တပ်ဦးစိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2014; 5: 170 ။
2014 ဒီဇင်ဘာ 8 အွန်လိုင်းထုတ်ဝေသည်။ Doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† ဂျစ်အယ်လ် Kieffer,3 နှင့် Pierre-အဲရစ် Lutz3,*
ြဒပ်မဲ့သော
Comorbidity ပိုပြီးပြင်းထန်လက္ခဏာတွေ, ရှည်နာမကျန်းကြာချိန်နှင့်ပိုမိုမြင့်မားဝန်ဆောင်မှုအသုံးချနဲ့အထူးသအပေါင်းအသင်း Psychiatry အတွက်အဓိကပြဿနာဖြစ်ပါတယ်။ ထို့ကြောင့်, comorbidity ၏သော့ချက်ပြွတ်ဖော်ထုတ်နှင့်နောက်ခံ pathophysiological ယန္တရားများရှာဖွေစူးစမ်းစိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာကျန်းမာရေးစောင့်ရှောက်မှုတိုးတက်အောင်ဆီသို့အရေးကြီးသောခြေလှမ်းကိုကိုယ်စားပြုသည်။ ပစ္စုပ္ပန်ပြန်လည်သုံးသပ်တှငျကြှနျုပျတို့စွဲခြင်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါများအကြားမကြာခဏအသင်းအဖွဲ့အာရုံစိုက်ပါ။ အထူးသဖြင့်ကျနော်တို့က, opioid neuromodulatory စနစ်၏အဖွဲ့ဝင်တစ်ဦး, သော Kappa opioid အဲဒီ receptor (KOR) ကိုညွှန်း preclinical မော်ဒယ်များမှသည်သက်သေအထောက်အထားများ၏ကြီးမားသောခန္ဓာကိုယ်အနှစ်ချုပ်နှစ်ဦးစလုံးဆုလာဘ်များနှင့်ခံစားချက်ဖြစ်စဉ်များ၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းအတွက်ဗဟိုကစားသမားကိုကိုယ်စားပြုတယ်။ လက်ရှိဒေတာ KOR forebrain limbic အဆောက်အဦများနှင့်အတူ brainstem monoaminergic အရေးပါချိတ်ဆက်ထပ်အာရုံခံကွန်ရက်များ modulates ကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။ အလွဲသုံးစားမှုနှင့်သဘာလှုံ့ဆော်မှုနှစ်ခုစလုံးမူးယစ်ဆေးအဖြစ်စိတ်ဖိစီးမှုအတွေ့အကြုံများ၏ neurobiological သက်ရောက်မှု၏အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများ, ပြင်းပြင်းထန်ထန် KOR အချက်ပြ၏အဆင့်မှာအပြန်အလှန်။ စွဲမော်ဒယ်များမှာ KOR ၏လှုပ်ရှားမှုဖိအားများက potentiated နှင့်ပြင်းထန်စွာမူးယစ်ရှာခြင်းနှင့် relapse ကိုထိန်းချုပ်ထားသည်။ စိတ်ကျရောဂါ Paradigm ခုနှစ်, KOR အချက်ပြဖိအားအမျိုးမျိုးမှတုံ့ပြန်မှုဖြစ်ပြီး, စိတ်ပျက်အားငယ်ကဲ့သို့တုံ့ပြန်မှု mediates ။ စုစုပေါင်းသည် KOR ဘဝအတွေ့အကြုံများအမူအကျင့် dysregulation နှင့်ကွဲပြားပေမယ့်အပြန်အလှန် psychopathologies များအတွက်တိုးမြှင့်စွန့်စားမှုဖြစ်ပေါ်ဖို့ဘုံဦးနှောက်ယန္တရားများအပျေါမှာဆုံမထွက်ရ, comorbidity ၏ရှေ့ပြေးပုံစံအလွှာကိုကိုယ်စားပြုသည်။
နိဒါန္း
စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါ (တစ်ဦးချင်းစီနှင့်၎င်းတို့၏လူမှုရေးပတ်ဝန်းကျင်အဘို့အကြီးကျယ်သောနောက်ဆက်တွဲအကျိုးဆက်များနှင့်အတူနာတာရှည် relapsing မမှန်များမှာ1) ။ အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများမှနာတာရှည်ထိတွေ့မှုအဖြစ်ဒီဆေးတွေကနေတာရှညျ abstinence, ပြင်းပြင်းထန်ထန်လျှော့ချစိတ်ဓါတ်များနှင့်အပျက်သဘောဆောင်သောအကျိုးသက်ရောက်စေပြည်နယ်နှင့်ဆက်စပ်နေသည်။ ပြောင်းပြန်အချို့သောတစ်ဦးချင်းစီအတွက်စိတ်ဓာတ်ကျစိတ်ဓါတ်များအစွမ်းထက်ပျော်ရွှင်ဖွယ် psychoactive တ္ထုများ၏စားသုံးမှု, Self-ဆေးဝါးအဖြစ်ရည်ညွှန်းတဲ့ဖြစ်စဉ်ကိုမောင်း။ ထို့ကြောင့် epidemiological လေ့လာမှုများရှင်းရှင်းလင်းလင်း (စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါများအကြားသိသိသာသာ comorbidity သရုပ်ပြပါပြီ2, 3) ။ ဤသည် comorbidity သာ. ကြီးမြတ်အလုပ်လုပ်တဲ့မသန်စွမ်း, ရှည်နာမကျန်းကြာချိန်နည်းလူမှုရေးအရည်အချင်းကိုနှင့်ပိုမိုမြင့်မားဝန်ဆောင်မှုအသုံးချဖြင့်လိုက်ပါသွားသည်။ ထို့ကြောင့်, comorbidity အခြေခံ pathophysiological ယန္တရားများကိုနားလည်အရေးကြီးသောကုထုံးသက်ရောက်မှုရှိပါတယ်။
ပစ္စုပ္ပန်ပြန်လည်သုံးသပ်စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါမမှန်အကြား comorbidity အတွက်အရေးပါတဲ့အလွှာအဖြစ် Kappa opioid အဲဒီ receptor (KOR) မှတ်တမ်းတင်ရန်စုဆောင်းခဲ့ကြကြောင်းအထောက်အထားမြောက်မြားစွာလိုင်းများဆှေးနှေးပါမညျ။ အဆိုပါ KOR အဆိုပါ opioid စနစ်, ကျယ်ပြန့်အလယ်ပိုင်းနှင့်အရံအာရုံကြောစနစ်များကိုတလျှောက်လုံးထုတ်ဖော်ပြောဆိုသော neuromodulatory system ကိုပိုငျဆိုငျ။ ဇီဝကမ္မအခြေအနေများအောက်တွင်အာရုံခံလှုပ်ရှားမှုတားစီးဖို့ endogenous peptides တစ်မိသားစုက activated ထားတဲ့ mu (Mor), မြစ်ဝကျွန်းပေါ်ဒေသ (ဒေါ), နှင့် Kappa (KOR): အဆိုပါ opioid system ကိုသုံး, G ပရိုတိန်း-coupled opioid receptors ဖွဲ့စည်းထားတာဖြစ်တယ်။ opioid peptides များထဲတွင် dynorphins (အနေဖြင့် encoded Pdyn မျိုးဗီဇ) အဓိက KOR ကိုသက်ဝင်နှင့် Mor သို့မဟုတ်ဒေါများအတွက်အလွန်နိမ့်ဆှဖှေဲ့ရှိသည်။ ပြောင်းပြန်, အခြား opioid peptides (နဲ့အတူ Endorphins နှင့် enkephalins) ညံ့ဖျင်းသည့် KOR နှင့်အတူအပြန်အလှန်။ ထို့ကြောင့် dynorphin / KOR အချက်ပြလမ်းကြောင်း (အ opioid သည့်စနစ်အတွင်းကွဲပြားဖြစ်စဉ်ကိုဖြစ်ပေါ်လာသော4, 5).
Opioid receptors တင်းကျပ်စွာစိတ်ခွန်အားနိုးဖြစ်စဉ်များကိုထိန်းညှိ, ဒီလိုစွဲလမ်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါအဖြစ်ဆုလာဘ်ကမောက်ကမဖြစ်မှုဖြင့်သွင်ပြင်လက္ခဏာစိတ်ရောဂါမမှန်အတွက်အရေးကြီးသောကစားသမား, (အဖြစ်ဖော်ထုတ်နေကြ6, 7) ။ တော်တော်များများပြည့်စုံစေ့စပ်ပြန်လည်သုံးသပ်ခြင်းသည်မကြာသေးမီကထိုအပုံမမှန်အတွက် Mor နှင့်ဒေါ၏အခန်းကဏ္ဍကိုအပေါ်ဒေတာအကျဉ်းချုပ်ကြသောအခါ (သင့်လျော်သောခေတ္တဖော်ပြခဲ့တဲ့ပါလိမ့်မည်6, 8-11) ။ ကျွန်ုပ်တို့၏ရည်မှန်းချက်ရှိရာအခါနှင့်ဘယ်လို KORs (စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှု-related psychopathology ၏ကြွက်မော်ဒယ်များအတွက်စုဆောင်းနေကြသည်အပေါ်တစ်ဦးသမိုင်းဆိုင်ရာနှင့် neuro-ခန္ဓာဗေဒရှုထောင့်နှင့်အတူစာဖတ်သူကိုပေးဖို့ဖြစ်ပါတယ်12-16) ။ ပထမဦးစွာကျနော်တို့ KOR တဖြည်းဖြည်း dysphoria encodes နှင့်အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးစိတ်ခွန်အားနိုးဂုဏ်သတ္တိများကန့်သတ်ထားတဲ့ Anti-ဆုလာဘ် system အဖြစ်ပေါ်ထွက်လာပုံကိုအနှစ်ချုပ်ပါလိမ့်မယ်။ ဒုတိယအကျနော်တို့ (ဖြင့်စိတ်ကျရောဂါပြည်နယ်ပေါ်ပေါက်ရေးရန်အထောက်အကူပြုသည့် KOR စိတ်ဖိစီးမှုအတွေ့အကြုံများစဉ်အတွင်းစုဆောင်းနှင့် activated ကြောင်းကိုပြသပါလိမ့်မယ်10, 17, 18) ။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့ဒီစွဲလမ်းအတွက် KOR ၏အခန်းကဏ္ဍ, စိတ်ဖိစီးမှု-related အပြုအမူတွေနှင့်စိတ်ကျရောဂါ comorbidity ၏နားလည်မှုများအတွက်အရေးကြီးသောသက်ရောက်မှုများမည်သို့နှစ်ခုအဓိကရှုထောင့်ဆွေးနွေးပေးသွားပါမယ်။ တဦးတည်းလက်တွင်, ငါတို့ KOR အချက်ပြ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်စုဆောင်းမှုမူးယစ်ဆေး-ရှာခြင်းနှင့် relapsing အပြုအမူတွေတစ်အစွမ်းထက်ခလုတ်ကြောင်းကိုပြသပါလိမ့်မယ်။ အခြားတစ်ဖက်တွင်, ငါတို့ (အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများမှနာတာရှည်ထိတွေ့မှုကာလအတွင်းပေါ်ထွက်လာကြောင်းစိတ်ကျရောဂါကဲ့သို့သောအပြုအမူများအထူးသဖြင့်အခြေအနေတွင် KOR function ကိုအပေါ်ဒေတာအနှစ်ချုပ်အဖြစ်မူးယစ်ဆေး abstinence စဉ်အတွင်းပါလိမ့်မယ်19-21).
comorbidity တစ် pathophysiological အလွှာသကဲ့သို့, KOR (ကအလားအလာ pharmacological ပစ်မှတ်ကိုကိုယ်စားပြုတယ်10, 18) ။ လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုတွေလက်ရှိစိတ်ကျရောဂါများအတွက်ကုသမှုအဖြစ် KOR ရန်အကဲဖြတ်ရန် On-သွားကြသည် (22), အထူးသဖြင့် comorbid စိတ်ကျရောဂါအခြေအနေများ (ခံစားနေရပြီးစွဲလူနာများ၏အခြေအနေတွင်23, 24) ။ ကြွက်လေ့လာမှုများအပေါ်တည်ဆောက်ခြင်း, ကျနော်တို့ KOR ပစ်မှတ်ထားကုထုံးမဟာဗျူဟာ၏အလားအလာနှင့် ပတ်သက်. ဆွေးနွေးရန်ပါလိမ့်မယ်။
Kappa Opioid receptor: တစ်ခုဆန့်ကျင်ဆုကြေး, Dysphoric စနစ်
KOR ဆေးဝါးဗေဒစိတ်ဝင်စားကြောင်းသမိုင်းကြောင်းအထိုကဲ့သို့သောမော်ဖင်းအကိုက်အဖြစ် Mor agonists ၏ဂန္ထဝင်အလွဲသုံးစားမှုအလားအလာမှု analgesic ဒြပ်ပေါင်းများ, ဖွံ့ဖြိုးဆဲ၏မြော်လင့်ခြင်းတှငျးမှ။ ကံမကောင်းစွာပဲ KOR agonists ၏ဂုဏ်သတ္တိများရှာဖွေစူးစမ်းအစောပိုင်းလူ့လေ့လာမှုများ (အစွမ်းထက် dysphoric နှင့် psychomimetic သက်ရောက်မှုသတင်းထုတ်ပြန်ခဲ့သည်25, 26) ။ ဤအရလဒ်တွေကိုရှင်းလင်းစွာနာကျင်မှုကုသမှုအတွက် KOR ၏ကုထုံးအလားအလာလျော့နည်းသွားနေစဉ်, သူတို့သည်လည်းထိုအစိတ်ဝင်စားဖွယ် dysphoric သက်ရောက်မှုလေ့လာစူးစမ်းဖို့ preclinical သုတေသီများတိုက်တွန်းခဲ့သည်။
အဆိုပါ Mor ၏ activation လူ့အတွက် Euphoria ပီတိသွေးဆောင်ရန်နှင့်တိရစ္ဆာန်အမော်ဒယ်များအတွက်အားဖြည့်ထုတ်လုပ်ရန်လူသိများသည်။ ထို့ကြောင့်, သုတေသီများ Mor နှင့် KOR အလားအလာဘုံတွင် neuron လမ်းကြောင်း၏မော်ဂျူမှတဆင့်စိတ်ခွန်အားနိုးဖြစ်စဉ်များ၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းအတွက်ဆန့်ကျင်ဘက်သက်ရောက်မှုရှိစေခြင်းငှါတွေးဆ။ ဒီအမူဘောင်ပိုင်းတွင် conditional ရာအရပျ preference ကို (CPP က) သို့မဟုတ် conditional ရာအရပ်ကိုရှောင်ရှားခြင်း (တကြ် CPA) ကို အသုံးပြု. စူးစမ်းခဲ့သည်။ ဒီ Pavlovian အေးစက်ပါရာဒိုင်းခုနှစ်တွင်တစ်ဦးမူးယစ်ဆေးဝါးထပ်တလဲလဲတဖြည်းဖြည်း (တကြ် CPA) (CPP က) အပြုသဘောသို့မဟုတ်အပျက်သဘောစိတ်ခွန်အားနိုးဂုဏ်သတ္တိများဆည်းပူးကြောင်းသဘာဝပတ်ဝန်းကျင်လှုံ့ဆော်မှုအစုတခုနှင့်အတူတွဲဖြစ်ပါတယ်။ ထပ်ခါတလဲလဲအေးစက်အစည်းအဝေးများအပြီးတွင်တိရစ္ဆာန်နောက်ပိုင်းတွင်ပတ်ဝန်းကျင်လှုံ့ဆော်မှု (မူးယစ်ဆေးဝါးများ၏မရှိခြင်းအတွက်) မှပြန်လည်ထိတွေ့မှုအပေါ် preference ကိုသို့မဟုတ်ရှောင်ရှားခြင်း, သင်ယူမှု, စိတ်ခွန်အားနိုးနှင့် hedonic ယန္တရားများအပေါ်မူတည်တဲ့အပြုအမူထားပါတယ်။ Shippenberg နှင့် Hertz ကအားဖြင့်ဟောပြောမှုတွေကြွက်လေ့လာမှု (27အဆိုပါ KOR agonist ၏) တွေးဆအဖြစ်ဖော်ပြခဲ့သည်, စနစ်တကျစီမံခန့်ခွဲမှု U69593 သို့မဟုတ်မော်ဖင်းအကိုက်အသီးသီးတကြ် CPA နှင့် CPP ကထုတ်လုပ်ဆန့်ကျင်ဘက်ဆိုးကျိုးများလြှော့။ မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် CPP ကယင်း၏အားဖြည့်ဂုဏ်သတ္တိများထင်ဟပ်နေစဉ်, KOR-သွေးဆောင်တကြ် CPA ဒီအဲဒီ receptor လှုံ့ဆျောမှုနှင့် hedonic သေံတစ် bi-directional စည်းမျဉ်းကိုအထောက်အကူပြုရန်ကြောင့် anti-ဆုလာဘ်ယန္တရားဖြစ်အံ့သောငှါအကြံပြုသည်။
နောက်တစ်နေ့ခြေလှမ်းအစောပိုင်းလေ့လာမှုများ KOR အဆိုပါ mesolimbic လမ်းကြောင်း (ပုံကိုထိန်းညှိဖြစ်နိုင်သည်ကိုမည်သို့ရှာဖွေစူးစမ်းအတူနောက်ခံ neurochemical အလွှာစုံစမ်းစစ်ဆေးရန်ဖို့ဖြစ်တယ် (Figure1) .1) ။ ဒါကလမ်းကြောင်းဟာ midbrain ventral tegmental ဧရိယာ (VTA) နှင့် limbic အဆိုပါ ventral striatum အပါအဝင်အဆောက်အဦများ, forebrain ဖို့စီမံကိန်းအတွက် [သို့မဟုတ်နျူကလိယ accumbens (NAc)] နှင့် prefrontal cortex (PFC) တွင်တည်ရှိသောဖြစ်ကြောင်း dopaminergic (DA) အာရုံခံဖွဲ့စည်းထားတာဖြစ်တယ်။ တိရိစ္ဆာန်နှင့်လူ့ data တွေကိုရှင်းရှင်းလင်းလင်းမူးယစ်ဆေးစွဲ (နှင့်စိတ်ဓါတ်များမမှန်, အပိုင်း 2 ကိုကြည့်ပါ) ကြောင်းသရုပ်ပြထားသောဦးနှောက်ရဲ့ DA ဆုလာဘ် circuitry ၏အဓိကပြဿနာများ (နဲ့အတူတွဲဖက်28), အရာသာမန်အားဖြင့်သဘာဝပတ်ဝန်းကျင်လှုံ့ဆော်မှုနှင့်သဘာဆုလာဘ်၏ salience ကြိုတင်ခန့်မှန်းခြင်းနှင့်ဝှက်ရန်ဆောင်ရွက်သည်။ စွဲလမ်းမှု၏ယခုဂန္ထဝင် "ပေါင်းတစ်စည်းတည်း" သီအိုရီအလွဲသုံးစားမှုမရှိမဖြစ်လိုအပ်တဲ့အားလုံးမူးယစ်ဆေးဝါး NAc အတွက် DA ဂီယာ, သူတို့ရဲ့အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများ (ဗဟိုကြောင်းတစ်ခုအကျိုးသက်ရောက်မှုကိုတိုးမြှင့်ကြောင်း postulates29) ။ ဒီမျဉ်းအတွင်းများစွာသောလေ့လာမှုတွေတသမတ်တည်း, ဆိုလိုသည်မှာ, မော်ဖင်းအကိုက်စူးရှအားဖြည့်သက်ရောက်မှု disinhibition အပေါ်အားကိုးကြောင်း DA အာရုံခံ၏ activation ပြသခဲ့ကြသည်။ ဤသည် disinhibition Mor ၏ activation မှတဆင့်ဖြစ်ပေါ် Ref အတွက်ကြည့်ရှု, အဓိကအားဖြင့် VTA [tVTA, ဒါမှမဟုတ် RMTg ၏အမြီးမှာတည်ရှိပါတယ် GABAergic interneurons နေဖြင့်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုခဲ့သည်။ (30, 31)], ဒါပေမယ့်လည်း VTA နှင့် NAc အတွက် (32) ။ ဆနျ့ကငျြ, DA အချက်ပြ KOR-mediated ခြင်းကိုမနှစ်သက်၏ encoding ကတာဝန်ရှိသည်ဖြစ်တွေးဆခဲ့သည်လျော့နည်းသွားသည်။ microdialysis, Spanagel နှင့်လုပ်ဖော်ကိုင်ဖက်များ (အသုံးပြုခြင်း33) ကို NAc အတွက် DA လွှတ်ပေးရေး NAc သို့ပေမယ့်မ VTA သို့ KOR agonist ၏ပြုတ်ရည်များကလျော့နည်းသွားခဲ့ကွောငျးတငျပွခဲ့သ (ပစ္စုပ္ပန်ပြန်လည်သုံးသပ်မှာဆှေးနှေးတိုင်းလေ့လာမှုများတွင်အသုံးပြု pharmacological အေးဂျင့်ဇယားကွက်များအတွက်အကျဉ်းချုံးထားပါသည် Tables11-3) ။ ထို့အပြင် NAc သို့ KOR ရန် (မဟုတ်သလို-BNI) ၏ပြုတ်ရည် dynorphins လုပ်သူများဤဒေသတွင် DA neurotransmission လျော့ချကြောင်းအကြံပြု, DA လွှတ်ပေးရန်တိုးတက်လာခဲ့သည်။ KOR-သွေးဆောင်ခြင်းကိုမနှစ်သက်အတွက် DA အာရုံခံ implicating အရှိဆုံးဆွဲဆောင်မှုသက်သေအထောက်အထား (မကြာသေးမီက လာ. ,12) မျိုးရိုးဗီဇပြုပြင်ထားသောကြွက်များ၏အသုံးပြုမှုအနေဖြင့် Cre-lox recombination စနစ်အား အသုံးပြု. (34) ။ Bals-Kubik et al ။ (DAT, DA အာရုံခံတစ်ဦးသတ်သတ်မှတ်မှတ်အမှတ်အသား [သည့် DA ပို့ဆောင်ရေးအတွက် endogenous ကမကထ၏မှတ်တမ်းထိန်းချုပ်မှုအောက်ရှိ Cre-recombinase ဖော်ပြတဲ့ knockin mouse ကိုအခွင့်ကောင်း ယူ. ,35)] ။ ဤကြွက်အခြား knockin mouse ကိုတစ်ဦးခြွင်းချက်သိုနှင့်အတူရပ်ကြီးခဲ့ကြသည်အားဖြင့် DA အာရုံခံ (DAT KOR-cKO) တွင် KOR ၏တိကျသောဖျက်မှုကိုရရှိ, KOR allele "floxed" ။ အဆိုပါအမူအကျင့်အဆင့်မှာ, KOR-သွေးဆောင်တကြ် CPA DAT KOR-cKO ကြွက်တွေအတွက်ဖျက်သိမ်းခဲ့ပါတယ်, နှင့် VTA အတွက်ဗိုင်းရပ်စ်ကမကထပြုခဲ့ KOR Re-expression ကို (အပေါ်သို့ပွနျလညျထူထောငျ12).
