Drugsverslaving als een pathologie van geënsceneerde neuroplasticiteit (2007)

1. ¹Afdelingen van Neurowetenschappen, Medische Universiteit van South Carolina, Charleston, SC, VS.
2. ²Department of Psychiatry, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, VS.

Correspondentie: Dr. P Kalivas, Afdelingen Neurowetenschappen, Medische Universiteit van South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, VS. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-mail: [e-mail beveiligd]

Abstract

NEUROPLASTICITEIT EN DE FASE VAN VERSLAVING

Voor deze beoordeling zal neuroplasticiteit operationeel worden geparseerd in twee categorieën: ten eerste, relatief voorbijgaande veranderingen in de neuronale functie die uren aan weken van medicijnontwenning voortduren, en ten tweede, relatief stabiele veranderingen die weken duren tot relatief permanente veranderingen. Tijdelijke neuroplasticiteit komt overeen met de noodzakelijke veranderingen die voorafgaan aan het ontwikkelen van een nieuw gedrag, terwijl stabiele neuroplasticiteit overeenkomt met de stabiele informatie die wordt opgehaald om de uitvoering van aangeleerd gedrag te begeleiden. Voor verslavingen worden deze stadia in het algemeen beschreven als het ontwikkelen van verslaving (dat wil zeggen, leren verslaafd raken) en een relatief stabiele toestand van hoge kwetsbaarheid voor terugval na het stoppen met het nemen van drugs. De ontwikkeling van verslaving wordt meestal bereikt door herhaald sociaal gebruik van het medicijn en omvat veel relatief kortstondige veranderingen in de hersenchemie en fysiologie, grotendeels gebaseerd op de moleculaire farmacologie van het medicijn zelf (Nestler, 2005). In Figuur 1a, deze fase wordt sociaal gebruik genoemd. De tweede fase wordt veroorzaakt door herhaalde drugsbeledigingen en is gebaseerd op blijvende veranderingen in de synaptische fysiologie van hersendraden die cognitieve en emotionele reacties op belangrijke omgevingsstimuli reguleren. Dit wordt geïllustreerd in Figuur 1a als twee fasen van terugval. De eerste fase van terugval wordt gedefinieerd als gereguleerde terugval, de tweede als dwangmatige terugval. Gereguleerd terugval verwijst naar een relatief declaratief besluitvormingsproces waarbij de verslaafde bewust besluit terug te vallen. De persoon kan bijvoorbeeld een keuze maken tussen het helpen van hun kind met huiswerk of het drinken van een glas wijn. In deze fase maakt de verslaafde vaak de maatschappelijk juiste keuze. Bij dwangmatig terugvallen maakt de verslaafde geen bewuste keuze. Hoewel het helpen van hun kind met huiswerk misschien een agendapunt voor de avond is geweest, activeert blootstelling aan verschillende milieukenmerken of stressfactoren die het individu heeft geassocieerd met herhaald drugsgebruik, het zoeken naar drugs en wordt er nooit bewust een beslissing genomen, de persoon automatisch terugvalt.

Klaarblijkelijk is compulsieve terugval een ernstiger fase die, zoals we zullen zien, mogelijke neuropathologische doelen bevat voor het ontwikkelen van farmacotherapeutische interventies. Zoals geïllustreerd in Figuur 1, we zullen tegen het einde van deze review voorstellen dat op basis van de neuropathologie van compulsieve terugval een vorm van stabiele neuroplasticiteit is, een primaire rol van psychofarmacologie bij de behandeling van verslaving is het ontwikkelen van geneesmiddelen die gereguleerde over compulsieve terugval bevorderen. Met andere woorden, een van de meest waardevolle farmacotherapieën zijn geneesmiddelen die actieve besluitvorming faciliteren, waardoor de verslaafde kan besluiten het medicijn niet te nemen. Daarentegen kan de overgang van gereguleerd terugvallen naar sociaal gebruik of onthouding het best worden behandeld met een combinatie van farmacologie en gedragsinterventies die correcte beslissingen versterken en ondersteunen (Centonze c.s., 2005). Gedragsinterventies kunnen bijvoorbeeld variëren van klassieke benaderingen zoals uitstervingstraining en cognitieve gedragstherapie, tot het vinden van een vaste baan of herenigen met dierbaren.

Stadia van verslaving en fasen van normaal beloningsleren

Figuur 1b probeert onze huidige kennis van biologische beloningsgeheugen en leerprocessen in kaart te brengen in de stadia van verslaving (Kelley, 2004; LaLumiere en Kalivas, 2006). Aldus wordt de verwerving van herinneringen en het ontwikkelen van adaptieve gedragsreacties op belangrijke stimuli aangeduid als acquisitie en komt overeen met sociaal drugsgebruik. De tegenhanger van gereguleerd terugvallen is het ophalen van declaratieve herinneringen, dat wil zeggen herinneringen die worden verwoord en worden gebruikt bij bewuste besluitvorming. Ten slotte kan dwangmatige terugval worden beschouwd als gelijkwaardig aan gewoonte- of procedurele herinneringen. Het ophalen van procedurele herinneringen wordt niet verwoord en begeleidt de onbewuste uitvoering van adaptief motorisch gedrag. Deze gedragingen zijn goed geleerd en verlopen het meest efficiënt zonder dat er sprake is van permanente besluitvorming (bijv. Fietsen of de koelkast openen wanneer ze honger hebben).

Het afgelopen decennium hebben we grote vooruitgang geboekt met ons begrip van de onderliggende hersenkringlopen en neurotransmitters die een sleutelrol spelen in de manier waarop motivationele herinneringen worden verworven en het geleerde gedrag wordt uitgevoerd. Interessant is dat veel van deze kennis is ontstaan ​​door een iteratief ontdekkingsproces tussen onderzoekers die mechanismen van normaal gemotiveerd leren bestuderen en mensen die drugsverslaving bestuderen als een pathologie bij normaal leren. Figuur 1b illustreert hoe belangrijke hersencircuits en overeenkomstige neurotransmitters in kaart worden gebracht op verslavingsstadia. Het leren verslaafd raken door sociaal drugsgebruik gaat dus kritisch om dopamine-cellen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) die dopamine afgeven in de prefrontale cortex (PFC), amygdala en nucleus accumbens (NA) (Berridge en Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones en Bonci, 2005). Een redelijke volgorde ondersteund door diermodellen is dat naarmate het zoeken naar drugs goed wordt geleerd, er een afhankelijkheid ontstaat van het gedrag op glutamaterge projecties van PFC naar de NA (Pierce en Kalivas, 1997; Cardinal en Everitt, 2004; Wolf c.s., 2004). Gereguleerd recidief is dus sterk afhankelijk van het ophalen van geneesmiddelgerelateerde herinneringen en de integratie van deze declaratieve herinneringen via glutamaterge projecties van de PFC tot de NA. Terwijl glutamaat in dit model nog steeds een dominante rol speelt bij dwangmatige terugval, gaat het glutamateuze circuit over van meer declaratieve, uitvoerende prefrontale circuits naar schakelingen van gewoontes waarbij klassieke cortico-striato-thalamische motorpatroongeneratoren betrokken zijn, en de procedurele herinneringen die de onbewuste betrokkenheid van goedgeleerd gedrag (Barnes c.s., 2005; Everitt en Robbins, 2005).

De rest van deze beoordeling betreft een diepere dissectie van de neuroplasticiteit die ten grondslag ligt aan de verslavingsfasen, en een integratie van deze neuroplasticiteit in de vooruitzichten voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de overgang van verslaafden van dwangmatig naar gereguleerd terugvallen.

VERWERVING VAN VERSLAVING DOOR HERHAALDE DRUGSBLOOTSTELLING

Zoals beschreven in Figuur 1herhaalde inname van geneesmiddelen (sociaal drugsgebruik) omvat de herhaalde afgifte van dopamine uit cellen in de VTA in de PFC, het striatale complex (inclusief de NA) en amygdala. Dit circuit is geïllustreerd in Figuur 2a. Akin met motivationeel relevante biologische stimuli, alle verslavende drugs verhogen dopamine-afgifte binnen dit circuit, zij het door verschillende moleculaire werkingsmechanismen (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Deze associatie tussen verhoogde dopaminetransmissie en leergedrag om beloning te verkrijgen, heeft geleid tot het inzicht dat dopaminevrijgave een belangrijke gebeurtenis is om het leren te vergemakkelijken. Zo tonen veel onderzoeken aan dat het remmen van dopamine-transmissie de motivatie en het leren vermindert, terwijl het stimuleren van dopamine doorgaans de verwerving van aangeleerd gedrag bevordert. Het vrijkomen van dopamine heeft de indruk gewekt dat het een gebeurtenis met opvallendheid is, waardoor een intern gevoel ontstaat dat dit een relatief belangrijke gebeurtenis is die de ontwikkeling van een gedragsreactie vereist (Berridge en Robinson, 1998). Er zijn belangrijke verschillen tussen dopamine die vrijkomen door verslavende middelen vs motivationeel relevante omgevingsstimuli, en deze verschillen worden geacht van cruciaal belang te zijn voor de ontwikkeling van gereguleerd en compulsief drugsgebruik.

