DeltaFosB reguleert Wheel Running (2002)

OPMERKINGEN: DeltaFosb is een moleculaire switch die zich ophoopt in de hersenen met chronische toediening van verslavende middelen, veel vet, veel suiker en wielrennen. Het verandert de hersenen om overgevoeligheid te veroorzaken bij alles dat te veel verbruikt. Het is een transcriptiefactor die genen in- en uitschakelt die de structuur en communicatie in het beloningscircuit van de hersenen veranderen. De conclusie: De gegevens laten opvallende overeenkomsten zien tussen verslavende middelen en wielrennen en suggereren een belangrijke rol voor ΔFosB bij het reguleren van zowel natuurlijke als door drugs geïnduceerde beloningen..

The Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Verbindingen met auteurs

1. 1 afdelingen van neurowetenschappen en

2. 2 Fysiologie en Farmacologie, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Zweden, en

3. 3 Afdeling Psychiatrie en Centrum voor Basis Neurowetenschappen, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070

Abstract

ΔFosB is een transcriptiefactor die zich ophoopt op een regiospecifieke manier in de hersenen na chronische verstoringen. Herhaaldelijke toediening van drugs of misbruik verhoogt de niveaus van AFosB in het striatum. In de huidige studie analyseerden we het effect van spontane wielrennen, als een model voor een natuurlijk belonend gedrag, op niveaus van ΔFosB in striatale gebieden. Bovendien muizen die induceerbaar A tot overexpressie brengenFosBin specifieke subpopulaties van striatale neuronen werden gebruikt om de mogelijke rol van Δ te bestuderenFosB over loopgedrag. Lewis-ratten gegeven ad libitum toegang tot loopwielen voor 30 d bedekt wat overeen zou komen met ~10 km / d en verhoogde niveaus van ΔFosB in de nucleus accumbens vergeleken met ratten blootgesteld aan vergrendelde loopwielen. Muizen die Δ tot overexpressie brengenFosB selectief in striatale dynorphin-bevattende neuronen verhoogden hun dagelijkse loop in vergelijking met controle nestgenoten, terwijl muizen die Δ tot overexpressie brengenFosB voornamelijk in striatale enkefaline bevattende neuronen liepen aanzienlijk minder dan controles. Gegevens uit de huidige studie tonen aan dat drugsmisbruik, vrijwillig hardlopen de niveaus van Δ verhoogtFosB in brain reward-paden. Bovendien is overexpressie van ΔFosB in een andere neuronenpopulatie met striatale output verhoogt het loopgedrag. Omdat eerder werk heeft aangetoond dat ΔFosB overexpressie binnen dezelfde neuronale populatie verhoogt de lonende eigenschappen van drugs van misbruik, resultaten van de huidige studie suggereren dat ΔFosB kan een sleutelrol spelen bij het beheersen van zowel natuurlijke als door drugs geïnduceerde beloning.

Vorige sectieVolgende sectie

Introductie

ΔFosB behoort tot de Fos-familie van transcriptiefactoren en is afgeleid van het fosb-gen via alternatieve splitsing. In tegenstelling tot alle andere FOS-achtige eiwitten, die een korte halfwaardetijd hebben, zijn de isovormen 35 en 37 kDa van ΔFosB accumuleren op een regiospecifieke manier in de hersenen na een verscheidenheid aan chronische verstoringen, vermoedelijk vanwege de zeer hoge stabiliteit van deze isovormen (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). De regeling van ΔFosB in striatale regio's na herhaalde toediening van drugs van misbruik bijzonder goed is bestudeerd (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). De mesolimbische dopamine-route speelt een centrale rol bij de beloning van geneesmiddelen (Koob et al., 1998). Het komt voort uit het ventrale tegmentale gebied van de middenhersenen en eindigt in het ventrale deel van het striatum, de zogenaamde nucleus accumbens. Acute toediening van één of meer van de verschillende misbruikmiddelen induceert op transiënte wijze verschillende Fos-familie-eiwitten in de nucleus accumbens en in het dorsale striatum. Deze eiwitten vormen heterodimeren met jun-familie-eiwitten om activatorproteïne-1 (AP-1) transcriptiefactorcomplexen met korte halfwaardetijden te vormen. Daarentegen neemt de inductie van deze onmiddellijke vroege genproducten na herhaalde medicijnbehandeling af en in plaats daarvan is er een geleidelijke accumulatie van de stabiele AFosB isovormen. ΔFosB heterodimeriseert overwegend met JunD en in mindere mate met JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) om langdurige AP-1-complexen in specifieke hersengebieden te vormen. Er is voorgesteld dat deze langdurige AP-1-complexen een aantal van de langetermijneffecten van misbruikende medicijnen op hersenbeloningsroutes die ten grondslag liggen aan verslaving bemiddelen (Nestler et al., 2001).

Gedragsstudies suggereren dat wielrennen bij knaagdieren loont. Deze aanname is gebaseerd op experimenten die aantonen dat ratten de hendel indrukken voor toegang tot loopwielen en ook een geconditioneerde plaatsvoorkeur ontwikkelen voor een omgeving die samenhangt met de nawerkingen van wielrennen (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Bovendien vertonen ratten die dagelijks lange afstanden afleggen onttrekkingsborden, zoals verhoogde agressie, wanneer toegang tot de loopwielen wordt geweigerd (Hoffmann et al., 1987). Onderzoek onder zeer toegewijde menselijke hardlopers suggereert dat hardlopen een verslavend gedrag is voor veel mensen (Rudy en Estok, 1989; Chapman en De Castro, 1990; Furst en Germone, 1993). Inderdaad toont running veel van de criteria die zijn opgenomen in de diagnostische statistische handleiding (American Psychiatric Association, 1994) voor de diagnose van verslaving.