အပြိုင်ခုနှစ်, စုံစမ်းစစ်ဆေးသည့် KOR ၏စုဆောင်းမှုအလားအလာခြင်းကိုမနှစ်သက်ဝှက်စခွေငျးငှါအဘယ်အရပ်ဒေသများတွင်တစ်ဦးနှောက်-ကျယ်ပြန့်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာပါသည်။ ဒေသခံ KOR activation များ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုဟာတကြ် CPA ပါရာဒိုင်းကိုအသုံးပြုပြီးအများအပြားဒေသများရှိအကဲဖြတ်ခဲ့သည် (49) ။ အဆိုပါ NAc အတွက် KOR agonist U50,488H ၏ပြုတ်ရည်ကဒီဒေသအတွက် KOR activation DA လွှတ်ပေးရန်လျော့ကျသောအယူအဆနှင့်ကိုက်ညီမယ့်အားကောင်းတဲ့တကြ် CPA, သွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်ခဲ့ပါတယ်။ အံ့သြစရာကောင်းလောက်အောင်သည် PFC အတွက်တာဟာ, နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamus နှင့် VTA (သို့သော်မ substantia nigra နှင့် dorsal striatum အတွက်) မျိုးစုံ KOR ရေကန်လှုံ့ဆျောမှုနှင့် hedonic သေံထိန်းညှိခြင်းအလိုငှါအကြံပြုခြင်း, အလားတူသက်ရောက်မှုရှိခဲ့ပါတယ်။ ဤရလဒ်သည်ကိုလည်း VTA KOR ၏ activation NAc DA လွှတ်ပေးရန်အတွက်မဆိုပြောင်းလဲမှုမရှိခြင်းအတွက်တကြ် CPA induces ကြောင်းညွှန်ပြ [ဖျောပွ neurochemical ဒေတာကိုတွေ့မြင် (33)], DA innervation လက်ခံရရှိအခြားဦးနှောက်ဒေသများ၏ပါဝင်ပတ်သက်မှုခဲ့ရသည် (ဆိုလိုသည်မှာယင်း PFC အောက်တွင်ကြည့်ပါ) ။ DA ဂီယာ၏စည်းမျဉ်းများအပြင်, KOR စကားရပ်နှင့် function ကိုကြွက်ဆုချဖို့သက်ဆိုင်ရာ assay နှင့်စိတ်ဓါတ်များကိုအသုံးပြုပြီးများစွာသောအခြားဦးနှောက်ဒေသများတွင်စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုအောက်တွင်ယခု [သည့် stria terminalis, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC) ၏ဥပမာအိပ်ရာနျူကလိယ, အောက်တွင်ကြည့်ပါ]။
အရေးပါတဲ့နောက်လာမည့်ရည်မှန်းချက်အာရုံခံဆဲလ်မျိုး KOR ကထိန်းချုပ်ထားသည့်ခွဲခြားသတ်မှတ်ဖို့ဖြစ်တယ်။ အီလက်ထရွန် microscopy ချဉ်းကပ်မှု (50, 51) ကို NAc အတွက် KOR-immunoreactive သော axon ၏ထက်ဝက်လည်း DAT ထုတ်ဖော်ပြောဆိုကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်။ စိတ်ဝင်စားစရာကဒီလေ့လာမှုကဤ KOR-immunoreactive axon နီးပါးသုံးပုံတစ်ပုံ (29%) DAT-အနုတ်လက္ခဏာရှိကြ၏ပေမယ် mesolimbic လမ်းကြောင်းအားဖြင့် NAc များ၏အဆင့်မှာစည်းမျဉ်းသတ်မှတ်ကြောင်းအကြံပြု, DAT-အပြုသဘောအာရုံခံ၏ Pre-Synaptic ဆိပ်ကမ်းဆက်သွယ်မေးမြန်းရာတွေ့ရှိခဲ့ အဆိုပါ KOR ဖော်ပြ afferent အာရုံခံ။ မကြာသေးမီကအထောက်အထားများကို (ပေါ်အခြေခံပြီး16), က Non-DAergic KOR-အပြုသဘောအာရုံခံကြောင်းဖွယ်ရှိသည်ကိုအနည်းဆုံးအပိုင်း serotonergic (5-HT) တွင်ဖြစ်ကြသည်။ ဖြစ်နိုင်သည်, 5-HT အာရုံခံဖော်ပြ KORs (အောက်တွင်ကြည့်ပါ) NAc အတွက် DA / 5-HT crosstalk ဖျန်ဖြေခြင်း, ခံစားချက်နှင့်ဆုလာဘ်များအကြားအဖြစ်စွဲခြင်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါများအကြားအပြန်အလှန်စေတယ်တဲ့ယန္တရားကိုယ်စားပြုလိမ့်မည်။ အဆိုပါ NAc များ၏အဆင့်မှာ (52), အချိုမှုလွှတ်ပေးရေး KOR-မှီခိုမော်ဂျူအဘို့သက်သေအထောက်အထားများကိုဤအဲဒီ receptor ထူထပ်သည့် NAc innervate ကြောင်း glutamatergic cortical အာရုံခံခြင်းဖြင့် Pre-Synaptic ထုတ်ဖော်ပြောဆိုစေခြင်းငှါအကြံပြုခြင်းသည်လည်းရှိသေး၏။ ကျွန်တော်တို့ရဲ့အသိပညာရန်, အဆုံးစွန်သော KOR ရေကူးကန်၏အမူအကျင့်ဆက်စပ်မှုကိုင်တွယ်ဖြေရှင်းနိုင်ခြင်းမရှိသေးပေ။ နောက်ဆုံးတွင် PFC အတွက် (53ဤအအာရုံခံ၏ neurochemical ဝိသေသလက္ခဏာအကဲဖြတ်မခံခဲ့ရပေမယ့်), အ KOR အဓိကအား, ဖွယ်ရှိ DAergic သွင်းအားစုမှသက်ဆိုင်ရာ, Pre-Synaptic ဆိပ်ကမ်းပေါ်တွင်တည်ရှိပြီးခဲ့သည်။
အခွားသောစုံစမ်းစစ်ဆေး KOR-ဖော်ပြအာရုံခံသိရှိနိုင်ဖို့ electrophysiology နှင့် immunohistochemistry ကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။ အဆိုပါ VTA အတွက် KOR-ရွေးချယ် agonist ၏လျှောက်လွှာ (အာရုံခံတစ်ခွဲအုပ်စုတစ်စု၏အလိုအလျောက်ပစ်ခတ်လှုပ်ရှားမှုလျော့နည်းသွား54) ။ tyrosine hydroxylase (DA ပေါင်းစပ်ဘို့နှုန်းကန့်သတ်အင်ဇိုင်းများနှင့် DA အာရုံခံ၏အခြားအမှတ်အသား) အတွက် immunoreactivity အားဖြင့်ညွှန်ပြအဖြစ်ဤ KOR-mediated တားစီးသာ, DA ဆဲလ်ထဲမှာဖြစ်ပွားခဲ့သည်။ Electrophysiology, retrograde သဲလွန်စများနှင့် microdialysis ထို့နောက် (ထို NAc ဖို့ဒါမှမဟုတ် PFC မှဖြစ်စေထုတ်လုပ်တဲ့ DA အာရုံခံ differential အဆိုပါ KOR နေဖြင့်စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်ကြသည်ရှိမရှိအကဲဖြတ်ဖို့ပေါင်းစပ်ခဲ့သည်55) ။ ဤရွေ့ကားကြော့စမ်းသပ်ချက်ဟာ VTA hyperpolarized PFC-ပစ်မှတ်ထား DA အာရုံခံအတွက်ဒေသခံ KOR activation ထင်ရှားပေမယ့် NAc-ပစ်မှတ်ထား DA အာရုံခံအပေါ်အဘယ်သူမျှမသက်ရောက်ခဲ့ရသည်။ ထို့ကြောင့် DA လွှတ်ပေးရန် VTA KOR activation အပေါ်သို့, အ PFC အတွက်, ဒါပေမယ့်မ NAc အတွက်ကိုလျှော့ချခဲ့ပါတယ်။
ယေဘုယျအားဤအရလဒ်တွေကိုယခင်တကြ် CPA နှင့် microdialysis လေ့လာမှုများနှင့်အတူတသမတ်တည်းဖြစ်ကြသည်ကို၎င်း, VTA KORs NAc DA သေံထိန်းချုပ်ဖို့မဟုတ်ဘဲတကြ် CPA ထုတ်လုပ်နိုင်ရန် PFC အတွက် DA လွှတ်ပေးရန် modulate ပါဘူးမထွက်ရတဲ့မော်ဒယ်အကြံပြုအပ်ပါသည်။ ယခင်က DAT KOR-cKO ကြွက်မကြာသေးမီကအဆုံးစွန်သောအယူအဆအဘို့ခိုင်ခံ့သက်သေအထောက်အထားပေးဖော်ပြခဲ့သည်။ Tejeda et al ။ အဆိုပါ PFC အတွက် KOR agonist ၏ပြုတ်ရည် wildtype (WT) တွင် DA လျတ်လျော့နည်းသွားသော်လည်းမ DAT KOR-cKO ကြွက်တွေမှာတွေ့ရှိခဲ့ (13), အ PFC အတွက် DA ဂီယာ၏ KOR-mediated ထိန်းချုပ်မှုအတည်ပြု။ အရေးကြီးတာက, စာရေးသူပြီးတော့တိုက်ရိုက်ကြွက်များတွင် dysphoria များအတွက် PFC KORs များ၏အမူအကျင့်ဆက်စပ်မှုစမ်းသပ်စစ်ဆေးပါတယ်။ အဆိုပါ PFC သို့ KOR ရန်၏ပြုတ်ရည်ရှင်းလင်းစွာဒီအမူအကျင့်အကျိုးသက်ရောက်မှုများအတွက်လိုအပ်သောအလွှာအဖြစ် limbic cortex ဖော်ထုတ်, KOR agonist-သွေးဆောင်တကြ် CPA ကာကွယ်တားဆီးဖို့လုံလောက်ခဲ့ပါတယ်။
စုပေါင်းဤအမျိုးမျိုးသောအတိုင်းအတာများချဉ်းကပ်မှုကနေရလဒ်တွေကိုလည်း NAc-ထုတ်လုပ်တဲ့ DA အာရုံခံ (Pre-Synaptic ဆိပ်ကမ်းအတွက် KOR ဖော်ပြပေမယ့်မပေး Soma နှင့် dendrites အတွက်အကြံပြု33), PFC-ထုတ်လုပ်တဲ့ DA အာရုံခံ (နှစ်ဦးစလုံးအခန်းအတွက် KOR ဖော်ပြနေချိန်တွင်13, 54, 55) (ပုံ (Figure1) .1) ။ ယင်းမော်လီကျူးအဆင့်တွင်ပြုလုပ် DA အာရုံခံသူတို့စီမံကိန်းပစ်မှတ်တစ်ခု function ကိုအဖြစ်ကွဲပြားဆယ်လူလာအခန်းဖို့ KOR လူကုန်ကူးမှုထိန်းချုပ်နိုင်ပါသည်ဘယ်လိုလက်ရှိမသိနိုင်ပါဘူး။ ကျနော်တို့တစ်ဦးချင်းစီဒေသအားဖြင့် VTA ပေး electrophysiological တုံ့ပြန်ချက်အမျိုးအစား (striatal အလတ်စား spiny အာရုံခံထံမှ inhibitory အဆိုပါ cortex ကနေ excitatory) ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရစေခြင်းငှါသုံးသပ်ပြောကြားခဲ့ပါတယ်။ တနည်းအားဖြင့်ဆဲလ်-ကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရလုပ်ငန်းစဉ်များ NAc- အတွက်ကွဲပြား transcriptomic profile များကိုများနှင့်ကွဲပြား KOR Post-Translational ပြုပြင်မွမ်းမံခြင်းနှင့်လူကုန်ကူးမှဦးဆောင် PFC-ထုတ်လုပ်တဲ့ DA အာရုံခံအတူပါဝင်ပတ်သက်ခြင်းကိုခံရပေလိမ့်မည်။ စမ်းသပ်မှုတွေအဆုံးစွန်သောအယူအဆဖြေရှင်းရန်, နည်းပညာဆိုင်ရာတိုးတက်မှုတွေယခုသုတေသီများဘုံဆဲလ်-ခန္ဓာကိုယ်တည်နေရာမျှဝေအာရုံခံလူဦးရေထဲကနေ transcriptomes ခွဲခြားရန်ခွင့်ပြုပေမယ့်ကွဲပြား projections ဖြင့် (56) ။ တနည်းအား retrograde သဲလွန်စချောင်းပရိုတိန်းနှင့်အတူပေါင်းစပ်အတွက် opioid receptors ဖော်ပြ knockin သတင်းထောက်ကြွက်နှင့်အတူ coupled စေခြင်းငှါ [ထိုကဲ့သို့သောကြွက်လက်ရှိ mu နှင့်မြစ်ဝကျွန်းပေါ်များအတွက်ရရှိနိုင်ပေမယ့်မပေး Kappa, opioid receptors (57, 58)] ။
DA neurotransmission ပေါ်နှင့်တကြ် CPA အတွက် dynorphin / KOR လမ်းကြောင်း၏လုပ်ဆောင်ချက် Self-အုပ်ချုပ်ရေး Paradigm အတွက်အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးအမျိုးမျိုးများအတွက်စောင့်ကြည့်လေ့လာအဖြစ်စွဲ-related အပြုအမူတွေများအတွက်သိသာသက်ရောက်မှုတွေရှိနေပါတယ် [Ref အတွက်ကြည့်ရှုပါ။ (59)] ကာပြည့်စုံစေ့စပ်ပြန်လည်သုံးသပ်ဘို့။ KOR (ဆေးထိုး-ရသည်ကြွက်နှင့်ကြွက်များတွင်မော်ဖင်းအကိုက် Self-အုပ်ချုပ်မှုလျော့ agonists60, 61) ။ KOR activation အလားတူ inhibitory သက်ရောက်မှု (အီသနောအဘို့အတွေ့ရှိခဲ့သည်62-64), ကိုကင်း (61, 65-68), နီကိုတင်း (69), နှင့်ဆေးခြောက် (70), နှင့်ဤ Ref အတွက်တွေ့မြင်လျှော့မူးယစ်သွေးဆောင် DA လွှတ်ပေးရေး (ဥပမာ, ကိုကင်းနှင့်ဆက်စပ်ခဲ့သည်။ (71); အီသနော, Ref အတွက်ကြည့်ရှုပါ။ (72)) ။ တကမ္ဘာလုံး, ဤရလာဒ်များအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများနှင့်မကြာသေးမီကလေ့လာတွေ့ရှိချက်များအကြိုးသက်ရောက်မှုအပေါ် KOR တစ်ခု inhibitory အကျိုးသက်ရောက်မှုများအတွက်ခိုင်မာတဲ့သက်သေအထောက်အထားများကိုထိုကဲ့သို့သောလူမှုရေး interaction ကသဘာဝဆုလာဘ်, ကိုလည်းထိခိုက်စေမည်အကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။ မြက်ခင်းလွင်ပြင်ဒေသမှာ voles တစ် monogamous ကြွက်မျိုးစိတ်မှာတော့မိတ်လိုက် pair တစုံခံရသောချည်နှောင်ခြင်းကြောင့်၏ပြုပြင်ထိန်းသိမ်းမှုဝတ္ထု conspecifics ဆီသို့ပြင်းထန်တဲ့အပြုအမူတွေ၏ဟူသောအသုံးအနှုနျးပေါ်တွင်မူတည်သည်။ စိတ်ဝင်စားစရာ, "လူမှုရေးခြင်းကိုမနှစ်သက်" ၏ဤပုံစံကို (NAc အတွင်း KOR အချက်ပြကကမကထပြုခဲ့ခြင်းကိုပြသထားသည်73) ။ ကြွက်များတွင်လူမှုရေးကစား DA အာရုံခံစုဆောင်းလေ့ကျင့်ခြင်းနှင့်အစွမ်းထက်အားဖြည့်အစပျိုးလိုက်ခြင်းတစ်ခုမြင့်မားလေ့လာသဘာဝကျကျဖြစ်ပေါ်အပြုအမူကိုကိုယ်စားပြုတယ်။ KOR ၏စနစ်ကို Activation (နှစ်ဦးစလုံးကြွက်များတွင်လူမှုရေးကစားလျော့နည်းသွား74, 75) နှင့်ကြွက် (76) ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက် anhedonia, သို့မဟုတ် (လူမှုရေးအပြန်အလှန်အပါအဝင်) နေ့စဉ်ဘဝလှုံ့ဆော်မှု၏အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများ၏ပြောင်းလဲအမြင်အဖြစ်လူ့အတွက်စိတ်ကျရောဂါကျွန်တော်တို့ရဲ့ဥာဏ်သက်ဆိုင်ရာဖြစ်ကြောင်း, ဒီအခွအေနေတဲ့အမာခံများဖြစ်ပါတယ်။ KOR-မှီခို DA ၏မော်ဂျူနှင့်ဆုလာဘ်ပိုင်းတွင်စွဲ Paradigm အတွက် conceptualized နှင့်စူးစမ်းနေစဉ်ထိုကွောငျ့, ယခု (ကလည်းစိတ်ဓါတ်များမမှန်အဘို့ခိုင်ခံ့သက်ရောက်မှုတွေရှိတယ်ဆိုတာရှင်းရှင်းလင်းလင်းဖြစ်လာ17, 18) ။ သင်ယူမှု, လှုံ့ဆျောမှုနှင့် hedonia: တကြ် CPA သုံးစိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာ Construction မှသက်ဆိုင်ရာအများအပြား neurobiological ယန္တရားများများ၏အပြန်အလှန်ထင်ဟပ်။ အချင်းချင်းအပြန်အလှန် cranial Self-stimulation (ICSS) ဤသုံးပါးရှုထောင့်အကဲဖြတ်အခြားပါရာဒိုင်းဖြစ်ပါတယ်: ဤအော်ပရေတာအေးစက်အတွက်တိရိစ္ဆာန်များကိုတိကျတဲ့ဦးနှောက်ဒေသများသို့ Self-စီမံခန့်ခွဲအကျဉ်းလျှပ်စစ်ပဲမျိုးစုံ (အများအားဖြင့် medial forebrain ဆော့ဝဲအစုအဝေး (ရန်သင်ယူ77)) ။ KOR ၏စနစ်ကို Activation (တိုးလာဆွခုံခြင်းဖြင့်ညွှန်ပြအဖြစ်, ICSS အတွက် anhedonic ကဲ့သို့သောပြည်နယ်သွေးဆောင်ရှာတွေ့ခဲ့သည်78) ။ အဆုံးစွန်သောအလုပ်၌, ဆွလျှပ်ကူးပစ္စည်းဟာ NAc (ပြင်ပမှာဖြစ်ပေါ် hedonic ပြည်နယ်၏ KOR-မှီခိုစည်းမျဉ်းများအတွက်ယခင်သက်သေအထောက်အထားခိုင်ခံ့စေခြင်း, နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamus ထဲတွင်နေရာခဲ့သည်49) ။ ထို့ပြင် Potter et al (စူးရှနှင့်ထပ်ခါတလဲလဲထိုးအောက်ပါ KOR agonist-သွေးဆောင် ICSS မော်ဂျူ၏ kinetics ကိုလေ့လာ79) ။ အဆိုပါ KOR agonist Salvinorin-တစ်ဦးကအဆိုပါဆွခုံတိုးလာ, ဤစူးရှသက်ရောက်မှုတစ်ခု 8 ရက်ကြာကာလအတွင်းနေ့စဉ်ဆေးထိုးနှင့်အတူဆက်လက်ဖြစ်ပေါ်နေပါသည်။ အားဖြင့်သက်သေအဖြစ်စိတ်ဝင်စားစရာထပ်ခါတလဲလဲထိုးလည်း (ထိုပြိုင်ဘက်ဖြစ်စဉ်များအကြံပြုခြင်း, ICSS ဆွခုံ 24 ဇ Post-ဆေးထိုးလျော့နည်းသွား, နှောင့်နှေးခြင်းနှင့်ဆန့်ကျင်ဘက်ဆိုးကျိုးများဖြစ်ပေါ်80, 81) တီထွင်ခဲ့သည်။
အလားအလာ DA ဂီယာနှင့်ဆုလာဘ်နှင့်အတူ hypothalamic KOR လှုပ်ရှားမှုဆက်သွယ်ထားသောအာရုံခံလမ်းကြောင်းညံ့ဖျင်းကိုလေ့လာခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်။ အီလက်ထရွန် microscopy, electrophysiology, ICSS နှင့်ကိုကင်း Self-အုပ်ချုပ်ရေးကို အသုံးပြု. မကြာမီကကြော့ဒေတာ (47, 48), orexin နှင့် dynorphin peptidergic စနစ်များအကြားတစ်ဦးရန်ဆက်စပ်မှုတွေအကြံပြုအပ်ပါသည်။ အဆိုပါ hypocretin / orexin စနစ် (အဆိုပါနှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamus ထဲမှအာရုံခံ၏ရေးစပ်နှင့်အတော်ကြာ mesolimbic အဆောက်အဦမှထုတ်လုပ်တဲ့ဖြစ်ပါတယ်82) ။ အရေးကြီးတာက, orexin နှင့် dynorphin အဆိုပါ hypothalamus ၏အာရုံခံအတွက် Co-က transmitter (အဖြစ်ဆောင်ရွက်ရန်တွေ့ရှိခဲ့သည်47): နှစ်ခု peptides Synaptic တွေ့နေကျမဟုတ်သောအတွက်ပူးတွဲသတ်မှတ်ပြီးဆက်လက်နှင့်လျှပ်စစ် hypothalamic ဆွအပေါ်သို့ Co-ဖြန့်ချိနေကြပါတယ်။ အဆိုပါစာရေးဆရာကနောက်ထပ်ကြောင်း orexin နှင့် dynorphin လုပ်ရပ်အတွက် VTA အတွင်းအသီးသီးလှုံ့ဆော်ခြင်းနှင့်တားစီးရန်, DA အာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်, အားဖြင့် bi-directionally (ICSS စမ်းသပ်ချက်၌) ပြောင်းလဲပစ်ဆုလာဘ်များနှင့် Self-အုပ်ချုပ်ရေးကိုကင်း၏ (နှင့်အလွဲသုံးစားမှုအလားအလာအခြားမူးယစ်ဆေးဝါးများပြသ ) ။ အဆိုပါ VTA များတွင်အများဆုံးဆဲလ် (65%) orexin နှင့် dynorphin နှစ်ခုလုံးအတွက်ဘုံပစ်မှတ်ဖြစ်တွေ့ရှိခဲ့သည်။ ယခင်သက်သေအထောက်အထားများအပေါ်အခြေခံပြီးအနာဂတ်စမ်းသပ်ချက် KOR နှင့် orexin receptors နှစ်ဦးစလုံးဖော်ပြ VTA DA အာရုံခံအဆိုပါ PFC ထက် NAc ဖို့ဦးစားပရောဂျက်သောအယူအဆစမ်းသပ်လိမ့်မည်။
ယေဘုယျအားဆုလာဘ်၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းအတွက် KOR function ကိုအပေါ်ဒေတာ mesolimbic လမ်းကြောင်းနှင့်ဆက်စပ်အာရုံခံဆားကစ်တလျှောက်ရှိပါကြောင်း peptides နှင့် neurotransmitters အပြည့်အဝ spectrum ကိုအကဲဖြတ်၏အရေးပါမှုကိုမီးမောင်းထိုးပြ။ ဤကွန်ယက်သည် dynamically နာတာရှည်ရောဂါဗေဒအခြေအနေများအောက်တွင်တစတစတိုးတက်ပြောင်းလဲလာပုံကိုအဆုံးအဖြတ်တစ်ခုစိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်ကြိုးပမ်းအားထုတ်မှုဖြစ်လိမ့်မည်။
Kappa Opioid receptor: စီးပွားပျက်ကပ် Pathophysiology ်ပတ်သက်နေတစ်ဦးကစိတ်ဖိစီးမှုစနစ်
ဆုလာဘ်ပေါ်ဤအကြောင်းလေ့လာမှုများမှအပြိုင်များတွင်မကြာသေးမီကဒေတာ KOR လည်းစိတ်ဖိစီးမှုအတွေ့အကြုံများစဉ်အတွင်းအထူးသဖြင့်, စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာတုံ့ပြန်မှုကိုထိန်းချုပ်ထားကြောင်းသရုပ်ပြပါပြီ။ ကြွက်များတွင် Pharmacological လေ့လာမှုများ dynorphin / KOR စနစ်ကစိတ်ဓါတ်များ-related အပြုအမူတွေကိုထိန်းညှိကဖော်ပြသည်။ ကြွက်များတွင် KOR agonists နှင့်ရန်စနစ်တကျစီမံခန့်ခွဲသည့်အတင်းအကျပ်ရေကူး (FS) တွင်အသီးသီး, ပြေးခြင်းနှင့်လက္ခဏာတူသောသက်ရောက်မှုပြအကူအညီမဲ့ (LH) စာမေးပွဲများ [Ref အတွက်တွေ့မြင်သိရှိခဲ့၏။ (10, 41-45)] ပြန်လည်သုံးသပ်။ တကြ် CPA လေ့လာမှုများနှင့်အတူတသမတ်တည်း, စနစ်တကျ KOR activation (ventral အတွက် DA လွှတ်ပေးရန်လျော့နည်းသွား44, 83), dorsal (84, 85), နှင့် striatal ဒေသများတစ် KOR agonist ၏ဒေသခံ NAc ဆေးထိုးစနစ်တကျကုသမှု၏ prodepressant တူသောအကျိုးသက်ရောက် mimicked စဉ် (86) ။ ဤရွေ့ကား data တွေကိုထပ်မံ DA ၏ KOR-မှီခိုမော်ဂျူ mood- နှင့်စွဲ-related အပြုအမူတွေ (နှစ်ဦးစလုံးအတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရကြောင်းအတည်ပြု28) ။ စိတ်ဝင်စားစရာ KOR-မှီခို prodepressant ကဲ့သို့သောဆိုးကျိုးများ (ကျား, မများက modulated စေခြင်းငှါ87), အရေးပါသောရှုထောင့်စိတ်ကျရောဂါ၏ပျံ့နှံ့မှုအမျိုးသမီးတွေအတွက်ပိုမိုမြင့်မားကြောင်းထည့်သွင်းစဉ်းစား။ ICSS အသုံးပြုခြင်း, စာရေးသူ ICSS ဆွခုံထဲမှာ KOR agonist-သွေးဆောင်တိုးအမျိုးသမီးကြွက်များထက်အထီးအတွက်ပိုမိုမြင့်မားခဲ့ကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်။ ဒီအကြိုးသကျရော gonadal ဟော်မုန်းအဆင့်ဆင့်ပျံ့နှံ့နေတဲ့ကနေလွတ်လပ်သောကြီးနှင့် agonist ၏ pharmacokinetics အတွက်လိင်ကွဲပြားမှုကတာဝန်ယူမခံခဲ့ရပါဘူး။ ယင်းအစား KOR agonist-သွေးဆောင်အာရုံခံ activation အတွက်လိင်ကွဲပြားမှု, က c-fos အစွန်းအထင်းများကထင်ရှားသကဲ့သို့, BNST နှင့် PVN ၌တွေ့ပေမယ့်မ NAc သို့မဟုတ် amygdala အတွက်ခဲ့ကြသည်။ ထို့ကြောင့် mesolimbic လမ်းကြောင်းအပြင်, hedonic သေံ၏လိင်-တိကျတဲ့ KOR-မှီခိုစည်းမျဉ်းလည်း, ထို BNST နှင့် PVN များ၏အဆင့်မှာစိတ်ဖိစီးမှု-တုံ့ပြန်မှုများနှင့်စိတ်ခံစားမှုကိုထိန်းချုပ်နှစ်ခုအဆောက်အဦများဖြစ်ပေါ်စေနိုင်သည်။
KOR ပစ်မှတ်ထား pharmacological လေ့လာမှုများမှထည့်သွင်းခြင်း, dynorphins စိတ်ဓါတ်များ-related စရိုက်များတစ်ခု endogenous လုပ်သူများစည်းမျဉ်းများကိုသက်သေအထောက်အထား (စလည်းမရှိ43, 88) ။ အဆိုပါ NAc ခုနှစ်, DA D1-receptor ဖော်ပြအလတ်စား spiny အာရုံခံပရိုတိန်း (CREB) binding တပ်ကိုတုန့်ပြန်ဒြပ်စင်များ၏ထိန်းချုပ်မှုအောက်တွင် dynorphins synthesize နှင့်ဖြန့်ချိဖို့လူသိများကြသည်။ ထို့ကြောင့် prodynorphin အဆင့်ဆင့် CREB တစ်ဦးကြီးစိုးအနုတ်လက္ခဏာပုံစံ overexpressing Transgene ကြွက်များ၏ NAc အတွက်လျော့နည်းသွားခဲ့ကြသည်။ ဤသည်အကျိုးသက်ရောက်မှု LH ပါရာဒိုင်းအတွက်လျော့နည်းသွားအပြုအမူစိတ်ပျက်လက်ပျက်နဲ့ဆက်စပ်ခဲ့သည်။ တသမတ်တည်းတစ်ဦးမကြာသေးခင်ကလေ့လာမှုကဖော်ပြခဲ့သည် Pdyn ခေါက်-Down (ဗိုင်းရပ်စ်စကားရပ်အားဖြင့်တစ်ဦးတိုက်ဖျက်ရေး၏ NAc အတွက်Pdyn တိုတောင်းသော hairpin RNA) (ပု FS စမ်းသပ်မှုများတွင်စိတ်ကျရောဂါကဲ့သို့သောအပြုအမူလျော့နည်းသွား46).
အခြေခံစိတ်ခံစားမှုတုံ့ပြန်မှုအပြင်ဒေတာ dynorphin / KOR စနစ်၏လှုပ်ရှားမှုစိတ်ဖိစီးမှုများက potentiated ကြောင်းဖော်ပြသည်။ acute, ဒါပေမယ့်နာတာရှည်, မထိန်းထိန်းသိမ်းသိမ်းစိတ်ဖိစီးမှု (KOR-မှီခိုကြ် CPA sensitize ပြခဲ့ပါတယ်89) ။ ဒါ့အပြင် FS စိတ်ဖိစီးမှုမှထပ်ခါတလဲလဲထိတွေ့သည့် KOR ရန်မဟုတ်သလို-BNI ပိတ်ဆို့ခံခဲ့ရတဲ့ prodepressant တူသောအကျိုးသက်ရောက်ထုတ်လုပ်သောစိတ်နှင့်ပျက်ကွက်ခဲ့ Pdyn KO ကြွက် (90) ။ Dynorphins နောက်ထပ် (အထပ်ထပ်စိတ်ဖိစီးမှု-မှီခိုဆန္ဒရှိအေးစက် modulate မှသရုပ်ပြခဲ့သည်37) ။ ကြွက်စေ့စ့စပ်စပ်အနံ့ကြောင့်ရှောင်ကြဉ် FS စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်အတူပေးထားသောအနံ့ပေါင်းသင်းလေ့ကျင့်သင်ကြား။ ဒါဟာရှောင်ရှားခြင်းအပြုအမူအတွက်စောင့်ကြည့်လေ့လာမခံခဲ့ရ Pdyn KO ကြွက်နှင့် KOR ရန်နှင့်အတူ Pre-ကုသမှုအားဖြင့် WT ကြွက်များတွင်ပိတ်ဆို့ခဲ့သည်။ အလားတူပင်ထပ်တလဲလဲ footshocks နှင့်အတူတွဲနေတဲ့အခြေအနေတွင် WT ကြွက်တွေမှာဆန္ဒရှိရှိ၏ ဒါပေမယ့်နောက်တဖန်, ဒီအကျိုးသက်ရောက်မှုအတွက်ပျက်ကွက်ခဲ့ Pdyn KO ကြွက်နှင့် KOR ရန် pre-ကုသမှုအားဖြင့်တားဆီး။ အရေးကြီးတာက, စာရေးသူလွှတ်အချက် (CRF) corticotropin ဗဟိုအာရုံကြောစနစ်အတွင်းဖြန့်ချိဖွယ်ရှိ dynorphin / KOR စနစ်၏ဖိစီးမှုကို-သွေးဆောင်စုဆောင်းမှုတာဝန်ရှိသည်မူလတန်းဖြစ်ရပ်ကြောင်းပြသခဲ့သည်။ ရလဒ်များတစ် phospho-KOR antibody ကို အသုံးပြု. ထင်ရှားအဖြစ် CRF ၏စနစ်တကျဆေးထိုး, KOR phosphorylation ဖြစ်ပေါ်ကြောင်းညွှန်ပြ။ CRF ဒါမှမဟုတ် CRF ၏စနစ်တကျသို့မဟုတ် intracerebroventricular ဆေးထိုးခြင်းဖြင့် mimicked ထို့ပြင်စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်တကြ် CPA (2-receptor agonist Urocortin III ကို) တွင်ပျက်ကွက်ခဲ့ Pdyn KO ကြွက်နှင့်မဟုတ်သလို-BNI Pre-ကုသမှုပိတ်ဆို့။ စိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့မှု, KOR activation နှင့် phosphorylation အောက်ပါ basolateral amygdala, hippocampus, dorsal raphe, VTA နှင့် NAc အပါအဝင်အများအပြားဟာဦးနှောက်ဖွဲ့စည်းပုံထဲမှာဖော်ထုတ်ခဲ့သည်။ CRF KOR activation (အလျှော့ပေးလိုက်လျော, dynorphin လွှတ်ပေးရန်လှုံ့ဆော်သည့်အခါစုစုပေါင်းအဲဒီဒေတာစိတ်ဖိစီးမှု dysphoric ရှုထောင့်အမူအကျင့်မှုကိုထငျရှားစကွောငျးတငျပွ37).
