De Yin en Yang van dopamine geven een nieuw perspectief vrij (2007)

OPMERKINGEN: onderzoek van het onderzoek naar tonica (baseline) versus fasische (spikes) dopamine.

VOLLEDIGE STUDIE  

Neurofarmacologie. 2007 okt; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.

Ga naar Y, Otani S, Grace AA.

bron

Afdeling Psychiatrie, McGill University, Onderzoeks- en opleidingsgebouw, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canada. [e-mail beveiligd]

Abstract

Dopamine heeft uitgebreid onderzoek ondergaan vanwege de bekende betrokkenheid bij een aantal neurologische en psychiatrische stoornissen. In het bijzonder hebben studies naar pathologische toestanden zich geconcentreerd op de rollen van hoog-amplitude, phasisch opgewekte dopamine-afgifte in gebieden zoals de prefrontale cortex en het striatum. Onderzoek heeft echter aangetoond dat dopamine-afgifte complexer kan zijn dan alleen fasische afgifte; dus is er ook een tonische, achtergrond dopamine-afgifte, met veranderingen in tonische dopamine-afgifte die waarschijnlijk unieke en belangrijke functionele rollen heeft. Helaas heeft tonische dopamine-afgifte echter relatief weinig aandacht gekregen. In deze review vatten we onze recente studies samen en bespreken we hoe modulatie van het dopamine-systeem, zowel in termen van fasische activering als verzwakking van tonisch dopamine, belangrijk zijn voor de functies van hersengebieden die deze innervatie van dopamine ontvangen, en die onevenwichtigheden in deze dopamine-afgiftemechanismen. kan een belangrijke rol spelen bij psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie.

Sleutelwoorden: Limbisch systeem, Prefrontale cortex, Nucleus Accumbens, Cognitieve functies, Diermodel, Schizofrenie

 1. Inleiding

Sinds de beschrijving in de hersenen door Carlsson in 1957 (Carlsson et al., 1957), zijn de rollen van dopamine (DA) uitgebreid bestudeerd vanwege de aangetoonde betrokkenheid van dit zendsysteem bij multidimensionale hersenfuncties zoals leren en geheugen (Grecksch en Matties, 1981), motivatie (Everitt en Robbins, 2005) en emotioneel gedrag (Nader en LeDoux, 1999). Bovendien zijn verstoring van DA-systemen betrokken bij belangrijke neurologische en psychiatrische stoornissen waaronder de ziekte van Parkinson en schizofrenie (Hornykiewicz, 1966). In onze recente studies bieden we een uniek perspectief op de functionele relevantie van DA-systeemregulering, waarin we suggereren dat een "verlaging" van DA-afgifte even belangrijk kan zijn als een "toename" van DA-afgifte in modulerend gedrag.

2. Dopamine spike-vuren en dopamine-afgifte

DA-neuronen vertonen twee verschillende wijzen van spike-vuren: tonische single-piekactiviteit en burst-spike-vuren (Grace en Bunney, 1984a; Grace en Bunney, 1984b). Tonisch afschieten verwijst naar spontaan optredende baseline spike-activiteit en wordt aangedreven door pacemaker-achtige membraancondens van DA-neuronen (Grace en Bunney, 1984b; Grace en Onn, 1989). Deze DA-neuronen zijn echter onder de invloed van een zeer krachtige GABAergische remming, waardoor wordt voorkomen dat sommige DA-neuronen spontaan vuren in de basale conditie (Grace en Bunney, 1979). Er is aangetoond dat tonisch stoken van DA-neuronen ten grondslag ligt aan het basislijntonische niveau van DA-concentratie in het striatum (bijv. 10-20 nM in het striatale gebied (Keef et al., 1993)). Studies suggereren dat dit wordt gemedieerd door een ontsnapping van DA van de synaps naar de extrasyanptische ruimte (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Daarom is de concentratie van tonische extracellulaire DA afhankelijk van het aantal DA-neuronen dat spontane tonische spike-activiteit vertoont (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).

