लत: इनामको संवेदनशीलता र बृद्धि अपेक्षा संवेदनशीलता मस्तिष्कको नियन्त्रण सर्किट (२०१०) लाई ओझेलमा पार्ने अभिप्राय

परिचय

न्यूयोस्कोस रिसर्चको अन्तिम 25 वर्षले प्रमाण ल्याएको छ कि लत मस्तिष्कको एक रोग हो, जसलाई अत्याधुनिक व्यक्तिको समान स्तरको मानसिकता प्रदान गर्न शक्तिशाली तर्कहरू प्रदान गर्दछ जसको रूपमा प्रमुख सार्वजनिक प्रभावहरु संग अन्य रोगहरु को लागी सामान्य हो। मधुमेह। वास्तवमा, लतहरूमा अनुसन्धान घटनाहरूको अनुक्रम र लामो-टिक्दो अनुक्रमले उजागर गर्न सुरु गरेको छ जुन एक नशेको पदार्थको लगातार दुरुपयोग हुन सक्छ। यी अध्ययनहरूले देखेको छ कि कसरी दुर्व्यवहारको प्रयोगले प्रमुख अणुहरू र दिमाग सर्किटहरू लक्षित गर्न सक्छ, र अन्ततः उच्च क्रम प्रक्रियाहरू रोक्न जसले भावना, सिजन र व्यवहारलाई कम गर्छ। हामीले जान्दछौं कि लत मस्तिष्कमा फैलावटको चक्र विस्तार गरेर चिनिएको छ। हानि आम तौर पर बिरुवा को विकासशील अधिक आदिम क्षेत्रों में शुरू होता है जो इनाम की प्रक्रिया करता है, और फिर अधिक जटिल संज्ञानात्मक कार्यों के लिए जिम्मेदार अन्य क्षेत्रों पर चलता है। यसैले, इनामको अतिरिक्त, आदी व्यक्तिहरूले सिक्ने (मेमोरी, क्यान्सर, आवास), कार्यकारी प्रकार्य (आवेग इन्स्लेड, निर्णय गर्ने, विलम्बित विलम्ब), संज्ञानात्मक जागरूकता (इन्टरभेसन) र पनि भावनात्मक (मूड र तनाव रियल्टीता) मा गम्भीर अवरोधहरू अनुभव गर्न सक्छन्। प्रकार्यहरू।

मस्तिष्क इमेजिंग अध्ययनको परिणामबाट ठूलो मात्रामा चित्रण गर्ने जुन पोष्ट्रोन उत्सर्जन टमागोग्राफी (पीईटी) प्रयोग गरिएको छ, हामी प्रमुख मस्तिष्क सर्किटहरू परिचय गर्दछौं जुन लागू औषधिको पुरानो दुरुपयोगले प्रभावित गर्दछ र त्यसपछि एक सहकारी मोडेल प्रस्तुत गर्दछ, जसको अनुसार नतिजाको शुद्ध परिणाम असंतुलित जानकारी प्रोसेसिंग इन सर्किट को बीच। यी क्रमिक अनुकूली (न्यूरोप्लस्टिक) दिमाग प्रक्रियाहरूको पूर्ण समझ, र जैविक र पर्यावरणीय हानिकारक कारकहरू जसले तिनीहरूको संभावनालाई प्रभाव पार्छ, को लागी निवारण को लागी अधिक प्रभावी रोकथाम र उपचारका लागि उपचारको लागि महत्वपूर्ण छ।

उच्च, तर छोटो, दुर्व्यवहारको लागि डोपामिन को फट आवश्यक छ

लत पहिलो र प्रमुख मस्तिष्कको इनाम प्रणालीको एक रोग हो। यस प्रणालीले न्युरोट्रान्समिटर डोपामाइन (डीए) यसको प्रमुख मुद्राको रूपमा जानकारी रिले गर्न प्रयोग गर्दछ। ब्रेन डीएले महत्वपूर्णताको बारेमा जानकारीको प्रशोधनमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ [1, 2], जो इनाम को विनियमित या प्रभाव को क्षमता को दिल मा छ [3, 4], इनाम आशा [5], प्रेरणा, भावना, र रमाईलो को भावनाहरु। मस्तिष्कको ventral स्ट्रियाटममा डीए को अस्थायी रिहाई आवश्यक छ, यद्यपि पर्याप्त छैन, इनामको अनुभूति पैदा गर्ने जटिल प्रक्रियामा घटना: डीएमा भएको वृद्धि "उच्च" को गहनतासँग सम्बन्धित छ जुन विषयहरूले अनुभव गर्दछ। कन्डिशन्ड प्रतिक्रियाहरू मात्र निकालिन्छ जब DA लाई तीख, अस्थायी, surges, ड्रग्स वा ड्रग सम्बन्धी संकेतहरूको प्रतिक्रियामा बारम्बार जारी गरिन्छ।