စိတ်ဖိစီးမှုဟာအဓိကအားဖြင့်သပ္ပါယ်တန်ဖိုးကိုရှိပါတယ်တဲ့ရှုပ်ထွေးဇီဝကမ္မဖြစ်စဉ်ကိုဖြစ်ပါသည်, သို့သော်အချိန်ကြာမြင့်စွာနှင့်အလွန်အကျွံစိတ်ဖိစီးမှုအတွေ့အကြုံများစဉ်အတွင်းရောဂါဗေဒဖြစ်ရပ်များဖြစ်ပေါ်နိုင်ပါတယ်။ မကြာသေးမီကစိတ်ဖိစီးမှုနှင့် KOR အကြားအပြန်အလှန်စိတ်ကျရောဂါပိုမိုခေတ်မီပြီး ethologically သက်ဆိုင်ရာမော်ဒယ်များကို အသုံးပြု. စုံစမ်းစစ်ဆေးပြီ။ သဘာဝခုနှစ်, conspecific တိရိစ္ဆာန်များအကြားထိပ်တိုက်ရင်ဆိုင်မှုအလားအလာအရင်းအမြစ်များ, အိမ်ထောင်ဖက်မှဝင်ရောက်ခွင့်နှင့်လူမှုရေးရာထူးထိန်းချုပ်၏စည်းကမ်းချက်များ၌သိသာထင်ရှားသောအကျိုးဆက်များကိုထုတ်ပေးပါတယ်။ ဥပမာ, နေထိုင်သူ-ကျူးကျော်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်ပါရာဒိုင်း (91) (, ခန့်မှန်းရခက်ခြင်းနှင့်မေးခှနျးထုတျဖြစ်ကြောင်းအစွမ်းထက်ရန်လို interaction ကဖြင့်သွင်ပြင်လက္ခဏာဟာသဘာဝမော်ဒယ်ဖြစ်ပါတယ်ဖြင့်ထိုကဲ့သို့သောလျော့နည်းသွားလိင်ပိုင်းဆိုင်ရာလိုက်စားအဖြစ်အများအပြား anhedonia ကဲ့သို့ရောဂါလက္ခဏာ inducing နှင့် sucrose preference ကိုလျော့နည်းသွား52) ။ McLaughlin နှင့်လုပ်ဖော်ကိုင်ဖက်များ (လူမှုရေးစိတ်ဖိစီးမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများ transducing အတွက် dynorphins နှင့် KOR ၏အခန်းကဏ္ဍကိုထုတ်ဖေါ်ဖို့ပထမဦးဆုံးခဲ့ကြ92) ။ 3 ရက်ပေါင်းကျော်ထပ်ခါတလဲလဲလူမှုရေးရြှုံးထိတွေ့ကြွက်တစ်ဝိသေသရှုံးကိုယ်ဟန်အနေအထားတုံ့ပြန်မှုအဖြစ်တစ်ခုတိုးလာ nociceptive တံခါးခုံ, ဒါမှမဟုတ် (ကအမြီးဆုတ်ခွာအောင်းနေချိန် assay အတွက်စောင့်ကြည့်လေ့လာ SIA) စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် analgesia ပြသခဲ့သည်။ နှစ်ဦးစလုံးရှုထောင့်တစ်ဦး KOR ရန်နှင့်အတူ Pre-ကုသကြွက်တွေမှာတားဆီး, သို့မဟုတ်ချို့တဲ့ခဲ့သည် Pdyn မျိုးဗီဇ။ လူမှုရှုံးနိမ့်မော်ဒယ်၏နောက်ထပ်အရေးကြီးသောအင်္ဂါရပ် (တိရိစ္ဆာန်များပုံမှန်အားဖြင့်ဖြစ်ပေါ်နိုင်ခြင်းနှင့်ဒဏ်ခံအုပ်စုများသို့ကွဲကွာနိုင်ပါတယ်ထိုကဲ့သို့သောအကြောင်း, ၎င်း၏ဆိုးကျိုးများကြွက်များနှင့် inbred ကြွက်အကြားနှစ်ဦးစလုံးမြင့်မားအချင်းချင်းတစ်ဦးချင်းပြောင်းလဲနိုင်သည်ကိုပြသသောကွောငျ့ဖွစျသညျ93) ။ Bérubé et al သည်နှင့်အညီ, ဒီလိုင်းတလျှောက်။ (94), အ NAc အတွက် dynorphins ၏စကားရပ်အဆင့်ဆင့်ဖြစ်ပေါ်နိုင်ခြင်းနှင့်ဒဏ်ခံ Sprague-Dawley ကြွက်အကြားကွဲပြားခြားနား။ အံ့သြစရာကောင်းလောက်အောင်တိုးပွားလာအဆင့်ဆင့် DA ၏သောစည်းမျဉ်းအကြံပြုခြင်း, ဒဏ်ခံတစ်ဦးချင်းစီ၏ dorsal striatum တွေ့ရှိရသည်စဉ် (qPCR ဖြင့်တိုင်းတာ) တိုးမြှင့် dynorphin mRNA အဆင့်ဖြစ်ပေါ်နိုင်ကြွက် (ယခင်ကြွက်ဒေတာနှင့်အတူဆိုနိုင်ပါတယ် NAc shell ကို,) ၏ ventral striatum အတွက်တွေ့ရှိခဲ့သည်နှင့် dynorphin နှင့် KOR အားဖြင့်ခံစားချက်မျှော်လင့်သည်ထက်ပိုမိုရှုပ်ထွေးဖြစ်နိုင်သည်။ အပိုဆောင်းလေ့လာမှုများထပ်မံဒီအယူအဆအတည်ပြုရန်မှာလိုအပ်သောဖြစ်လိမ့်မည်။ ဆနျ့ကငျြနောက်ထပ်လေ့လာမှု (လူမှုရေးအရရှုံး Long-အီဗန်ကြွက်၏ VTA သို့မဟုတ် NAc အတွက် dynorphin အဆင့်ဆင့်မပြောင်းလဲမှုကိုအစီရင်ခံတင်ပြ95) ။ အဲဒီနှစျခုလေ့လာမှုများအကြားစိတ်တိုးပွားအသုံးပြုတဲ့ကွဲပြားခြားနားသောမျိုးကွဲများကရှင်းပြခဲ့, ဒါမှမဟုတ်အဆုံးစွန်သောလေ့လာမှုမှာဒဏ်ခံနှင့်ဖြစ်ပေါ်နိုင် Long-အီဗန်ကြွက်ခြားနား၏မရှိခြင်းခံရပေလိမ့်မည်။ မှတ်စု၏, Nocjar et al ။ (95) ကိုတွေ့ dynorphin-တစ်ဦးကယုတ်လျော့အဖြစ်ရှုံးကြွက်များ၏ hypothalamus အတွက် orexins A နှင့် B လျော့နည်းသွားသည်။ ထို့ကြောင့်ဤနှစ်ခုရန် peptides အားဖြင့် VTA DA အာရုံခံလှုပ်ရှားမှုပေါင်းစပ်စည်းမျဉ်းရှုံးနိမ့်-သွေးဆောင် KOR-မှီခိုလူမှုရေးခြင်းကိုမနှစ်သက်ဖျန်ဖြေစေခြင်းငှါ, နှင့်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်အောက်ပါချို့ယွင်းလိမ့်မည်။
ကျနော်တို့ယခင်က KOR အဆိုပါ NAc ဖို့ဒါမှမဟုတ် PFC မှထုတ်လုပ်တဲ့ VTA DA အာရုံခံ၏နှစ်ခုလူဦးရေကိုဖြတ်ပြီး differential ကိုဆယ်လူလာမူပြောင်းခြင်းဖော်ပြရန်ဖြစ်နိုင်သည်ကိုမည်သို့အပိုင်း (1) ဆွေးနွေးခဲ့ကြသည်။ မကြာသေးမီကအစီရင်ခံစာဒီခန္ဓာဗေဒ dissociation နာတာရှည်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်များ၏ဆိုးကျိုးများ၏နားလည်မှုအဘို့ဆီလျော်မှုရှိစေခြင်းငှါအကြံပြုထားသည်။ Chaudhury နှင့်လုပ်ဖော်ကိုင်ဖက်များ (96) VTA DA အာရုံခံ၏ရွေးချယ်တားစီးသည့် NAc ဖို့ဒါမှမဟုတ် PFC မှဖြစ်စေထုတ်လုပ်တဲ့ကြောင်းပြအသီးသီးထပ်ခါတလဲလဲလူမှုရေးရှုံးနိမ့်ဖို့ခံနိုင်ရည်သို့မဟုတ်လွယ်ကူစွာထိခိုက်ရာထူးတိုး။ ၎င်း၏ရွေးချယ်ဆယ်လူလာမူပြောင်းခြင်းမှက KOR အဆိုပါ VTA-PFC DA လမ်းကြောင်း၏တားစီးနေဖြင့်သွေးဆောင် prodepressant ကဲ့သို့ရောဂါလက္ခဏာဖျန်ဖြေခြင်းအလိုငှါမှနျးဖို့သွေးဆောင်သည်။
DAergic အချက်ပြများအပြင်အသစ်တွေ့ရှိချက် 5-HT ဂီယာစိတ်ကျရောဂါ၏ stress- နှင့်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်-based မော်ဒယ်များအတွက် KOR အားဖြင့်လည်း modulated စေခြင်းငှါအကြံပြုအပ်ပါသည်။ Electrophysiology စမ်းသပ်ချက် (97, 98) စပိုင်းတွင် KOR အဆိုပါ dorsal raphe နျူကလိယ (DRN), အဓိက 5-HT ဦးနှောက်နျူကလိယ၏အဆင့်မှာ 5-HT အာရုံခံစည်းမျဉ်းစည်းကမ်းများသရုပ်ပြခဲ့သည်။ အရေးကြီးတာက, ကယ်ဆယ်ရေးစမ်းသပ်ချက် KOR KO ကြွက်များ၏ DRN အတွက် KOR ၏ရွေးချယ် Re-စကားရပ် NAc (တစ် KOR agonist ၏ပြုတ်ရည်များကသွေးဆောင်ထို CPA restore လုံလောက်ကြောင်းပြသ38) ။ အတူတူယခင်တွေ့ရှိချက်များနှင့်အတူဤရလဒ်များကိုဟူသောအသုံးအနှုနျးအဘို့, အသီးသီးသည်, PFC အတွက် KOR နှင့် KOR (5-HT အာရုံခံဖြစ်ဖွယ်ရှိဖြစ်ကြောင်း) ကို NAc ပစ်မှတ်ထားသော DRN အတွက်ပစ္စုပ္ပန်တွင် neuron ကထုတ်ဖော်ပြောဆိုကြောင်းညွှန်ပြလိုအပ်သောနှင့်လုံလောက်သောများမှာ KOR agonist-သွေးဆောင်ခြင်းကိုမနှစ်သက်၏။ ယင်းမော်လီကျူးအဆင့်မှာစူးရှသောလူမှုရေးရှုံးနိမ့်ခြင်း (DRN အတွက် KOR ၏ phosphorylation နှင့်p38α kinase ဖြစ်ပေါ်အောင်ပြသခဲ့သည်14) ။ ရှုံးနိမ့်-သွေးဆောင်လူမှုရေးရှောင်ရှားခြင်းp38αအထူးအာရုံခံ (p5α-cKO -expressing serotonin Transporter (SERT) မှဖျက်ပစ်သော cKO ကြွက်တွေအတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရသည်အဖြစ် 38-HT အာရုံခံအတွက်p38α၏်ထမ်းခေါ်ယူမှု, မရှိမဖြစ်အရေးပါသည်SERT) ။ အလှည့်အတွက် Phosphorylated p38αအားဖြင့် 5-HT reuptake တိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်ဖြစ်နိုင်ဖွယ်လူမှုရေးရှောင်ရှားဖြန်ဖြေခြင်း, ပလာစမာအမြှေးပါးမှ SERT ့စအားပေးအားမြှောက်။ ဦးနှောက်အချပ်အတွက် Electrophysiological အသံသွင်း (40glutamatergic သွင်းအားစု၏ Pre-Synaptic တားစီး, နဲ့ G-ပရိုတိန်း-န့်သတ်ထားထားပြီးအတွင်းပိုင်းပိုတက်စီယမ်လိုင်းများ (GIRKs) rectifying ၏ Post-Synaptic ဆွ:) ကိုလည်း KOR activation နှစ်ခုယန္တရားများမှတဆင့် DRN 5-HT အာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ် dampens ကြောင်းပြသခဲ့သည်။ FS စိတ်ဖိစီးမှုမှထပ်ခါတစ်လဲလဲထိတွေ့ Post-Synaptic ချို့ယွင်း, ဒါပေမယ့် KOR activation မ Pre-Synaptic, အကျိုးသက်ရောက်မှုများ။ အရေးကြီးတာက, KOR-mediated GIRK ရေစီးကြောင်း၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်တားစီးp38α-cKO အတွက်ဖျက်သိမ်းခဲ့သည်SERT ကြွက်။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့မကြာသေးမီကအထောက်အထားများကို DA ၏ KOR စည်းမျဉ်းများနှင့် 5-HT အာရုံခံ dysphoric နှင့်စိတ်ကျရောဂါကဲ့သို့သောဆိုးကျိုးများထုတ်လုပ်နိုင်ရန် NAc များ၏အဆင့်မှာဆုံစေခြင်းငှါအကြံပြုထားသည်။ ရွေးချယ်သည်အခြားဒေသများအတွက်မ ventral striatum အတွက် SERT ၏ဆဲလ်-မျက်နှာပြင်စကားရပ်တိုးလာပေမယ့်ထပ်ခါတစ်လဲလဲ FS စိတ်ဖိစီးမှု (dorsal striatum, hippocampus, PFC, amygdala, ဒါမှမဟုတ် DRN) ဆန်းစစ်ခဲ့သည်။ SERT အပေါ်စိတ်ဖိစီးမှု၏ဤအကျိုးသက်ရောက်မှုကို (NAc အတွက်, ဒါပေမယ့်မ DRN အတွက် KOR အချက်ပြ၏ pharmacological ပိတ်ဆို့ထားခြင်းအားဖြင့်တားဆီးခဲ့သည်16) ။ စုစုပေါင်း, စိတ်ဖိစီးမှုအတွေ့အကြုံများတဲ့ CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK အချက်ပြ DRN 5-HT အာရုံခံအတွင်းအဆငျ့ဆငျ့, အဖြစ် NAc အတွက် KOR activation စုဆောင်းဖို့ပေါ်လာပါသည်။ ဤရွေ့ကားမော်လီကျူးကို up-စည်းမျဉ်းကတော့ NAc အတွက် SERT function ကို၏ရန်အလှည့်ခဲထဲမှာ adapter, နောက်ဆုံးမှာအမူအကျင့်လက္ခဏာများထုတ်လုပ်ရန် DA function ကိုအကျိုးသက်ရောက်စေသည်။ အလားတူ DRN အချက်ပြလည်းအလွဲသုံးစားမှု (အပိုင်း 3) ၏မူးယစ်ဆေးမှနာတာရှည်ထိတွေ့ဆက်စပ်အတွက်အထူးသဖြင့်ပိုမိုကြာရှည်စိတ်ဓါတ်များ-related လိုငွေပြမှုတွင်ပါဝင်ပတ်သက်နေသည်ဖြစ်စေ, ဆုံးဖြတ်ရသေးပါဘူး။
5-HT နှင့် DA ဆားကစ်အပြင်, KOR-မှီခိုစိတ်ဓါတ်များစည်းမျဉ်း၏အခြားဖြစ်နိုင်ခြေက်ဘ်ဆိုက်များအထူးသ hippocampal neurogenesis နှင့် noradrenergic NA () ကူးစက်ခြင်းတို့ပါဝင်သည်။ တဦးတည်းအစီရင်ခံစာ, ထိုကြွက်များတွင်လက္ခဏာ-ကဲ့သို့ KOR ရန်၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုလည်းမ-BNI (ကိုတွေ့99) BDNF, Synaptic plasticity နှင့် neurogenesis ထိန်းချုပ်ထားတဲ့ neurotrophic အချက်၏တိုးလာ mRNA အဆင့်ဆင့်နှင့်အတူ) ကို hippocampus အတွက်အဖြစ်ကအခြားအဆောက်အဦများ (ဥပမာ, တိုကျရိုကျ cortex, amygdala, hippocampus အတွက်ဆက်စပ်နှင့် cortex endopiriform ။ နောက်ထပ်လေ့လာမှုများပိုကောင်းဒီ KOR / BDNF အပြန်အလှန်၏ဆက်စပ်မှုကိုနားလည်သဘောပေါက်ရန်လိုအပ်သည်။
ကမ္ဘာ့စီးပွားပျက်ကပ်နဲ့စွဲလမ်း၏ Interface မှာ Kappa Opioid receptor
ကျနော်တို့ဆုလာဘ်ဖြစ်စဉ်များ၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်း (အပိုင်း 1) ၌၎င်း, စိတ်ဖိစီးမှု-တုံ့ပြန်မှုများနှင့်အကျိုးသက်ရောက်စေပြည်နယ်များ (အပိုင်း 2) ၏မော်ဂျူအတွက် KOR ၏အခန်းကဏ္ဍကိုအကျဉ်းချုပ်ပါပြီ။ ဤအအချက်အလက်ပေါ်အခြေခံပြီးအများအပြားအုပ်စုများမကြာသေးမီက KOR စွဲခြင်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါများအကြားဆက်စပ်မှုတွေဖျန်ဖြေခြင်းငှါဘယ်လိုစူးစမ်းခဲ့ကြသည်။ အဲဒီနှစျခုမမှန်ကြားဆက်ဆံရေး bi-directional ဖွယ်ရှိသည်: အပြန်အလှန်, စိတ်ဓာတ်ကျလူနာမကြာခဏ Self-medicate သူတို့ရဲ့စိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေမှမူးယစ်ဆေးဝါးများအလွဲသုံးစားစဉ်စွဲ, စိုးရိမ်ပူပန်သို့မဟုတ်စိတ်ကျရောဂါမမှန်အဘို့ခိုင်ခံ့တစ်သက်တာအန္တရာယ်ပြသပါ။ နှစ်ဦးစလုံးရှုထောင့်တွင်လက်ရှိတိရိစ္ဆာန်မော်ဒယ်များအတွက်ကိုင်တွယ်လျက်ရှိသည်။
စိတ်ဖိစီးမှု sensitivity ကို, relapse နှင့်စွဲတစ်ဦးချင်းစီအတွက်စိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေပေါ်ပေါက်လာ
စွဲလမ်း၏သင်တန်းကာလအတွင်းစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် relapse