Het doel van de huidige studie was om te onderzoeken of niveaus van ΔFosB worden veranderd door een natuurlijk lonend gedrag zoals hardlopen en of induceerbare overexpressie van ΔFosBin striatale regio's kan het loopgedrag worden geregeld. We laten hier zien dat chronisch lopen, net als drugsgebruik, Δ veroorzaaktFosB in de nucleus accumbens; bovendien de overexpressie van ΔFosB in de twee verschillende subsets van striatale projectie hebben neuronen tegenovergestelde effecten op wielrennen. De gegevens laten opvallende overeenkomsten zien tussen verslavende middelen en wielrennen en suggereren een belangrijke rol voor ΔFosB bij het reguleren van zowel natuurlijke als door drugs geïnduceerde beloningen.

Vorige Volgende

MATERIALEN EN METHODES

Dieren. Mannelijke Lewis-ratten (Møllegaard Breeding Centre, Skansved, Denemarken) met een gewicht van 250 gm aan het begin van het experiment werden gebruikt. De ratten hadden toegang ad libitum op water, voedsel en loopwielen. Ze waren in een 12 hr licht / donker cyclus, met lichten aan bij 10 AM en lichten uit bij 10 PM kooien (43 × 22 × 20 cm) bevatten een loopwiel met een diameter van 34 cm; dus komt één revolutie overeen met 1.07 m. Na 4 weken van vrijwillig wielrennen werden de ratten gedood door onthoofding en werden weefsels genomen voor Western blotting of perfused met fixeermiddel en verwerkt voor immunohistochemie en in situhybridisatie.

Twee lijnen van bitransgene muizen die A ind induceerbaar tot overexpressie kunnen brengenFosB selectief in striatale gebieden onder de controle van het tetracycline-genregulatiesysteem werden ook gebruikt (Chen et al., 1998). Op één regel, genaamd 11A, ΔFosB is induceerbaar tot overexpressie gebracht alleen in striatale projectie-neuronen die de neuropeptide-dynorfine tot expressie brengen na verwijdering van doxycycline (Kelz et al., 1999). In de andere regel, genaamd 11B, ΔFosB wordt induceerbaar tot overexpressie gebracht voornamelijk in striatale projectie-neuronen die het neuropeptide enkefaline tot expressie brengen na verwijdering van doxycycline, hoewel enige expressie eveneens wordt waargenomen in dynorfine-neuronen. Besturing en ΔFosB-expressie-muizen zijn nestgenoten binnen elke lijn (11A en 11B) en hebben hetzelfde bitransgene construct, dat kan worden geactiveerd door verwijdering van doxycycline. Alle muizen werden verwekt en op het tetracyclinederivaat doxycycline gebracht in een dosis van 100 μg / ml in het drinkwater. Als volwassenen werd de helft van de resulterende nesten op doxycycline (controles) gehouden; de andere helft werd verwijderd uit doxycycline (ΔFosB overexpressie) voor de rest van het experiment. Zes weken na verwijdering van doxycycline, op welk tijdstip ΔFosB expressie is bekend dat ze maximaal zijn (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), werden de loopwielen ontgrendeld voor beide muizen op tetracycline (controles) en muizen op leidingwater (ΔFosB overexpressie) en gestart met vrijwillig hardlopen. Om de mogelijkheid uit te sluiten dat doxycycline zelf het loopgedrag beïnvloedde, analyseerden we wiellopen in C57BL / 6-muizen (Charles River, Uppsala, Zweden) behandeld met 100 μg / ml doxycycline gedurende 6 weken voordat ze toegang kregen tot de loopwielen. De muizen werden vervolgens in de kooien geplaatst met ad libitum toegang tot de loopwielen en bleef tijdens het hele experiment op tetracycline. De controlegroep ontving tijdens het hele experiment normaal drinkwater. Muiskooien (22 × 16 × 14 cm) bevatten een loopwiel met een diameter van 12.4 cm; dus komt één revolutie overeen met 0.39 m. Gegevens van zowel ratten als muizen werden elke 30 min gesampled met behulp van aangepaste computersoftware.

Western blotting. Hersenen werden snel verwijderd van onthoofde ratten en gekoeld in ijskoude fysiologische buffer. Ponsen met een diameter van 2 mm werden gebruikt om weefsels van de nucleus accumbens te bemonsteren en het mediale en laterale caudate putamen in 1-mm dikke coronale plakjes hersenen op het niveau van bregma 0.7-1.7 mm (Paxinos en Watson, 1997). Hersenen monsters werden gehomogeniseerd in 1% SDS, en eiwitbepalingen werden gemaakt met behulp van de methode van Lowry. Homogenaten die tussen 5 en 50 μg eiwit bevatten, werden geladen op SDS-polyacrylamidegels en onderworpen aan elektroforese zoals beschreven. Een konijn anti-Fos antilichaam (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) of anti-FosB (N-terminaal) antilichaam (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) werd gebruikt voor detectie van ΔFosB. Eiwitten werden gedetecteerd met mierikswortelperoxidase-geconjugeerde IgG-antilichamen (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) gevolgd door chemiluminescentie (DuPont NEN, Boston, MA). Niveaus van immunoreactiviteit (IR) werden gekwantificeerd op een op Macintosh gebaseerd beeldanalysesysteem en de niveaus van eiwit in de experimentele monsters werden vergeleken met die van controles. Blots werden gekleurd door amidozwart om gelijke lading en overdracht van de gels te bevestigen. Blots werden ook aan immunolabels onderworpen voor 68 kDa-neurofilamentproteïne, die geen verschillen tussen de experimentele en controlegroepen vertoonde (gegevens niet getoond).

