Opmerkingen: Nora Volkow is het hoofd van NIDA. Dit behandelt de rol van dopamine (D2) -receptoren en desensitisatie bij verslaving.
Volkow May Have Uncovered Answer to Addiction Riddle
Psychiatrisch nieuws juni 4, 2004
Volume 39 nummer 11 pagina 32
Jim Rosack
Verslavende aandoeningen kunnen een "verschuiving in de saillantie meter" zijn waarin normale stimuli niet langer als saillant worden herkend, maar de effecten van drugsmisbruik op het dopaminesysteem van de hersenen zijn zeer treffend, meent de directeur van NIDA.
Nora Volkow, MD, bestudeert al bijna 25 jaar de reactie van het menselijk brein op verslavende middelen. Nu, na al die jaren van klinische observatie en onderzoek, gebruikt ze haar positie als directeur van het National Institute on Drug Abuse (NIDA) om het antwoord te vinden op een fundamentele vraag: waarom raakt het menselijk brein verslaafd?
Inderdaad, na een kwart eeuw na te denken over die bedrieglijk eenvoudige vraag, gelooft Volkow - met behulp van haar eigen onderzoek en dat van andere verslavingsonderzoekers - nu dat het veld goed op weg is naar een antwoord.
Onder haar leiding zijn door het NIDA gefinancierde onderzoekers hard op zoek naar het antwoord. Vorige maand deelde Volkow haar gedachten met een overvolle menigte tijdens een vooraanstaande psychiaterlezing op de jaarlijkse bijeenkomst van APA in New York City.
Uitgebreid onderzoek heeft aangetoond dat alle verslavende drugs de dopamine-activiteit in het limbische systeem van de menselijke hersenen verhogen. Maar, benadrukte Volkow, “hoewel deze toename van dopamine essentieel is om verslaving te creëren, verklaart het niet echt verslaving. Als je iemand misbruikt, neemt het dopaminegehalte toe. Toch raakt de meerderheid niet verslaafd. "
In het afgelopen decennium hebben studies van hersenafbeeldingen aangetoond dat de toename van dopamine geassocieerd met drugs van misbruik minder is bij verslaafden dan bij degenen die niet verslaafd zijn. Maar in degenen die vatbaar zijn voor verslaving, leidt deze relatief kleinere toename van dopamine niveaus tot een subjectief intense wens om steeds weer op zoek te gaan naar drugs.
Speelt dopamine een rol bij deze overgang? " Vroeg Volkow. “Wat leidt eigenlijk tot de dwang om de drug van misbruik te slikken? Wat voedt het verlies van controle over de verslaafde? "
Imaging vult sommige lege plekken in
Vooruitgang in beeldvormingstechnieken van de hersenen hebben het onderzoekers mogelijk gemaakt om verschillende biochemische markers te gebruiken om naar de componenten van het dopaminesysteem te kijken - de dopaminetransporteur en de dopaminereceptoren (tot nu toe zijn er ten minste vier verschillende subtypes van dopaminereceptoren geïdentificeerd). Bovendien kunnen onderzoekers nu veranderingen in het metabolisme van de hersenen in de loop van de tijd bekijken, met behulp van biochemische markers voor glucose, om te zien hoe misbruikende drugs dat metabolisme beïnvloeden.
Deze vorderingen hebben ons in staat gesteld om te kijken naar de verschillende soorten misbruik en welke specifieke effecten en veranderingen [in het dopaminesysteem] met elk van hen zijn geassocieerd, ”legde Volkow uit. "Wat we moeten weten, is welke effecten en veranderingen gemeenschappelijk zijn voor alle drugs."
'Het werd al vroeg duidelijk dat sommige misbruikende drugs de dopaminetransporteur leken te beïnvloeden, terwijl andere dat niet deden. Onderzoek richtte zich vervolgens op dopamine-receptoren en metabolisme om gemeenschappelijke effecten te vinden, legde Volkow uit. Een van haar onderzoeken in de jaren tachtig toonde een consistente afname van de dopaminereceptorconcentratie, met name in het ventrale striatum, van patiënten die verslaafd waren aan cocaïne, vergeleken met controlepersonen. Volkow was geïntrigeerd om te ontdekken dat deze afnames langdurig waren, veel verder dan de oplossing van acute terugtrekking uit de cocaïne.
"De vermindering van dopamine type 2-receptoren is niet specifiek voor cocaïneverslaving alleen", vervolgde Volkow. Ander onderzoek vond vergelijkbare resultaten bij patiënten die verslaafd waren aan alcohol, heroïne en methamfetamine.
"Dus, wat betekent het, deze algemene vermindering van D2-receptoren bij verslaving?" Vroeg Volkow.
De Salience-meter opnieuw instellen
"Ik begin altijd met de eenvoudigere antwoorden, en als ze niet werken, laat ik mijn brein ingewikkeld worden", merkte Volkow op, tot grote vreugde van het publiek.
Het dopamine-systeem, zei ze, reageert op opvallende stimuli - op iets dat aangenaam, belangrijk of de moeite waard is om aandacht aan te schenken. Andere dingen kunnen ook opvallen, zoals nieuwe of onverwachte stimuli of aversieve stimuli wanneer ze in de natuur bedreigend zijn.
"Dus dopamine zegt eigenlijk:" Kijk, let hier op - het is belangrijk ", zei Volkow. "Dopamine signaleert opvallendheid."
Maar, vervolgde ze, dopamine blijft over het algemeen slechts een korte tijd in de synaps - minder dan 50 microseconden - voordat het wordt gerecycled door de dopaminetransporteur. Dus onder normale omstandigheden zouden dopaminereceptoren overvloedig en gevoelig moeten zijn als ze aandacht willen schenken aan een korte uitbarsting van dopamine die bedoeld is om de boodschap over te dragen: "Let op!"
Met de afname van D2-receptoren geassocieerd met verslaving, heeft het individu een verminderde gevoeligheid voor opvallende stimuli die fungeren als natuurlijke versterkers voor gedrag.
"De meeste misbruikende drugs", zei Volkow, "blokkeren echter de dopaminetransporteur in de beloningscircuits van de hersenen, waardoor de neurotransmitter een betrekkelijk lange eeuwigheid in de synaps kan blijven. Dit resulteert in een grote en blijvende beloning, ook al heeft het individu een verminderd aantal receptoren.
"In de loop van de tijd leren verslaafden dat natuurlijke prikkels niet langer opvallen", benadrukte Volkow. "Maar de drug van misbruik is."
Dus vroeg ze: "Hoe weten we wat de kip is en wat het ei?" Leidt het voortdurende gebruik van een drug van misbruik tot afname van D2-receptoren, of leidt een aangeboren lager aantal receptoren tot verslaving?
Onderzoek richt zich nu op die vraag, bevestigde Volkow. En het lijkt erop dat de laatste misschien het antwoord is. In niet-gedupeerde personen die niet zijn blootgesteld aan drugs van misbruik, is er een sterk variërend bereik van D2-receptorconcentraties. Sommige normale controlepersonen hebben D2-niveaus zo laag als sommige cocaïne-verslaafde onderwerpen.
In een studie, zo zei Volkow, gaven onderzoekers intraveneus methylfenidaat aan niet-verslaafde personen en vroegen ze hoe het medicijn hen liet voelen.
"Degenen met hoge niveaus van D2-receptoren zeiden dat het vreselijk was, en degenen met lagere niveaus van D2-receptoren zeiden eerder dat ze zich er goed bij voelden," meldde Volkow.
'Nu,' vervolgde ze, 'betekent dit niet noodzakelijk dat die personen met lage D2-receptoren kwetsbaar zijn voor verslaving. Maar het kan betekenen dat personen met hoge niveaus van D2-receptoren uiteindelijk een te intense reactie krijgen op de grote toename van dopamine die wordt waargenomen bij misbruikmedicijnen. De ervaring is inherent aversief en beschermt hen mogelijk tegen verslaving. "
In theorie, stelde ze voor, als onderzoekers in de verslavingsbehandeling een manier zouden kunnen vinden om een toename van D2-receptoren in de hersenen te veroorzaken, "zou je in staat kunnen zijn om die personen met lagere D2-waarden te transformeren en aversief gedrag te creëren als reactie op drugsmisbruik."
Recente bevindingen van een van de postdoctorale onderzoekers van Volkow toonden aan dat het bij muizen mogelijk is om een adenovirus met het gen voor D2-receptorproductie in de hersenen te introduceren, waardoor de D2-receptorconcentratie toeneemt. Als reactie hierop verminderen de muizen hun zelfgecontroleerde alcoholinname dienovereenkomstig. Andere onderzoekers repliceerden de bevindingen onlangs ook met cocaïne.
"Maar," waarschuwde Volkow, "je hebt meer nodig dan alleen een laag niveau van D2-receptoren." Beeldvormende onderzoeken van glucosemetabolisme hebben aangetoond dat het metabolisme significant afneemt in de orbitale frontale cortex (OFC) en cingulate gyrus (CG) als reactie op cocaïne, alcohol, methamfetamine en marihuana bij verslaafden, vergeleken met controlepersonen. En, voegde ze eraan toe, deze afname van het metabolisme is sterk gecorreleerd met verlaagde niveaus van D2-receptoren.
Volkow stelde dat disfunctie in de OFC en CG "ervoor zorgt dat individuen niet langer in staat zijn om de saillantie van de drug te beoordelen - ze nemen de drug van misbruik dwangmatig, maar het geeft hen geen plezier en heeft in de meeste gevallen negatieve gevolgen. " Toch kunnen ze niet stoppen met het gebruik van de drug.
Ander onderzoek toont aan dat remmende controle; beloning, motivatie en drive; en leer- en geheugencircuits zijn allemaal abnormaal bij personen met een verslavende stoornis, merkte ze op. Dientengevolge vereist de behandeling van verslaving een geïntegreerde systeembenadering.
"Niemand kiest ervoor om verslaafd te raken," concludeerde Volkow. "Ze zijn gewoon cognitief niet in staat om ervoor te kiezen niet verslaafd te zijn."
;