CPP ကနှင့်မူးယစ်ဆေးဝါး Self-အုပ်ချုပ်ရေးကြွက်မော်ဒယ်များကျယ်ကျယ် relapse, ဒါမှမဟုတ်မူးယစ်ဆေး-ရှာကြံအပြုအမူတွေ၏ပြန်လည်စတင်များအတွက်အမျိုးမျိုးသောအစပျိုးခြင်းအားစုံစမ်းစစ်ဆေးရန်အသုံးပြုခဲ့ကြသည်။ မရှိတော့အားဖြည့်ခြင်းနှင့်တဖြည်းဖြည်းပျောက်ကွယ်သွားကြသည်မူးယစ်ဆေး-ရှာခြင်းနှင့်တုံ့ပြန်ဆာနိုင်အောင်ထပ်ခါတလဲလဲ conditional တဲ့ကာလအပြီးတွင်သို့မဟုတ်တည်ငြိမ်မူးယစ်ဆေး Self-အုပ်ချုပ်ရေး, အိမ်မွေးတိရစ္ဆာန်, မူးယစ်ဆေးဝါးများ၏မရှိခြင်းအတွက်အကြိမ်ကြိမ်ရည်ညွှန်းတဲ့ဖြစ်စဉ်ကို CPP ကသို့မဟုတ် operating အခန်းများမှ re-ထိတွေ့များမှာ မျိုးသုဉ်းအဖြစ်။ အရေးကြီးတာက, မျိုးသုဉ်းပြီးနောက်အလွဲသုံးစားမှု (မူးယစ်သွေးဆောင် reinstatement) ၏မူးယစ်ရန်, သို့မဟုတ်ကာစူးရှသောဖိအား (စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement) မှထိတွေ့မှုမှတဆင့် (ဆိုလိုသည်မှာ "priming") relapse Re-ထိတွေ့မှုမှတဆင့်ဖြစ်ပေါ်စေနိုင်သည်, အောင်မြင်ခဲ့သည်။ Classic, စိတ်ဖိစီးမှုအတွေ့အကြုံများ (စိတ်ကျရောဂါပေါ်ပေါက်ရေးတို့အတွက်အဓိကတစ်သက်တာအန္တရာယ်အချက်များကိုယ်စားပြု100) နှင့်စွဲလမ်း (101) မမှန်။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးအလှည့်တစ်ဦးဆိုးစက်ဝိုင်းအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏သက်ရောက်မှု potentiate ရသောဖိအား, အမျိုးမျိုး၏ neurobiological နှင့်အပြုအမူဆိုင်ရာသက်ရောက်မှု potentiate (CPP ကများ၏ဖိစီးမှုကို-သွေးဆောင် reinstatement အောက်တွင်ကြည့်ပါ) (102) ။ ထို့ကြောင့်, စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှုတင်းကျပ်စွာအပြန်အလှန်, နှင့်နောက်ခံ neurobiological ယန္တရားများစွဲခြင်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှု-related psychopathology အကြား comorbidity မှပံ့ပိုးအချက်များကိုကိုယ်စားပြုသည်။
စိတ်ဖိစီးမှုသက်ရောက်မှု (အပိုင်း 2) တွင် KOR implicating ရရှိနိုင်သက်သေအထောက်အထားများအပေါ်အခြေခံပြီး, သုတေသီများစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement ၌ဤအဲဒီ receptor ၏အခန်းကဏ္ဍကိုစုံစမ်းသွားလေ၏။ ယေဘုယျအားရလဒ်များကို KOR ပြင်းထန်စွာအချက်ပြအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးအမျိုးမျိုးများအတွက်စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement mediates ကြောင်းဆန္ဒပြခဲ့ကြသည်။ ကြွက်များတွင်တစ်ဦး KOR ရန် (JDTic ဖြစ်စေသို့မဟုတ်မဟုတ်သလို-BNI) နဲ့ Pre-ကုသမှုသိသိသာသာစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် (footshock), မဟုတ်ကင်း Self-အုပ်ချုပ်ရေးကိုကင်း-သွေးဆောင်, reinstatement (လျော့နည်းသွား41) ။ ကြွက်များတွင်အလားတူတွေ့ရှိချက် (လုပ်ဆောင်ချက်တိုတောင်းတဲ့ကြာချိန်နဲ့စနစ်သစ်တက်ကြွ KOR peptidergic ရန်သုံးပြီး [ကင်း-ရှာ CPP က assay ၌ stress- နှင့်မူးယစ်ဆေးဝါး-သွေးဆောင်နှစ်ဦးစလုံး reinstatement များအတွက်ရရှိသောခဲ့ကြသည်103)] ။ နောက်ထပ်စူးရှသောသို့မဟုတ်ထပ်ခါတလဲလဲစိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့ WT အတွက်ကင်း CPP ကပြန်လည်ရုတ်သိမ်း, ဒါပေမယ့်မရ KOR တွင်သို့မဟုတ် Pdyn KO ကြွက်, မ pharmacological KOR ပိတ်ဆို့ထားခြင်းကိုအောက်ပါ (104) ။ စိတ်ဖိစီးမှုနှင့် KOR လည်းကင်း-အခြေအနေတွင်ဝန်ထမ်းတွေရဲ့အခြေအနေအဆင့်မှာအပြန်အလှန်: စိတ်ဖိစီးမှုဂန္ထဝင်ကိုကင်း CPP က potentiate မှလူသိများသည်, ဤအကျိုးသက်ရောက်မှုစနစ်တကျ KOR activation အားဖြင့် mimicked ဖြစ်ပါတယ် (105) ။ ထို့ကြောင့် KOR ကနဦးမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုကာလအတွင်းစိတ်ဖိစီးမှု / ကင်း interaction က mediates အဖြစ်သုဉ်းအောက်ပါ။
ကိုကင်းဒေတာ, မျိုးဗီဇနှင့် pharmacological ချဉ်းကပ်မှုနှင့်အတူတသမတ်တည်း (အီသနောစားသုံးမှုစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement အလားတူချင်းတိုးတက်ရေးပါတီနှင့် Self-အုပ်ချုပ်ရေး Paradigm နှစ်ဦးစလုံးအတွက် dynorphin နှင့် KOR အပေါ်မှီခိုကြောင်းပြသ106) ။ ဤရွေ့ကားရလဒ်များ KOR အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဂုဏ်သတ္တိများအားဖြည့်စူးရှသော (အပိုင်း 1 ကိုကြည့်ပါ) အပေါ် inhibitory အရေးယူမှုနဲ့မတူဘဲအတွက်စိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့နေစဉ်အတွင်းတစ်လိုလားသူစွဲလမ်းအေးဂျင့်သောအယူအဆထောက်ခံပါတယ်။ ဒီသရုပ်ဝိရောဓိ KOR လူဦးရေစိတ်ဖိစီးမှုဖြစ်ရပ်များကိုအောက်ပါ (နှင့်အလယ်ပိုင်း CRH နှင့်စနစ်တကျ corticosteroids ၏ထုတ်ပြန်မှုကိုအောက်ပါ) တစ်ခုလုံးကိုဦးနှောက်အတွက်စုဆောင်းထားတဲ့အဆုံးအဖြတ်စနစ်တကျတောင်းမည်, နှင့်မည်သို့ဒီစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်အချက်ပြ (KOR activation ထံမှမတူရှင်းလင်းထားသည့်အောက်တွင်ဆွေးနွေးတင်ပြပါလိမ့်မည်ကဲ့သို့ပင် ရင်တော့မှားမယ်, unstressed တိရိစ္ဆာန်များအတွက် endogenous dynorphins သို့မဟုတ်စနစ်တကျ pharmacological အေးဂျင့်) များက။
အဆိုပါ neuro-ခန္ဓာဗေဒအဆင့်တွင်အလွဲသုံးစားမှုတော်တော်များများမူးယစ်ဆေးဝါးနှင့်စိတ်ဖိစီးပုံစံများကိုဖြတ်ပြီးတွေ့ရှိချက်မူးယစ်ဆေး-ရှာ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement အဆိုပါ KOR နှင့် monoaminergic စနစ်များအကြားမျိုးစုံ interaction ကအဖြစ်အတော်ကြာ forebrain limbic အဆောက်အဦများအပေါ်မှီခိုကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။ အဆိုပါ DRN ခုနှစ်, ရလဒ်များကို KOR-မှီခိုကြ် CPA အပေါ်ယခင်ကဖော်ပြခဲ့တဲ့ဒေတာနဲ့အညီ၌ရှိကြ၏။ ပြထားတဲ့အတိုင်းကင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ၏လူမှုရေးစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement p38α-cKO သုံးပြီး 5-HT အာရုံခံအတွက်p38α၏ခြွင်းချက်ကိုပယ်ဖျက်ပြီးနောက်ဖျက်သိမ်းခဲ့သည်SERT ကြွက် (14) ။ နီကိုတင်းစွဲလမ်း၏အခြေအနေတွင်၏ FS စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် activation dynorphin / KOR အချက်ပြနီကိုတင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ (potentiate ပြခဲ့ပါတယ်20), အ amygdala အတွက်မဟုတ်သလို-BNI ၏ပြုတ်ရည်များကတားဆီးနိုင်သည့်အကျိုးသက်ရောက်မှု။ အဆုံးစွန်သောဦးနှောက်ဖွဲ့စည်းပုံမှာတော့မကြာသေးခင်ကလေ့လာမှုများအာရုံခံ (အောက်တွင်ကြည့်ပါ) KOR ဖော်ပြသောပျက်ပြယ်စတင်ခဲ့ပါပြီ။ အပိုဆောင်းလေ့လာမှုများ KOR-အပြုသဘော amygdala အာရုံခံစီမံချက်များပေးပို့ဘယ်မှာအကဲဖြတ်ရန်လိုအပ်သောဖြစ်နှင့်နီကိုတင်း receptors, တိုက်ရိုက်နီကိုတင်းပစ်မှတ်၏ dysregulation ရှိမရှိမည်, စိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့အောက်ပါဒီသို့မဟုတ်အခြားဦးနှောက်ဒေသတွင်း၌တွေ့ရှိနိုင်ပါသည်။
NA ဂီယာနှင့် dynorphin / KOR သည့်စနစ်အကြား functional interaction ကလည်းမူးယစ်ဆေး-ရှာ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement မှကူညီသည်။ ခန္ဓာဗေဒလေ့လာမှုများပိုင်းတွင် KOR အဆိုပါ LC, အဓိက NA ဦးနှောက်နျူကလိယအတွင်းမျိုးစုံဆယ်လူလာအခန်းများတွင်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုကြောင်းပြသခဲ့သည်။ အလင်းနှင့်အီလက်ထရွန် microscopy (KOR အဓိကကတော့ vesicular အချိုမှုသယ်ယူပို့ဆောင်ရေးနှင့် CRF နှင့်အတူပူးတွဲ localizes ကြောင်းပြသ107), အဖြစ် preprodynorphin နှင့်အတူ (108), အ LC ၏ axon ဆိပ်ကမ်း၌တည်၏။ KOR immunoreactivity TH-အပြုသဘော somatodendritic လုပ်ငန်းစဉ်များတွင်တွေ့ရှိခဲ့ပါသည်အဖြစ် KOR လည်း (LC NA အာရုံခံဖော်ပြနေသည်108) ။ Electrophysiological အသံသွင်းသည့် LC အတွက် KOR activation stably အဆိုပါအာရုံခံ excitatory စုဆောင်းခြင်းဖြင့်အောင်မြင် activation, ဒါမှမဟုတ် CRF-အပြုသဘော, သွင်းအားစု attenuates ကြောင်းညွှန်ပြ။ ဆနျ့ကငျြ, KOR activation (အလိုအလျောက် LC အာရုံခံလှုပ်ရှားမှုအပေါ်အဘယ်သူမျှမသက်ရောက်ခဲ့107), KOR agonists အများစု Basal အခြေအနေများအောက်တွင် Pre-Synaptic KORs စုဆောင်းကြောင်းအကြံပြု။ အဆိုပါအမူအကျင့်အဆင့်မှာ, KOR / NA interaction ကမကြာသေးမီက (ဘိန်းဖြူ Self-အုပ်ချုပ်ရေး၏အခြေအနေတွင်စုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြ109) ။ စနစ် Yohimbine ဆေးထိုးαမှာရန်အဖြစ်သရုပ်ဆောင်ခြင်း (HPA ဝင်ရိုးနှင့် NA အာရုံခံမျက်နှာပြင်ကိုသက်ဝင်စေဖို့ဒီဒြပ်ပေါင်းများ၏ပိုင်ဆိုင်မှုအပေါ်အခြေခံပြီး, relapse precipitate ဖို့အသုံးပြုခဲ့သည်2 NA inhibitory autoreceptors) ။ ရလဒ်များ Yohimbine ထိန်းချုပ်မှုကြွက်များတွင်သိသာထင်ရှားသော reinstatement ထုတ်လုပ်ကြောင်းပြသပေမယ့်ကြွက်များတွင်မ KOR ရန်မဟုတ်သလို-BNI နှင့်အတူ pre-ကုသ။ ဒီလေ့လာမှု Yohimbine နှင့်မဟုတ်သလို-BNI ၏စနစ်တကျစီမံခန့်ခွဲရာတွင်အသုံးပြုသောကြောင့်, ဒါကြောင့် (အလားအလာကျယ်ပြန့်ဖို့ဦးဆောင်သည့်လေ့လာတွေ့ရှိသက်ရောက်မှုစိတ်ဖိစီးမှုစနစ်၏ Yohimbine-သွေးဆောင် activation အောက်ပါတို့သည် LC အတွက်, သို့မဟုတ်အခြားဦးနှောက်ဒေသတွင်း၌ KOR ပိတ်ဆို့ရာမှဖြစ်ပေါ်ခြင်းရှိမရှိကောက်ချက်ချရန်ခက်ခဲသည် CRF နှင့် dynorphin လွှတ်ပေးရန်) ။ နောက်ထပ်မကြာသေးခင်ကအစီရင်ခံစာ (ကိုကင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ၏ KOR agonist-သွေးဆောင် reinstatement ၏ရိုးရှင်းတဲ့အပြုအမူမော်ဒယ်၏အားသာချက်ယူပြီး, ပိုကောင်းတဲ့ခန္ဓာဗေဒ resolution နဲ့ကဤယန္တရားများခွဲဖြာ39) ။ ရွေးချယ်သည့် LC အတွက် KOR ၏ပိတ်ဆို့တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း KOR-သွေးဆောင် reinstatement တားဆီး။ တသမတ်တည်း, KOR KO ကြွက်များ၏ LC အတွက် KOR ကယ်တင်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း KOR-မှီခို CPP က reinstatement ပြန်၏။ အခြားအ monoaminergic ဆားကစ် (ကဲ့သို့ပင်110, 111), NA အာရုံခံ၏ဇီဝကမ္မလုပ်ဆောင်မှု inhibitory αအပါအဝင်မျိုးစုံအဲဒီ receptor Subtype အပေါ်မှီခို2-autoreceptors နဲ့ post-Synaptic β1- နှင့်β2-heteroreceptors ။ ရွေးချယ် pharmacological အေးဂျင့်ကြောင့် NA အာရုံခံ၏တားစီးပြသရန်အသုံးပြုခဲ့ကြသည် (α2-receptor agonist), သို့မဟုတ် Post-Synaptic βမှာ NA လုပ်ဆောင်ချက်၏ပိတ်ဆို့ထားခြင်း1-receptors (β1-antagonist), နှစ်ဦးစလုံးအလားအလာ KOR-သွေးဆောင် reinstatement ။ ဤရလဒ်သည်မထွက်ရ stress- စံပြအကြံပြုနှင့် NA အာရုံခံ၏ KOR-mediated တားစီးပြန်သွားကြသည်ကိုအထောက်အကူပြုရန်နှင့် LC KOR activation ဒေသအလိုက်အာရုံခံလှုပ်ရှားမှုလျော့ကျကြောင်းဖေါ်ပြခြင်းယခင်ဒေတာနဲ့အညီ၌ရှိကြ၏။ စိတ်ဝင်စားစရာကင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ၏ကင်း-သွေးဆောင် reinstatement အဖြစ် KOR-သွေးဆောင်တကြ် CPA နှစ်ဦးစလုံးသည် KOR / NA ဆက်စပ်မှုတွေရွေးချယ်မူးယစ်ဆေး-ရှာ၏စိတ်ဖိစီးမှု-related ရှုထောင့် mediates ကြောင်းအကြံပြု, NA အချက်ပြ၏ထိန်းသိမ်းရေးအားဖြင့်ထိခိုက်ခဲ့သညျ။ က HPA ဝင်ရိုးနှင့် NA အာရုံခံနှစ်ဦးစလုံး၏တက်ကြွစွာစဉ်းစားနေစဉ်ယခင်ကဖော်ပြခဲ့တဲ့လေ့လာမှုမှာတော့ Yohimbine relapse precipitated ။ နှစ်ဦးစလုံးလေ့လာမှုများပွနျလညျသငျ့မွတပါး Yohimbine ဤကနဦး stimulatory သက်ရောက်မှုနောက်တော်သို့လိုက်နဲ့နောက်ဆုံးမှာ relapse မှဦးဆောင် LC NA အာရုံခံ၏ CRF- နှင့် KOR-သွေးဆောင်တားစီးက counteracted စေခြင်းငှါမှနျးနိုငျတယျ။ နောက်ဆုံးတော့အဲဒီဒေတာအနာဂတ်လေ့လာမှုများအဘို့အများအပြားမေးခွန်းများကိုမြှင့်: ဘယ်လို CRF-receptors နှင့် KOR အဆိုပါ LC အတွက်အပြန်အလှန်လဲ? ဘယ်ဟာမော်လီကျူးအချက်ပြလမ်းကြောင်း KOR activation အောက်ပါ LC အာရုံခံအတွက်စုဆောင်းနေကြသည်, သူတို့ DRN တှငျဖျောပွထားသူတို့အားအလားတူရှိပါသလဲ ဘယ် forebrain အဆောက်အဦများ LC KOR activation အပေါ်သို့အကျိုးသက်ရောက်ပါလဲ?