Figuur 2b illustreert twee belangrijke verschillen tussen dopamine-afgifte na motivationele biologische stimuli vs na blootstelling aan een verslavende drug. Ten eerste is de afgifte van dopamine door verslavende geneesmiddelen van grotere amplitude en duur dan via fysiologische mechanismen kan worden bereikt. Simpel gezegd drijft medicamentechnologie dopamine-afgifte voorbij fysiologische grenzen door het overwinnen van normale homeostatische mechanismen voor het beheersen van dopamine-afgifte. Amfetamine-achtige psychostimulanten remmen bijvoorbeeld de eliminatie van dopamine uit synapsen en bevorderen in sommige gevallen presynaptische dopamine-afgifte (Seiden c.s., 1993), terwijl andere geneesmiddelen zoals nicotine of opioïden de feedbackregulatie van dopaminecellen veranderen, waardoor de dopamine-celactiviteit toeneemt. Zo bevordert nicotine excitatoire glutamaattransmissie in de VTA, terwijl opioïden de remmende GABA-afgifte op dopamine-neuronen verminderen (Nader en van der Kooy, 1997; Laviolette en van der Kooy, 2004; Pierce en Kumaresan, 2006). Het tweede grote verschil dat wordt getoond in Figuur 2b tussen geneesmiddel-geïnduceerde dopamine-afgifte en die geproduceerd door biologische stimuli, is dat tolerantie zich ontwikkelt tot de afgifte van dopamine door biologische stimuli, terwijl verslavende geneesmiddelen dopamine afgeven elke keer dat het medicijn wordt ingenomen. Bij chronische gebruikers is een verhoogde dosering vereist vanwege tolerantie, maar bij voldoende dosis treedt een dopamine toename betrouwbaar op. Een uitzondering hierop zijn binges met amfetamine-achtige psychostimulantia, die op korte termijn depletie van gebruikers van dopamine en chronische stimulantia kunnen veroorzaken die extreme ongevoeligheid of tolerantie voor de activerende effecten van het medicijn via nog onbekende mechanismen hebben gemeld (Martinez c.s., 2007). Dus, voor biologische beloningen, als de persoon het meest efficiënte gedrag heeft geleerd om een ​​beloning te krijgen, is dopamine-afgifte om verder leren te vergemakkelijken niet nodig en komt niet voor (Deutch en Roth, 1990; Schultz, 2004). Het is echter belangrijk op te merken dat dopamine de komst van een beloning door geconditioneerde stimuli blijft aangeven (Schultz, 1998). Bijvoorbeeld, terwijl levering van voedselbeloning in reactie op een geconditioneerde cue niet langer dopamine-transmissie in een getraind dier kan activeren, zal het verschijnen van een richtsnoer eerder geassocieerd met voedsellevering dopamine-celvuren doen toenemen, vermoedelijk het dier voorbereiden om het adaptieve voedsel te initiëren -reactie. Dus, binnen fysiologische parameters, dient dopamine twee functies, (1) om aanvankelijk leren van adaptief reageren op belangrijke stimuli te vergemakkelijken, en (2) om het ophalen van de informatie op te sporen die nodig is om de adaptieve gedragsreactie uit te voeren wanneer omgevingsomstandigheden voorspellen dat voedsel is dreigend. Elke toediening van een verslavende drugsbeloning is daarentegen geassocieerd met een grote dopamine-afgifte waarvan verwacht mag worden dat deze nieuw leren bevordert (dwz nieuwe associaties tussen het medicijn en de omgeving) of het eerdere leren versterkt, evenals de verslaafde aanzetten een drugzoekend gedrag uitvoeren (bijv. terugval). In diermodellen kunnen aanwijzingen ook de reactie op stimulantia versterken en aldus een gesensibiliseerde respons op een gegeven dosis van het stimulerende middel produceren. Op deze manier bevordert herhaaldelijk gebruik van verslavende geneesmiddelen toenemende associaties tussen het geneesmiddel en levensgebeurtenissen, terwijl biologisch belangrijke stimuli dat niet doen. Dit kan verklaren waarom herhaald gebruik van een medicijn ertoe leidt dat drugszoekende gedragingen alle facetten van het dagelijks leven binnendringen naarmate de persoon afhankelijker wordt.

Zoals hierboven aangegeven, geven verschillende drugsmisbruik dopamine af via verschillende moleculaire mechanismen. Een van de acties van ethanol is de activering van het endogene opioïdesysteem, zodat als opiatenreceptoren worden geblokkeerd door een antagonist zoals naltrexon, de door alcohol veroorzaakte dopaminetoename niet optreedt en de beloning wordt geblokkeerd (Gonzales en Weiss, 1998). Dus, de gedragsuitingen van plasticiteit in menselijke verslaafden kunnen verschillen naargelang het medicijn. In heroïneverslaafden levert herhaaldelijk gebruik van drugs bijvoorbeeld een duidelijke tolerantie op met geconditioneerde aanwijzingen die geneesmiddel-tegengestelde of terugtrekkingachtige reacties produceren (O'Brien, 1975; O'Brien c.s., 1977). Drugsaanvallen bij cocaïneverslaafden produceren cocaïnewens en limbische activering (Childress c.s., 1999) met bijbehorende geconditioneerde dopamine-afgifte (Volkow c.s., 2006). Over het algemeen is tolerantie in menselijke verslaafden de neuroadaptatie die het vaakst wordt waargenomen, zelfs bij cocaïneverslaafden (O'Brien c.s., 2006). Dit resulteert in toenemende doses zelf-toegediende geneesmiddelen om de oorspronkelijk verkregen geneesmiddeleffecten te bereiken.

Dopamine-geïnduceerde neuroplasticiteit onderliggende ontwikkeling van gereguleerde en compulsieve terugval

De D1 en delta-FosB signaleringscascade

De afgifte van dopamine door belangrijke stimuli of verslavende geneesmiddelen produceert veranderingen in hoe neuronen exciterende en remmende neurotransmissie integreren. De effecten van dopaminereceptoractivatie zijn complex en er bestaan ​​verschillen tussen activering van D1-achtige vs D2-achtige receptoren afhankelijk van de aanwezigheid van pre- en postsynaptische lokalisaties binnen het lokale circuit van een gegeven kern. Er zijn een aantal uitstekende beoordelingen waarin de huidige kennis over dopamine-signalering wordt beschreven met betrekking tot verslaving en gemotiveerd leren (Berke en Hyman, 2000; Nicola c.s., 2000; El-Ghundi, 2007). Voor onze doeleinden, Figuur 3 illustreert enkele belangrijke gebeurtenissen die direct door D1-receptoractivering zijn geprecipiteerd en waarvan gedacht wordt dat ze belangrijke antecedenten zijn voor het ontwikkelen van de blijvende veranderingen in neuronale fysiologie die ten grondslag liggen aan het vaststellen van adaptief gedrag bij motiveringsrelevante gebeurtenissen, evenals onaangepast gedrag bij het zoeken naar drugs. Belangrijk is dat deze signaalcascade betrekking heeft op veranderingen in gentranscriptie en chromatine-hermodellering waarvan gedacht wordt dat ze ten grondslag liggen aan de overgang van sociaal gebruik naar gereguleerd en compulsief recidief. Stimulatie van D1-receptoren in het striatum en de cortex verhoogt dus cAMP, cAMP-afhankelijk proteïne-kinase (PKA) en cAMP-responselement-bindend eiwit (CREB) dat de transcriptie van veel genen die betrokken zijn bij verslaving, zoals cfos, deltaFosB, bevordert Homer en preprodynorfine (Hurd en Herkenham, 1993; Nestler c.s., 2001; McClung en Nestler, 2003; Benavides en Bibb, 2004). Belangrijk is dat de opkomst van CREB in de NA en, in mindere mate, de VTA is gekoppeld aan verminderde door drugs geïnduceerde wapening (Carlezon c.s., 1998; Nestler, 2005). Hoewel niet alle verslavende drugs de CREB in de accumbens lijken te verhogen (Pandey c.s., 2004), overexpressie van CREB in de accumbens remt de lonende effecten van psychostimulantia, mu-opioïden en biologische beloningen, terwijl overexpressie van een dominant-negatieve CREB-mutant de drugbeloning stimuleert (Barrot c.s., 2002; Lu c.s., 2003; McClung en Nestler, 2003). Interessant is dat sommige onderzoeken aantonen dat CREB noodzakelijk is voor de lonende effecten van verslavende middelen en biologische versterking (Jin c.s., 2005; Walters c.s., 2005; Choi c.s., 2006), wat de mogelijkheid suggereert dat terwijl acute regulatie van CREB vereist is voor gemotiveerd gedrag, herhaalde opregulering van CREB tolerantie induceert voor de versterkende effecten van belonende stimuli. Bepaalde CREB-gereguleerde genen, zoals preprodynorfine, NAC-1 en Homer, dragen ongetwijfeld bij tot het compenserende effect waardoor CREB wordt verhoogd om de waarde van geneesmiddelbeloning te verminderen. Een toegenomen dynorfine remt bijvoorbeeld de activiteit van dopaminecellen en presynaptische dopamine-afgifte (Carlezon c.s., 1998; Managers c.s., 2000; Hyman c.s., 2006), en virale overexpressie van NAC-1 of Homer1c in de accumbens remt de ontwikkeling van gesensibiliseerd motorisch gedrag door herhaalde cocaïne (Mackler c.s., 2000; Szumlinski c.s., 2006). Belangrijk is dat twee van deze eiwitten, preprodynorfine en NAC-1 een blijvende opregulering vertonen bij onthouding, wat wijst op een langdurige compenserende remming van geneesmiddelbeloning (Hurd en Herkenham, 1993; sjah c.s., 1997). Helaas, zoals hieronder in detail wordt besproken, kan de devaluatie van de geneesmiddelenbeloning ook betrekking hebben op biologische beloningen.

Van de CREB-gereguleerde genen is de toename van de transcriptionele regulator, deltaFosB, bijzonder interessant gebleken (Nestler c.s., 2001). De toename in veel transcriptionele regulatoren en onmiddellijke vroege genen door verslavende middelen of biologische motivatie stimuli, zoals cfos, Arc, Homer1a en narp, vermindert na herhaalde blootstelling. Daarentegen accumuleert deltaFosB in dopamine-terminale velden in de cortex en het striatum (Nestler c.s., 2001; McClung en Nestler, 2003). Deze accumulatie vindt plaats als reactie op chronische toediening van alle tot nu toe geteste verdovende middelen, evenals in reactie op herhaalde biologisch motiverende stimuli. De accumulatie van deltaFosB is dus waarschijnlijk van cruciaal belang voor het leren en ontwikkelen van gemotiveerd gedrag in het algemeen. In het geval van verslavende geneesmiddelen remt farmacologische of genetische verstoring van deze cascade de ontwikkeling van bepaalde vormen van verslavingsgerelateerde gedragsplasticiteit, zoals gesensibiliseerd motorisch gedrag (Nestler c.s., 2001; McClung en Nestler, 2003). Akin voor genen die door CREB worden gereguleerd, sommige van de genen die direct door deltaFosB worden gereguleerd, kunnen compenserend zijn en dienen ter beperking van geneesmiddelversterking en misschien ook voor drugsgebruik (Nestler, 2005). Zo induceert de inductie van Cdk5 de dopamine-gereguleerde fosfatase DARPP-32, waardoor de fosforylatie en activering ervan door PKA wordt voorkomen (Benavides en Bibb, 2004). De inductie van andere genen door deltaFosB bevordert waarschijnlijk de drugsprijs en de meeste onderzoeken wijzen erop dat overexpressie van deltaFosB de drugsprijs verhoogt (Kelz c.s., 1999; Colby c.s., 2003; Zachariou c.s., 2006). Voorbeelden van deltaFosB-genregulatie die de geneesmiddelbeloning zou bevorderen, omvatten de inductie van GluR2 in de schil van de accumbens (Todtenkopf c.s., 2006) en onderdrukking van de dynorfine-expressie (Zachariou c.s., 2006). Belangrijk is dat de inductie van deltaFosB en de genproducten die het reguleert relatief tijdelijk lijkt en normaliseert tijdens onthouding. Daarom is deltaFosB, hoewel belangrijk voor de verwerving van gedrag dat op geneesmiddelen gericht is, zelf geen voorbeeld van stabiele geneesmiddelgeïnduceerde neuroplasticiteit die rechtstreeks de uitvoering van gereguleerde of compulsieve terugval veroorzaakt. Het is inderdaad de voorbijgaande aard van deltaFosB-expressie die het tot een ideale kandidaat maakt voor een eiwit dat de overgang van sociaal gebruik naar relapsing van drugsgebruik medieert (Nestler c.s., 2001). Dienovereenkomstig, terwijl deltaFosB gereguleerde genexpressie zelf van voorbijgaande aard is, kan neuroplasticiteit gereguleerd door deze genen extreem stabiel zijn tijdens onthouding. Er is bijvoorbeeld een blijvende toename van de dichtheid van de dendritische wervelkolom gerapporteerd in accumbens stekelige cellen gedurende langdurige onthouding van chronische psychostimulant toediening (Robinson en Kolb, 2004), en deze toename wordt gedeeltelijk gemedieerd door deltaFosB-stimulatie van Cdk5 (Norrholm c.s., 2003).