चाखै, प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूपमा, सबै नशे की लत ड्रग्स लाई अतिशर्तित तर इनाम (लाइबिक) प्रणाली को एक प्रमुख क्षेत्र मा एक्स्ट्रालिकल डीएए मा क्षणिक वृद्धि को द्वारा संचालित कार्य [6, 7], विशेष गरी, ventral striatum मा स्थित न्यूक्लियस accumbens (एनएसी) मा। यस्तो डीए जस्तो देखिन्छ, र केहि उदाहरणहरू धेरै पारमा छन्, शारीरिक वृद्धिले स्वाभाविक रूपले आनन्दित उत्तेजनाहरू (सामान्यतया प्राकृतिक बलियो वा पुरस्कारको रूपमा उल्लेख गरिएको) द्वारा उत्पन्न हुन्छ। जस्तै हामी आशा गर्यौं, पित्त्रोन उत्सर्जन टोमोग्राफी (पीईटी) को प्रयोग गरेर मानव मस्तिष्क इमेजिंग अध्ययन, स्पष्ट रूप देखि देखाइएको छ कि डीए ड्रग्स को विभिन्न वर्गहरु द्वारा प्रेरित हुन्छ (जस्तै। उत्तेजनाहरु (चित्र। 1A), [8, 9], निकोटीन [10], र रक्सी [11]) ventral striatum को भित्र, उत्थान (या उच्च) को मानसिक अनुभव संग जुर्माना को समयमा जुडे [12, 13, 14]। चूंकि पीईटी अध्ययनहरू जागृत मानव विषयहरूमा गर्न सकिन्छ यो दुर्व्यवहारको विषयगत रिपोर्टहरू र डीए स्तरका सम्बन्धी परिवर्तनहरू बीचको सम्बन्धलाई सम्भव राख्न पनि सम्भव छ। अधिकतर अध्ययनहरूले रिपोर्ट गरेका छन् कि सबैभन्दा ठूलो डीएमा प्रदर्शन गर्ने औषधि जोखिम पछि [एपिफामिन, निकोटीन, शराब, मेथिलफेनडिट (एमएचएच)] बढेको तीव्र उच्च वा उत्साह (चित्र। 1B).

पशु र मानवीय अध्ययनहरूले देखाएको छ कि दबाइको दबाइमा प्रवेश गर्दा गति, कार्य गर्दछ र मस्तिष्क छोड्छ (अर्थात् यसको फार्माकोकोइननेट प्रोफाइल) यसको प्रबल गर्ने प्रभाव निर्धारण गर्न एक मौलिक भूमिका खेल्छ। वास्तवमा, सबै दुर्व्यवहारको दुरुपयोग जसको दिमाग फार्माकोकोनिनेटिक्स पीईटी (कोकेन, एमएचएच, मेथिम्पेटामिनिन र निकोटीन) सँग मिल्दिएको छ, त्यहि प्रोफाइल देखाउँदा जब प्रशासन भित्री हुन्छ, अर्थात्, मानव मस्तिष्कको चरम स्तर 10 मिनेट भित्र पुग्छ (चित्र। 2A) र यो छिटो माथि बढेको "उच्च" सँग सम्बन्धित छ (चित्र। 2B)। यस संस्थाको आधारमा, यो सुनिश्चित गर्दछ कि एक लत औषधि मस्तिष्कमा बिस्तारै सम्भव रूपमा प्रवेश गर्न यसको बलियो क्षमता कम गर्न को लागी एक प्रभावी तरीका हुनु पर्छ, यसैले यसको दुर्व्यवहार दायित्व। हामीले प्रयोगात्मक रूपमा यो परम्परागत औषधि एम.ए.ए. एच.ए. सँग ठीकसँग यो प्रश्नावली परीक्षण गर्न प्रयोग गर्यौं, जुन, कोकिन जस्तै, डीएईले आफ्नो ट्राफिक फिर्ता फिर्ता प्रिन्सिप्टिक न्यूरोनमा बढाएर बढाउँछ (अर्थात् डीए ट्राभर्सरहरू रोक्न), यस प्रकार डीए संकेत आवर्धन गर्दै। वास्तवमा, हामीले पाएको छ, जबकि MPH को भित्री प्रशासन अक्सर euphorigenic छ, मौखिक प्रशासित MPH, जो striatum मा डीए बढ्छ [15], तर 6- 12-fold धीमी फार्माकोकोनिनेटिक्सको साथ, सामान्यतया प्रबलन को लागी मानिएको छैन [16, 17]। यसरी, मौखिक MPH को विफलता - वा एम्फेटामिन [18] त्यस कुराको लागि - एक उच्च प्रेरित गर्न को लागी मस्तिष्क मा आफ्नो धीमी खुट्टा को प्रतिबिम्ब हो [19]। यसैले, यो दुर्गम दुर्व्यवहार मस्तिष्कमा प्रवेश गर्दछ जसको दरको बीचको सम्बन्ध सम्बन्धी सम्बन्धको अस्तित्व प्रस्ताव गर्ने उचित छ, जसले गतिलाई निर्धारण गर्दछ जुन डीटीएन्ट स्ट्रिटममा बढ्छ, र यसको प्रवर्धन प्रभाव [20, 21, 22]। अर्को शब्दमा, लागूऔषधका असरहरू बढाउने औषधिको लागी यसले यसलाई अचानक डीए बढ्न सक्छ। यो किन गर्नुपर्छ?

न्यूरोलियन फायरिंगको परिमाण र अवधिको आधारमा, डीए सिग्नलिंगले दुई आधारभूत फारमहरू: फेसिक वा टोनिकमा लिन सक्छ। फोएनिक सिग्नलिंगले उच्च आयाम र छोटो फटट फायरिङको विशेषता बनाएको छ, जबकि ट्यानिक सिग्नलसँग सामान्यतया कम आयाम र एक बढी प्रक्षेपण वा निरन्तर समयको पाठ्यक्रम हो। भेदभाव महत्त्वपूर्ण छ किनकि यसले बताउँछ कि फिस्सी डीए सिग्नल दुरुपयोगको लागू औषधको लागि "शर्तयुक्त प्रतिक्रियाहरू" उत्पन्न गर्न आवश्यक छ जुन प्रारम्भिक न्यूरप्प्प्टेशनहरूमध्ये एक हो जसले उत्तेजनाहरूलाई बलियो बनाउँछ (औषधि सहित)। फिस्निक सिग्नलिंगसँग लिङ्क गर्ने भिन्न पक्षहरू मध्ये एक D2R र ग्लुटेमेटको संलग्नता हो। n-मेथाइल-d-स्पर्टिक एसिड (एनएमडीएडी) रिसेप्टर्स [23]। अर्कोतर्फ, ट्यानिक डीए सिग्नलिंगले काम गर्ने मेमोरी र अन्य कार्यकारी प्रक्रियाहरूको परिमार्जनमा भूमिका खेल्छ। केहि विशेषताहरु जुन फेसिक प्रकारबाट सिग्नलिंगको यो मोड भेद गर्दछ जुन यसले प्रायः कम आत्मीयता डीए रिसेप्टरहरू (डीए डक्सएनमिक्स रिसेप्टरहरू) मार्फत सञ्चालन गर्दछ। तथापि, र विभिन्न तंत्रहरूको बावजूद, प्रक्रामित औषधि जोखिम (र इन रिसेप्टरहरूमा टोनिक डी ए संकेत) मा परिवर्तन पनि न्यूरोप्लास्टिक परिवर्तनहरूमा निस्क्रिय गरिएको छ जुन अन्ततः कन्डिशनिंग [25] एनएमडीए को संशोधन र अल्फा-एमीनो- 3-हाइड्रोक्साइल-5-मेथाइल-4-अइसोक्सजोन-propionate (AMPA) glutamate रिसेप्टर्स [24].