အလွန်မကြာသေးမီက, Synaptic plasticity ပိုကောင်းမူးယစ်ဆေး-ရှာ၏ KOR-mediated reinstatement နားလည်ရန်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ၏အခြားအဆင့်အဖြစ်ပေါ်ထွက်လာခဲ့သည်။ (ဈ) စိတ်ဖိစီးမှုဟာ VTA အတွက်ရေရှည်အလားအလာ (LTP နှစ်ခုအာရုံခံအကြား Synaptic ဂီယာအတွက်ကြာရှည်တိုးမြှင့်တစ်ပုံစံ) ချို့ယွင်းနှင့် (ii) KOR အဆိုပါ mesolimbic လမ်းကြောင်း (အပိုင်း 2) ထိန်းညှိ: သည်ဟုယခင်သက်သေအထောက်အထားများအပေါ်အခြေခံပြီး တစ်ဦးမကြာသေးခင်ကအစီရင်ခံစာ (စိတ်ဖိစီးမှု၏ function ကိုအဖြစ် VTA အတွက် LTP ၏ KOR မော်ဂျူစူးစမ်း112) ။ ရလဒ်များ KOR ၏စနစ်တကျ pharmacological ပိတ်ဆို့ GABAergic synapses မှာ LTP ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်တားစီး (LTP ကာကွယ်နိုင်ကြောင်းပြသဂါဘမြို့သား), ဒါပေမယ့်မ VTA အတွင်း excitatory synapses ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်အလားအလာ။ အဆိုပါ VTA အတွက် KOR activation စိတ်ဖိစီးမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှုတူတဲ့ရန်နှင့် LTP ပိတ်ဆို့ဖို့လုံလောက်ခဲ့တယ်ဂါဘမြို့သား DA အာရုံခံ၌တည်၏။ အရေးကြီးတာက, အချင်းချင်းအပြန်အလှန် VTA မဟုတ်သလို-BNI ပြုတ်ရည်, ကြိုတင် FS စိတ်ဖိစီးမှုရန်, ကိုကင်း Self-အုပ်ချုပ်ရေးစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement ကာကွယ်တားဆီးဖို့ပြသခဲ့သည်။ စုံစမ်းစစ်ဆေး၏တူညီသောအုပ်စုတစ်စုနောက်ထပ် (စိတ်ဖိစီးမှု / KOR ဆက်စပ်မှုတွေ၏ kinetics သွင်ပြင်လက္ခဏာ113) စိတ်ဖိစီးမှုအတွေ့အကြုံများနှင့် corticosteroids များ၏စနစ်တကျ endogenous လွှတ်ပေးရန်စဉ်အတွင်း activated သော KOR နှင့် glucocorticoid အဲဒီ receptor (ထဲ၌အလင်းကိုထွန်းလင်း) မှာကြည့်ခြင်းအားဖြင့်။ အဆိုပါ KOR ၏လုပ်သူများ activation အနည်းဆုံး 1 ရက်ပေါင်း LTP အပေါ်စိတ်ဖိစီးမှုကြာရှည်အကျိုးသက်ရောက်မှုများပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးရန်လိုအပ်သောခဲ့သော်လည်း FS စိတ်ဖိစီးမှုအောက်ပါတို့သည်ထဲ၌အလင်းကိုထွန်းလင်းယာယီ, (4 တစ်နေ့တာအတွင်း) စုဆောင်းခဲ့သည်ဂါဘမြို့သား DA အာရုံခံ၌တည်၏။ တသမတ်တည်း, KOR အချက်ပြပိတ်ဆို့ခြင်း ပြီးနောက် FS စိတ်ဖိစီးမှုကင်း Self-အုပ်ချုပ်ရေး reinstatement တားဆီး။ တကမ္ဘာလုံးအဲဒီနှစ်ခုလေ့လာမှုများပြင်းပြင်းထန်ထန် LTP ၏ GR- နှင့် KOR-မှီခိုပိတ်ဆို့အကြံပြုဂါဘမြို့သား DA အာရုံခံအတွက်အရေးကြီးမူးယစ်ဆေး-ရှာ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement mediates ။ ဤအအချက်အလက်ပေါ်အခြေခံပြီးကစိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှုများနှင့်စွဲလမ်း၏မော်ဒယ်များအတွက်ကွဲပြား plasticity ဖြစ်စဉ်များကိုလည်း KOR activation အောက်ပါမျိုးစုံဦးနှောက်ဒေသများအနှံ့ပေါ်ပေါက်အံ့သောငှါဖွယ်ရှိပုံပေါ်ပါတယ်။
ယေဘုယျအား, ထို dynorphin / KOR စနစ်ကပြင်းထန်စွာ 5-HT, DA နှင့် NA အချက်ပြနှင့်အတူရှုပ်ထွေး interaction ကမှတဆင့်, အလွဲသုံးစားမှုတိရိစ္ဆာန် Paradigm နှင့်မူးယစ်ဆေးအမျိုးမျိုးဖြတ်ပြီး relapse အတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရသည်။ အခြေခံအခြေအနေများအောက်, KOR ၏စူးရှသော activation အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများ (အပိုင်း 1) ၏အားဖြည့်ဂုဏ်သတ္တိများဖြစ်စဉ်ကိုတားဆီးပေးပါတယ်။ ဆနျ့ကငျြ, ကြွက်ဒေတာသညျလူသားတို့အတွက်စိတ်ဖိစီးမှုဘဝအတွေ့အကြုံများစဉ်အတွင်း KOR ၏စုဆောင်းမှုမူးယစ်ဆေးထံမှ abstinence အောင်မြင်ရန်ဖို့ကြိုးစားနေစွဲတစ်ဦးချင်းစီအတွက်မူးယစ်ဆေး-ရှာကြံ၏ reinstatement ဖျန်ဖြေစေခြင်းငှါ, ထို့ကြောင့်စွဲများ၏ပြုပြင်ထိန်းသိမ်းမှုအထောက်အကူပြုစေမည်အကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။
စွဲတစ်ဦးချင်းစီအတွက်စိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေပေါ်ပေါက်လာ
ရန်အချိန်ကြာမြင့်စွာထိတွေ့နေစဉ်အတွင်းစိတ်ဖိစီးမှု-reactivity ကို Enhanced နှင့်အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါး, ကနေ abstinence ထို့နောက်စွဲလမ်းရောဂါကနေလွတ်လပ်စွာနာတာရှည်အခြေအနေများသို့တဖြည်းဖြည်းတိုးတက်ပြောင်းလဲရသောစိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေပေါ်ပေါက်လာ, တေယျ။
အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများမှနာတာရှည်ထိတွေ့ခြင်းဟာ KOR မှတဆင့် endogenous အချက်ပြ potentiate ပြခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်။ ကိုကင်းရန်ထပ်ခါတစ်လဲလဲထိတွေ့မှု (ကြွက်များတွင် striatum နှင့် substantia nigra အတွက် dynorphins ပြင်းအားတိုးလာ114) ။ အလားတူပင်ကြာရှည်ဘိန်းဖြူ Self-အုပ်ချုပ်ရေးတိုးမြှင့်ပေးဖို့ဦးဆောင် Pdyn မသက်ရောက်အတူ NAc shell ကိုနှင့် amygdala ၏ဗဟိုနျူကလိယအတွက်စကားရပ်, Penkအဆိုပါမျိုးဗီဇ Mor နှင့်ဒေါမှာပိုကောင်းသရုပ်ဆောင်သည့် enkephalin opioid peptides ကုဒ်သွင်း (115) ။ နာတာရှည်အရက်ကိုလည်း (ထို NAc အတွက်တိုးမြှင့် dynorphin စကားရပ်များနှင့်ဖြန့်ချိသူနဲ့ဆက်စပ်လျက်ရှိသည်116, 117) နှင့် amygdala (118) ။ အဖြစ်ပြီးသားဖော်ပြခဲ့တဲ့သည် NAc အတွက် dynorphin လွှတ်ပေးရန်တိုးပွားလာဖွယ်ရှိ (ကစခန်း-CREB အချက်ပြလမ်းကြောင်းမှတဆင့်ဖြစ်ပေါ်119) ။ အဆိုပါ DA D1-receptor ၏တိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်တာရှညျ activation မှဦးဆောင်သည့် NAc အတွက်အလွဲသုံးစားမှုတိုး DA လွှတ်ပေးရန်, စုံတွဲများ, G stimulatory မှတစ်အဲဒီ receptor ၏ထို့ကြောင့်မူးယစ်ဆေးဝါးများs-proteins ။ ဒီအလှည့်အချင်းချင်းအပြန်အလှန်ဆယ်လူလာစခန်းဖွဲ့စည်းရေးတိုးပွါး, နှင့်၎င်း၏ Genomics တုံ့ပြန်မှုဒြပ်စင်မှ binding CREB တိုးပွါး, ထို၏တိုးလာစကားရပ်မှဦးဆောင် Pdyn မျိုးဗီဇ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက်သိပ်သည်း DA innervation ရရှိသော NAc ဆင်တူသည့်, တိုကျရိုကျ cortical ဒေသများတွင်လူသားတွေအတွက် substantiated ပါပြီ။ တိုးမြှင့် 14 ကျန်းမာထိန်းချုပ်မှုနှိုင်းယှဉ် 14 အရက်သမားကနေ Post-ရုပ်အလောင်းကိုခွဲစိတ်စစ်ဆေးရာတစ်ရှူးဆန်းစစ်လေ့လာမှုတစ်ခုအတွက် Pdyn mRNA နှင့် dynorphin peptides A နှင့် B (ထို dorsolateral PFC အတွက်စောင့်ကြည့်လေ့လာအဖြစ်မျှပြောင်းလဲမှုသည်အခြား opioid peptides နှင့် receptors အဘို့ရှာတွေ့ခဲ့သည်, သော်လည်း, ထို orbito-တိုကျရိုကျ cortex အတွက် KOR mRNA တိုးပွားလာခဲ့သည်120) ဤဒေသများအတွက်။
သောကြောင့်ယင်း၏ကြံ့ခိုင် prodepressant ကဲ့သို့သောလုပ်ဆောင်မှုအပိုင်း (2) ၏, အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများဖို့အချိန်ကြာမြင့်စွာထိတွေ့ပြီးနောက် dynorphin / KOR စနစ်၏တိုးမြှင့စကားရပ်စူးရှဆုတ်ခွာ၏ဆန္ဒရှိရောဂါလက္ခဏာတွေအဖြစ်ကြာမြင့်စွာနေစဉ်အတွင်းစိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေပေါ်ပေါက်လာအတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရထားပြီး ဆုတ်ခွာအဆင့်သို့မဟုတ် abstinence ။ အနုတ်လက္ခဏာအားဖြင့်မူးယစ်ရှာခြင်းနှင့်စွဲပြင်းထန်မှုမှပံ့ပိုးအားဖြည့်, drives တွေကိုမူးယစ်ဆေးစားသုံးမှု (အ "Self-ဆေး" အယူအဆ) အကျိုးသက်ရောက်စေသည်။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, မူးယစ်ဆေး-သွေးဆောင်စိတ်ခံစားမှုနှောင့်အယှက်လည်းဖြစ်နိုင်သည်ကနဦးပစ္စည်းဥစ္စာအလွဲသုံးစားမှုထံမှလွတ်လပ်စွာဖြစ်ပေါ်နေသောချို့ယွင်း depressive ရန်, အားနည်းချက်တစ်ဦးချင်းစီအတွက်ဦးဆောင်လမ်းပြလိမ့်မည်။ ကြွက်မော်ဒယ်များများတွင်နာတာရှည်အီသနောထိတွေ့မှုကနေစူးရှဆုတ်ခွာ Ref အတွက်ဥပမာအဘို့ကိုတွေ့မြင် [အနုတ်လက္ခဏာစိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာပြည်နယ်များနှင့်ဆက်စပ်နေသည်။ (121-124), များသောအားဖြင့် anxiety- အဖြစ်ဖော်ပြထားအမူအကျင့်စရိုက်များ (အပါအဝင်125) သို့မဟုတ်စိတ်ကျရောဂါ-related (126)] ။ ဒါဟာစိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာတုံ့ပြန်မှုဤရှုထောင့်နှစ်ခုလုံး (အပြန်အလှန်ကြောင်းဖွယ်ရှိသည်127-129), နှင့်ဆုတ်ခွာ-သွေးဆောင်စိုးရိမ်စိတ်ကဲ့သို့သောအပြုအမူစိတ်ကျရောဂါ symptomatology potentiate လိမ့်မည်။ ကြွက်များတွင်အီသနော-မှီခိုအနေနဲ့အီသနောအရည်အစားအသောက်များတွင်နာတာရှည်နှင့် passive ထိတွေ့မှုအားဖြင့်သာတည်စေနိုင်သည် (125) သို့မဟုတ်အငွေ့အီသနောမှ (130) ။ Wistar ကြွက် (ခုနှစ်တွင်125), မှီခိုစူးရှဆုတ်ခွာစဉ်ကာလအတွင်း (ထိုမွငျ့မားသောပေါင်းဝင်္စမ်းသပ်မှုအတွက်အကဲဖြတ်ကဲ့သို့) တိုးမြှင့်စိုးရိမ်စိတ်ကဲ့သို့သောအပြုအမူအဖြစ်ထင်ရှားစွာပြပြခဲ့ပြီး, ဤအကျိုးသက်ရောက်သည့် KOR ရန်မဟုတ်သလို-BNI နှင့်အတူစနစ်တကျကုသမှုပိတ်ဆို့ခဲ့သည်။ Kissler et al ။ (130) လည်း ", ထိုလူတန်းစားတိုးလာအရက်သေစာအော်ပရေတာ Self-အုပ်ချုပ်ရေးနှင့်အတူအီသနော-မှီခိုအပေါင်းအသင်းထံမှဆုတ်ခွာနှင့် 22-kHz ultrasonic အသံတစ်ခုတိုးလေ့လာတွေ့ရှိကိုကိုယ်စားပြုထားတဲ့အလွယ်တကူအနုတ်လက္ခဏာကိုထိခိုက်ပြည်နယ်များ discriminates တစ်ခု ethologically ခိုင်လုံသောအပြုအမူ"(131) ။ ဂန္ထဝင်ကို အသုံးပြု. တိုင်းတာအဖြစ်ဗဟို amygdala (CeA) ၏ capsular ဒေသနှင့် KOR ၏တိုးလာ agonist-နှိုးဆွပေး, G-ပရိုတိန်းနားချင်းဆက်မှီတိုးလာ Dynorphin-တစ်ဦးက immunoreactivity [နဲ့ဆက်စပ်ဤအမူအကျင့်အပြောင်းအလဲများ [35S က] -GTPγSနည်းလမ်း (132)] ။ အဆိုပါ CeA အတွက် KOR ၏ပိတ်ဆို့မှီခိုကြွက်များတွင်ဆိုးရွားလာခဲ့သည်အီသနော Self-အုပ်ချုပ်ရေးကာကွယ်တားဆီးဖို့ပြသခဲ့သည်။ ultrasonic အသံပေါ်မှာဤဒေသခံခြယ်လှယ်များ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုအကဲဖြတ်မခံ, သို့သော်သူက CeA KOR အချက်ပြနာတာရှည်အီသနောထိတွေ့အောက်ပါအကျိုးသက်ရောက်စေအနုတ်လက္ခဏာမှအထောက်အကူဖြစ်စေခြင်းအလိုငှါဖွယ်ရှိသည်။ အဆိုပါ circuitry အဆငျ့မှာ amygdala အတွက် KOR ၏, ဒေသခံနှင့်၎င်း၏ဇီဝကမ္မဆက်စပ်မှုသာတန်ဖိုးထားခံရဖို့စတင်နေပြီနှင့်မကြာသေးမီကရလဒ်များအဲဒီ receptor အဓိကအားဖြင့် (GABAergic အာရုံခံ၏ Pre-Synaptic ဆိပ်ကမ်းအပေါ်တည်နေရာကြောင်းညွှန်ပြ133) ။ တသမတ်တည်းအသီးသီး amygdala ကြွက်တစ်သျှူးများ၏အချပ်ကြိုတင်ပြင်ဆင်မှုများပေါ်သို့တစ် KOR agonist နှင့်တစ်ဦးရန်၏အုပ်ချုပ်ရေး, GABAergic ဂီယာ [သေးသေးလေး IPSCs, (လျော့နည်းသွားခြင်းနှင့်တိုးမြှင့်21)] ။ အံ့သြစရာကောင်းလောက်အောင်အဲဒီနှစ်ခုဒြပ်ပေါင်းများကိုကင်း Self-အုပ်ချုပ်ရေးနေ့စဉ်အစည်းအဝေးများအောက်ပါပြောင်းပြန်သက်ရောက်မှုရှိသည်ဖို့တွေ့ရှိခဲ့သည်နှင့်အသီးသီးတိုးမြှင့်ခြင်းနှင့် GABAergic လှုပ်ရှားမှုလျော့နည်းသွားသွေးဆောင်။ ဤရွေ့ကားဆိုးကျိုးများသာ Self-အုပ်ချုပ်ရေး (6 ဇ) ရှည်လျားအစည်းအဝေးများကာလအတွင်းကိုကင်းသုံးစွဲမှုဆိုးရွားလာခဲ့သည်ကြောင်းကြွက်များတွင်သော်လည်းမတိုတောင်းသော (1 ဇ) အစည်းအဝေးများကာလအတွင်းတည်ငြိမ်ကင်းစားသုံးမှုဖေါ်ပြခြင်းကြွက်များတွင်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ကြသည်။ ထို့ကြောင့်, အလွဲသုံးစားမှုအလားအလာ dynorphin / KOR အချက်ပြ၏မူးယစ်ဆေးမှနာတာရှည်ထိတွေ့စဉ်က (ထို CeA အတွက်ဤနေရာတွင်ပုံအောကဲ့သို့) အရှုံး-of ထိန်းချုပ်မှုမူးယစ်ဆေး-ဆည်းပူးနေကျော်အထူးသတ်သတ်မှတ်မှတ်အာရုံခံဆားကစ်ပေါ်မှာ KOR activation ၏ပိုက်ကွန်သက်ရောက်မှုပြုပြင်မွမ်းမံခြင်းအလိုငှါလည်းဖြစ်နိုင် , ဖြစ်နိုင်သည်ကြောင့် KOR ဖော်ပြဆဲလ်အမျိုးအစားများအတွက်အပြောင်းအလဲများကိုဖို့, ဒါမှမဟုတ် KOR ၏ဆယ်လူလာ localization ပါ။ အဆိုပါအမူအကျင့်အဆင့်မှာ, မ-BNI ၏ CeA Micro-ပြုတ်ရည်, ကိုကင်းထိုးနာတာရှည်ကနေဆုတ်ခွာစဉ်အတွင်းလေ့လာတွေ့ရှိသောကြီးထွားစိုးရိမ်စိတ်ကဲ့သို့သောအပြုအမူကို (ခုခံကာကွယ်မွှေးပါရာဒိုင်းအတွက်) စမ်းသပ်ကယ်နှုတ်တော်မူ၏ attenuated ။ KOR ပိတ်ဆို့ထားခြင်း၏ဤသက်ရောက်မှုလည်းမိမိဆန္ဒအလျောက်ကိုကင်းသုံးစွဲမှုအောက်ပါစမ်းသပ်ပြီးရပါမည်နေချိန်မှာအဲဒီရလဒ်တွေကိုရှင်းလင်းစွာ amygdala KORs ကင်းဆုတ်ခွာစဉ်အတွင်းစိတ်ခံစားမှုတုံ့ပြန်မှုကိုထိန်းချုပ်ကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။