Samenvattend is de activering van de D1-, CREB- en deltaFosB-signaalcascade duidelijk noodzakelijk voor het stimuleren van de neuroplasticiteit die ten grondslag ligt aan zowel biologisch gemotiveerd leren als aan het ontwikkelen van gedrag ten aanzien van drugsgebruik (Nestler, 2001; Hyman c.s., 2006). De rollen voor door drugs geïnduceerde aanpassingen in deze cascade bij het uitvoeren van drugszoekende of in de kwetsbaarheid voor terugval zijn echter complex. Bijvoorbeeld, de kortdurende en aanhoudende neuroplasticiteit geïnduceerd door activatie van CREB wordt meestal getoond als een compenserende functie om dopamine of glutamaattransmissie in de accumbens te verminderen, terwijl toegenomen deltaFosB genexpressie reguleert op een manier die beide compenserend is (verhoogde Cdk5 ) en ondersteunend geneesmiddelbeloning (verhoogde GluR2; verminderde dynorfine). Deze aanpassingen in het algemeen zouden de relatieve waarde van motivationele biologische stimuli verminderen, en dit zou indirect kunnen bijdragen aan de blijvende kwetsbaarheid voor terugval naar het zoeken naar drugs. Dus, door op een compenserende manier te functioneren om alle beloningen te devalueren, bevorderen de blijvende moleculaire gevolgen van voorbijgaande versterking van de D1-CREB-signaleringscascade (bijv. Verhoogde dynorfine, NAC1 en Homer1c) het zoeken naar drugs ten gunste van het verkrijgen van biologische beloningen.

Brain-Afgeleid Neurotrofische Factor Regulation of Synaptic Plasticity in Addiction

Een andere dopamine-afhankelijke verandering in eiwitsynthese die met name belangrijk lijkt bij het vaststellen van zowel fysiologische als door geneesmiddelen geïnduceerde neuroplasticiteit, is een stijging van de van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF). BDNF behoort tot de klasse van psychostimulant-gereguleerde onmiddellijke vroege genen, waaronder Arc, c-fos en zif / 268 (Dunais en McGinty, 1994; Moratalla c.s., 1996). BDNF en Arc lijken echter uniek omdat hun mRNA sterk wordt geïnduceerd en naar dendrieten wordt getransporteerd door cellulaire activiteit (Steward en Worley, 2001). Van bijzonder belang, en blijkbaar verschillend van genen gereguleerd door deltaFosB, evenals andere activiteitafhankelijke genen opgereguleerd door psychostimulanten, accumuleren de blijvende veranderingen in BDNF met toenemende perioden van onthouding (Grimm c.s., 2003; Lu c.s., 2004a; Philip c.s., 2006). Ook stimuleert het stimuleren van BDNF-receptoren in de amygdala, NA of VTA (Horger c.s., 1999; Lu c.s., 2004b; Graham c.s., 2007; Pu c.s., 2006), terwijl micro-injectie van BDNF in de PFC het zoeken naar drugs remt (Berglind c.s., 2007), wat aangeeft dat verwant is met de activering van deltaFosB, BDNF dient een algemene fysiologische rol bij het ondersteunen van neuroplasticiteit die wordt misbruikt door verslavende medicijnen om uiteindelijk een gereguleerde en compulsieve terugval tot stand te brengen.

Het is bekend dat BDNF vormen van exciterende synaptische plasticiteit bevordert, zoals vroege en late fase langdurige potentiatie (LTP), en ook dendritische wervelkolomvorming bevordert (Bramham en Messaoudi, 2005). De mechanismen die ten grondslag liggen aan wat in het algemeen een verhoging van excitatentransmissie is, zijn gevarieerd, en omvatten toenemende synaptische vesikeldocking, toenemende glutamaatafgifte en bevordering van postsynaptische NMDA-signalering. Gezien deze cellulaire mechanismen is het niet verrassend dat BDNF betrokken is geweest bij de neuroplasticiteit die ten grondslag ligt aan normale leer- en geheugenprocessen. Wat drugverslaving betreft, bemiddelt BDNF de blijvende versterking van excitatoire transmissie op dopamine-cellen in de VTA opgewekt door herhaalde toediening van cocaïne (Pu c.s., 2006), en samen met orexine-afgifte (Borgland c.s., 2006), zou kunnen bijdragen aan de opwindende reeks waarnemingen van gepotentieerde LTP in VTA-dopaminecellen na een enkele toediening van een verslavend medicijn (voor een overzicht van deze bevindingen en hoe ze kunnen bijdragen aan de inductie van aanhoudende vormen van neuroplasticiteit die aan de terugval ten grondslag liggen, zie Jones en Bonci, 2005). Belangrijk is dat het niveau van BDNF in de VTA, evenals NA en amygdala, geleidelijk toeneemt tijdens onthouding (Grimm c.s., 2003). Van deze progressieve toename wordt verondersteld dat deze ten grondslag ligt aan de toenemende toename van het zoeken naar drugs die optreedt tijdens het terugtrekken van cocaïne, wat gedeeltelijk kan gebeuren door de expressie van dopamine D3-receptor te verhogen (Guillin c.s., 2001; Le Foll c.s., 2005). Het feit dat BDNF wordt verhoogd door acuut geneesmiddeltoediening en ook nog steeds verhoogd is in bepaalde hersengebieden na langdurige onthouding, markeert dit eiwit als een stabiele kandidaat op het gebied van neuroplasticiteit die kan bijdragen aan zowel de verwerving van het zoeken naar drugs als het uitvoeren van het zoeken naar geneesmiddelen na een langere periode perioden van onthouding.

Transitory Neuroplasticity Associated with the Molecular Site of Drug Action

Andere relatief transitionele vormen van neuroplasticiteit geïnduceerd door verslavende geneesmiddelen zijn ook beschreven. In tegenstelling tot de D1-CREB-deltaFosB-signaleringsroute, zijn deze signaalgebeurtenissen echter specifieker voor individuele geneesmiddelen. Wijzigingen in dopaminetransporters worden bijvoorbeeld geassocieerd met amfetamine-achtige psychostimulantia (Daws c.s., 2002), Veranderingen in de GABA-A-receptor zijn waargenomen na chronische alcohol (Charlton c.s., 1997) en nicotine desensibiliseert nicotinereceptoren (Mansvelder en McGehee, 2000). Deze medicijnspecifieke veranderingen dragen belangrijke nuances van verslaving aan elk medicijn met zich mee, in het bijzonder bevatten ontwenningsverschijnselen kenmerken die uniek zijn voor elke geneesmiddelklasse. Ook beïnvloeden medicijnspecifieke veranderingen de circuits die cruciaal zijn voor normale beloning en het leren van geneesmiddelen. Over het algemeen vallen de medicijnspecifieke effecten buiten de reikwijdte van de huidige beoordeling die gericht is op wat lijkt op gemeenschappelijke kenmerken van hersenplasticiteit gedeeld door de meeste of alle drugs van misbruik en in het algemeen principe, worden ook gedeeld met motivationele biologische stimuli.

Samenvatting van de neuroplasticiteit die ten grondslag ligt aan de verwerving van drugsgebruik en de overgang van sociaal drugsgebruik naar gereguleerde en compulsieve terugval

Figuur 4 illustreert verschillende temporele categorieën van neuroplasticiteit geassocieerd met het herhaaldelijk gebruik van verslavende middelen en daaropvolgende onthouding. Het is belangrijk op te merken dat experimenten die worden uitgevoerd met herhaalde toediening van psychostimulantia, en in mindere mate opioïden, de meeste informatie verschaffen die ten grondslag ligt aan de patronen die worden weergegeven in Figuur 4a. Er worden drie algemene categorieën voorgesteld. De eerste categorie omvat de inductie van activiteitafhankelijke genen door acute toediening en de ontwikkeling van tolerantie voor deze inductie na herhaalde toediening. Eiwitten in deze categorie omvatten c-fos, Arc, Homer1a, narp en zif / 268. Belangrijk is dat, na een periode van onthouding, de tolerantie verdwijnt en deze eiwitten opnieuw kunnen worden geïnduceerd door acute psychostimulantbehandeling, vaak op niveaus of met afwijkende expressiepatronen dan die veroorzaakt door de eerste blootstelling aan geneesmiddelen. Van deze eiwitten wordt gedacht dat ze van cruciaal belang zijn voor het initiëren van de neuroplasticiteit die nodig is om nieuw gedrag te verwerven, evenals voor het opnieuw consolideren van aangeleerd gedrag, waaronder het zoeken naar geneesmiddelen.

De tweede categorie wordt gekenmerkt door eiwitten waarvan de expressie geleidelijk toeneemt of afneemt bij herhaalde blootstelling aan het geneesmiddel, en blijft bestaan ​​gedurende verschillende perioden van onthouding. Twee subcategorieën worden getoond in Figuur 4b. De eerste omvat eiwitveranderingen die uren tot dagen aanhouden bij onthouding en die typisch overeenkomen met veranderingen die nauw verband houden met de moleculaire werkingsplaats van het medicijn. De andere subcategorie wordt gekenmerkt door de accumulatie van deltaFosB, waar verhoogde niveaus dagen of weken kunnen aanhouden. Aangenomen wordt dat deze laatste subcategorie bijdraagt ​​aan het verwerven van gemotiveerd leren, maar belangrijker is dat deltaFosB in reactie op herhaald drugsgebruik de hypothese is dat het de overgang van sociaal drugsgebruik naar recidiverend gebruik bemiddelt (Nestler, 2005).

De derde categorie bevat eiwitten die na langdurige onthouding worden verhoogd of verlaagd. Twee subcategorieën worden in aanmerking genomen Figuur 4c. De eerste wordt gekenmerkt door BDNF die zich ophoopt in bepaalde hersengebieden na herhaalde toediening van psychostimulant en deze accumulatie vordert met toenemende duur van onthouding (Grimm c.s., 2003; Lu c.s., 2004a). De tweede subcategorie zal hieronder in meer detail worden beschouwd en bevat eiwitten die niet opmerkelijk veranderen tijdens medicijntoediening, maar tijdens abstinentie verhoogd of verlaagd zijn. Er wordt verondersteld dat deze categorie neuroplastische gebeurtenissen bevat die waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor de mate van kwetsbaarheid voor terugval. Van de meeste van deze blijvende veranderingen is niet gebleken dat ze optreden als reactie op herhaalde blootstelling aan motivationele biologische stimuli en kunnen biomarkers zijn voor de neuropathologie van verslaving.