Immunohistochemie. Lewis-ratten die 4 weken hadden geduurd en controles met gesloten wielen werden diep verdoofd met pentobarbital en intracardiaal geperfuseerd met 50 ml Ca²⁺-vrije Tyrode-oplossing (kamertemperatuur) inclusief 0.1 ml heparine. Dit werd gevolgd door 250 ml fixeermiddel (4% paraformaldehyde en 0.4% picrinezuur in 0.16 m PBS, pH 7.4, bij kamertemperatuur). Hersenen werden verdeeld en gedurende 1 uur in fixatief gehouden en vervolgens meerdere keren gespoeld in 0.1 m PBS met 10% sucrose en 0.1% natriumazide gedurende 24 uur bij 4 ° C voor cryoprotectie. De hersenen waren bevroren en 14 μm coronale secties werden verzameld op niveaus variërend tussen bregma 0.70 en 1.70 mm. Secties werden driemaal 10 minuten gespoeld in PBS vóór incubatie gedurende de nacht (4 ° C in vochtkamer) met primair polyklonaal anti-FosB (N-terminaal) antilichaam (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) in 0.3% Triton-PBS (150 μl per sectie). Dit werd gevolgd door drie spoelingen met PBS gedurende 10 minuten vóór incubatie gedurende 1 uur bij kamertemperatuur met het secundaire gebiotinyleerde anti-konijn IgG-antilichaam (1: 200; Vector Laboratories) in 0.3% Triton-PBS (150 ul per sectie). Nog eens drie spoelingen in PBS gedurende 10 minuten werden uitgevoerd voordat het avidine-biotinecomplex werd toegevoegd (respectievelijk 1: 100 en 1: 100 in 0.1 m PBS; 150 μl per sectie). Na drie spoelbeurten van 10 minuten werd het complex zichtbaar gemaakt na een incubatie van 7 minuten met het substraat volgens het protocol van de fabrikant (Vector Laboratories). De coupes werden vervolgens driemaal gedurende 5 minuten gespoeld.

In situ hybridisatie. Voor gecombineerde immunohistochemie enin situ hybridisatie-experimenten, hersencoupes die waren bewerkt voor immunohistochemie werden onmiddellijk onderworpen aanin situ hybridisatie, die in wezen werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Achtenveertig mer DNA oligonucleotide probes specifiek voor dynorfine (296-345) (Douglass et al., 1989) en enkephalin (235-282) (Zurawski et al., 1986) mRNA's werden radioactief gemerkt met [α-³⁵S] dATP (DuPont NEN) in hun 3 'eindigt met terminale deoxynucleotidyl transferase (Invitrogen, San Diego, CA) op een specifieke activiteit van ~1 × 10⁹ cpm / mg. De hybridisatiecocktail bevatte 50% formamide, 4 x SSC (1 x SSC is 0.15 m NaCl en 0.015 natriumcitraat, pH 7.0), 1 x Denhardt's oplossing, 1% sarcosyl, 0.02 mNa₃PO₄pH 7.0, 10% dextraansulfaat, 0.06 m dithiothreitol en 0.1 mg / ml geschoren zalm-sperma-DNA. Hybridisatie werd uitgevoerd voor 18 uur in een bevochtigde kamer bij 42 ° C. Na hybridisatie werden de secties vier keer gespoeld voor 20 min elk in 1 x SSC bij 60 ° C. Daarna werden de secties gespoeld in geautoclaveerd water gedurende 10 sec, gedehydrateerd in alcohol en aan de lucht gedroogd. Ten slotte werd NTB2 nucleair spooremulsie (verdund 1: 1 met water; Kodak, Rochester, NY) aangebracht door dompelen. Na 2-4 weken blootstelling werden de dia's ontwikkeld met D19 (Kodak) en gefixeerd met Unifix (Kodak).

Tellingen van cellen positief voor FosB-IR en cellen colossen FosB-IR en dynorfine mRNA of enkefaline mRNA bij ratten na 4 weken hardlopen (n = 8) en in besturingselementen (n = 8) werden uitgevoerd op één dia per dier door een onafhankelijke waarnemer blind voor het experimentele ontwerp. Analyse werd uitgevoerd op het niveau van bregma 1.2 mm (Paxinos en Watson, 1997).

Statistische procedures. Om het verschil in Δ te analyserenFosB niveaus tussen controles en lopers in de Western blotting en immunohistochemie experimenten, t tests werden uitgevoerd. Het effect van overexpressie van ΔFosB over het loopgedrag van de transgene muizen werd geanalyseerd met behulp van een tweezijdige ANOVA met herhaalde metingen, analyse van de effecten binnen en tussen de groepen (Statistica-versie 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Vorige Volgende

RESULTATEN

Regeling van ΔFosB in nucleus accumbens door wielrennen

Lewis-ratten geplaatst in kooien met loopwielen verhoogden hun dagelijkse hoeveelheid lineair tot dag 13, wanneer zij stabiliseerden bij 10.210 ± 590 m / d (gemiddelde ± SEM). Dit niveau werd ruwweg gehandhaafd gedurende dag 32, wanneer de dieren werden gebruikt voor biochemische analyse. Tijdens de laatste 4 d liepen de ratten 8.910 ± 900 m / d. Dit loopgedrag bij Lewis-ratten komt overeen met dat wat eerder werd waargenomen (Werme et al., 1999). Vervolgens niveaus van ΔFosB werden geanalyseerd door Western blotting in de nucleus accumbens en in het mediale en laterale caudate putamen in rennen (n = 7) en controle (n = 7) ratten. Zoals te zien in figuur 1, wielrennen verhoogd ΔFosB niveaus van de 37 en 35 kDa isovormen in de nucleus accumbens (p <0.05). Daarentegen was er geen verschil in ΔFosB niveaus tussen hardlopers en controles in het mediale of laterale caudate putamen (gegevens niet getoond).

Bekijk grotere versie:

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

• Downloaden als PowerPoint-dia

Fig. 1.

Regeling van ΔFosB door wielrennen. Niveaus van de 35-37 kDa-isovormen van ΔFosB werden gemeten in de nucleus accumbens met behulp van Western blotting in controleratten (C) en bij ratten die 4 weken van vrijwillig wielrennen ondergingen (R). Top, Vertegenwoordiger rijstroken van de blots. Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM (beide groepen, n = 7). *p <0.05.

Immunohistochemie onthulde de aanwezigheid van ΔFosB-positieve cellen in de nucleus accumbens of control (n = 8) en actief (n = 8) ratten. Tellingen van ΔFosB-positieve cellen in de kern en schil onthulden een toename in het aantal cellen dat A tot expressie brengtFosB-IR in de kern (p <0.05) maar niet in de schaal van nucleus accumbens na het hardlopen (Fig.2). Gecombineerde immunohistochemie voor ΔFosB-IR en in situ hybridisatie voor enkephaline of dynorfine-mRNA in de nucleus accumbens werd vervolgens gebruikt om het celtype binnen dit hersengebied te identificeren waarin AFosB wordt geïnduceerd door te rennen (Fig.3). Hoewel het aantal cellen dat zowel mRNA van dynorphin als FosB-IR tot expressie bracht, hoger was in lopers (n = 8) dan in bedieningselementen (n = 8) (tabel1), was het gemiddelde aantal cellen dat zowel enkefaline mRNA als FosB-IR tot expressie bracht in loopsters lager dan in controles (Tabel 1). Deze effecten waren duidelijk in de kernindeling van dit hersengebied (Tabel 1). Deze resultaten geven aan dat de inductie van ΔFosB door te rennen komt voornamelijk voor in de dynorfine-bevattende subset van nucleus accumbens neuronen.

Bekijk grotere versie:

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

• Downloaden als PowerPoint-dia

Fig. 2.

Wielrennen heeft invloed op het aantal ΔFosB-positieve cellen in de nucleus accumbens.Top, Representatieve microfoto's van hersensecties van ratten die de toename van het aantal Δ aantonenFosB-positieve cellen in de nucleus accumbens kern bij hardlopers (lopen) werden vergeleken met controles (ctr). aca, Anterior commissure anterior.Onder, Staafdiagram van tellingen van cellen positief voor ΔFosB-IR in de mediale aspecten van de kern en schelp van de nucleus accumbens bij controleratten en bij ratten die 4 weken lang vrijwillig wielrennen ondergingen. Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM (beide groepen, n = 8). *p <0.05.

Bekijk grotere versie:

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

• Downloaden als PowerPoint-dia

Fig. 3.

Cellulaire specificiteit van ΔFosBinductie door wiellopen. Representatieve microfoto's van de hersensecties van de rat van acht personen die de colocalisatie van Δ aantonenFosB-IR (bruin gekleurde kernen) en dynorfine-mRNA (zwarte granen) (a) of ΔFosB-IR en enkephalin mRNA in de nucleus accumbens kern (b).

Bekijk deze tafel:

• In dit venster
• In een nieuw venster

Tafel 1.

ΔFosB in dynorfine- en enkefalinecellen in nucleus accumbens

Effect van ΔFosB op wielrennen

Om een ​​mogelijke rol van Δ te bestuderenFosB bij het regelen van de wielloop gebruikten we twee lijnen van bitransgene muizen die induceerbaar A tot overexpressie brengenFosB binnen striatale gebieden van volwassen dieren (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). De bitransgene 11A-lijn kan A ind induceerbaar tot overexpressie brengenFosB uitsluitend binnen dynorphin-bevattende neuronen in het striatum (Kelz et al., 1999), terwijl de bitransgene 11B-lijn induceerbaar over tot overexpressie kan brengenFosB voornamelijk in enkefalin-bevattende neuronen in dit gebied, met enige expressie die ook wordt waargenomen in dynorfine-neuronen (Fig. 4). Beide muizenlijnen werden verwekt en op doxycycline geheven om A te houdenFosBexpressie uitgeschakeld (Afb. 4) (Kelz et al., 1999), en de helft van de nestgenoten werden als volwassenen uit doxycycline verwijderd om A in te schakelenFosB expressie.

Bekijk grotere versie:

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

• Downloaden als PowerPoint-dia

Fig. 4.

Expressie van ΔFosB in 11B-muizen. Hersensecties werden geanalyseerd voor AFosB-IR (bruin gekleurde kernen) gevolgd door in situ hybridisatie voor mRNA van dynorfine (A) of enkefaline-mRNA (B) (zwarte granen). Let op de voorkeursuitdrukking van ΔFosB-IR in de enkephalin-positieve maar niet de dynorfine-positieve cellen. Van 214 ΔFosB-positieve cellen geteld in drie 11B-muizen, 73 ± 11% waren ook enkefalinepositief en 22 ± 6% waren ook dynorfine-positief. Er werd geen dubbele labeling waargenomen tussen ΔFosB en interneuron markers.

11A-muizen die Δ tot overexpressie brengenFosB (geen doxycycline) (n = 7) bleken hun dagelijkse loopafstand over de eerste 3 weken te verhogen in vergelijking met de controles van de nestgenoot (gegeven doxycycline) (n = 8), die na 2-weken een plateau vertoonden in hun snelheid van lopen (Fig.5 A). In opvallend contrast, 11B-muizen die Δ tot overexpressie brachtenFosB (n = 7) toonden aanzienlijk minder loopactiviteit tijdens de weken 2 en 3 dan hun nestgenootcontroles (n = 6) (Afb. 5 B). Om de mogelijkheid te onderzoeken dat doxycycline zelf het rijgedrag zou kunnen veranderen, vergeleken we de wielrennen van C57BL / 6-muizen met en zonder doxycycline in hun drinkwater. Er werd geen verschil tussen de groepen gevonden (gegevens niet getoond).

Bekijk grotere versie:

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

• Downloaden als PowerPoint-dia

Fig. 5.