စွဲသွင်ပြင်လက္ခဏာများကြောင့်မူးယစ်နှင့်ဆုတ်ခွာ၏ထပ်ခါတလဲလဲသံသရာစဉ်အတွင်းအချို့သဘာဝပတ်ဝန်းကျင်တွေကိုတဖြည်းဖြည်းအနုတ်လက္ခဏာကိုထိခိုက်ပြည်နယ်များနှင့်အတူပေါင်းသင်း, ပြီးတော့ (ပင်ဆုတ်ခွာကဲ့သို့ရောဂါလက္ခဏာအပါအဝင် [လွတ်လပ်စွာမည်သည့်မူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှု၏ဆန္ဒရှိသက်ရောက်မှုထုတ်လုပ်ရန်စေခြင်းငှါ134)] ။ ဒီမျဉ်းတလျှောက်တွင်, Berger et al ။ (19) Air-puff သွေးဆောင် 22-kHz ultrasonic အသံ) အီသနောအငွေ့ထိတွေ့အတင်းအဓမ္မတစ် 2-ရက်သတ္တပတ်များကသွေးဆောင် (အီသနော-မှီခိုရာမှဆုတ်ခွာစဉ်အတွင်း potentiated ကြသည်, ဤအကျိုးသက်ရောက်မှုထိုး-ရသည်စနစ်တကျ KOR ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းအားဖြင့်ပိတ်ဆို့ထားခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်ကြောင်းပြသခဲ့သည်။ စမ်းသပ်ချက်များအခြားအစုတွင်, စာရေးဆရာများစနစ်တကျ KOR activation ၏ဆန္ဒရှိဂုဏ်သတ္တိများနှင့်အတူတစ်ဦးကြားနေအနံ့ (ဗာဒံသီးရနံ့) ဆက်နွယ်။ စိတ်ဝင်စားစရာကဒီအေးစက်အနံ့မှပြန်လည်ထိတွေ့ Non-မှီခိုကြွက်များတွင်အီသနောအော်ပရေတာ Self-အုပ်ချုပ်ရေး potentiate ပြခဲ့ပါတယ်, ဤအကျိုးသက်ရောက်မှု KOR စနစ်တကျပိတ်ဆို့ထားခြင်းအားဖြင့်ပိတ်ဆို့ထားခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။ ထိုနည်းတူစွာအကျိုးသက်ရောက်စေထပ်တလဲလဲဆုတ်ခွာ-သွေးဆောင်အနုတ်လက္ခဏာနှင့်အတူတွဲခဲ့ကြကြောင်းဆက်စပ်တွေကိုမှပြန်လည်ထိတွေ့လူသားတစ်ဦး KOR-မှီခို dysphoric ပြည်နယ်ထုတ်လုပ်ရန်နှင့်မူးယစ်ဆေးဝါး-ရှာ potentiate, အားဖြင့်စွဲလမ်း၏ပြုပြင်ထိန်းသိမ်းမှုများနှင့်စိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေပေါ်ပေါက်လာဖို့ပံ့ပိုးလိမ့်မည်။
အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးစိတ်ခံစားမှုအကျိုးဆက်များမူးယစ်ဆေးခန္ဓာကိုယ်မှရှင်းလင်းသောကာလအတွင်းကာလအဖြစ်သတ်မှတ်ထားတဲ့စူးရှဆုတ်ခွာအဆင့်ထက်ကျော်လွန်ကောင်းစွာတိုးချဲ့။ မကြာသေးမီကလေ့လာမှု (အီသနောထံမှအလွန်ကြာမြင့်ခဲ့ပြီးဆုတ်ခွာနှင့်ဆက်စပ်ရေရှည် KOR-မှီခိုပြောင်းလဲမှုများကိုလေ့လာ135) ။ ကြွက်နှစ်ပုလင်းရွေးချယ်မှုပါရာဒိုင်းအတွက်ပါးစပ် Self-အုပ်ချုပ်ရေးကို အသုံးပြု. 25-30 နေ့ရက်ကာလအဘို့တစ်အရည်အရက်အစားအစာကျွေးမွေးခဲ့ကြသည်။ အီသနောဖယ်ရှားရေးအောက်ပါခြောက်ပတ်အတွင်း, (ချက်ချင်းမြင့်မားသောပေါင်းဝင်္အတွက်တစ်ဦး 20-မိထိန်းထိန်းသိမ်းသိမ်းစိတ်ဖိစီးမှုအောက်ပါတိုင်းတာ) စိုးရိမ်ပူပန်မှုကဲ့သို့သောအပြုအမူအီသနော-abstinent ကြွက်များတွင် potentiated ခဲ့ကြသည်။ ဤသည်အကျိုးသက်ရောက်မှု dynorphin / KOR စနစ်ကနဦးအီသနောထိတွေ့အောက်ပါအလွန်ရှည်လျားသောကာလအဘို့ဆက်လက်ရှိစခွေငျးငှါ၏တိုးပွားလာကြောင်းစိတ်ဖိစီးမှု-reactivity ကိုအကြံပြုခြင်း, စမ်းသပ်ခြင်းမပြုမီမဟုတ်သလို-BNI Pre-ကုသမှု 24 ဇပိတ်ဆို့ခဲ့သည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏အုပ်စုသည်မကြာသေးမီက opiate အလွဲသုံးစားမှုမှသက်သေအထောက်အထားများ၏ဤကြီးထွားလာခန္ဓာကိုယ်တိုးချဲ့နှင့်ကြွက်များတွင်ရေရှည်မူးယစ်ဆေး abstinence စဉ်အတွင်းစိတ်ခံစားမှုလိုငွေပြမှုအတွက် KOR ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရ။ ကျနော်တို့ပထမဦးဆုံးမော်ဖင်းအကိုက် abstinence တဖြည်းဖြည်းသည့် (ထိုအမြီးရပ်ဆိုင်းမှုစမ်းသပ်မှုအတွက်) တိုးမြှင့်အပြုအမူစိတ်ပျက်လက်ပျက်၏ပေါ်ပေါက်ရေးနှင့်လူမှုရေးဆုတ်ခွာ (စေပါတယ်ကြောင်းပြသ136, 137) ။ နှစ်ဦးစလုံးလိုငွေပြမှုနာတာရှည်စမ်းသပ်မှုတွေအကယ်နှုတ်တော်မူ၏မြင့်မားတဲ့မော်ဖင်းအကိုက်ဆေးများကိုအောက်ပါ, 4 ရက်သတ္တပတ် 1 ရက်သတ္တပတ်တွေ့ရှိပေမယ့်မခံခဲ့ရပါ။ ရှည်ကြာသော os နှုန်း အဆိုပါ 4-ရက်သတ္တပတ် abstinence ကာလအတွင်းလက္ခဏာ Fluoxetine (ကရွေးချယ် serotonin reuptake inhibitor) နဲ့ကုသမှုမော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်လိုငွေပြမှုကိုပြောင်းပြန်လုပ်လိုက်တယ်။ ထို့ပြင် 5-HT ဇီဝြဖစ် (136) နှင့် 5-HT1A-receptor function ကို (138) 5-HT ယန္တရားများ၏အရေးပါသောအလှူငွေအကြံပြုသည် DRN အတွက်အထူးသဖြင့်, မော်ဖင်းအကိုက် abstinence စဉ်အတွင်း dysregulated ခဲ့ကြသည်။ ဒီ model အာူးကျနော်တို့ဘိန်းဖြူကို အသုံးပြု. အနည်းငယ်ကွဲပြားခြားနားသော kinetic ပုံစံသွင်ပြင်လက္ခဏာ (139): abstinence ၏ 4 ရက်သတ္တပတ်မှာသာလူမှုရေးဆုတ်ခွာဘိန်းဖြူ-Pre-ကုသကြွက်များတွင်တွေ့ရှိရ၏ abstinence ၏ 7 ရက်သတ္တပတ်မှာ, ဒီကနဦးလက္ခဏာကို (FS စမ်းသပ်မှုအတွက်) တိုးမြှင့်အပြုအမူစိတ်ပျက်လက်ပျက်ဖြင့်လိုက်ပါသွားခဲ့သည်။ အရေးကြီးတာကကျနော်တို့ (လူမှုရေး interaction က (မော်ဖင်းအကိုက်နှင့်ဘိန်းဖြူ abstinence နှစ်ဦးစလုံးအနှံ့ကြည့်ရှုလေ့လာကြသည်) ၌ဤကြံ့ခိုင်ကျဆင်းခြင်း Mor နှင့် KOR နှစ်ဦးစလုံး၏ activation အပေါ်မှီခိုကြောင်းပြသ139): အဆိုပါ Mor အထူးကြိုတင်ဘိန်းဖြူကုသမှုပေးရန် DRN အတွက်ဖျက်ပစ်ခဲ့သည့်အတွက် cKO ကြွက်တွေအတွက် (ဈ);: ဤ phenotype ပျက်ကွက်ခဲ့ နှင့် (ii) ဖွဲ့စည်းပုံအခြေခံဥပဒေ KOR KO ကြွက်တွေမှာ။ KOR-မှီခိုကြ် CPA နှင့်ကိုကင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ၏မော်ဒယ်များအတွက် NAc များ၏အဆင့်မှာတစ်ဦး 5-HT နှင့် DA ဆက်စပ်မှုတွေအပေါ်ယခင်ဒေတာတစ်ခုစိတ်ဝင်စားဖို့ဖြစ်နိုင်ခြေကိုထည့်သွင်းစဉ်းအလားတူ monoamine interaction ကအလားအလာအလားတူမော်လီကျူးကက်စကိတ်မှတဆင့် opiate abstinence စဉ်အတွင်းစိတ်ခံစားမှုပြတ်တောက်အထောက်အကူပြုစေခြင်းငှါဖြစ်ပါသည် ။
အနာဂတ်သုတေသနအတွက်အရေးပါသောတာဝန်စွဲလမ်းကဲ့သို့သောအပြုအမူများပိုမိုခေတ်မီမော်ဒယ်များ၏အခြေအနေတွင်စိတ်ခံစားမှုကဲ့သို့တုံ့ပြန်မှုစူးစမ်းဖို့ဖြစ်လိမ့်မည်။ တစ်ဦး phylogenic နဲ့ဘာသာပြန်ရှုထောင့်၌၎င်း, Self-အုပ်ချုပ်ရေး Paradigm သုံးပြီးအများအပြားအုပ်စုများဆိုးရွားသောအကျိုးဆက်များကြားမှအတင်းအကျပ်ပြုတတ်သောမူးယစ်ဆေး-ရှာနှင့်မူးယစ်ဆေးဝါး-ဆည်းပူးနေပေါ်ပေါက်ရေးအပါအဝင် reproducible, မူးယစ်ဆေး-သွေးဆောင်အပြုအမူမူမမှန်သို့ DSM-IV စွဲသတ်မှတ်ချက် transpose နိုင်ပါပြီ (140, 141) ။ ကျနော်တို့မူးယစ်ဆေးဝါးစားသုံးမှု၏ထိုကဲ့သို့ထစ်အငေါ့ပုံစံများသည်လည်းကြွက်များတွင်ပိုမိုအားကောင်းနှင့်ပိုပြီးကြာရှည်စိတ်ခံစားမှုလိုငွေပြမှုဖို့ဦးဆောင်လမ်းပြစေခြင်းငှါ, စွဲလမ်းနှင့်ဆက်စပ်စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာ comorbidity ၏ပိုကောင်းမော်ဒယ်များကိုယ်စားပြုစေခြင်းငှါသုံးသပ်ပြောကြားခဲ့ပါတယ်။ ထိုသို့သောချဉ်းကပ်မှုကိုလည်းတစ်ဦးရှုထောင်ချဉ်းကပ်ထဲတွင် (ထိုကဲ့သို့သောမြင့်မားတဲ့ Impulse ကဲ့သို့) compulsive မူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုမှအကူးအပြောင်းကြိုတင်ခန့်မှန်း, ဒါပေမယ့်လည်းစိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာ comorbidity များ၏အန္တရာယ်မသာသောအမူအကျင့်စရိုက်များထုတ်ဖေါ်ဖို့အလားအလာရှိသည်။
စုပေါင်းခြင်း, လျှင်မြန်စွာတိုးချဲ့ KOR စာပေစိတ်ကျရောဂါနှင့်စိုးရိမ်ပူပန်မှုမမှန်များအတွက် pharmacotherapies အဖြစ် KOR ရန်များ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်အလွန်ကြီးစွာသောအကျိုးစီးပွားနှိုးဆွပေးခဲ့ပါသည်အဖြစ်စိတ်ဖိစီးမှုစည်းမျဉ်းတိုးတက်စေခြင်းနှင့်စွဲလမ်း၏အခြေအနေတွင် dysphoria လျှော့ချရန်။ အချို့သော KOR ligands အကောင်းဆုံး pharmacological ဂုဏ်သတ္တိများသရုပ်ပြကြပြီမဟုတ်ပေမယ့်, အခြားသူများ (အလားအလာမူးယစ်ဆေးကိုယ်စားလှယ်လောင်းဖြစ်ပြခဲ့ကြ142) ။ အကျဉ်းချုပ်ထဲမှာ, KOR ရန် (ဈ), မူးယစ်ဆေးစားသုံးမှုစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်အလားအလာပိတ်ဆို့စေခြင်းငှါ (ii) abstinence ကာလအတွင်းမှာစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် relapse တားဆီးနှင့် (iii) စူးရှဆုတ်ခွာနှင့်ပိုပြီးကြာရှည် abstinence ကာလနှစ်ခုစလုံးစဉ်အတွင်းအပျက်သဘောဆောင်သောစိတ်ခံစားမှုပြည်နယ်များကန့်သတ်။ ရေရှည်နောက်ဆက်တွဲ-ups နှင့်ကောင်းမွန်စွာထိန်းချုပ်ထားလေ့လာမှုများမူးယစ်ဆေးစွဲအတွက်အတိုင်းအတာများစိန်ခေါ်မှုများမှာပေမယ့်အဲဒီရလဒ်တွေကို buprenorphine ၏အကျိုးရှိသောသက်ရောက်မှု၏စိတ်ဓာတ် opiate ချိုးဖောက်နေတဲ့လက်တွေ့အစီရင်ခံစာနှင့်အတူဆိုနိုင်ပါတယ်ဖြစ်ကြသည် methadone နှိုင်းယှဉ်တစ်ဦးကို dual Mor agonist / KOR ရန် ( စင်ကြယ်သော Mor agonist) (23); အခြားလေ့လာမှုသို့သော် (ဤနှစ်ခုဒြပ်ပေါင်းများအကြားခြားနားချက် detect လုပ်ဖို့ပျက်ကွက်143) ။ KOR ဆေးဝါးဗေဒအတွက် intensive သုတေသနပြီးသား [Zyklophin (ကာလတိုနှင့်တစ်ကြီးထွားလာတယ်ဆိုတာသိနိုင်ပါတယ်ထုတ်လုပ်ထားပါတယ်103), Ly-2456302 (144, 145)] နှင့်အချိန်ကြာမြင့်စွာသရုပ်ဆောင် (မဟုတ်သလို-BNI, GNTI, JDTic) ရန် (146) ။ အနာဂတ်လေ့လာမှုများ [Ref ဥပမာကိုကြည့်ပါဂရုတစိုက်သူတို့ KOR, ဆိုလိုသည်မှာ, ဘက်လိုက်ရောကျသော၏အလားအလာလယ်ပြင်နှင့်အတူအောင်မြင်ရန်ဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံခွေးပေါ် မူတည်. မိမိတို့၏သက်ဆိုင်ရာအချက်ပြဂုဏ်သတ္တိများခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာဖို့ရှိသည်လိမ့်မယ်။ (147-150)] ။ နှိုင်းယှဉ် KOR ကြွက်နှင့်လူ့မျိုးစိတ် (အနှံ့ပြတဲ့အခါမှာအပိုဆောင်းတိကျတဲ့ပေါ်ထွက်လာစေခြင်းငှါ151), သို့မဟုတ်မျိုးရိုးဗီဇ polymorphic တစ် function ကိုအဖြစ် (152-154) ။ ဒါ့အပြင်လူ့ KOR လေ့လာနေ၏မကြာသေးမီဖြစ်နိုင်ခြေ Vivo အတွက်အဆိုပါ radiotracer 11C-LY2795050 (နဲ့အတူပေ-ကင်သုံးပြီး155), အလားအလာဖြစ်ပါတယ်။ ရေရှည်မှာတော့ pharmacogenomic ချဉ်းကပ်သည့် KOR ပစ်မှတ်ထားသီးခြားကုသမှုပုံစံများကိုခန့်မှန်းရန်အလားအလာရှိသည်, ထို့ကြောင့်ထိရောက်လက်တွေ့ဆေးညွှန်းဖို့အဓိကသော့ချက်ဖြစ်လာပေမည်။