In contract is fasische activering van het DA-systeem, weergegeven door het burst-piekenpatroon, afhankelijk van glutamaterge exciterende synaptische aandrijving op DA-neuronen uit een aantal gebieden, waaronder het pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al. ., 1995) en de subthalamische kern (Smith and Grace, 1992). Burst-spike-firing triggert een hoge amplitude (bijv. Honderden μM tot mM-niveaus), transiënte, fasische DA-afgifte intrasynaptisch binnen de doelgebieden (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Deze DA-afgifte met een hoge amplitude wordt niettemin verondersteld onderworpen te zijn aan krachtige, onmiddellijke heropname in pre-synaptische terminals via DA-transporters (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995), en daarom zou de phasic DA-release handelen tijdelijk in de synaptische spleet en in de onmiddellijke nabijheid van de synaps (Floresco, et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).

Een reeks elektrofysiologische onderzoeken door Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) hebben gedragscorrelaties getoond van tonische en buste stoken van DA-neuronen. Aldus vertonen DA-neuronen burst-spike-vuren die wordt getriggerd door presentatie van onverwachte beloningen of sensorische signalen die dergelijke beloningen voorspellen (Schultz et al., 1993). In contract hebben studies ook onthuld dat een voorbijgaande onderdrukking van tonisch spike-vuren in DA-neuronen optreedt als reactie op het weglaten van verwachte beloningen (Tobler et al., 2003) of aversieve stimuli (Grace en Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz suggereert dat deze patronen van DA-spikes kunnen worden gebruikt als leersignalen in de beoogde hersenstructuren (Waelti et al., 2001). Niettemin was de duidelijke functionele impact van DA-afgifte die optreedt als reactie op burst-spike-vuren versus onderdrukking van tonische spike-activiteit van DA-neuronen in het doelgebied onduidelijk.

3. Dopamine modulatie van afferente input in de nucleus accumbens

Om de functionele relevantie van DA-systeemtransmissie op te helderen in termen van de berichten overgebracht door burst-firing versus onderdrukking van tonische afvuring van DA-neuronen in de doelgebieden, onderzochten we de invloeden van tonische en fasische DA-afgifte op de modulatie van afferente inputs in de kern accumbens (NAcc), waar een dichte DA-innervatie uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) aanwezig is (Voorn et al., 1986). Er wordt aangenomen dat het NAcc doelgericht gedrag reguleert (Mogenson et al., 1980), aangezien het convergente synaptische inputs ontvangt van limbische structuren en de PFC (Finch, 1966; Frans en Totterdell, 2002). Zo bevindt het NAcc zich waar contextuele en emotionele informatie verwerkt in limbische structuren en motorplanning verwerkt in de PFC kan worden geïntegreerd (Grace, 2000).

Met behulp van in vivo elektrofysiologie in combinatie met farmacologische manipulaties van het DA-systeem in de NAcc, vonden we dat selectieve modulatie van limbische en PFC-inputs wordt gemedieerd door respectievelijk DA D1- en D2-receptoren (Goto en Grace, 2005). Dus activeerde de activering van D1-receptoren limbische ingangen in de NAcc zonder de PFC-inputs te beïnvloeden, hoewel blokkade van D1-receptoren met een D1-antagonist geen significante effecten op zowel limbische als PFC-ingangen had. In tegenstelling hiermee hebben we gevonden dat activering en inactivatie van D2-receptoren respectievelijk responsen die worden gemedieerd door PFC-inputs verzwakt en gefaciliteerd zonder limbische inputs te beïnvloeden. Dit suggereert dat, in tegenstelling tot D1-receptorstimulatie, striatale D2-receptoren onder de invloed zijn van DA bij de basislijnconditie, en naar boven of beneden kunnen worden gemoduleerd vanuit deze status. Bovendien manipuleerden we ook fasische en tonische DA-afgifte in de NAcc met activatie en inactivatie van de basale ganglia-kernen die deze verschillende activiteitspatronen reguleren, zoals we onlangs hebben gemeld (Floresco et al., 2003). Selectieve facilitering van limbische ingangen werd waargenomen wanneer fasische DA-afgifte (gemedieerd door DA-neuronburstverbranding) wordt verhoogd, terwijl toenames en verlagingen in tonische DA-afgifte selectief de PFC-ingangen selectief verzwakten en faciliteerden. Samengevat suggereren deze waarnemingen dat fasische DA-vrijmaking D1-receptoren activeert om limbische ingangen te vergemakkelijken, terwijl tonische DA-afgifte tweerichtingseffecten heeft op PFC-ingangen via D2-receptoren, met toenemende tonische D2-stimulering verzwakkende PFC afferente ingangen en afnamen in tonische D2-stimulering PFC-ingangen.

Naast de fysiologische gevolgen van tonische en fasische DA-systeemmodulatie, bleken deze verschillende DA-activiteitstoestanden ook gedragsselectieve effecten te vertonen. Dus, met behulp van een gedragsgerichte cuediscriminatietaak, vonden we dat het faciliteren van limbische inputs in de NAcc door phasic DA release-activerende D1-receptoren vereist is voor het leren van een responsstrategie bij reinforcement-leren, terwijl een reductie van tonische DA-stimulatie van D2-receptoren essentieel is om over te schakelen naar een nieuwe responsstrategie zodra de criteria voor het bereiken van de doelen zijn gewijzigd (Goto en Grace, 2005). Daarom kan onderdrukking van tonisch spike-afvuren van DA-neuronen door weglating van verwachte beloningen, die zouden moeten resulteren in een reductie van tonische DA-afgifte in de NAcc, worden gebruikt om op selectieve wijze cortico-striatale informatieverwerking te faciliteren die gedragsflexibiliteit medieert (Meck en Benson, 2002).

4. Impact van stress op dopamine-afhankelijke synaptische plasticiteit

De PFC is een andere regio die DA-innervatie ontvangt van de VTA (Thierry et al., 1973). In tegenstelling tot het striatum is deze mesocorticale DA-innervatie in de PFC relatief schaars; niettemin heeft DA, vanwege het lagere aantal opnamesites en de hoge DA-turnover in deze regio, nog steeds prominente elektrofysiologische en gedragseffecten in dit hersengebied. Er is aangetoond dat DA-afgifte in de PFC van cruciaal belang is voor cognitieve functies zoals werkgeheugen (Goldman-Rakic, 1995). Bovendien wordt gemeld dat veranderingen in de DA-afgifte in de PFC optreden bij blootstelling aan stress. Aldus hebben onderzoeken aangetoond dat DA-afgifte in de PFC is toegenomen onder acute stressblootstelling (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), terwijl wanneer stress chronisch wordt (bijv. Gedurende 2 weken van stressvolle toestand), een afname van baseline DA-afgifte in de PFC wordt waargenomen (Gresch et al., 1994). De impact van dergelijke stijgingen en dalingen in DA-afgifte op de inductie van synaptische plasticiteit in PFC-netwerken werd onderzocht als synaptische plasticiteit zoals lange-termijn potentiatie (LTP) en depressie (LTD) in de PFC: een proces waarvan bekend is dat het DA-afhankelijk is (Otani et al., 2003). We vonden dat LTP-inductie in hippocampale afferenten in de PFC, die afhankelijk is van D1-activering (Gurden et al., 2000), werd gefaciliteerd met een korte periode van acute blootstelling aan stress, terwijl wanneer de blootstelling aan stress wordt verlengd, de LTP-inductie wordt verminderd (Ga naar Grace, 2006). Dientengevolge is er een omgekeerde U-vormige relatie tussen de inductie van synaptische plasticiteit in de hippocampus-PFC-route en de duur van stressblootstelling, die gecorreleerd is met de hoeveelheid DA-afgifte tijdens de blootstelling aan stress. Hoewel het onduidelijk is of de toename van de DA-afgifte aanhoudt tijdens de tijd van de LTP-inductie, zijn de door DA geïnduceerde veranderingen in de fosforylatie van second-messermoleculen zoals CREB en DARPP-32 (Greengard, 1999), die nodig zijn voor inductie van Van LTP in deze route (Hotte et al., 2007) is bekend dat ze effecten hebben die ver uitstijgen boven de periode van DA-receptorstimulatie (Fig. (1A1A en and2B2B).