Effect van ΔFosB overexpressie van het loopgedrag van het wiel in bitransgene muizen. A, Bitransgene muizen die kraanwater drinken, hebben induceerbare overexpressie van ΔFosB in striatale dynorfine-neuronen (water) en toonden een verhoogde loop (afstand per dag) voor de eerste 3 weken van toegang tot loopwielen. In tegenstelling hiermee controleert genetisch identieke nestgenoot controles met doxycycline in hun drinkwater die A niet tot overexpressie brengenFosB (DOX) toonde verhoogde loop voor de eerste 2-weken alleen. B, Een andere lijn van de bitransgene stam van muizen, genaamd 11B, met induceerbare overexpressie van AFosB voornamelijk in striatale enkefaline-neuronen (water) toonden dramatisch minder hardlopen tijdens hun weken 2 en 3 in vergelijking met genetisch identieke nestgenoten die A niet overmatig tot expressie brengen.FosB (DOX). # geeft een toename in hardlopen (afstand per week) binnen een groep aan. * geeft een verschil aan in lopen tussen de ΔFosBoverexpressie (water) en bedieningselementen (DOX). Verticale lijnen grenzen tussen weken 1 en 2 aangeven, evenals weken 2 en 3. Horizontale lijnen met het # -symbool beschrijven statistische verschillen tussen wekelijkse vluchten binnen een groep. Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde (11A dox,n = 8; 11A water, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B water, n = 7).^# p <0.05;^## p <0.01;^### p <0.001; *p<0.05.

Vorige Volgende

DISCUSSIE

In deze studie laten we zien dat, zoals herhaalde blootstelling aan drugs van misbruik, chronisch wielrennen, een natuurlijk lonend gedrag, Δ veroorzaaktFosB in de nucleus accumbens, een cruciaal onderdeel van de beloningsroutes van de hersenen. We laten ook zien dat overexpressie van ΔFosB in striatale dynorfine-neuronen van volwassen dieren verhoogt het loopgedrag, terwijl ΔFosB expressie voornamelijk in striatale enkefaline-neuronen heeft het tegenovergestelde effect. Deze gegevens ondersteunen de opvatting dat ΔFosB is kritisch betrokken bij de langetermijneffecten van door natuurlijke en drugs geïnduceerde beloningen en onderstreept de belangrijke rol van ΔFosB in de regulatie van de striatale functie.

Vergelijkbare moleculaire reacties op drugs van misbruik en hardlopen

Drugs van misbruik zo divers als psychostimulantia, opiaten, alcohol, nicotine en fencyclidine verhogen niveaus van AFosB in de nucleus accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye en Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), en hier laten we zien dat chronisch loopgedrag resulteert in een vergelijkbaar antwoord. Chronische cocaïne en stroming induceren aanvullende algemene aanpassingen, bijvoorbeeld de inductie van mRNA van dynorfine in bepaalde regio's van het striatum (Werme et al., 2000). Zoals eerder opgemerkt voor cocaïne (Hiroi et al., 1997), de inductie van ΔFosB door te rennen is sterker in de kern dan in de schaalverdeling van de nucleus accumbens. Echter, ΔFosBinductie door rennen is beperkt tot de nucleus accumbens, terwijl drugs door misbruik ook het eiwit in het caudate putamen induceren. Eerdere studies hebben aangetoond dat ΔFosB wordt alleen in projectie-neuronen van het striatum tot expressie gebracht en dat chronische cocaïne Δ verhoogtFosB bij voorkeur in de subpopulatie van projectie-neuronen die dynorfine tot expressie brengen (Moratalla et al., 1996). In de huidige studie, door gebruik van gecombineerde immunohistochemie enin situ hybridisatie op dezelfde weefselsecties, hebben we aangetoond dat wielrennen ook Δ induceertFosB bij voorkeur binnen dynorfine-neuronen.

De bevinding dat geneesmiddelbeloning en een natuurlijke beloning dezelfde moleculaire aanpassing induceren (inductie van ΔFosB) suggereert dat binnen hetzelfde neuronale celtype de twee via een gemeenschappelijk mechanisme kunnen werken. Een plausibel gemeenschappelijk mechanisme is verhoogde dopaminerge transmissie naar de nucleus accumbens. Lopende en acute toediening van verslavende geneesmiddelen verhoogt extracellulaire niveaus van dopamine in dit hersengebied (Freed en Yamamoto, 1985; Di Chiara en Imperato, 1988; Wilson en Marsden, 1995). Herhaalde behandeling met de D₁ dopamine receptor agonist (+/-) - 6-chloor-7,8-dihydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hydrobromide alleen of in combinatie met de D₂ receptor-agonist-quinpirole verhoogt de niveaus van ΔFosB in de nucleus accumbens en dorsale striatum (Nye et al., 1995). Psychostimulerende verslavende middelen zoals cocaïne en amfetamine, die indirecte dopamine-agonisten zijn, nemen ook toe ΔFosB niveaus in striatale regio's (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Bovendien is chronische toediening van de specifieke dopaminetransporterantagonist 1- [2- (bis [4-fluorfenyl] methoxy) ethyl] -4- (3-hydroxy-3-fenylpropyl) piperazinyldecanoaat, maar niet van serotonine- of norepinefrine- selectieve transporter-remmers induceert ΔFosB in deze hersengebieden (Nye et al., 1995). Deze bevindingen tonen aan dat inductie van ΔFosB in het striatum na verschillende behandelingen is afhankelijk van dopamine.