စိတ်ကျရောဂါစွဲ precedes လိုက်တဲ့အခါ
စိတ်ကျရောဂါနဲ့စွဲအကြား comorbidity ၏ neurobiological ယန္တရားများဖြေရှင်းရန်, တိရစ္ဆာန်မော်ဒယ်များအတွက်အခြားဖြည့်စွတ်ချဉ်းကပ်မှု (စိတ်ကျရောဂါကဲ့သို့ပြည်နယ်များအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးစားသုံးမှုအမူအကျင့်အပေါ်သက်ရောက်မှုများနှင့်ပုံစံများ potentiate ဖြစ်နိုင်သည်ကိုမည်သို့လေ့လာဖို့ဖြစ်ပါတယ်36, 156) ။ comorbidity အတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရသည့်ပြောင်းပြန်ကြောင်းကျိုးဆက်စပ်ဆက်ဆံရေးမျိုးနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်နောက်ပိုင်းအသှငျအပွငျညံ့ဖျင်းကိုလေ့လာခဲ့ပြီးအလွန်အနည်းငယ်လေ့လာမှုများ KOR ၏အလားအလာအခန်းကဏ္ဍစူးစမ်းခဲ့ကြသည်။
ဒီမူဘောင်, မရရှိနိုင်ကြွက်သက်သေအထောက်အထားအတွက်ကိုက်ညီမှုဖြစ်ပြီး, စိတ်ကျရောဂါ၏နာတာရှည်စိတ်ဖိစီးမှု-based မော်ဒယ်များအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးတိုးမြှင့်အကျိုးသက်ရောက်မှုများဖြစ်စေနှင့်အတူ (ထိုလူ့ comorbidity နှင့်အတူတသမတ်တည်းဖြစ်လိမ့်မယ်လို့ဆုလာဘ်လမ်းကြောင်း၏ထိခိုက်မခံတဲ့) ဆက်စပ်သို့မဟုတ်သက်ရောက်မှုလျော့နည်းသွားခဲ့ကြသည်။ Krishnan et al ။ (93) ကိုလည်း undefeated ကြွက်တွေအတွက်အားဖြည့်ကြသည်မဟုတ်ကြောင်းကင်းဆေးများမှာသိသိသာသာ CPP ကပြ sucrose preference ကိုနှင့်လူမှုရေးရှောင်ရှားခြင်းယုတ်လျော့ခြင်းသို့မဟုတ်လုပ်ကြံအပါအဝင်ကြာရှည်စိတ်ကျရောဂါတူသောအင်္ဂါရပ်များ, ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်တဲ့သူနာတာရှည်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်သက်ရောက်မှုမှဖြစ်ပေါ်နိုင်ဖြစ်ကြောင်းကြောင်းကိုကြွက်, ပြသ ဒါပေမယ့်ဒဏ်ခံကြွက်။
နာတာရှည်ပျော့စိတ်ဖိစီးမှုပုံမှန်အား 4-8 ရက်သတ္တပတ်ကျော်မျိုးစုံပျော့ဖိအားကြွက်များ၏ခန့်မှန်းရခက်ထိတွေ့မှုအပေါ်အခြေခံပြီးသောစိတ်ကျရောဂါ၏အခြားမော်ဒယ်ဖြစ်ပါတယ်။ ဒါကမော်ဒယ်ဘာလို့လဲဆိုတော့သူ့ရဲ့မျက်နှာ၏ကျယ်ပြန့်အသုံးဖြစ်ပါသည်, ဆောက်လုပ်ရန်နှင့်ကြိုတင်ခန့်မှန်းချက်စစ်ချက်ယူပြီး (157-159) ။ နာတာရှည်ပျော့စိတ်ဖိစီးမှု (CMS) စမ်းသပ်ချက်များတွင်အသုံးအများဆုံးအပြုအမူ output ကိုတစ်ဦး sucrose ဖြေရှင်းချက်, ဒါမှမဟုတ် anhedonia များအတွက် (ရေကျော်) တစ်ဦးလျော့နည်းသွား preference ကိုဖြစ်ပါတယ်။ CPP ကစိတ်ကြွဆေးအဘို့အလျော့နည်းသွားအတိုင်းဤ anhedonic phenotype လည်း (အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏အားဖြည့်ဂုဏ်သတ္တိများမှတိုးချဲ့ဟန်160) နှင့်မော်ဖင်းအကိုက် (161) ကြွက်များတွင် CMS သို့အောက်ပါသတင်းပေးပို့ခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်။ အံ့သြစရာကောင်းတာကအဘယ်သူမျှမရရှိနိုင်ပါလေ့လာမှု KOR KO ကြွက်တွေမှာ CMS ရဲ့သက်ရောက်မှုအပေါ်ကျွန်တော်တို့ရဲ့အသိပညာရန်, အဲဒီမှာဖြစ်ပါသည်: KOR စကားရပ်အလေးပေး WT ကြွက်တွေမှာ potentiated သလဲ? အရာများတွင်ဦးနှောက်ဒေသများ? KOR KO ကြွက်နာတာရှည်စိတ်ဖိစီးမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများဆန့်ကျင်ကာကွယ်စောင့်ရှောက်ခြင်းကိုခံရမလား? စာပေ၌ဤကွာဟမှု Al-Hasani et al addressing ။ CMS သို့, a "ကိုသုံး sub-နာတာရှည်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်" (လူမှုရေးရှုံးနိမ့်နေတဲ့တိုတောင်း 5 ရက်ကြာပုံစံ) နှင့်တစ်ခုတည်းစူးရှ FS စိတ်ဖိစီးမှု (မကြာသေးမီကသုံးစိတ်ဖိစီးမှုပုံစံများ၏ CPP က၏ reinstatement အပေါ်သက်ရောက်မှုစူးစမ်း162) ။ ရလဒ်များယခင်ကဖော်ပြထားသကဲ့သို့စူးရှသောကဖိစီးမှုကင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ၏ KOR-mediated reinstatement potentiates, ထိုပြသခဲ့သည်။ ဆနျ့ကငျြ, CMS သို့နှင့် sub-နာတာရှည်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်နှစ်ဦးစလုံးကိုကင်းနှင့်အနီကိုတင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ၏ KOR agonist-မှီခို reinstatement attenuate မှတွေ့ရှိခဲ့သည်။ မျှော်လင့်ထားသည့်အတိုင်းကင်းသို့မဟုတ်နီကိုတင်းချင်းတိုးတက်ရေးပါတီ၏မူးယစ်ဆေး-သွေးဆောင် reinstatement စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် relapse အတွက် KOR ၏တိကျသောဆိုလိုအပေါ်ယခင်သက်သေအထောက်အထားမှဖြည့်စွက်, CMS သို့အားဖြင့်ထိခိုက်ခဲ့ပါတယ်။ ဤရွေ့ကားအပြန်အလှန်အားရလဒ်များကိုမှာအနည်းဆုံးကြွက်မော်ဒယ်များအတွက် CMS သို့လူသားများအတွက် epidemiological နှင့်လက်တွေ့တွေ့ရှိချက်တွေနဲ့ညံ့ဖျင်းကိုက်ညီမယ့်အယူအဆမူးယစ်ဆေး relapse ဆန့်ကျင်အကာအကွယ်သို့မဟုတ်သပ္ပါယ်သက်ရောက်မှုရှိစေခြင်းငှါ, ထိုအကြံပြုအပ်ပါသည်။
ယေဘုယျအား, ငါတို့ (မူးယစ်ဆေးအေးစက်, မျိုးသုဉ်းခြင်း, relapse ရာ preference ကို Paradigm သုံးပြီးအကဲဖြတ်ကဲ့သို့) သည် CMS သို့မဟုတ်ကြာရှည်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်ဖြစ်စေအောက်ပါ anhedonia ကဲ့သို့သောအပြုအမူဖြစ်နိုင်သည်တစ် KOR-မှီခိုယန္တရား implicating, အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဂုဏ်သတ္တိများအားဖြည့်လူတန်းစားလျော့ကျစေခြင်းငှါမှနျး ။ တစ်ချိန်တည်းမှာပင်, စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် anhedonia လည်းဤအရပ်မှစွဲလမ်းထဲသို့ entry ကိုမျက်နှာသာ, အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးနာတာရှည်မိမိဆန္ဒအလျောက်စားသုံးမှုစဉ်အတွင်း compulsive မူးယစ်ဆေး-ဆည်းပူးနေပေါ်ပေါက်ရေး potentiate လိမ့်မည်။ ပထမဦးဆုံးအ CMS သို့သို့မဟုတ်နာတာရှည်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်, တိုးချဲ့အော်ပရေတာမူးယစ်ဆေး Self-အုပ်ချုပ်မှုအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်: ဤဖြစ်နိုင်ခြေလေ့လာစူးစမ်းရန်, အနာဂတ်လေ့လာမှုများထွက်ရှိသောအဆင့်မြင့်အပြုအမူ Paradigm နှစ်စုံပေါင်းစပ်ပါလိမ့်မယ်။ ယခုရရှိနိုင် cKO ကြွက်များ၏ကြီးထွားလာတယ်ဆိုတာသိနိုင်ပါတယ် comorbidity ဤပေါင်းစပ် preclinical ချဉ်းကပ်မှုအတွက် KOR ၏အခန်းကဏ္ဍကိုနားလည်သဘောပေါက်ပိုကောင်းအတွက်အသုံးဝင်သောသက်သေပြသင့်တယ်။
အနာဂတ်ဦးတည်ခြင်းနှင့်နိဂုံး
အနာဂတ်တွင်အဓိကစိန်ခေါ်မှုစိတ်ဓါတ်များနှင့်ဆုလာဘ်ပြတ်တောက်ပေါ်ထွက်လာခြင်းနှင့်တဖြည်းဖြည်းတိုးတက်ပြောင်းလဲအဖြစ် endogenous dynorphin / KOR စနစ်၏ပြောင်းလဲနေသောအလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင်ပျက်ပြယ်ဖို့ဖြစ်လိမ့်မည်။ ဤပြဿနာသည်ဤအခြေအနေနှစ်ခု၏နာတာရှည်စဉ်းစားသိသာလက်တွေ့ဆက်စပ်မှုသည်။ အထူးသဖြင့်, မရရှိနိုင်အထောက်အထား KOR ကြွက်များတွင်အဓိက monoamines ကျော်မျိုးစုံထိန်းချုပ်မှုပြုပြင်ကြောင်းဖော်ပြသည်။ စိတ်ဝင်စားစရာစွဲသုတေသန (ရေရှည်အပြုအမူကမောက်ကမဖြစ်မှုဖျန်ဖြေစေခြင်းငှါအရာ, အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများဖို့ထပ်ခါတလဲလဲထိတွေ့ monoaminergic အရေးပါအကြားနှစ်ဦးနှစ်ဖက်အပြန်အလှန် inhibitory တုံ့ပြန်ချက်ယန္တရားများ disrupts ကြောင်းအကြံပြု163, 164) ။ ထိုကဲ့သို့သောယန္တရားကိုလည်း KOR-မှီခိုစိတ်ဓါတ်များစည်းမျဉ်းအယှက်ရှိမရှိ comorbidity ၏ဆက်စပ်အတွက်စိတ်ဝင်စားဖွယ်အယူအဆဖြစ်ပါတယ်။
အဆိုပါ KOR လယ်ပြင်၌ရှိသောသက်သေအထောက်အထားများစုဆောင်းမကြာသေးမီကဦးနှောက်ပုံရိပ်လေ့လာမှုများနှင့်လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုတွေ (တာဝန်ယူဆောင်ရွက်ရန် Clinician သတိပေးခံရထားပါတယ်22) ။ အလွန်မကြာသေးမီက, ရေဒီယိုသတ္တိကြွ KOR ရန်သုံးပြီးပထမဦးဆုံးပေ-Scan ကိုလေ့လာမှု KOR ၏သိသာထင်ရှားသောနှင့်ကျယ်ပြန့်နှောင့်အယှက်ကိုသရုပ်ပြနိုင်ခဲ့သည် Vivo အတွက် ပြင်းထန်တဲ့စိတ်ဒဏ်ရာထိတွေ့အောက်ပါကြောက်ရွံ့ dysphoric ရောဂါလက္ခဏာတွေခံစားနေရဘာသာရပ်များအတွက်ရရှိနိုင်မှု (165) ။ ရလဒ်များကို KOR နှင့် mesolimbic လမ်းကြောင်းအပေါ်တိရိစ္ဆာန်ဒေတာတွေနဲ့ကြင်တသမတ်တည်းနေမြဲနေစဉ်သူတို့လညျးအခွားသောဦးနှောက်ဒေသများကြောင်းအကြံပြု, လက်ရှိညံ့ဖျင်း preclinical setting တွင်စူးစမ်း, (ဥပမာ, thalamus နှင့်နောက်ကျနေခဲ့သည် cortex) အညီအမျှအရေးကြီးသောဖြစ်နိုင်သည်။ အပိုဆောင်းလေ့လာမှုများထပ်မံစွဲစိတ်ဓာတ်များကောင်းစွာ-စရိုက်လက္ခဏာတွေအလိုက်, နှင့် comorbid ဘာသာရပ်များအတွက် KOR ရရှိနိုင်မှုကိုအကဲဖြတ်ဖို့လိုအပ်ပါလိမ့်မည်။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့အမြင်တစ်ခု pharmacological အချက်အနေဖြင့်, ဘက်လိုက်ရောကျသော (သို့မဟုတ် ligand-ညွှန်ကြားအချက်ပြ) ၏လျှင်မြန်စွာဖြစ်ပေါ်နေသောလယ်ပြင် KOR-ပစ်မှတ်ထားဟော်မုန်းအဘို့ကြီးသောမျှော်လင့်ချက်တိုးပွါးလာ (149) ။ G-ပရိုတိန်း-coupled receptors ၏လယ်ပြင်တွင်တစ်ဦးကအဓိကရည်မှန်းချက်တိကျသောအမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှုကိုထိန်းချုပ်လည်ပတ်စေခြင်းငှါကွဲပြားအချက်ပြလမ်းကြောင်း၏ဖော်ထုတ်ခြင်းဖြစ်ပါတယ်။ မဝေးတော့တဲ့အနာဂတ်ကာလ၌, ထိုကဲ့သို့သောချဉ်းကပ် KOR ရန်နှင့်အလားအလာဆက်စပ်ဆိုးရွားသောသက်ရောက်မှုများ (ဥပမာ, hyperalgesia) ၏ကငျးမဲ့အဖြစ်သရုပ်ဆောင်စိတ်မကျဆေး Antidepressants ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်ဖွယ်ရှိအကူအညီမည်။
နိဂုံးချုပ်မှာတော့ကျနော်တို့ပစ္စုပ္ပန်ပြန်လည်သုံးသပ်အတွက်ဆုလာဘ်များနှင့်ခံစားချက်ထိန်းညှိအတွက် KOR ၏အခန်းကဏ္ဍကိုထောက်ခံအားပေးသက်သေအထောက်အထားများ၏ကြီးမားသောခန္ဓာကိုယ်အကျဉ်းချုပ်ပါပြီ။ ငါတို့သည်လည်းဒီအဲဒီ receptor ထွက်ရှိသောခိုင်မာတဲ့နှစ်ခုမကြာခဏနှင့်ပြင်းထန်သောစိတ်ရောဂါမမှန်အကြားအပြန်အလှန်, စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ကျရောဂါပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးရန်ထားပုံကိုဖော်ပြထားပါပြီ။ စုစုပေါင်းသည် KOR အပေါ် preclinical သုတေသနစိတ်ကျန်းမာရေးအတွက်အထင်ရှားဆုံးကမ္ဘာလုံးဆိုင်ရာပြဿနာများကိုတမျိုးစုံတိရိစ္ဆာန်မော်ဒယ်များကိုဖြတ်ပြီး transversal လေ့လာမှုများ pathophysiological ဖြစ်စဉ်များ transdiagnostic အထောက်အကူပြုကြောင်းဦးနှောက်ယန္တရားများဖော်ထုတ်ရန်, ထို့ကြောင့် comorbidity ၏စီမံခန့်ခွဲမှုအတွက်သော့ချက်ကုထုံးပစ်မှတ်ကိုကိုယ်စားပြုဖို့အလားအလာရှိသည်ဘယ်လိုအဖမ်းခံရသောလူအရေအတွက် ကျန်းမာရေး။
အကျိုးစီးပွားထုတ်ပြန်ချက်၏ပဋိပက္ခ
အဆိုပါစာရေးဆရာသုတေသနအကျိုးစီးပွားအလားအလာပဋိပက္ခအဖြစ်ဖြစ်ပေါ်စေမည့်မည်ဆိုစီးပွားဖြစ်သို့မဟုတ်ဘဏ္ဍာရေးဆက်ဆံရေး၏မရှိခြင်းအတွက်ကောက်ယူခဲ့ကွောငျးကိုကွားပွော။
ကျေးဇူးတင်လွှာ
အဆိုပါစာရေးဆရာလက်ရေးမူများမှာတွေ့နိုင်ပါတယ်ဝေဖန်စာဖတ်ခြင်းဒေါက်တာလော်ရာ Fiori ကျေးဇူးတင်ပါတယ်။ ဤလုပ်ငန်းအေဂျင်စီ Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence) ကထောက်ခံခဲ့သည်။
ကိုးကား