Figuur 1

Op basis van bevindingen uit dierstudies kunnen verschillende modellen worden afgeleid om enkele observaties te verklaren die zijn gedaan met betrekking tot mogelijke onderliggende biologische mechanismen van psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie. (A) In de normale toestand bij een matige (meer ...)

Figuur 2

Veranderingen in de omgekeerde U-vormige relaties zouden kunnen bijdragen aan de pathofysiologie van schizofrenie. (A) Studies suggereren dat de relatie tussen werkgeheugen en PFC-activering ook kan voorkomen als een omgekeerde U-vorm. In dit voorbeeld (meer ...)

Met behulp van de in vitro slice-bereiding hebben we gegevens verstrekt die belangrijke implicaties hebben met betrekking tot de functionele impact die wordt veroorzaakt door een reductie in tonische, achtergrond-DA-afgifte in de PFC (Matsuda et al., 2006). Aldus wordt verwacht dat in de plakbereiding waarbij DA-afferenten worden doorsneden uit cellichamen en een significante hoeveelheid resterend DA tijdens incubatie wordt weggewassen, de achtergrond-DA-concentratie significant lager is dan die aanwezig in de intacte, in vivo-toestand. We vonden dat onder dergelijke omstandigheden hoogfrequente tetanische stimulatie die normaal voldoende is om LTP in vivo te induceren, resulteerde in de inductie van LTD. Wanneer echter een lage DA-concentratie in de badoplossing werd toegepast om tonische DA-afgifte in vivo na te bootsen, resulteert hoogfrequente stimulatie nu in de inductie van LTP, hetgeen suggereert dat het niveau van achtergrondtonische DA-tint de polariteit van de synaptische plasticiteit die kan worden geïnduceerd in PFC-netwerken (Fig. 1A). Een vergelijkbare verlaging van achtergrond-DA-toon wordt gemeld bij de PFC na chronische stressblootstelling (Gresch et al., 1994). Ons voorlopig bewijs suggereert inderdaad dat hoogfrequentiestimulatie die normaal LTP induceert bij hippocampus afferenten in de PFC in de in vivo toestand, in plaats daarvan resulteert in de inductie van LTD wanneer dieren worden blootgesteld aan 2 weken van chronische verkoudheid of stressblootstelling beperken (Goto et al., 2007).

5. Implicaties van tonische en fasische dopamine-afgifte bij psychiatrische stoornissen

Hypofrontaliteit en verzwakte DA-afgifte in de PFC zijn voorgesteld als pathofysiologische factoren bij schizofrenie (Andreasen et al., 1992; Yang en Chen, 2005), met een specifieke associatie met de negatieve symptomen van deze stoornis (bijv. Anhedonie, sociale terugtrekking) ( Andreasen et al., 1992). Een vergelijkbare hypofrontale aandoening wordt ook gemeld bij personen met stemmingsstoornissen zoals depressie (Galynker et al., 1998). Gegeven dat chronische stress een depressieve toestand induceert en daarom als diermodel voor depressie is gebruikt (Katz et al., 1981), kan abnormale inductie van LTD met verzwakking van achtergrondtonische DA-afgifte in de PFC mogelijk een rol spelen. in negatieve symptomen van schizofrenie en depressie (Fig. 1B).