HET VOLDOEN AAN NEUROPLASTICITEIT DIE DE KWETSBAARHEID OM TE ONTSPANNEN BEVORDERT

Zoals hierboven beschreven, verandert de rol voor dopamine zodra een gedrag dat is ontworpen om een ​​beloning te verkrijgen of om een ​​negatieve consequentie te vermijden, is veranderd van het bevorderen van nieuw leren naar een manier om het gebruik van geleerde informatie mogelijk te maken om efficiënt de adaptieve gedragsrespons uit te voeren (Schultz, 2004). Daarentegen lijkt glutamaattransmissie van cortex en allocortex (bijv. Amygdala en hippocampus) naar het striatale motorcircuit (inclusief de NA) van cruciaal belang voor het uitvoeren van een aangeleerd gedrag (Kalivas en Volkow, 2005). Verder wordt gedacht dat wanneer een gedrag herhaaldelijk wordt uitgevoerd, de rol van corticofugal glutamaat dat uit PFC en amygdala in de NA projecteert, minder belangrijk wordt in het voordeel van glutamaat dat uit sensorische motorische corticale gebieden naar het dorsale striatum projecteert (Everitt en Robbins, 2005). Op deze manier evolueert het gedrag van een declaratief proces met prefrontale uitvoerende functies naar een gewoontegedrag met werkgeheugencircuits (Barnes c.s., 2005). Fysiologisch gezien kan deze overgang van declaratief naar automatisch gedrag adaptief zijn door goed geleerde gedragingen efficiënt te laten verlopen zonder bewuste betrokkenheid, en als de motiverend belangrijke stimulus of context verandert, stuiten uitvoerende functies erop de gewoonte te verstoren als onderdeel van het ontwikkelen van een nieuw adaptief gedrag aangepast aan de verandering van het milieu. In het geval van drugs zoeken, betekent deze overgang van prefrontale circuits naar gewoontemotorcircuits verlies van controle en compulsieve terugval. Belangrijk voor de pathologie van verslaving, de capaciteit van prefrontale, declaratieve schakelingen om de drugzoekende gewoonte te verstoren en te verstoren, is aangetast, waardoor het moeilijker wordt voor de beslissing van de uitvoerende macht om in drugzoekende te interveniëren (Everitt en Robbins, 2005; Kalivas en Volkow, 2005). Inzicht in de neurofysiologie die deze onaangepaste overgang van gereguleerd naar compulsief drugsgebruik versterkt, en de beperking van het versterken van de prefrontale controle over het zoeken naar geneesmiddelen vereist inzicht in de aanhoudende cellulaire neuroplasticiteit die wordt veroorzaakt door herhaald drugsgebruik. Dit houdt met name het identificeren in van veranderingen in de glutamaattransmissie en de opkomst van de hypofrontaliteit waardoor het zoeken naar drugs door kan gaan zonder bewuste interventies (Jentsch en Taylor, 1999; Goldstein en Volkow, 2002).

Enduring Neuroplasticity in Cortical Glutamate Circuitry: Human Neuroimaging

Veel van de neuroplasticiteit in corticale circuits is direct in verslaafden gevisualiseerd met behulp van verschillende neuroimaging-benaderingen. Aldus is er een algemene reductie in prefrontale corticale metingen van het cellulaire metabolisme en de bloedstroom bij individuen die verslaafd zijn aan een verscheidenheid aan verschillende geneesmiddelen, variërend van cocaïne tot opioïden tot alcohol (Goldstein en Volkow, 2002). Dit omvat gebieden zoals de voorste cingulaat en ventrale orbitale cortex. Gezien de associatie tussen activatie van het anterieure cingulaat en het aangaan van biologisch relevant gemotiveerd gedrag (Rilling c.s., 2002), en tussen activering van de ventrale orbitale cortex en het vermogen om een ​​goed aangeleerd gedrag over te schakelen naar een nieuw adaptief gedrag (Kolb c.s., 2004), is deze hypofrontaliteit gekarakteriseerd als een sterke indicator van een verminderd vermogen om het zoeken naar drugs te reguleren. Een vermindering in frontale corticale neuronen is ook gemeld bij drugs-vrije cocaïneverslaafden (Franklin c.s., 2002), maar het is onbekend of deze functionele en anatomische indicaties van hypofrontaliteit kwetsbaarheidsfactoren waren die aanwezig waren vóór cocaïnegebruik of de effecten van chronisch stimulerend gebruik. Interessant is dat, wanneer het wordt blootgesteld aan een cue die eerder werd geassocieerd met drugsgebruik en die de behoefte aan drugs doet neerslaan, er een duidelijke activatie is in de PFC, inclusief anterior cingulate en ventral orbitale cortices (Goldstein en Volkow, 2002; Wilson c.s., 2004; Kalivas en Volkow, 2005). In veel onderzoeken is verhoogde activiteit in de PFC positief gecorreleerd met de intensiteit van cue-geïnduceerde wens voor het medicijn. Het verschil in prefrontale activiteit tussen baseline en niveaus gestimuleerd door drug cues is dus groter dan wat optreedt bij een controlepersoon in respons op signalen die zijn geassocieerd met biologische beloning, zoals een seksueel evocatieve visuele stimuli. Bovendien, in overeenstemming met verslaving die gedeeltelijk wordt gekenmerkt door een verminderde respons op biologische beloningen, toen cocaïneverslaafden een seksuele prikkel kregen, was de prefrontale activering significant verslechterd in vergelijking met de controles (Garavan c.s., 2000). Inspanningen om te weerstaan ​​aan hunkering als reactie op cocaïne aanwijzingen zijn ook gemeld om de frontaalkwab-activiteit te vergroten (Childress c.s., 2007), wat suggereert dat een verminderde frontale functie betrokken zou kunnen zijn bij het onvermogen om terugval te weerstaan.

Een andere opvallende bevinding van neuroimaging-onderzoeken die een verminderde respons op biologische beloning bij verslaafden aangeven, is een vermindering van dopamine-receptoractivatie in reactie op lage doses psychostimulantia (Volkow c.s., 2004, 2005). Aldus is door methylfenidaat geïnduceerde dopamineafgifte in het striatum aangetast bij cocaïneverslaafden in vergelijking met controlepersonen. Ongeacht het overheersende medicijn dat wordt misbruikt, vertonen verslaafden verminderde niveaus van D2-receptoren in het striatum (Volkow c.s., 2004). Aangezien verminderde D2-receptoren afstomping van de dopaminetransmissie aangeven, is het niet verrassend dat verslaafden een verlaging van hoog of genot rapporteren in reactie op methylfenidaat ten opzichte van controlepersonen. Daarentegen, terwijl het methylfenidaat sterke hunkeren naar de verslaafden induceert, is er geen verlangen naar vergelijkende onderwerpen. Niet-medicamenteuze controle-subjecten variëren echter volgens hun striatale D2-receptordichtheid. Degenen met een lage D2-dichtheid rapporteren positieve, aangename effecten van methylfenidaat, terwijl die met een hogere D2-dichtheid de effecten van het stimulerende middel niet prettig vinden (Volkow c.s., 2002). Deze bevinding bij normale menselijke proefpersonen wordt gevolgd door een vergelijkbare bevinding bij niet-humane primaten (Nader en Czoty, 2005).

Samengenomen, wijzen deze neuroimaging-onderzoeken op blijvende veranderingen in mesocorticolimbische circuits. Dus, in de baselinestatus, is de verslaafde relatief hyporesponsief voor biologische motiverende stimuli, zoals blijkt uit twee neuroadaptaties, (1) verminderde activiteit in PFC en (2) verminderde striatale niveaus van dopamine D2-receptoren. Misschien nog belangrijker voor de pathologie van verslaving, is het vermogen voor biologisch relevante stimuli om PFC te activeren verminderd. Evenzo is de farmacologisch geïnduceerde afgifte van dopamine in het striatum en het bijbehorende subjectieve hoog- of pleziergevoel verminderd. Geneesmiddel-geassocieerde stimuli activeren PFC echter duidelijk in verslaafden op een manier die gecorreleerd is aan drugswens. Samengenomen verschaffen deze neurobeeldvormende gegevens een sjabloon voor een neurocircuit voor de voornaamste kenmerken van verslaving; overmatig, ongecontroleerd reageren op medicijnen, en slecht of ongepast reageren op biologisch belangrijke stimuli.

Enduring Neuroplasticity in Cortical Glutamate Circuitry: Animal Models

Om de cellulaire basis te begrijpen voor hoe deze veranderingen in corticolimbische circuits optreden en hopelijk mechanismen te identificeren voor het omkeren of tegengaan van de veranderingen, is het noodzakelijk om diermodellen te gebruiken die een meer mechanistische analyse mogelijk maken. Belangrijk is dat dieren zelfmiddelen toedienen die verslavend zijn bij mensen, en de op schakelingen gebaseerde overgang van de dopamine-afhankelijke verwerving van het zoeken naar drugs naar de glutamaatafhankelijke uitvoering van het zoeken naar medicijnen is duidelijk in dierenstudies.

Het meest gebruikte model van terugval bestaat uit het trainen van ratten om zelf een geneesmiddel toe te dienen, het dier in gefixeerde onthouding te plaatsen, al dan niet met extinctie training, dan de dieren opnieuw bloot te stellen aan de drugcontext, aanwijzingen specifiek gekoppeld aan medicijnafgifte, stress of het medicijn zelf (Epstein c.s., 2006). Als reactie op deze stimuli zal het door geneesmiddelen getrainde dier zich bezighouden met het zoeken naar geneesmiddelen, zelfs in afwezigheid van het verkrijgen van een medicijn.

Vroege onderzoeken naar terugval in dieren betroffen het gebruik van opiaat-afhankelijke ratten die behandeld werden met naloxon of naltrexon. Opiaatbeloning werd geblokkeerd en na initiële verhoogde respons kwamen snelle decrementen voor (Davis en Smith, 1974). Meer recent werd gevonden dat alcoholische zelftoediening het endogene opioïde systeem activeert dat dopamine-afgifte produceert in de NA en alcohol zoekt in het dier (Gonzales en Weiss, 1998). Ratten die getraind zijn in het zelf toedienen van alcohol en daarna naltrexon toegediend krijgen, zullen stoppen met de verhoging van de dopamine in de NA en stoppen met de zelftoediening van alcohol. Dit rechttoe rechtaan uitstervingsmodel wordt weerspiegeld in menselijke alcoholisten die een verminderde of afwezige alcoholbeloning melden wanneer zij worden behandeld met naltrexon (Volpicelli c.s., 1995).