Tegengestelde effecten van ΔFosB overexpressie in striatale dynorphin versus enkefaline neuronen bij het wielgedrag

De bitransgene muizen met AFosB overexpressie die wordt veroorzaakt door doxycycline-verwijdering bij volwassen dieren vertoont geen duidelijke ontwikkelingsafwijkingen. Bij muizen waarin AFosBoverexpressie is selectief voor striatale dynorfine-neuronen, het loopgedrag is toegenomen tijdens de eerste 3-weken van hardlopen, in plaats van de eerste 2-weken zoals gezien voor nestgenoten. In duidelijk contrast stellen muizen die A tot overexpressie brengenFosB primair in striatale enkefaline neuronen liepen minder dan hun controle nestgenoten gedurende weken 2 en 3 van hardlopen. Interessant is dat de twee lijnen van bitransgene muizen die hier zijn onderzocht ook verschillende gedragsreacties vertonen op misbruiktegenmiddelen. Overwegende dat overexpressie van ΔFosB in dynorfine-neuronen verhoogt de lonende effecten van cocaïne en morfine (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), overexpressie van ΔFosB voornamelijk in de enkefaline-neuronen verandert niets aan de lonende effecten van deze geneesmiddelen.

De tegenovergestelde effecten op het loopgedrag van de twee muizenlijnen kunnen worden verklaard door de differentiële circuits van deze twee afzonderlijke subpopulaties van striatale neuronen. Meer dan 90% van striatale neuronen zijn medium spiny projectie-neuronen die GABA gebruiken als een neurotransmitter. Ongeveer de helft van deze neuronen drukt ook hoge niveaus van dynorfine en stof P (en tot op zekere hoogte de D uit₁ dopaminereceptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) en projecteer rechtstreeks naar de middenhersenen. De andere helft brengt hoge niveaus van enkefaline tot expressie (en D₂dopaminereceptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) en projecteer indirect op de middenhersenen via de globus pallidus en subthalamische kern. Activering van de directe route verhoogt de motoriek, terwijl activering van de indirecte route de motoriek vermindert. Dus de wederzijdse veranderingen in loopgedrag vertoond door de twee lijnen van AFosB-expressie-muizen die in deze experimenten werden gebruikt, zouden A kunnen reflecterenFosB-geïnduceerde veranderingen in de prikkelbaarheid van de directe versus de indirecte route. Langs deze lijnen is het interessant om te speculeren dat de vermindering in wielloop gezien bij muizen die Δ tot overexpressie brengenFosB voornamelijk in enkefaline kunnen neuronen consistent zijn met het feit dat antipsychotische geneesmiddelen van de eerste generatie, die locomotorische activiteit verminderen, Δ inducerenFosB selectief binnen deze neuronale subpopulatie (Hiroi en Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Doelgenen gereguleerd door ΔFosB

De effecten van ΔFosB op neuronale functie worden vermoedelijk gemedieerd via de regulatie van andere genen. Gegeven dat veel genen consensusplaatsen voor AP-1-complexen in hun promotergebieden bevatten, is het waarschijnlijk dat de werkingen van AFosB op neuronen brengen complexe effecten op talrijke genen met zich mee. Slechts enkele zijn tot op heden geïdentificeerd. De AMPA-glutamaatreceptorsubeenheid 2 (GluR2) wordt opgeregeld door AFosB in de nucleus accumbens, een effect dat niet wordt gezien in het dorsale striatum (Kelz et al., 1999). Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) wordt opgereguleerd in zowel de nucleus accumbens als het dorsale striatum (Bibb et al., 2001). Deze effecten kunnen worden gemedieerd via AP-1-plaatsen die aanwezig zijn in de promoterregio's van deze genen (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Er wordt verwacht dat de regulatie van GluR2 de elektrische exciteerbaarheid van striatale neuronen zal veranderen door de gevoeligheid van hun AMPA-receptor te veranderen. Regulatie van Cdk5 zou ook de prikkelbaarheid van deze neuronen kunnen veranderen via een pad met dopamine en cAMP-gereguleerd fosfo-eiwit-32, dat sterk is verrijkt met stekelige, stekelige neuronen van het striatum (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Er is echter nog meer werk nodig om de precieze moleculaire routes te identificeren waarmee ΔFosB, door veranderingen in de expressie van andere genen, verandert de functionele toestand van striatale dynorfine en enkefaline neuronen.

Conclusies

De bevindingen dat vergelijkbare moleculaire aanpassingen plaatsvinden in de nucleus accumbens in natuurlijke en door drugs geïnduceerde beloningssituaties suggereren dat gemeenschappelijke neurobiologische mechanismen beide soorten beloningsgedrag kunnen beheersen. Een kernovereenkomst tussen deze gedragingen is hun verslavende aard. ΔFosB wordt veroorzaakt door beide gedragingen en versterkt beide gedragingen wanneer ze onafhankelijk tot overexpressie worden gebracht in striatale dynorfine-neuronen. Misschien ΔFosB, uitgedrukt in deze neuronen, sensibiliseert een neuraal circuit gerelateerd aan dwangmatig gedrag. Hoewel speculatief, is de toenemende kennis over ΔFosB suggereert dat het, of de verschillende moleculaire routes die het reguleert, een geschikt doelwit zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van farmacologische behandelingen voor een reeks aandoeningen. Voorbeelden hiervan kunnen dwangmatig gedrag zijn, waaronder niet alleen drugsverslaving maar ook eetstoornissen, pathologisch gokken, overmatige lichaamsbeweging en misschien zelfs obsessief-compulsieve stoornis.

Vorige Volgende

voetnoten

• Januari 29, 2002 ontvangen.
• Herziening ontvangen juni 11, 2002.
• Geaccepteerd in juni 12, 2002.

• Dit werk werd ondersteund door de Swedish Research Council (03185, 11642 en 04762), het Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), het National Institute on Drug Abuse en de National Institute on Aging. We danken Karin Pernold en Karin Lundströmer voor uitstekende technische assistentie.
• Correspondentie moet worden gericht aan Stefan Brené, Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden. E-mail: [e-mail beveiligd].

• Copyright © 2002 Society for Neuroscience

Vorige

REFERENTIES

1. ↵
   1. American Psychiatric Association

(1994) Diagnostische en statistische handleiding van psychische stoornissen, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

2. ↵
   1. Atkins JB,
   2. Chlan-Fourney J,
   3. Nye HE,
   4. Hiroi N,
   5. Carlezon WA Jr.,
   6. Nestler EJ

(1999) Gebiedsspecifieke inductie van AFosB door herhaalde toediening van typische versus atypische antipsychotica. Synapse 33: 118-128.

CrossRefMedline

3. ↵
   1. Belke TW

(1997) Hardlopen en reageren wordt versterkt door de mogelijkheid om uit te voeren: effect van de versterkingsduur. J Exp Anal Behav 67: 337-351.

CrossRefMedline

4. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Snyder GL,
   3. Nishi A,
   4. Yan Z,
   5. Meijer L,
   6. Fienberg AA,
   7. Tsai LH,
   8. Kwon YT,
   9. Girault JA,
   10. Czernik AJ,
   11. Huganir RL,
   12. Hemmings HC Jr.,
   13. Nairn AC,
   14. Greengard P

(1999) Fosforylering van DARPP-32 door Cdk5 moduleert dopamine-signalering in neuronen. Natuur 402: 669-671.

CrossRefMedline

5. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Chen J,
   3. Taylor JR,
   4. Svenningsson P,
   5. Nishi A,
   6. Snyder GL,
   7. Yan Z,
   8. Sagawa ZK,
   9. Ouimet CC,
   10. Nairn AC,
   11. Nestler EJ,
   12. Greengard P

(2001) Effecten van chronische blootstelling aan cocaïne worden gereguleerd door het neuronale eiwit Cdk5. Natuur 410: 376-380.

CrossRefMedline

6. ↵
   1. Brene S,
   2. Lindefors N,
   3. Ehrirch M,
   4. Taubes T,
   5. Horiuchi A,
   6. Kopp J,
   7. Hal H,
   8. Sedvall G,
   9. Greengard P,
   10. Persson H

(1994) Expressie van mRNA's die coderen voor ARPP-16 / 19, ARPP-21 en DARPP-32 in menselijk hersenweefsel. J Neurosci 14: 985-998.

Abstract

7. ↵
   1. Brene S,
   2. Messer C,
   3. Okado H,
   4. Hartley M,
   5. Heinemann SF,
   6. Nestler EJ

(2000) Regulatie van GluR2-promotoractiviteit door neurotrofe factoren via een neuronbeperkend geluiddemperelement. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.

CrossRefMedline

8. ↵
   1. Chapman CL,
   2. De Castro JM

(1990) Running addiction: meting en bijbehorende psychologische kenmerken. J Sports Med Phys Fitness 30: 283-290.

Medline

9. ↵
   1. Chen J,
   2. Kelz MB,
   3. Hope BT,
   4. Nakabeppu Y,
   5. Nestler EJ

(1997) Chronische Fos-gerelateerde antigenen: stabiele varianten van ΔFosB geïnduceerd in hersenen door chronische behandelingen. J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstract / GRATIS volledige tekst

10. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgene dieren met induceerbare, gerichte genexpressie in de hersenen. Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstract / GRATIS volledige tekst

11. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Inductie van cycline-afhankelijk kinase 5 in de hippocampus door chronische elektroconvulsieve aanvallen: rol van ΔFosB. J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstract / GRATIS volledige tekst

12. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Gevoelige mRNA-detectie met behulp van niet-vast weefsel: gecombineerde radioactieve en niet-radioactieve in situ hybridisatiehistochemie. Histochemie 98: 39-49.

CrossRefMedline

13. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.

Abstract / GRATIS volledige tekst

14. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Karakterisering van het ratten-prodynorfine-gen. Mol Endocrinol 3: 2070-2078.

Abstract / GRATIS volledige tekst

15. ↵
    1. Bevrijd CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionaal dopamine-metabolisme in de hersenen: een aanduiding voor de snelheid, richting en houding van bewegende dieren. Wetenschap 229: 62-65.

Abstract / GRATIS volledige tekst

16. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Negatieve verslaving bij mannelijke en vrouwelijke hardlopers en sporters. Percept Mot Skills 77: 192-194.

Medline

17. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 en D2 dopamine receptor-gereguleerde genexpressie van striatonigrale en striatopallidal neuronen. Wetenschap 250: 1429-1432.

Abstract / GRATIS volledige tekst

18. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Atypische en typische neuroleptische behandelingen induceren verschillende programma's van transcriptiefactorexpressie in het striatum. J Comp Neurol 374: 70-83.

CrossRefMedline

19. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Gij H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) FosB-mutante muizen: verlies van chronische cocaïne-inductie van Fos-gerelateerde eiwitten en verhoogde gevoeligheid voor de psychomotorische en belonende effecten van cocaïne. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.

Abstract / GRATIS volledige tekst

20. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Gij H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Essentiële rol van het fosB-gen in moleculaire, cellulaire en gedragsmatige acties van chronische elektroconvulsieve aanvallen. J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstract / GRATIS volledige tekst

21. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Effect van vrijwillige oefeningen op gedrag in open veld en op agressie bij de spontaan hypertensieve rat (SHR). Gedrag Neural Biol 47: 346-355.

CrossRefMedline

22. ↵
    1. Hope BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Chronische behandeling met elektroconvulsieve aanvallen (ECS) resulteert in de expressie van een langdurig AP-1-complex in hersenen met veranderde samenstelling en kenmerken. J Neurosci 14: 4318-4328.

Abstract

23. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Zelf DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Inductie van een langdurig AP-1-complex bestaande uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedline

24. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Technieken voor het opstellen van schema's met wielrennen als versterking bij ratten. J Exp Anal Behav 60: 219-238.

CrossRefMedline

25. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Acute en chronische amfetaminebehandelingen reguleren op verschillende manieren neuropeptide-boodschapper-RNA-niveaus en Fos-immunoreactiviteit in striatale neuronen van de rat. Neuroscience 65: 1041-1050.

CrossRefMedline

26. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Zelf DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Expressie van de transcriptiefactor ΔFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur 401: 272-276.

CrossRefMedline

27. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurowetenschap van verslaving. Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedline

28. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Dopamine receptor genexpressie door enkefaline neuronen in rattenhersenen. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230-234.

Abstract / GRATIS volledige tekst

29. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Fenotypische karakterisering van de striatale neuronen van de rat die het D1-dopaminereceptorgen tot expressie brengen. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205-4209.

Abstract / GRATIS volledige tekst

30. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Paringen van een onderscheidende kamer met het nawerk van wielrennen produceren geconditioneerde plaatsvoorkeur. Eetlust 34: 87-94.

CrossRefMedline

31. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Veranderingen op netwerkniveau in expressie van induceerbare Fos-Jun-eiwitten in het striatum tijdens chronische cocaïnebehandeling en -ontwenning. Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedline

32. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: een moleculaire bemiddelaar van langetermijn neurale en gedragsmatige plasticiteit. Brain Res 835: 10-17.

CrossRefMedline

33. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: een aanhoudende moleculaire switch voor verslaving. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Abstract / GRATIS volledige tekst

34. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Inductie van chronische Fos-gerelateerde antigenen in de hersenen van ratten door toediening van chronische morfine. Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstract

35. ↵
    1. Nye HE,
    2. Hope BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmacologische studies van de regulatie van chronische FOS-gerelateerde antigeeninductie door cocaïne in het striatum en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstract / GRATIS volledige tekst

36. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten, Ed 3. (Academic, Sydney).

Zoek in Google Scholar

37. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonisme gaat gepaard met aanhoudende expressie van een ΔFosB-achtig eiwit in dopaminerge paden. Hersenen Res Mol Hersenen Res 53: 41-52.

Medline

38. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Meting en betekenis van negatieve verslaving bij hardlopers. West J Nurs Res 11: 548-558.

GRATIS volledige tekst

39. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinine en tyrosine hydroxylase messenger RNA's in neuronen van mesencephalon van ratten: peptide / monoamine coëxistentiestudies met behulp van in situ hybridisatie gecombineerd met immunocytochemie. Exp Brain Res 74: 149-162.

Medline

40. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Bij verslaving voorkomende Lewis, maar niet Fischer-ratten, ontwikkelen dwangmatig hardlopen dat samenvalt met downregulering van zenuwgroeifactor-induceerbare B en van neuronen afgeleide weesreceptor 1. J Neurosci 19: 6169-6174.

Abstract / GRATIS volledige tekst

41. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Rennen en cocaïne versterken het mRNA van de dynorphin in mediale caudate putamen. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.

CrossRefMedline

42. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Extracellulair dopamine in de nucleus accumbens van de rat tijdens het hardlopen van de loopband. Acta Physiol Scand 155: 465-466.

CrossRefMedline

43. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Activering van muizen-T-helpercellen induceert overvloedige preproenkephaline mRNA-synthese. Wetenschap 232: 772-775.

Abstract / GRATIS volledige tekst

Artikelen die dit artikel citeren

• Gedrags- en structurele reacties op chronische cocaïne vereisen een feedforward-lus met betrekking tot {Delta} FosB- en calcium / calmodulineafhankelijke proteïnekinase II in de Nucleus Accumbens Shell Journal of Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Abstract
  • Volledige tekst
  • Volledige tekst (PDF)
• Natural and Drug Rewards handelen in op gemeenschappelijke neurale plasticiteitsmechanismen met {Delta} FosB als belangrijke bemiddelaar Journal of Neuroscience, 20 Februari 2013, 33 (8): 3434-3442
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Abstract
• Volledige tekst
• Volledige tekst (PDF)
• Potentiële klinische vertaling van modellen voor juveniele knaagdierinactiviteit om het ontstaan ​​van obesitas bij kinderen te bestuderen American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 augustus 2012, 303 (3): R247-R258
• Verbeterd werkgeheugen na nieuwe combinaties van fysieke en cognitieve activiteit Neurorehabilitatie en neurale reparatie, 1 juni 2012, 26 (5): 523-532
• Vrijwillige oefening verbetert vetarme door voeding geïnduceerde leptine-resistentie, onafhankelijk van adipositas Endocrinology, 1 July 2011, 152 (7): 2655-2664
• Verrijking van het milieu geeft stressbestendigheid tegen sociale nederlaag via een Infralimbische, van cortex afhankelijke, neuroanatomische route Journal of Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
• In Search of the Mommy Gene: Truth and Consequences in Behavioral Genetics Science, Technology & Human Values, 1 maart 2010, 35 (2): 200-243
• Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van {Delta} FosB Filosofische transacties van de Royal Society B: biologische wetenschappen, 12 oktober 2008, 363 (1507): 3245-3255
• De invloed van {Delta} FosB in de Nucleus Accumbens op natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag Journal of Neuroscience, 8 oktober 2008, 28 (41): 10272-10277
• Chronische psycho-emotionele stressimplicaties Cannabinoïde-receptor-gemedieerde controle van GABA-transmissie in de Striatum Journal of Neuroscience, 16 July 2008, 28 (29): 7284-7292
• {Delta} FosB in de Nucleus Accumbens reguleert voedselversterkt instrumenteel gedrag en motivatie Journal of Neuroscience, 6 september 2006, 26 (36): 9196-9204
• Regulering van {Delta} FosB-stabiliteit door fosforylering. Journal of Neuroscience, 10 Mei 2006, 26 (19): 5131-5142
• Neurobiologie van muizen geselecteerd voor activiteiten met een hoog vrijwillig wielverloop Integratieve en vergelijkende biologie, 1 juni 2005, 45 (3): 438-455