Hoewel is voorgesteld dat hypofrontaliteit aanwezig is bij schizofreniepatiënten, suggereren sommige rapporten dat de PFC-activiteit zelfs hoger zou kunnen zijn bij schizofreniepatiënten in vergelijking met normale personen in bepaalde omstandigheden, zoals bij het uitvoeren van relatief eenvoudig werkende geheugentaken (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Deze studies suggereren dus dat er een omgekeerde U-vormige relatie bestaat tussen werkgeheugen en activering van de PFC, en dat schizofreniepatiënten een lagere werkgeheugencapaciteit kunnen vertonen in vergelijking met controles, wat leidt tot hogere activering met eenvoudiger taken (Fig 2A) (Manoach , 2003). We hebben inderdaad een vergelijkbare omgekeerde U-vormige relatie gevonden tussen LTP-inductie in de PFC en de effecten van acute stress (Goto en Grace, 2006). In het bijzonder hebben we ook een verschuiving gezien van deze omgekeerde U-vormige relatie naar grotere acute stresskwetsbaarheid in een diermodel van schizofrenie (Fig 2B) (Goto en Grace, 2006). Het is in feite bekend dat schizofreniepatiënten een kenmerk vertonen van een grotere kwetsbaarheid voor stress, wat in verband is gebracht met gevoeligheid voor terugval (Rabkin, 1980).

6. Conclusie

Verhogingen en verhogingen van DA-afgifte kunnen duidelijk verschillende effecten op de hersenfunctie hebben, die zowel "Yin" als "Yang" kunnen zijn, afhankelijk van de toestand van het organisme. Daarom is de overweging van de bidirectionele aard van DA-veranderingen belangrijk voor de normale functies van hersengebieden die DA-innervatie ontvangen, waaronder de NAcc en PFC. Een abnormale balans van DA-afgifte, vooral in de PFC, kan een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie en depressie.

Danksagung

Dit werk werd ondersteund door de NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), de Franse minister van onderzoek, het Centre National de la Recherche Scientifique (SO) en USPHS MH57440 (AAG).

voetnoten

Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

REFERENTIES

1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, et al. Hypofrontaliteit bij neuroleptisch-naïeve patiënten en bij patiënten met chronische schizofrenie. Beoordeling met xenon 133 single-photon emission computertomografie en de Tower of London. Arch Gen Psychiatry. 1992, 49 (12) 943-958 [PubMed].

2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Complexiteit van prefrontale corticale dysfunctie bij schizofrenie: meer dan omhoog of omlaag. Am J Psychiatry. 2003, 160 (12) 2209-2215 [PubMed].

3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine en 5-hydroxytryptofaan als reserpine-antagonisten. Natuur. 1957, 180 (4596) 1200 [PubMed].

4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Niet-lineaire relatie tussen impulsstroom, dopamineafgifte en dopamineliminatie in de hersenen van de rat in vivo. Neuroscience. 1994, 62 (3) 641-645 [PubMed].

5. Everitt BJ, Robbins TW. Neurale versterkingssysteem voor drugsverslaving: van acties tot gewoonten tot dwang. Nat Neurosci. 2005, 8 (11) 1481-1489 [PubMed].

6. Finch DM. Neurofysiologie van convergerende synaptische inputs van de prefrontale cortex van de rat, amygdala, middellijn thalamus en hippocampusvorming op enkele neuronen van de caudate / putamen en nucleus accumbens. Zeepaardje. 1996, 6 (5) 495-512 [PubMed].

7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferente modulatie van dopamine-neuronvuren differentieert differentieel tonische en fasische dopamine-transmissie. Nat neurosci. 6 (9):. 968-973 [PubMed]

8. French SJ, Totterdell S. Hippocampus en prefrontale corticale inputs komen monosynaptisch samen met individuele projectie-neuronen van de nucleus accumbens. J Comp Neurol. 2002, 446 (2) 151-165 [PubMed].

9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Glutamaterge en cholinerge inputs van de pedunculopontine tegmentale kern naar dopamine-neuronen in de substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995, 21 (4) 331-342 [PubMed].

10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hypofrontaliteit en negatieve symptomen bij depressieve stoornis. J Nucl Med. 1998, 39 (4) 608-612 [PubMed].

11. Goldman-Rakic ​​PS. Cellulaire basis van werkgeheugen. Neuron. 1995, 14 (3) 477-485 [PubMed].

12. Ga naar Y, Grace AA. Dopaminerge modulatie van limbische en corticale aandrijving van nucleus accumbens in doelgericht gedrag. Nat Neurosci. 2005, 8 (6) 805-812 [PubMed].

13. Ga naar Y, Grace AA. Veranderingen in mediale prefrontale corticale activiteit en plasticiteit bij ratten met verstoring van de corticale ontwikkeling. Biol Psychiatry. 2006, 60 (11) 1259-1267 [PubMed].

14. Ga naar Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamine, stress en plasticiteit in de prefrontale cortex; 40th Winterconferentie over Brain Reserach; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.

15. Grace AA. Fasische versus tonische dopamine-afgifte en de modulatie van dopamine-systeemresponsiviteit: een hypothese voor de etiologie van schizofrenie. Neuroscience. 1991, 41 (1) 1-24 [PubMed].

16. Grace AA. Gating van informatiestroom binnen het limbisch systeem en de pathofysiologie van schizofrenie. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330-341. [PubMed]

17. Grace AA, Bunney BS. Paradoxale GABA-excitatie van nigrale dopaminerge cellen: indirecte mediatie door reticulata-remmende neuronen. Eur J Pharmacol. 1979, 59 (34) 211-218 [PubMed].

18. Grace AA, Bunney BS. De controle van het vurenpatroon in nigrale dopamine-neuronen: burst-firing. J Neurosci. 1984a; 4 (11) 2877-2890 [PubMed].

19. Grace AA, Bunney BS. De beheersing van het vurenpatroon in nigrale dopaminneuronen: afvuren met enkele spikes. J Neurosci. 1984b; 4 (11) 2866-2876 [PubMed].

20. Grace AA, Onn SP. Morfologie en elektrofysiologische eigenschappen van immunocytochemisch geïdentificeerde ratten-dopamineneuronen opgenomen in vitro. J Neurosci. 1989, 9 (10) 3463-81 [PubMed].

21. Grecksch G, Matties H. De rol van dopaminerge mechanismen in de hippocampus van de rat voor de consolidatie in een helderheidsdiscriminatie. Psychopharmacology (Berl) 1981; 75 (2): 165-168. [PubMed]

22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Voorbij de dopaminereceptor: de DARPP-32 / eiwitfosfatase-1-cascade. Neuron. 1999, 23 (3) 435-447 [PubMed].

23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Stress-geïnduceerde sensitisatie van dopamine en norepinefrine efflux in mediale prefrontale cortex van de rat. J Neurochem. 1994, 63 (2) 575-583 [PubMed].

24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Essentiële rol van D1 maar niet van D2-receptoren in de NMDA-receptor-afhankelijke langetermijnpotentiatie op hippocampus-prefrontale cortex synapsen in vivo. J Neurosci. 2000, 20 (22): RC106 [PubMed].

25. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) en hersenfunctie. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925-64. [PubMed]

26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforylering van CREB en DARPP-32 tijdens late LTP op hippocampus naar synapsen van prefrontale cortex in vivo. Synapse. 2007, 61 (1) 24-28 [PubMed].

27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Acute en chronische stress-effecten op de open veldactiviteit bij de rat: implicaties voor een model van depressie. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247-251. [PubMed]

28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. In vivo regulatie van extracellulair dopamine in het neostriatum: invloed van impulsactiviteit en lokale excitatoire aminozuren. J Neural Transm Gen Sect. 1993, 91 (23) 223-240 [PubMed].