Meer recent, inactivatie van verschillende hersenkernen met GABA-agonisten of verbindingen die actiepotentialen remmen, zijn de hersenkernen die nodig zijn om het zoeken naar geneesmiddelen uit te voeren in kaart gebracht (McFarland en Kalivas, 2001; Zie 2002; McFarland c.s., 2004). De resultaten van deze onderzoeken die het afgelopen decennium zijn uitgevoerd, zijn opvallend parallel aan de eerder genoemde humane beeldvormende onderzoeken. Het dorsolaterale striatum is het hersengebied waarvan is aangetoond dat het verplicht is, ongeacht de modaliteit voor het induceren van drugsgebruik, of de aanwezigheid of afwezigheid van extinctie training. Dit identificeert de betrokkenheid van gewoontemotorcircuits bij een goed opgeleid gedrag, zoals het zoeken naar drugs. Verrassend is dat, tenzij dieren een extinctietraining ondergaan, het zoeken naar geneesmiddelen veroorzaakt door het plaatsen van de dieren in de medicijncontext niet wordt beïnvloed door het remmen van enige andere hersenstructuur die klassiek geassocieerd is met gemotiveerd leren of cue-geïnduceerde hunkering in neuroimaging-onderzoeken van verslaafden (bijv. van PFC, amygdala of NA) (Fuchs c.s., 2006). Als het dier echter met uitsterven wordt getraind, zoekt drugsgebruik veroorzaakt door aanwijzingen, stress of het medicijn zelf een veel meer verrijkt circuit, dat de circuits bevat die zijn geïdentificeerd in menselijke beeldvorming van verslaafden. Bijvoorbeeld, als een experimentator plaatselijk een van de kernen in de serieschakeling die de dopamineprojectie van de VTA naar de dorsale PFC bevat, remt, zal de glutamaatprojectie van de PFC naar de NA of de GABA / peptide-projectie van de accumbens naar de ventrale pallidum (VP), het zoeken naar drugs bij een uitgedoofd dier is geblokkeerd. Dus extinctie training houdt zich bezig met hersengebieden die betrokken zijn bij meer declaratieve en emotionele verwerking bij drugszoekend gedrag (McFarland en Kalivas, 2001; Zie 2002; McFarland c.s., 2004), wat de bewering van uitvoerende gedragsmodulatie impliceert. Overeenkomend met de extinctie training die gedragscontrole introduceert, is de hoeveelheid medicijnzoekend (bijv. Hendelpersen) geïnduceerd door de drugcontext bij abstinente dieren hoger dan het zoeken naar geneesmiddelen geïnduceerd in uitgedoofde dieren (Fuchs c.s., 2006). Samen geven de schakelingen en gedragsgegevens aan dat de meer verrijkte schakeling geassocieerd met het zoeken naar geneesmiddelen bij uitgedoofde patiënten dient om het zoeken naar geneesmiddelen te reguleren. Ondersteunend voor deze mogelijkheid induceert de extinctie-training GluR1- en GluR2-glutamaatreceptorsubeenheden in de NA van cocaïne-georiënteerde ratten (Sutton c.s., 2003). Op dezelfde manier omvat de extinctie training bij dieren met angst-conditionering de activatie van de infralimbische cortex die naar de NA projecteert (Sierra-Mercado c.s., 2006). Dus, net zoals psychosociale interventies bij verslaafde mensen streven naar het herstel van de executieve controle over gewoonten om drugs te zoeken, gaat de uitstervingstraining bij dieren gepaard met een meer verrijkt prefrontaal circuit dat het zoeken naar drugs moduleert als reactie op signalen, stress of het medicijn zelf.

De overeenkomsten in prefrontale circuits tussen door geneesmiddelen getrainde dieren en verslaafden aan mensen worden verder weerspiegeld in een dramatische stijging van de glutamaattransmissie tijdens het uitgedoofde zoeken naar drugs. Ratten die getraind zijn voor het zelf toedienen van cocaïne of heroïne vertonen dus een duidelijke toename in synaptische glutamaatafgifte in de NA als reactie op door drugs of stress geïnduceerd zoeken naar drugs (McFarland c.s., 2003, 2004). Bovendien wordt deze stijging opgeheven door remming van de dorsale PFC en komt niet voor in hetzij jukte zoutoplossing of gecoate cocaïne- of heroïnecontrolegroepen. Met andere woorden, ongeacht de herhaalde toediening van het geneesmiddel, als de dieren zich niet bezighouden met geneesmiddelzoekend gedrag, is er geen ontregelde vrijgeving van synaptisch glutamaat. Dienovereenkomstig is acuut geneesmiddeltoediening alleen niet voldoende om de prefrontale accumbens-glutamaatroute te activeren, eerder wordt deze route gerekruteerd door dieren die een drugzoekende taak leren. Belangrijk is dat geen toename in glutamaat werd waargenomen tijdens het zoeken naar voedsel bij dieren die waren getraind in het zelf toedienen van voedsel, wat aangeeft dat deze neuroplasticiteit niet wordt veroorzaakt door te leren biologische beloningen te zoeken (McFarland c.s., 2003). Ondersteunend aan het belang van de ontregeling van glutamaatafgifte bij het stimuleren van drugszoekgedrag, voorkomt intra-accumbens toediening van glutamaatantagonisten het zoeken naar geneesmiddelen, evenals de inactivatie van de PFC (Cornish en Kalivas, 2000; Di Ciano en Everitt, 2001). Onlangs is een deel van de moleculaire neuroplasticiteit die de ontregeling van de prefrontale glutamaatprojectie tot de NA medieert onderzocht. Bovendien zijn enkele blijvende gevolgen van herhaalde afgifte van glutamaat tijdens het zoeken naar geneesmiddelen onderzocht.

Neuroplasticiteit draagt ​​bij aan ontregelde glutamaattransmissie

Naarmate de verhoogde afgifte van glutamaat aanhoudt, blijft ook de overeenkomstige moleculaire plasticiteit behouden. De belangrijkste van deze moleculaire aanpassingen is neerwaartse regulatie van cystine-glutamaat uitwisseling (xc-) (Bakker c.s., 2003). xc- is de snelheidsbeperkende stap waarbij cellen cystine verwerven om het intracellulaire antioxidant glutathion te maken, en plaatsvindt door de opname van één cystine in ruil voor de afgifte van één molecuul intracellulair glutamaat in de extracellulaire ruimte (McBean, 2002). Normaal gesproken resulteert deze niet-synaptische glutamaatafgifte in niveaus in de extracellulaire ruimte die voldoende zijn om remmende presynaptische metabotrope glutamaatautoreceptoren (mGluR) te stimuleren, en daardoor synaptische glutamaatafgifte te dempen (Moran c.s., 2005). Verlaagde xc- in de NA na chronische cocaïne verwijdert deze tonische remming, waardoor de kans op synaptische glutamaatafgifte wordt verhoogd. Deze vermindering in tonus wordt gecombineerd met verminderde signalering door de presynaptische mGluR's, waarvan wordt gedacht dat deze het gevolg zijn van verhoogde receptorfosforylatie (Xi c.s., 2002), en de inductie van een proteïne genaamd activator van G-proteïne signalering 3 (AGS3), die dient om receptorsignalering door de Gi te beperkenα klasse van G-eiwitten (Blumer en Lanier, 2003; Bowers c.s., 2004; Yao c.s., 2005). Deze relatie is geïllustreerd in Figuur 5.

De herhaalde ontregelde afgifte van synaptisch glutamaat tijdens herhaalde drugszoekende episodes draagt ​​vermoedelijk bij aan een aantal blijvende postsynaptische veranderingen. Primair hiervan zijn de gevestigde veranderingen in de densiteit van de dendritische wervelkolom in de NA en prefrontale corticale gebieden na herhaalde toediening van verslavende middelen (Robinson en Kolb, 2004). Het is algemeen bekend dat het toedienen van glutamaat aan neuronen in de kweek de dichtheid van de wervelkolom verandert, afhankelijk van de hoeveelheid glutamaatreceptorstimulatie en misschien de gestimuleerde subtypen, die toenemen of afnemen (Lippman en Dunaevsky, 2005; Richards c.s., 2005). Het is daarom misschien niet verrassend dat, afhankelijk van welk geneesmiddel chronisch wordt toegediend, er een toename (psychostimulantia) of afname (opioïden) is in ruggengraatdichtheid (Robinson en Kolb, 1999, 2004; Jedynak c.s., 2007). De onderliggende cellulaire mechanismen van neuroplasticiteit die de morfologie van de wervelkolom reguleren, is een nieuw gebied van extreem intense onderzoeksactiviteit. De regulatie van het actine-cytoskelet dat zowel de vorm van de wervelkolom kan stabiliseren of veranderen, is echter een uitstekende kandidaat voor een proces dat ten grondslag kan liggen aan veranderingen in de dichtheid van de wervelkolom (Rao en Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied en Ehlers, 2004; Matus, 2005). Dienovereenkomstig is er een blijvende toename van actin cycling na intrekking van de toediening van chronische psychostimulant (Alle c.s., 2006). De toename van actin cycling vindt, tenminste gedeeltelijk, plaats door een verlaging van Lim-kinase, die op kritische wijze F-actine-depolymerisatie reguleert, evenals rijping van de wervelkolom (Meng c.s., 2002; Soosairajah c.s., 2005). Naast veranderingen in de morfologie van de wervelkolom zou een andere consequentie van een toegenomen actinekringloop veranderingen in het transport van eiwitten in het postsynaptische membraan zijn (Kasai c.s., 2003). Hoewel dit niet noodzakelijkerwijs het gevolg is van toegenomen actine-cycli, is een potentieel kritische verandering in postsynaptische receptor-trafficking een blijvende toename van membraaninsertie van AMPA-glutamaatreceptoren (Mangiavacchi en Wolf, 2004; Zon c.s., 2005; Boudreau en Wolf, 2005). Verrassend genoeg is de toename in AMPA-receptoren echter geassocieerd met een onvermogen om langdurige depressie te induceren (wat in het algemeen geassocieerd is met gereduceerde AMPA-receptoren) (Martin c.s., 2006). Hoewel deze bevinding onlangs is betwist in een onderzoek waaruit blijkt dat na terugtrekking uit cocaïne de AMPA-stroom in accumbens-stekelige cellen aanzienlijk is toegenomen (Kourrich c.s., 2007). Over het algemeen is de elektrofysiologische correlatie van verslaving in accumbens stekelige cellen momenteel een gebied van enige verwarring in de literatuur (Kalivas en Hu, 2006).