सबूतले संकेत गर्दछ कि डीएमामिटिक फास्से डीए सेल फायरिंगमा अचानक लागू औषध-प्रेरित वृद्धि। यसले मद्दत गर्दछ कि किन नुहाउने पदार्थको पुरानो प्रयोगले औषधि आफै, यसको अपेक्षा, र यसको प्रयोगसँग सम्बन्धित असंख्य सिग्नहरू (मानिसहरू, चीजहरू र स्थानहरू) जस्ता शक्तिशाली शक्तिशाली प्रतिक्रियाहरू संलग्न गर्न सक्छ। यद्यपि, दुर्व्यवहारको तीव्र प्रबल प्रभावहरू जुन यस्तो तीव्र डीए वृद्धिमा निर्भर हुन्छ त्यसका लागी लत विकासको लागि "आवश्यक" सम्भव छ, उनीहरूले स्पष्ट "पर्याप्त" छैनन्। दोहोर्याइएको औषधि जोखिमले डीए मस्तिष्क प्रकार्यमा परिवर्तन ल्याउँदछ जुन समय को विकास को कारण उनि अन्य न्यूरोट्रांसमीटर प्रणाली मा माध्यमिक neuroadaptations परिणाम (जस्तै glutamate [26] र शायद पनि γ-aminobutyiric एसिड (GABA)) जुन, अन्त मा, डीए द्वारा संशोधित अतिरिक्त मस्तिष्क सर्किट को प्रभावित गर्दछ। यी सर्किटहरू अर्को भागहरूको फोकस हो।

पुरानो ड्रग दुरुपयोग डोपामिन रिसेप्टरहरू र डोपामिन उत्पादन घटाउँछन्: "उच्च" ब्लुटुथ गरिएको छ।

नुहाउने व्यक्तिले इनाम प्रणालीको बारम्बार प्रतिरूपणमा, निस्सन्देही व्यक्तिकालमा यो रोग स्पष्ट छ कि यो औषधिको प्रयोगले पुरानो हुन सक्छ पुरानो हुन सक्छ। यो प्रतिरूपणले अन्ततः धेरै अन्य सर्किटहरूमा (प्रेरणा / ड्राइभ, अवरोध नियन्त्रण / कार्यकारी प्रकार्य, र मेमोरी / कन्फर्मेशन) मा neuroadaptations को नेतृत्व गर्न सक्छ जुन डीए द्वारा पनि परिमार्जित हुन्छ [27]। न्यूरो-अप्टिमाइजेशन जुन निरिक्षण गरिएको विषयहरूमा रिपोर्ट गरिएको छ D2R (उच्च आत्मीय) रिसेप्टरहरूको स्तरमा महत्वपूर्ण कमी र डीए कोशिकाहरू द्वारा जारी गरिएको डीए को मात्रामा [28] (चित्र। 3)। महत्त्वपूर्ण रूपमा, यी घाटा पूर्व कार्यकारी प्रदर्शनका लागि महत्वपूर्ण प्रिफिक कोर्टेक्स (पीएफसी) को क्षेत्रहरूमा कम क्षेत्रीय चयापचय गतिविधिसँग सम्बन्धित छन् (अर्थात् एन्टरियर सिङ्गुलुल गिरस (सीजी) र कक्षामार्गो कोर्टेक्स (ओएनसी)) (चित्र। 4A)। यो अवलोकनले हामीलाई नेतृत्व गर्न सक्छ कि यो हुन सक्छ कि यो एक तंत्र हो जुन डीएमा ड्रग-प्रेरित प्रेरित विघटन गर्न अनिवार्य ड्रग प्रशासन संग सिग्नलिंग र ड्रगको सेवन मा नियंत्रण को कमी छ कि लत को विशेषता [29]। साथै, परिणामस्वरूप हाइपोडोपामिनर्जिक अवस्थाले एक व्यसनी व्यक्तिले प्राकृतिक पुरस्कार प्रति घटाएको संवेदनशीलता (जस्तै खाना, लिंग, आदि) र अस्थायी रूपमा यस घाटाको लागि क्षतिपूर्ति गर्ने माध्यमको रूपमा लागूपदार्थको प्रयोगको स्थायित्वको वर्णन गर्दछ [30]। यस ज्ञानको एक महत्त्वपूर्ण शब्द यो घाटालाई सम्बोधन गर्दै (उत्प्रेरित D2R तहहरू बढ्दै जान्छ र स्ट्रिटम र प्रिन्ट्रोम क्षेत्रहरूमा डीए रिलीज बढाउन) ले लतको प्रभाव बढाउन एक क्लिनिकल रणनीति प्रदान गर्न सक्छ [31]। के त्यहाँ कुनै प्रमाण छ कि हाइपोपोपिनमेनिकिक अवस्था को बदलन मा पदार्थ-दुरुपयोग सम्बन्धी व्यवहारमा सकारात्मक असर हुन सक्छ? जवाफ हाँ हो। हाम्रो अध्ययनले बताउँछ कि D2R को ओवरप्रोडिशनलाई फोकस गरेर कोक्रोन वा शराब-अनुभव अनुभवी गेटहरूको इनाम प्रणाली गहिराइ भित्र, हामी ककोनको आत्म-व्यवस्थापनलाई निकै कम गर्न सक्छौं [31] वा अल्कोहल [32] क्रमशः। यसबाहेक, रोडेन्टहरूमा, साथै मानव मेथिम्पेटामिन दुर्व्यवहारमा [33], D2R को एक कम striatal स्तर पनि impulsivity संग सम्बन्धित छ, र rodents मा यो दबाइ आत्म-प्रशासन को बाध्यकारी पैटर्न को भविष्यवाणी गर्दछ (तल हेर्नुहोस्)।