29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Ziekte van Parkinson: activiteit van L-dopa-decarboxylase in afzonderlijke hersengebieden. Wetenschap. 1970, 170 (963) 1212-1213 [PubMed].

30. Manoach DS. Prefrontale cortex disfunctie tijdens prestaties van het werkgeheugen bij schizofrenie: discrepante bevindingen met elkaar verzoenen. Schizophr Res. 2003, 60 (23) 285-298 [PubMed].

31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. De aanwezigheid van achtergrond-dopaminesignaal converteert synaptische depressie op de lange termijn naar potentiatie in prefrontale cortex van de rat. J Neurosci. 2006, 26 (18) 4803-4810 [PubMed].

32. Meck WH, Benson AM. De interne klok van de hersenen ontleden: hoe de frontale striatale circuits de tijd bijhouden en de aandacht verleggen. Brain Cogn. 2002, 48 (1) 195-211 [PubMed].

33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Van motivatie naar actie: functionele interface tussen het limbisch systeem en het motorsysteem. Prog Neurobiol. 1980, 14 (23) 69-97 [PubMed].

34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. De roofdiergeur, TMT, vertoont een uniek, stressachtig patroon van dopaminerge en endocrinologische activatie bij de rat. Brain Res. 2000, 864 (1) 146-151 [PubMed].

35. Nader K, LeDoux J. De dopaminergische modulatie van angst: quinpirole belemmert het terugroepen van emotionele herinneringen bij ratten. Gedrag Neurosci. 1999, 113 (1) 152-165 [PubMed].

36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Dopaminergische modulatie van lange termijn synaptische plasticiteit in prefrontale neuronen van de rat. Cereb Cortex. 2003, 13 (11) 1251-1256 [PubMed].

37. Rabkin JG. Stressvolle gebeurtenissen in het leven en schizofrenie: een overzicht van de onderzoeksliteratuur. Psychol Bull. 1980, 87 (2) 408-425 [PubMed].

38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Antwoorden van aap-dopaminneuronen om beloning en geconditioneerde stimuli te belonen tijdens opeenvolgende stappen van het leren van een vertraagde responstaak. J Neurosci. 1993, 13 (3) 900-913 [PubMed].

39. Smith ID, Grace AA. De rol van de subthalamische kern bij de regulatie van de activiteit van nigral dopamine neuronen. Synapse. 1992, 12 (4) 287-303 [PubMed].

40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Opname van dopamine afgegeven door impulsstroom in de mesolimbische en striatale systemen van de rat in vivo. J Neurochem. 1995, 65 (6) 2603-2611 [PubMed].

41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Dopaminergische uiteinden in de cortex van de rat. Wetenschap. 1973, 182 (4111) 499-501 [PubMed].

42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Codering van voorspelde beloningsmislating door dopamine-neuronen in een geconditioneerd inhibitie-paradigma. J Neurosci. 2003, 23 (32) 10402-10410 [PubMed].

43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Uniforme remming van dopamineneuronen in het ventrale tegmentale gebied door aversieve stimuli. Wetenschap. 2004, 303 (5666) 2040-2042 [PubMed].

44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Real-time decodering van dopamineconcentratieveranderingen in het caudate-putamen tijdens tonisch en fasisch afvuren. J Neurochem. 2003, 87 (5) 1284-1295 [PubMed].

45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. De dopaminerge innervatie van het ventrale striatum bij de rat: een licht- en elektronenmicroscopische studie met antilichamen tegen dopamine. J Comp Neurol. 1986, 251 (1) 84-99 [PubMed].

46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine-responsen voldoen aan de basisaannames van formele leertheorie. Natuur. 2001, 412 (6842) 43-48 [PubMed].

47. Yang CR, Chen L. Richten van prefrontale corticale dopamine D1 en N-methyl-D-aspartaat receptor interacties bij behandeling van schizofrenie. Neuroloog. 2005, 11 (5) 452-470 [PubMed].