Interessant is dat stimulerende BDNF-receptoren actine-cycli bevorderen en de dichtheid van de wervelkolom moduleren (Bramham en Messaoudi, 2005), wat aangeeft dat de hiervoor genoemde progressieve verhoging van BDNF gedurende onttrekking direct kan bijdragen aan de duurzame aanpassingen in excitatoire transmissie. In schijnbare tegenspraak met deze hypothese bevordert het stimuleren van BDNF-receptoren in de accumbens het zoeken naar cocaïne (Graham c.s., 2007), een effect dat ook wordt opgewekt door actin cycling in de NA te remmen (Alle c.s., 2006). Een recent onderzoek heeft echter aangetoond dat de afgifte van BDNF in de accumbens na toediening aan de PFC zowel cocaïne-geïnduceerd drugzoeken en de afgifte van glutamaat geassocieerd met cocaïne zoeken (Berglind c.s., 2007). Er werd gespeculeerd dat de BDNF die in de PFC werd toegediend anterogradaal werd getransporteerd en in de NA werd afgegeven om dit gedragseffect te produceren (Altaar c.s., 1997). Derhalve kan de endogene afgifte van BDNF van prefrontale afferenten in de NA een ander effect produceren dan micro-injecterende farmacologische hoeveelheden.

Hoewel blijvende neuroplasticiteit in de NA en striatum mogelijk de hypofrontaliteit weerspiegelt die wordt waargenomen bij neuroimaging-verslaafden, wordt aangenomen dat blijvende neuroplasticiteit ook direct in de PFC optreedt. Sterker nog, herhaalde toediening van psychostimulant verhoogt de dichtheid van de dendritische wervelkolom op prefrontale piramidale cellen (Robinson en Kolb, 2004). In tegenstelling tot stekelige cellen in de accumbens waar verhoogde wervelkolomdichtheid geassocieerd is met minder intrinsieke membraanprikkelbaarheid (Zhang c.s., 1998) lijken prefrontale piramidale cellen gemakkelijker te worden gestimuleerd (Dong c.s., 2005). Dit komt overeen met de grote toename van synaptisch afgegeven glutamaat in de NA geproduceerd tijdens het zoeken naar geneesmiddelen, en kan gedeeltelijk gerelateerd zijn aan cellulaire neuroadaptaties zoals verminderde signalering door Gi-gekoppelde receptoren als gevolg van verhoogde AGS3 (Kalivas c.s., 2005). Hoewel de door D2 receptor gemedieerde veranderingen in prefrontale celafvuren afgestompt lijken na terugtrekking uit chronische cocaïne, zijn de effecten van activering van Gs-gekoppelde D1-receptoren versterkt (Nogueira c.s., 2006). Dit kan bijdragen aan de verhoogde prikkelbaarheid en het verlies van membraanbistabiliteit gerapporteerd in prefrontale neuronen na chronische cocaïne (Trantham c.s., 2002), omdat D1-receptorstimulatie de insertie van de AMPA-receptor in het membraan bevordert (Zon c.s., 2005). Het feit dat D1-receptorstimulatie in de PFC nodig is om het zoeken naar drugs te herstellen, is in overeenstemming met deze mogelijkheid (Capriles c.s., 2003; Sun en Rebec, 2005).

Samenvatting van de neuroplasticiteit die ten grondslag ligt aan de uitvoering van gereguleerde en compulsieve terugval

Zoals getoond in Figuur 4cvormen van neuroplasticiteit die tijdens onthouding voortduren, zorgen voor de neuroplastische substraten die ten grondslag liggen aan de blijvende kwetsbaarheid voor terugval in verslaving. Verschillende studies ondersteunen verhoogde afgifte van prefrontale glutamaat in de NA als een cruciale rol bij het zoeken naar geneesmiddelen. Evenzo dragen opvallende veranderingen in postsynaptische glutamaatsignalering, inclusief morfologische veranderingen in striatale neuronen, waarschijnlijk bij aan de veranderingen. De cellulaire plasticiteit die ten grondslag ligt aan zowel de hypofrontaliteit die zich tijdens de baseline manifesteert als de sterke respons van PFC en de outputs naar de NA tijdens het zoeken naar drugs of het verlangen naar drugs, begint te worden opgehelderd en, zoals hieronder uiteengezet, vormen nieuwe mogelijke actiepunten voor de ontwikkeling van farmacotherapieën voor de behandeling van verslaving.

TOEKOMSTIGE AANWIJZINGEN EN KLINISCHE IMPLICATIES

Naarmate we meer inzicht krijgen in de schakelingen en cellulaire mechanismen waardoor herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen de kwetsbaarheid voor terugval verhoogt, worden nieuwe potentiële medicijndoelen duidelijk. Hoe deze kwetsbaarheid omschakelt tussen gereguleerde en compulsieve terugval biedt voordelen voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, evenals een beter begrip van manieren waarop medicijnen de resultaten van psychosociale therapieën kunnen verbeteren.

Dwangmatig naar gereguleerd terugval converteren

Het gebruik van farmacotherapie om het vermogen van verslaafden te faciliteren om meer declaratieve, besluitvormingsprocessen bij terugval te betrekken, is van cruciaal belang voor het verminderen van compulsieve terugval. Zoals hierboven uiteengezet, houdt de overgang naar terugval die een gewoonte wordt op basis van onbewust werkgeheugencircuits een verlies aan prefrontale regulatie. Bij sommige drugsmisbruik komt dit tot uiting in cognitieve stoornissen in functies gerelateerd aan aandacht, impulsiviteit en het vermogen om gedrag te veranderen op basis van nieuwe informatie. Op basis van deze bevindingen lijkt farmacologisch normaliseren of tegengaan van neuroplasticiteit geproduceerd in de PFC om striatale habit-schakelingen te reguleren een waardevolle benadering. Zoals hierboven uiteengezet, hebben de moleculaire veranderingen betrekking op een kennelijke verlaging van de biologische beloning door verminderde dopaminetransmissie, en een verhoogde prefrontale tot accumbens glutamaattransmissie om het zoeken naar geneesmiddelen voorwaarts te drijven. Geneesmiddelen die de dopaminetransmissie, glutamaattransmissie of GABA-transmissie veranderen, zijn dus potentiële kandidaten. Bovendien wordt de GABA-projectie van de NA gecolokaliseerd met een verscheidenheid aan neuropeptiden (McGinty, 2007), en deze peptiden, evenals anderen in corticolimibic zijn ook kandidaten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

dopaminergics

Dopamine-transmissie ondergaat differentiële veranderingen afhankelijk van het receptorsubtype. Er is dus een reductie in D2-receptorsignalering (Volkow c.s., 2004), een potentiële toename van D1-signalering (Kalivas c.s., 2005) en een duidelijke toename van D3-receptoren als gevolg van blijvende stijgingen van BDNF (Neisewander c.s., 2004). Dit maakt het moeilijk om te voorspellen hoe dopamine-overdracht het best kan worden gericht. Er zijn echter uitstekende preklinische gegevens die het gebruik van D3-antagonisten ondersteunen om het zoeken naar geneesmiddelen te remmen (Xi c.s., 2006).

Glutamatergics

Op basis van de hierboven geschetste neuroplasticiteit lijkt het blokkeren van de afgifte van synaptisch glutamaat geassocieerd met het zoeken naar geneesmiddelen een uitstekende manier om de motivatie voor terugval te verminderen. Het is echter niet mogelijk om volledige antagonisten van ionotrope glutamaatreceptoren te gebruiken vanwege onaanvaardbare bijwerkingen. Dienovereenkomstig verschijnen er verschillende farmacologische mechanismen voor het moduleren in plaats van het blokkeren van glutamaattransmissie. Sommige van deze verbindingen zijn al in klinische onderzoeken opgenomen en vertonen een bescheiden werkzaamheid. Acamprosaat en topiramaat hebben bijvoorbeeld zwakke werkingen als AMPA-receptorantagonisten (Myrick en Anton, 2004; Cubells, 2006). Van Topiramaat is gemeld dat het de terugval in cocaïneverslaafden vermindert (Kampman c.s., 2004). Ook modafinil en N-acetylcysteïne dat werkt om extracellulair glutamaat te verhogen en daardoor de mGluR-geïnduceerde remming van synaptische glutamaatafgifte te stimuleren, heeft effectiviteit aangetoond in terugval van cocaïne of cue-geïnduceerde hunkering respectievelijk (Dackis c.s., 2005; LaRowe c.s., 2007). Drie onafhankelijke laboratoria hebben gerapporteerd (Dackis, 2004; Malcolm c.s., 2006; Hert c.s., 2007) dat modafinil het cocaïnegehalte vermindert, mogelijk door extracellulair glutamaat te verhogen en remmend mGluR te activeren, zoals hierboven beschreven. Bovendien is het in preklinische modellen aangetoond dat mGluR2 / 3-agonisten het zoeken naar geneesmiddelen remmen (Baptista c.s., 2004; Peters en Kalivas, 2006).

GABAergics

Preklinische modellen van cocaïne en heroïne tonen aan dat verminderde GABA-afgifte in de VP door NA afferents geassocieerd is met het zoeken naar geneesmiddelen (Caille en Parsons, 2004; Arend c.s., 2005). Ondersteunend voor het belang van deze aanpassing, hebben geneesmiddelen die GABA-overdracht bevorderen belofte getoond in preklinische en klinische onderzoeken, vigabatrine (remmer van GABA-transferase), gabapentine (mechanisme onduidelijk) en baclofen (GABAb-agonist). De lezer wordt verwezen naar recente overzichten van het gebruik van GABAergics bij de behandeling van drugsverslaving (O'Brien, 2005; Vocci en Ling, 2005).

Peptidergics

Veel neuropeptiden zijn gecolokaliseerd met GABA in de projectie van de NA, inclusief neurotensine, stof P, dynorfine en CART (McGinty, 2007). Hoewel onze kennis van hoe deze peptiden bijdragen aan het reguleren van het zoeken naar geneesmiddelen, gemedieerd door de accumbens naar pallidum-projectie, relatief slecht is, is aangetoond dat het blokkeren van enkefaline-receptoren in de VP cocaïne zoeken in diermodellen voorkomt (Arend c.s., 2005), een effect dat misschien het nut van naltrexon bij ethanolverslavingVocci en Ling, 2005).

Conclusies

Hoewel er belangrijke vooruitgang is geboekt in ons begrip van de neuroplasticiteit die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van verslaving en de blijvende kwetsbaarheid voor terugval, bevinden we ons in een zeer ontluisterend stadium in het kunnen toepassen van deze nieuwe kennis om verslaafden te behandelen. Hoewel we enkele gevestigde farmacologische kandidaten hebben voor het reguleren van neurotransmissie tussen neuronen in de circuits die belangrijk blijken te zijn, is het moeilijk om de neuroplasticiteit te manipuleren die wordt geproduceerd bij intracellulaire signalering die zo belangrijk is voor verslaving. Het gebruik van deze nieuwe informatie wacht op de ontwikkeling van verbindingen die selectief zijn voor gerichte eiwitten in de signaalroutes, en wat nog belangrijker is, middelen om de verbindingen te leveren. Desalniettemin wijzen de vormen van neuroplasticiteit die tot nu toe zijn geïdentificeerd op de weg naar toekomstige therapieën die beschikbaar zullen worden naarmate de leveringstechnologie evolueert.

Opmerkingen

OPENBAARMAKING

Dr. O'Brien heeft de afgelopen drie jaar als consultant gewerkt bij Alkermes, Cephalon, Forest en McNeil Laboratories. Dr. Kalivas heeft niets te onthullen.