इमेजिंग अध्ययनहरूले पनि देखाउँछ कि, मानवमा, लतमा स्ट्रिटमम र अन्यथा क्षेत्रमा अन्य क्षेत्रहरूमा डीआई रिलीजमा कमजोरी जुटेको छ, र सक्रिय र डिसेक्साइड औषध प्रयोगकर्ताहरूमा लागू औषधिको लागी अपमानजनक मनोरञ्जनहरू (चित्र। 5) [34]। यो एक अप्रत्याशित खोज थियो किनभने यो सम्मोचन गरिएको थियो कि लतले औषधीहरूको लागि पुरानो (र यसैले डोपिनियमर्गेनिक) प्रतिक्रियाहरूको बढावा संवेदनशीलता प्रतिबिम्बित गर्दछ। लागूपदार्थी दुर्व्यवहारमा, डीए रिलीजमा कमीले इनाम सर्किटरी भित्र अव्यवस्था न्यूरोफाइओलोजी अवरुद्ध गर्न सक्छ (अर्थात् डीए न्यूरॉन्समा जसले स्ट्रिटममा डीएलाई रिलीज गर्दछ) वा वैकल्पिक रूपमा, पूर्व फ्रान्स (कार्यकारी नियन्त्रण) वा इमग्दलार (भावनात्मक) मार्ग (पूर्वफ्लोन्ट-स्ट्रिटिकल, एमिगोडलारस्टस्टिएटल ग्लोटामेटिकिक मार्गहरू) द्वारा इनाम सर्किटको अवरोधित प्रतिक्रिया विनियमन। स्ट्रिटमममा शुद्ध डियोपिनरेनिक रोगको कारणले गर्दा पुरानो औषधी दुर्व्यवहारमा देखा पर्दछ, जुन नुहाउने व्यवहार, जस्तै उत्तेजना, cravings र ड्रग्स संकेतहरू द्वारा ट्रिगर भएको लक्षणहरूको सङ्केत गर्न असफल हुन्छ, यो धेरै सम्भव छ कि पूर्वप्रवाह क्षेत्रहरू (जस्तै राम्रो तरिकाले amygdala) पनि यहाँ शामिल छन्, किनभने तिनीहरूको विच्छेद सक्षम वा कम से कम यिनी व्यवहार व्यवहार को प्रभाव हुनेछ।

कम भयो डोपामिन रिसेप्टर (DR2) स्तर पूर्व फ्रान्स कोर्टेक्स द्वारा अनिवार्यता को नियंत्रण लाई प्रभावित गर्दछ

यो सम्मोहन गरिएको छ कि बाध्यकारी औषधि व्यवहार गर्ने व्यवहारमा हानिकारक नियन्त्रण जसले लतको गुणस्तरमा मस्तिष्कको अगाडिल्लो क्षेत्रहरूमा विशिष्ट डाइफिमिरेसनको कारण हुन सक्छ [35]। अब यो एक महत्त्वपूर्ण प्रमाण हो जसले यस धारणालाई समर्थन गर्दछ, जान्छ कि D2R र व्यवहार नियन्त्रण बीचको सम्बन्ध पत्ता लगाउने पशु अध्ययनको साथ शुरु हुन्छ। च्याटका साथ प्रयोगहरूले स्पष्ट रूपले कम D2R र अप्ठ्यारोपन सम्बन्धी सम्बन्ध देखाउँछ [36], र impulsivity र दबाइ आत्म प्रशासन को बीच [37]। तर जडान कस्तो छ? पहिले नै उल्लेखित रूपमा, औषधि दुर्व्यवहारमा, कम निवारण D2R पीएफसीका प्रमुख क्षेत्रहरूमा कम मस्तिष्कको ग्लूकोज चयापचयसँग सम्बन्धित छ, जस्तै OFC (जसमा संलग्नता एट्रिब्युसनसँग सम्बन्धित छ र जसको विच्छेदले परिणामहरू बाध्यकारी व्यवहारमा समावेश गर्दछ) र सीजीमा (समाविष्कारमा निरोधक नियन्त्रण) र त्रुटि निगरानी र जसको विचलन नतीजा मा परिणाम) (चित्र। 4B) [38, 39]। त्यसोभए, हामीले व्यक्तिहरूमा प्रदर्शन गरेका थियौँ (अर्थ एसडी ±, 24 ± 3 वर्ष) शराबको एक पारिवारिक इतिहास, तर जसले आफैलाई अल्कोहल गर्ने थिएनन्, हामी पनि दुर्व्यवहार D2R र फेफरल क्षेत्रहरूमा चयापचय (सीजी) को बीच एक महत्वपूर्ण सहयोग , OFC, and dorsolateral PFC) र एन्टरियर इन्सुले (यसमा इन्स्पोप्च, आत्म-जागरूकता र ड्रग प्रवचनमा संलग्न छन्) मा पनि [40] (चित्र। 6)। दिलचस्प छ, यी व्यक्तियों संग उच्च दुर्व्यवहार D2R संग मेल खाने नियंत्रण को तुलना मा शराब धर्म को कुनै ईतिहास इतिहास संग, यद्यपि उनि सामने को चयापचय मा फरक थिएन। साथै, नियन्त्रणमा, दुर्व्यवहार D2R फन्टल चयापचय संग सहभागिता थिएन। यसले हामीलाई अनुमान लगाएको छ कि सामान्य दुर्व्यवहार D2R भन्दा उच्च रक्सीको लागि उच्च आनुवंशिक जोखिम भएको विषयहरूमा ऊ तिनीहरूलाई अल्जेरिया क्षेत्रमा गतिविधि सुदृढ गरेर भागमा शराबवादको विरुद्धमा रक्षा गर्दछ। जब संयुक्त, यी डेटाले सुझाव दिन्छ कि स्ट्रिटममा D2R को उच्च स्तरले औषधि दुर्व्यवहार र लत विरुद्ध नियन्त्रणमा राखी लक्षणहरू राखेर संरक्षण गर्न सक्छ, अर्थात्, अवरोध व्यवहार प्रतिक्रियाहरू र भावनाहरूलाई नियन्त्रणमा संलग्न सर्किट विनियमित गरेर।

त्यसैगरी, हामीले सम्बोधन गरेका थियौं कि पूर्वफ्रान्स क्षेत्रहरूमा दुर्व्यवहारमा देखा पर्दथे। डीए रिलीज (र सुदृढीकरण) को कमीबाट पनि समावेश छ किनभने उनी मेडिब्रेन र डीए स्ट्रिटममा रिहाई डीए सेल चलाउँछन्। यस सिद्धान्त को परीक्षण गर्न को लागि हामी पीएफसी मा बेसलाइन चयापचय को बीच सम्बन्ध को मूल्यांकन गर्छन र एमआरएच को अंतर्निहित प्रशासन द्वारा नियंत्रण र detoxified रक्सी मा प्रेरित striatal डीए मा वृद्धि को मूल्यांकन गर्दछ। सम्मोहन संग सम्बंधित, शराबमा हामी आधारभूत पूर्वप्रवाह चयापचय को बीच सामान्य सोसाइटी पत्ता लगाउन असफल भएको छ र स्ट्रिटम मा डीए रिलीज हो, यो सुझाव छ कि शराबमेन्ट मा देखे जाने वाला स्टियटम मा चिह्नित कमी मा पूर्वप्रक्ष मस्तिष्क क्षेत्रहरु द्वारा मस्तिष्क गतिविधि को अनुचित विनियम मा दर्शािन्छ [34].

यसैले, हामीले पीएफसीमा कम आधारभूत गतिविधि बीचको सम्बन्ध मिलायौं र औषधि-थपीका विषयहरूमा दुर्व्यवहार D2R घटाउन कम गर्दछ, र आधारभूत PFC गतिविधि र डीए रिलीजको बीचमा जो कि आदी व्यक्तिहरूमा उपस्थित छैन। यी संघहरूले PFC मार्गहरूमा neuroadaptations र डीए इनाम र प्रेरणा प्रणालीमा डाउनस्ट्रिड डिसफ्युनशनहरू बीचको बलियो सम्बन्धलाई सम्भवतः सम्भावना र बाध्यतामा पीएफसीको प्रभावको कारण हो। तथापि, यो अतिरिक्त व्यवहार घटना को लागी खाता मा विफल भएको छ, जस्तै उत्तेजित ट्रिगर गर्न मा दबाइ को सम्बन्धित संकेतों को प्रभाव, जो शायद स्मृति को सम्झना र सर्किट सीखना हुनेछ।

परिश्रमित सम्झनाहरू र स्टेरियोपाइपिक व्यवहारले "उच्च" लाई चालकको रूपमा बदल्छ

तारिख स्ट्रिटममा डीए सेन्टहरूको अधिक-उत्तेजनाले अन्ततः मस्तिष्कमा नयाँ कार्यात्मक जडानहरू आग्रह गर्न उत्प्रेरित गर्ने कार्य, र यसको आसपासको अवस्थागत घटनाहरू (उदाहरणार्थ, वातावरण, औषधि तयार गर्न नियमित दिन), नयाँ बिदा शक्तिशालीले एसोसिएसनहरू सिकेका छन् जसले व्यवहारलाई ट्रिगर गर्न सक्छ। अन्ततः, औषधको मात्र मेमोरी वा प्रत्याशित आलोचनात्मक व्यवहारलाई ट्रिगर गर्न सक्छ जुन आदी व्यक्तिहरूको विशेषता हुन्छ। बारम्बार दुर्व्यवहार को प्रयोग संग, स्ट्रिटम मा डीए कोशिकाओं को फायरिंग न्यूरोकोमिस्ट्री अंतर्निहित एसोसिएटिव सिक्योरिटी मा बदलन शुरू हुन्छ। यसले औषधिसँग सम्बन्धित मालदप्पेट मेमोरी निशानहरूको समेकनलाई सुविधा दिन्छ, जसले औषधि-सम्बन्धी उत्तेजनाहरूको सबै किसिमको क्षमतालाई व्याख्या गर्न मद्दत गर्छ (यी उत्तेजनाहरूलाई उजागर गर्दा औषधीको इनाम प्राप्त गर्ने सिकेको आशामा)41] डीए कोशिकाहरु फायरिंग ट्रिगर गर्न को लागी। और प्रेरणा मा डीए को भूमिका को कारण, यिनी डीए वृद्धि को प्रेरणा सुरक्षित को लागि प्रेरणा ड्राइव को ट्रिगर [42]। वास्तवमा, जब चोटी एक तटस्थ उत्तेजना को बारम्बार उजागर गरिन्छ कि ड्रग (कंडीशनिंग) संग जोडीएको छ, यसले डीए बढाई बढाउन सक्छ र दुर्व्यवहार स्वयं को प्रशासन को पुनर्स्थापित गर्न सक्छ [43]। त्यस्ता परिश्रम प्रतिक्रियाहरू पदार्थ-प्रयोग विकारहरूमा क्लिनिक रूपमा प्रासंगिक हुन्छन् किनभने तिनीहरू अक्सिजन अवधिको प्रलोभन अवधि पछि पनि रिफल्ट गर्न आदी व्यक्तिको उच्च संभावनाको लागि जिम्मेवार छन्। अब, मस्तिष्क इमेजिङ प्रविधिले हामीलाई परीक्षण गर्न अनुमति दिन्छ कि मनुष्यको लागू पदार्थसँग सम्बन्धित सिग्नलहरू देख्न सक्छ प्रयोगशाला जनावरहरूमा देखाइएको रूपमा औषधिको उत्थान गर्न सक्छ।

बारम्बार दुर्व्यवहार को प्रयोग संग, स्ट्रिटम मा डीए कोशिकाओं को फायरिंग न्यूरोकोमिस्ट्री अंतर्निहित एसोसिएटिव सिक्योरिटी मा बदलन शुरू हुन्छ। यसले औषधिसँग सम्बन्धित मालदप्पेट मेमोरी निशानहरूको समेकनलाई सुविधा दिन्छ, जसले औषधि-सम्बन्धी उत्तेजनाहरूको सबै किसिमको क्षमतालाई व्याख्या गर्न मद्दत गर्छ (यी उत्तेजनाहरूलाई उजागर गर्दा औषधीको इनाम प्राप्त गर्ने सिकेको आशामा)41] डीए कोशिकाहरु फायरिंग ट्रिगर गर्न को लागी। और प्रेरणा मा डीए को भूमिका को कारण, यिनी डीए वृद्धि को प्रेरणा सुरक्षित को लागि प्रेरणा ड्राइव को ट्रिगर [42]। वास्तवमा, जब चोटी एक तटस्थ उत्तेजना को बारम्बार उजागर गरिन्छ कि ड्रग (कंडीशनिंग) संग जोडीएको छ, यसले डीए बढाई बढाउन सक्छ र दुर्व्यवहार स्वयं को प्रशासन को पुनर्स्थापित गर्न सक्छ [43]। त्यस्ता परिश्रम प्रतिक्रियाहरू पदार्थ-प्रयोग विकारहरूमा क्लिनिक रूपमा प्रासंगिक हुन्छन् किनभने तिनीहरू अक्सिजन अवधिको प्रलोभन अवधि पछि पनि रिफल्ट गर्न आदी व्यक्तिको उच्च संभावनाको लागि जिम्मेवार छन्। अब, मस्तिष्क इमेजिङ प्रविधिले हामीलाई परीक्षण गर्न अनुमति दिन्छ कि मनुष्यको लागू पदार्थसँग सम्बन्धित सिग्नलहरू देख्न सक्छ प्रयोगशाला जनावरहरूमा देखाइएको रूपमा औषधिको उत्थान गर्न सक्छ।

यो प्रश्न सक्रिय कोकोन दुर्व्यवहारमा अन्वेषण गरिएको छ। पीईटी प्रयोग गरेर [¹¹C] रेडलोपराइड, दुई स्वतन्त्र अध्ययनले देखाएको एक कोकीन-सिग भिडियो (विषयहरू कोकहरूलाई धूम्रपान गर्ने विषयहरूमा राखिएको छ) तर एक तटस्थ भिडियो (प्राकृतिक दृश्यहरू) को लागी मानव जातिमा कोकोनलाई आदीमा थपिएको डीए (चित्र। 7) र कि डीए को वृद्धि को दबाइ को उत्तेजना को विषयगत रिपोर्ट संग जुडे [44, 45]। उच्च DA कोकिन-सिज भिडियोको जोखिमबाट ट्रिगर बढेको छ, दबाइ प्रहार बढ्दै जान्छ। यसबाहेक, डीए को परिमाण मा वृद्धि को लत गंभीरता संग सम्बन्धित थियो, लत को नैदानिक ​​सिंड्रोम मा वातानुकूलित प्रतिक्रियाहरु को प्रासंगिकता लाई हाइलाइट गर्दछ।

तथापि, यी मालदप्पेट संघहरूको अनुमानित शक्तिको बावजूद, जोड दिनु महत्त्वपूर्ण छ, हामीले भर्खरै नयाँ प्रमाणहरू भेटेका छौं भनेर कोकिन दुर्व्यवहारले उद्देश्यलाई उत्प्रेरित गर्न को लागी केही क्षमता बनाए। त्यसोभए, फ्र्रोन्टो-निरोधक विनियमनलाई बलियो बनाउने रणनीतिहरूले सम्भावित उपचारको फाइदा उठाउन सक्छ [46].

सबै सँगै राख्नु

दबाइको लतको केहि भन्दा धेरै विनाशकारी विशेषताहरु ड्रग गर्न को लागी भारी उत्साह हो जुन बर्ष सम्म पनि अस्थिरता र पुनर्जन्म हुन सक्छ, र आशित व्यक्तिहरु को राम्ररी समझौता क्षमता को राम्रो तरिकाले ज्ञात नकारात्मक नतीजाहरु को बावजूद उत्तेजित गर्न को लागी औषधि खोज को रोकथाम गर्न को लागी।

हामीले लतको एक मोडेल प्रस्ताव गरेका छौं [47] जो कि यस रोग को बहुइपयोगिक प्रकृति को वर्णन गर्दछ कि चार अन्तर्पित सर्किट को सञ्जाल को प्रस्ताव गरेर, जसको संयुक्त डीज-फंक्शनल आउटपुट लत को धेरै स्टेरियोटेपिटिक व्यवहार विशेषताहरु को वर्णन गर्न सक्छन्: (ए) इनाम, बेसल गंग्लिया मा धेरै न्यूक्ली सहित, विशेष रूप देखि वाटरल स्ट्रिटम, जसको एनएसीले तारिख तेन्तल क्षेत्रबाट इनपुट प्राप्त गर्दछ र सूचना पन्तनिदम (वीपी) लाई रिले गर्दछ; (ख) ओएनसी, उपकोलियल कोर्टेक्स, डोर्सल स्ट्रिटम र मोटर कोर्टेक्समा अवस्थित प्रेरणा / ड्राइभ; (सी) मेमोरी र सिकाइ, अम्गाडला र हिप्पोकम्पसमा स्थित छ; र (घ) योजना र नियन्त्रण, डेसोलपोस्ट पूर्वफ्रेन्ट कोर्टसेक्स, एन्टरियर सीजी र इन्फरियर फ्रंटल कोर्टसेक्समा स्थित छ। यी चार सर्किटहरूले डीए न्यूरोन्सबाट सिधा भित्ताहरू पाउँछन् तर प्रत्यक्ष वा अप्रत्यक्ष अनुमानहरू (अधिकतर glutamatergic) मार्फत एक-एक साथ जोडिएको छ।

यस मोडेलमा चार सर्किट एकसाथ काम गर्दछ र उनीहरूको अपरेशन अनुभवसँग परिवर्तन हुन्छ। प्रत्येक क्रमशः एक महत्वपूर्ण अवधारणा संग जोडिएको छ: क्रमिक (इनाम), आन्तरिक अवस्था (प्रेरणा / ड्राइभ), सिकेका संघ (स्मृति, कंडीशनिंग), र द्वन्द्व समाधान (नियन्त्रण)। यसको अतिरिक्त, यी सर्किटहरूले मूडसँग संलग्न सर्किटहरूसँग पनि कुराकानी गर्दछ (तनाव रियल्टी सहित) [48] र अन्तर्वार्ता संग (जसको परिणाम नराख्ने र मूड को जागरूकता मा परिणाम) [49]। हामीले प्रस्तावित गरेका छनौं कि गतिविधिका ढाँचाहरू यहाँ उल्लेखित चार-सर्किट सञ्जालमा प्रभाव पार्ने एक सामान्य व्यक्तिले प्रतिस्पर्धात्मक विकल्पहरू बीच छनौट कसरी बनाउँछ। यी छनौटहरू क्रमशः इनाम, मेमोरी / कंडीशनिंग, प्रेरणा र नियन्त्रण सर्किटद्वारा प्रभावित छन् र ती मोडमा ती सर्किटहरू द्वारा परिमार्जित हुन्छन् जसले मूड र सचेत जागरूकतालाई कम गर्छ (चित्र। 8A).

एक उत्तेजना को प्रतिक्रिया यसको क्षणिक साम्राज्य द्वारा प्रभावित छ, यानि यसको अपेक्षित इनाम। बारीमा, डीए न्यूरॉन्सले वाटरल स्ट्रिटममा प्रोजेक्टको प्रत्याशित प्रक्रियामा प्रसोधन गरिन्छ र ओएनसीबाट ग्लुटामेटर्जिक प्रक्षेपणहरूको प्रभाव पारेको छ (जसले सन्दर्भको प्रकार्यको रूपमा सांप्रदायिक मानलाई प्रदान गर्दछ) र amygdala / hippocampus (जसले शर्तबद्ध प्रतिक्रियाहरू र मेमोरी पुनरावृत्तिहरू मध्यस्थता गर्दछ)। स्टिम्युल को मूल्य अन्य वैकल्पिक उत्तेजनाहरु को बिरुद्ध भारित (तुलनात्मक) हुन्छ, तर व्यक्ति को आन्तरिक आवश्यकताहरु को एक समारोह को रूप मा पनि बदलिन्छ, जो मूड (तनाव रियल्टी सहित) र भ्रामक जागरूकता संग परिमार्जित हुन्छन्। विशेष गरी, तनाव एक्सपोजरले ड्रग्सको साम्राज्य मूल्य बढाउँदछ, एकै समयमा यो अलिग्दलाका पूर्व फ्रान्सिगुरेसन घट्छ [50]। यसको अतिरिक्त, पुरानो औषधि जोखिम देखि बढाव संवेदनशीलता संग जोडिएको छ यस बयान को प्रतिक्रिया को तनाव को कारण किन को तनाव एक ड्रग रिफ्रेश गर्न को लागी अक्सर नैदानिक ​​स्थितीहरुमा ट्रिगर गर्न सक्छ। उत्तेजनाको सशक्त मूल्य, अघिल्लो ज्ञात अनुभवहरू द्वारा आकारमा, उत्प्रेरक सर्किटको सक्रियता र यो किन्नको लागि बलियो हुन्छ। संज्ञानात्मक निर्णय (या नहीं) को काम गर्न को लागी प्रोत्साहन को लागि पीएफसी र सीजी द्वारा भाग मा संसाधित हुन्छ, जो विलंबित नकारात्मक परिणाम को बीच विलम्बित नकारात्मक परिणामहरु को बीच, र कमर फ्रंटल कोर्टेक्स द्वारा (Broadmann एरिया 44) द्वारा, जो कार्य गर्न पूर्व प्रतिक्रिया को रोकन को लागि [51].

यस मोडेलको अनुसार, आदीको विषयमा (चित्र। 8B), दुर्व्यवहार र यसको सम्बन्धित सिग्नलहरूको सल्यता मूल्य अन्य अन्य (प्राकृतिक) पुरस्कारको मूल्यमा बढेको छ जसको पार्थिवले उल्लेखनीय रूपमा कमी आएको छ। यसले औषधि खोज्नको लागि वृद्धिको प्रेरणालाई बुझाउँछ। तथापि, तीव्र औषधि जोखिमले इनाम थ्रेसहोल्डहरू पनि रिसेट गर्दछ, जिसके परिणामस्वरूप इमेज सर्किट के इनाम सर्किट के कम संवेदनशीलता [52], जो आदी व्यक्ति मा गैर-दबाइ को प्रबल को कम मूल्य को समझाने मा मदद गर्दछ। एक औषधिको बढ्दो साम्राज्यको अर्को कारण दुरुपयोगको दुरुपयोग (सहिष्णुता) को डीए प्रतिक्रियाहरूको बासिन्दाको कमी हो जुन सामान्य आबादीको तुलनामा तुलनात्मक हुन्छ जुन प्राकृतिक इनामको लागि अवस्थित छ र यसैले थोरै परिणाम [53].

यसबाहेक, परिश्रमित उत्तेजनाहरूको सामना गर्न इनाम थ्रेसहोल्डहरू बढाउन पर्याप्त छ [54]; यसैले, हामी भविष्यवाणी गर्नेछ कि एक आदी व्यक्ति मा, वातानुकूलित संकेत संग वातावरण को सामना गर्न को लागि प्राकृतिक पुरस्कार को लागि उनको कम संवेदनशीलता लाई अधिक बढावा दिइनेछ। अन्य सुदृढीकरणहरूले प्रतिस्पर्धाको अनुपस्थितिमा, परिश्रमित शिक्षाले व्यक्तिको लागि मुख्य प्रेरणात्मक ड्राइभको स्तरमा औषधीको अधिग्रहण बढाउँछ। हामी सम्बोधन गर्छौं कि दबाइको संकेतहरू (वा तनाव) परिणाम वाटर स्ट्रिटममा एनएसीमा बढेको डीए बढाउँछ र त्यसोभएको स्ट्रिटममा ड्रग्स लिन उत्प्रेरित गर्न सकिन्छ र एक खराब पीएफसीले ठीकसँग विरोध गर्न सक्दैन। यसैले, औषधि खपत र नुहाउनका लागि डीए संकेतहरूको वृद्धि गर्दा प्रेरणा / ड्राइभ र मेमोरी सर्किटको सम्बन्धित अधिवेशनको परिणाम हुनेछ जुन पीएफसी (पूर्वफ्लोरो इन्डिशन निष्क्रिय हुन्छ) तीव्र एमिग्जाला सक्रियतासँग हुन्छ [50], प्रेरणा / ड्राइभ सर्किट नियन्त्रण गर्न PFC को शक्ति लाई रोक्न। यो रोकथाम नियन्त्रण बिना, सकारात्मक प्रतिक्रिया प्रतिक्रिया पाश स्थापना भएको छ, जुन बाध्यकारी औषधि सेवन हुन्छ। किनकि सर्किटहरू बीचको कुराकानी द्विभाषिक हो, सञ्जालको सक्रियताले सञ्जालको सक्रियता दुर्व्यवहारको साम्राज्य मूल्य र लागूपदार्थको सङ्केतको क्यान्सरलाई बलियो बनाउँदछ।

निष्कर्ष

छोटो समयमा, हामी एक मोडेल प्रस्ताव गर्छौं जुन निम्नानुसार लतको लागि खाता छ: लतको समयमा, मेमोरी सर्किटमा लागू पदार्थको वृद्धि मूल्यले इनामको अपेक्षालाई बढाउँछ र पहिले नै डाइस्फर्मल PFC द्वारा उद्धार गरिएको रोकथाम नियन्त्रणमा उडान गर्न, औषधि उपभोग गर्न प्रेरणा बढाउँछ। औषधि-प्रेरित प्रेरित डीए वृद्धिले लागूपदार्थका लागी थपिएको विषयहरूमा चिन्ह लगाइएको छ भने, औषधीको औषधीय प्रभावले आफूलाई माटो प्रतिक्रिया दिइयो, थप औषधी लिन र एक सकारात्मक प्रतिक्रिया प्रतिक्रिया पाश अब मनपराउन, विच्छेदनको कारण को प्रक्षेपण नियंत्रण सर्किट को। एकै समयमा, लत पनि सर्किटहरू पुन: पत्ता लगाउन सम्भव छ जुन मूड र सचेतना जागरूकता बढाउँछ (खैरो रंगको गहिरो रंगले प्रतिनिधित्व गर्दछ) (चित्र। 8B) मा तरिकाहरु कि, यदि प्रयोगात्मक समायोजित हुन्छ, अवरोध नियंत्रण र शेष तरकारी र compulsive औषधी लेने को दिशा मा शेष शेष झुकाव हुनेछ।

हामी सजिलै मानौं कि यो एक सरल मोडेल हो: हामी यो थाहा पाउँछौं कि अन्य दिमाग क्षेत्रहरू यी सर्किटहरूमा पनि समावेश हुन अनिवार्य छ कि एक क्षेत्र धेरै सर्किटमा योगदान गर्न सक्छ र अन्य सर्किटहरू पनि लतमा संलग्न हुनसक्छन्। यसबाहेक, यस मोडेलले डीएमा फोकस गरे तापनि, यसलाई ग्लुथामेटिक प्रक्षेपणमा संशोधनका कारणले गर्दा लतमा देखाएको अनुकूलन मध्यस्थता र हामी यहाँ छलफल गरौं। यो पनि preclinical अध्ययनबाट स्पष्ट छ कि अन्य न्यूरोट्रांसमिटरहरू क्यानोनोनोइड र ओपेयोड सहित ड्रग्सको प्रबलन प्रभावमा संलग्न छन्। दुर्भाग्यवश, हालसम्म सम्म, पीईटी इमेजिङका लागि रेडियो-ट्रान्सर्स सम्म सीमित पहुँचले दुर्व्यवहारमा अन्य न्यूरोट्रांसमिटरहरूको संलग्नता र लतमा हुने क्षमतालाई सीमित पारेको छ।

संक्षिप्त