Referenties

1. Altaar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL c.s. (1997). Anterograde transport van hersenafgeleide neurotrofe factor en zijn rol in de hersenen. Nature 389: 856-860. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. Derde editie, herzien (DSM III-R). In: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S c.s. (2003). Neuroadaptaties bij de uitwisseling van cystine-glutamaat liggen ten grondslag aan terugval van cocaïne. Nat Neurosci 6: 743-749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Preferentiële effecten van de metabotrope glutamaat 2 / 3-receptoragonist LY379268 bij geconditioneerde herstel vs primaire versterking: vergelijking tussen cocaïne en een krachtige conventionele bekrachtiger. J Neurosci 24: 4723-4727. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). De activiteit van striatale neuronen weerspiegelt dynamische codering en hercodering van procedurele herinneringen. Nature 437: 1158-1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ c.s. (2002). CREB-activiteit in de nucleus accumbens-schaal regelt de poort van gedragsreacties op emotionele stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440. | Artikel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). De rol van Cdk5 bij drugsmisbruik en plasticiteit. Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, zie R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S c.s. (2007). Een BDNF-infusie in de mediale prefrontale cortex onderdrukt het zoeken naar cocaïne. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstratie dat transynaptische afgifte van BDNF het zoeken naar drugs kan verbeteren. | Artikel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Verslaving, dopamine en de moleculaire mechanismen van geheugen. Neuron 25: 515-532. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Wat is de rol van dopamine bij beloning: hedonische impact, leren van beloningen of incentive-salience? Brain Res Rev 28: 309-369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomie van dendritische stekels: opkomende principes van synaptische pathologie bij psychiatrische en neurologische aandoeningen. Biol Psychiatry 55: 1121-1127. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Accessoire-eiwitten voor G-proteïne-signaleringssystemen: activatoren van G-proteïne-signalering en andere niet-receptoreiwitten die de activeringstoestand van G-proteïnen beïnvloeden. Receptorkanalen 9: 195–204. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A in de VTA is cruciaal voor de inductie van synaptische plasticiteit en gedragssensibilisatie voor cocaïne. Neuron 49: 589-601. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Gedragssensibilisatie voor cocaïne is geassocieerd met verhoogde AMPA-receptoroppervlakte-expressie in de nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML c.s. (2004). Activator van G-proteïne signalering 3: een poortwachter van cocaïne sensibilisatie en het zoeken naar drugs. Neuron 42: 269-281. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-functie bij synaptische plasticiteit bij volwassenen: de synaptische consolidatiehypothese. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intraveneuze heroïne zelftoediening vermindert de GABA efflux in het ventrale pallidum: een in vivo microdialyseonderzoek bij ratten. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Artikel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Een rol voor de prefrontale cortex bij door stress en cocaïne geïnduceerd herstel van het zoeken naar cocaïne bij ratten. Psychofarmacologie (Berl) 168: 66-74. | Artikel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinaal RN, Everitt BJ (2004). Neurale en psychologische mechanismen die ten grondslag liggen aan appetitief leren: links naar drugsverslaving. Curr Opin Neurobiol 14: 156-162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N c.s. (1998). Regulering van cocaïnebeloning door CREB. Science 282: 2272-2274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Pathogene herinneringen verwijderen: een neurobiologie van psychotherapie. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, een mRNA van rattenhersenen, is verhoogd in de nucleus accumbens drie weken na chronische zelftoediening van cocaïne. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Chronische ethanoltoediening reguleert de expressie van GABA_A receptor ₁ en ₅ subeenheden in het ventrale tegmentale gebied en hippocampus. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Activering van Kappa-opioïde receptor voorkomt veranderingen in mesocorticale dopamine-neurotransmissie die optreden tijdens onthouding van cocaïne. Neuroscience 101: 619-627. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne. Am J Psychiatry 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M c.s. (2007). Hersenen substraten voor cue-geïnduceerde cocaine hunkering (GO!) En het sinhibition (STOP) zoals onthuld door machine classificator leren. College over problemen van drugsafhankelijkheid jaarlijkse bijeenkomst, Quebec City (abstract).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-geïnduceerde vermindering van nucleus accumbens cyclisch AMP-responselement bindend eiwit verzwakt cocaïneversterking. Neuroscience 137: 373-383. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatale celtypespecifieke overexpressie van DeltaFosB verhoogt de prikkel voor cocaïne. J Neuroscience 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamaatoverdracht in de nucleus accumbens bemiddelt terugval bij cocaïneverslaving. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramaat voor cocaïneverslaving. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Recente vorderingen in de farmacotherapie van cocaïneverslaving. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. | Artikel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met modafinil voor cocaïneverslaving. Neuropsychopharmacology 30: 205-211. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Gebruik van naloxon om opiaatzoekgedrag te elimineren: noodzaak van uitdoving van geconditioneerde wapening. Biol Psychiatry 9: 181-189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA c.s. (2002). Cocaïne verhoogt de opname van dopamine en de expressie van dopaminetransporteiwitten op het celoppervlak. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). De determinanten van door stress geïnduceerde activering van het prefrontale corticale dopaminesysteem. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Scheidbare effecten van antagonisme van NMDA- en AMPA / KA-receptoren in de kern en schaal van de nucleus accumbens op cocaïne-zoekgedrag. Neuropsychopharmacology 25: 341-360. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT c.s. (2005). Door cocaïne geïnduceerde plasticiteit van intrinsieke membraaneigenschappen in piramidale neuronen van de prefrontale cortex: aanpassingen in kaliumstromen. J Neurosci 25: 936-940. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Acute en chronische toediening van cocaïne verandert differentieel de striatale opioïde en nucleaire transcriptiefactor-mRNA's. Synapse 18: 35-45. | Artikel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Inzicht in de rol van dopamine bij leren en geheugen. Rev Neurosci (in druk).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Naar een model van terugval van geneesmiddelen: een beoordeling van de validiteit van de herstelprocedure. Psychofarmacologie (Berl) 189: 1-16. | Artikel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurale versterkingssysteem voor drugsverslaving: van acties tot gewoonten tot dwang. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Eerste duidelijke articulatie van de overgang van prefrontale glutamaat naar cortico-striatale glutamaat als de verslaafde overgangen van gereguleerde naar compulsieve terugval. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Veranderingen in BDNF- en trkB-mRNA's na acute of sensibiliserende cocaïnebehandelingen en terugtrekking. Brain Res 1071: 218-225. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA c.s. (2002). Verminderde grijze stofconcentratie in de insulaire, orbitofrontale, cingulaire en tijdelijke cortices van cocaïnepatiënten. Biol Psychiatry 51: 134-142. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, zie RE (2006). Verschillende neurale substraten bemiddelen cocaïne zoeken na onthouding vs uitstervingstraining: een kritische rol voor het dorsolaterale caudaat-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Kritische demonstratie dat extinctie training een meer verrijkt circuit oplegt in de terugval naar het zoeken naar drugs. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ c.s. (2000). Cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en drugstimuli. Am J Psychiatry 157: 1789-1798. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am J Psychiatry 159: 1642-1652. | Artikel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Onderdrukking van met ethanol versterkt gedrag door naltrexon met verzwakking van de door ethanol geïnduceerde toename van dopamine-dialysaatspiegels in de nucleus accumbens. J Neuroscience 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamische BDNF-activiteit in de nucleus accumbens met cocaïnegebruik verhoogt zelftoediening en terugval. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | Artikel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Tijdsafhankelijke toenames van hersenafgeleide neurotrofe factoreiwitniveaus binnen het mesolimbische dopaminesysteem na terugtrekking uit cocaïne: implicaties voor de incubatie van het verlangen naar cocaïne. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF regelt de expressie van dopamine D3-receptoren en triggert gedragssensibilisatie. Nature 411: 86-89. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Zelf-toediening van gerookte cocaïne wordt verminderd door Modafinil. Neuropsychopharmacology (advance online publication, 13 June 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Verbetering van de locomotorische activiteit en geconditioneerde beloning voor cocaïne door van de hersenen afgeleide neurotrofe factor. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Moleculaire veranderingen in het neostriatum van menselijke cocaïneverslaafden. Synapse 13: 357-369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurale mechanismen van verslaving: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamine: een potentieel substraat voor synaptische plasticiteit en geheugenmechanismen. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Methamfetamine-geïnduceerde structurele plasticiteit in het dorsale striatum. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Artikel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsiviteit als gevolg van frontostriatale disfunctie bij drugsmisbruik: implicaties voor de beheersing van gedrag door beloningsgerelateerde stimuli. Psychopharmacol 146: 373-390. | Artikel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Cyclisch AMP-responselement-bindend eiwit is vereist voor normaal moedergedrag. Neuroscience 133: 647-655. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptische plasticiteit en drugsverslaving. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Deze review vat de rol van de VTA in de overgang tussen korte en lange termijn neuroplasticiteit mooi samen. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Opwindende remming bij verslaving aan psychostimulantia. Trends Neurosci 29: 610-616. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Onbeheersbare motivatie bij verslaving: een pathologie bij glutamaattransmissie van prefrontale accumbens. Neuron 45: 647-650. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. | Artikel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C c.s. (2004). Een pilotproef met topiramaat voor de behandeling van cocaïneverslaving. Drug Alcohol Depend 75: 233-240. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Structuur-stabiliteit-functie relaties van dendritische stekels. Trends Neurosci 26: 360-368. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Geheugen en verslaving: gedeelde neurale circuits en moleculaire mechanismen. Neuron 44: 161-179. Zeer duidelijke verklaring van de overlap tussen normaal gemotiveerd leren en de ontwikkeling van verslaving. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM c.s. (1999). Expressie van de transcriptiefactor deltaFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Nature 401: 272-276. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticiteit en functies van de orbitale frontale cortex. Brain Cogn 55: 104-115. | Artikel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Cocaïne-ervaring regelt bidirectionele synaptische plasticiteit in de nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Beloning en drugs van misbruik. In: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologie van geheugen en leren, 2nd edn. Academische pers: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M c.s. (2007). Cocaïnewens wordt verminderd door N-acetylcysteïne. Am J Psychiatry 164: 1115-1117. | Artikel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). De neurobiologie van nicotineverslaving: de kloof overbruggen van moleculen naar gedrag. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Een enkele blootstelling aan cocaïne verhoogt de expressie van BDNF en D3-receptoren: implicaties voor medicijnconditionering. Neuroreport 16: 175-178. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritische morfogenese en plasticiteit van de wervelkolom. J Neurobiol 64: 47-57. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Actin's acties bij door LTP geïnduceerde synapsgroei. Neuron 38: 361-362. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Een enkele infusie van van de hersenen afgeleide neurotrofe factor in het ventrale tegmentale gebied induceert langdurige versterking van het zoeken naar cocaïne na terugtrekking. J Neurosci 24: 1604-1611. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Incubatie van cocaïnewens na intrekking: een beoordeling van preklinische gegevens. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214-226. Mooi overzicht van het belang van neuroplasticiteit dat vordert tijdens onthouding en de gedragsconsequenties van progressieve plasticiteit. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Moleculaire neuroadaptaties in het accumbens- en ventrale tegmentale gebied tijdens de eerste 90 dagen van gedwongen onthouding van zelftoediening door cocaïne bij ratten. J Neurochem 85: 1604-1613. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS c.s. (2000). NAC-1 is een POZ / BTB-eiwit in de hersenen dat door cocaïne geïnduceerde sensibilisatie bij de rat kan voorkomen. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N c.s. (2006). Modafinil en cocaïne-interacties. Am J Drugs-alcoholmisbruik 32: 577-587. | Artikel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1-dopaminereceptorstimulatie verhoogt de snelheid van AMPA-receptor-insertie op het oppervlak van gekweekte nucleus accumbens-neuronen via een pad dat afhankelijk is van proteïnekinase A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langdurige versterking van prikkelende inputs naar hersenbeloningsgebieden door nicotine. Neuron 27: 349-357. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Zelftoediening door cocaïne schaft LTD selectief af in de kern van de nucleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A c.s. (2007). Door amfetamine geïnduceerde dopamine-afgifte is duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze om zelf cocaïne toe te dienen. Am J Psychiatry 164: 622-629. | Artikel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Groei van dendritische stekels: een doorlopend verhaal. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Cerebrale cystine-opname: een verhaal van twee transporteurs. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbische en motorische circuits die ten grondslag liggen aan door voetschokken geïnduceerd herstel van cocaïnezoekgedrag. J Neurosci 24: 1551-1560. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Het circuit dat het door cocaïne veroorzaakte herstel van drugszoekgedrag bemiddelt. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontale afgifte van glutamaat in de kern van de nucleus accumbens bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekgedrag. J Neurosci 23: 3531-3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Co-lokalisatie van GABA met andere neuroactieve stoffen in de basale ganglia. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M c.s. (2002). Abnormale morfologie van de wervelkolom en verbeterde LTP bij LIMK-1 knock-out-muizen. Neuron 35: 121–133. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystine / glutamaatuitwisseling reguleert de presynaptische remming van de metabotrope glutamaatreceptor van excitatoire transmissie en de kwetsbaarheid voor het zoeken naar cocaïne. J Neurosci 25: 6389-6393. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Veranderingen op netwerkniveau in expressie van induceerbare fos-jun-eiwitten in het striatum tijdens chronische cocaïnebehandeling en terugtrekking. Neuron 17: 147-156. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Recente vorderingen in de farmacotherapie van alcoholisme. Curr Psychiatry Rep 6: 332-338. | Artikel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). De toestand van ontbering schakelt de neurobiologische substraten om die opiaatbeloning in het ventrale tegmentale gebied bemiddelen. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren in apenmodellen van cocaïnemisbruik: genetische aanleg vs omgevingsmodulatie. Am J Psychiatry 162: 1473-1482. | Artikel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Verhogingen van dopamine D3-receptorbinding bij ratten die een cocaïne-uitdaging kregen op verschillende tijdstippen na zelftoediening van cocaïne: implicaties voor cocaïne-zoekgedrag. Neuropsychopharmacology 29: 1479-1487. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Moleculaire basis van langdurige plasticiteit die ten grondslag ligt aan verslaving. Nature Rev 2: 119-128. | Artikel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Bestaat er een gebruikelijke moleculaire route voor verslaving? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Uitstekend overzicht van moleculaire plasticiteit geproduceerd door verslavende drugs, met een focus op het identificeren van plasticiteit die generaliseert tussen drugs. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: een aanhoudende moleculaire schakelaar voor verslaving. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Artikel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerge modulatie van neuronale prikkelbaarheid in het striatum en nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Langdurige neuroadaptaties geproduceerd door terugtrekking uit herhaalde cocaïnebehandeling: rol van dopaminerge receptoren bij het moduleren van corticale prikkelbaarheid. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Door cocaïne geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in de nucleus accumbens is afhankelijk van de activiteit van cycline-afhankelijke kinase-5. Neuroscience 116: 19-22. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Experimentele analyse van conditionerende factoren bij menselijke verdovende middelen. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Onderzoeksvoortgang in het begrijpen en behandelen van verslaving. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Anticraving-medicijnen voor terugvalpreventie: een mogelijke nieuwe klasse van psychoactieve medicijnen. Am J Psychiatry 162: 1423-1431. | Artikel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Veroordeelde ontwenning van verdovende middelen in jumans. Science 195: 1000-1002. | Artikel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Wat staat er in een woord? Verslaving vs afhankelijkheid bij DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764-765. | Artikel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Gedeeltelijke deletie van het cAMP-responselement-bindende eiwitgen bevordert alcohol-drinkgedrag. J Neurosci 24: 5022-5030. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). De groep II metabotrope glutamaatreceptoragonist, LY379268, remt zowel cocaïne- als voedselzoekgedrag bij ratten. Psychofarmacologie (Berl) 186: 143-149. | Artikel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Een circuitmodel van de expressie van gedragssensibilisatie voor amfetamine-achtige psychostimulantia. Brain ResRev 25: 192-216. | Artikel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Het mesolimbische dopaminesysteem: de laatste gemeenschappelijke route voor het versterkende effect van drugsmisbruik? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-afhankelijke synaptische sensibilisatie in dopamine-neuronen van de middenhersenen na terugtrekking van cocaïne. Nat Neurosci 9: 605-607. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signalering tussen het actine-cytoskelet en de postsynaptische dichtheid van dendritische stekels. Hippocampus 10: 527-541. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH c.s. (2005). Glutamaat induceert de snelle vorming van uitsteeksels van de wervelkolom in hippocampale plakculturen. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Artikel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Een neurale basis voor sociale samenwerking. Neuron 35: 395-405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfine verandert de structuur van neuronen in de nucleus accumbens en neocortex van ratten. Synapse 33: 160-162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs of misbruik. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33-46. Uitstekend overzicht van de veranderingen in ruggengraat dichtheid geassocieerd met chronisch gebruik van verslavende drugs. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Neurale codering van basisbeloningsvoorwaarden van de leertheorie van dieren, speltheorie, micro-economie en gedragsecologie. Curr Opin Neurobiol 14: 139-147. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Zie RE (2002). Neurale substraten van geconditioneerde terugval naar drugszoekgedrag. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamine: effecten op catecholaminesystemen en gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inactivering van de ventromediale prefrontale cortex vermindert de expressie van geconditioneerde angst en schaadt het daaropvolgende terugroepen van uitsterven. Eur J Neurosci 24: 1751-1758. | Artikel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B c.s. (2005). Samenspel tussen componenten van een nieuw LIM-kinase-katapultfosfatasecomplex reguleert cofiline. EMBO J 24: 473-486. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Een cellulair mechanisme voor het richten van nieuw gesynthetiseerde mRNA's naar synaptische sites op dendrieten. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Artikel | PubMed | ChemPort |
126. Zon W, Rebec GV (2005). De rol van prefrontale cortex D1-achtige en D2-achtige receptoren bij het zoeken naar cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 177: 315-323. | Artikel | PubMed | ChemPort |
127. Zon X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopamine-receptorstimulatie moduleert AMPA-receptorsynaptische insertie in prefrontale cortexneuronen. J Neurosci 25: 7342-7351. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D c.s. (2003). Extinctie-geïnduceerde opregulatie in AMPA-receptoren vermindert het zoekgedrag van cocaïne. Natuur 421: 70-75. Doorbraakstudie waaruit blijkt dat extinctie een actief leerproces is dat veranderingen in prefrontale naar glutamaterge transmissies veroorzaakt. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY c.s. (2006). Homerische isovormen reguleren differentieel door cocaïne geïnduceerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology 31: 768-777. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Door cocaïne geïnduceerd herstel vereist endogene stimulatie van mu-opioïde receptoren in het ventrale pallidum. J Neurosci 25: 4512-4520. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Cocaïne verhoogt actin cycling: effecten in het herstelmodel van het zoeken naar drugs. J Neurosci 26: 1579-1587. Paper beschrijft de rol van verhoogde actin cycling bij het reguleren van excitatoire transmissie bij verslaving. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Hersenbeloning gereguleerd door AMPA-receptorsubeenheden in de nucleus accumbens-schaal. J Neurosci 26: 11665-11669. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Herhaalde toediening van cocaïne verandert de elektrofysiologische eigenschappen van prefrontale corticale neuronen. Neuroscience 113: 749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Medicatieontwikkeling: successen en uitdagingen. Pharmacol Ther 108: 94-108. Uitstekend overzicht van de huidige status van veel mogelijke behandelingen voor verslaving. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Mol Psychiatry 9: 557-569. Dit artikel beschrijft de opmerkelijke afname van de dopaminetransmissie in het striatum dat gepaard gaat met verslaving aan verschillende soorten misbruikmisbruik. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ c.s. (2002). Brain DA D2-receptoren voorspellen versterkende effecten van stimulerende middelen bij mensen: replicatiestudie. Synapse 46: 79-82. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS c.s. (2005). Activering van orbitale en mediale prefrontale cortex door methylfenidaat bij aan cocaïne verslaafde proefpersonen maar niet bij controles: relevantie voor verslaving. J Neurosci 25: 3932-3939. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR c.s. (2006). Cocaïne-signalen en dopamine in het dorsale striatum: mechanisme van hunkering bij cocaïneverslaving. J Neuroscience 26: 6583-6588. | Artikel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Effect van naltrexon op alcohol 'hoog' bij alcoholisten. Am J Psychiatry 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioïde receptor en CREB-activering zijn vereist voor nicotinebeloning. Neuron 46: 933-943. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontale reacties op medicijnaanwijzingen: een neurocognitieve analyse. Nat Neurosci 7: 211-214. | Artikel | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamine, leren en motivatie. Nat Neuro Rev 5: 483-494. | Artikel | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psychomotorische stimulerende middelen en neuronale plasticiteit. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61-79. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR c.s. (2006). De nieuwe dopamine D3-receptorantagonist NGB 2904 remt de belonende effecten van cocaïne en het door cocaïne geïnduceerde herstel van het zoekgedrag bij ratten. Neuropsychopharmacology 31: 1393-1405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulatie van groep II metabotrope glutamaatreceptorsignalering door chronische cocaïne. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Activator van G-proteïnesignalering 3 reguleert opiaatactivering van proteïnekinase A-signalering en terugval van heroïnezoekend gedrag. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746-8751. | Artikel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB c.s. (2006). Een essentiële rol voor DeltaFosB in de nucleus accumbens bij morfine-actie. Nat Neuroscience 9: 205-211. | Artikel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plasticiteit van de hele cel bij terugtrekking van cocaïne: verminderde natriumstromen in nucleus accumbens-neuronen. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |