Geplaatst op februari 22, 2016 op Giuseppe Gangarossa in Basic Neuroscience, endocrinologie, Geheugen en leren, Geslacht hormonen
Wanneer we denken aan geslachtshormonen, met name oestrogenen en androgenen, associëren we ze meestal met de ontwikkeling van geslacht, geslacht en lichaam. Zoals alle hormonen zijn het chemische boodschappers, stoffen die in een deel van het lichaam worden geproduceerd en die vervolgens aan andere delen vertellen wat ze moeten doen. We hebben echter vaak de neiging om de enorme impact die deze steroïde hormonen hebben op hersenfuncties te vergeten. Uit dierstudies is duidelijk geworden dat tijdens de vroege ontwikkeling blootstelling van de hersenen aan testosteron en estradiol, hormonen die aanwezig zijn in zowel mannen als vrouwen, leidt tot onomkeerbare veranderingen in het zenuwstelsel (McCarthy et al., 2012). Een groeiend en zeer aansprekend lichaam van de wetenschap suggereert dat geslachtshormonen een neuromodulerende rol spelen in de cognitieve hersenfunctie (Janowsky, 2006). Bovendien is gebleken dat testosterondisfuncties (hypogonadisme, chemische castratie, enz.) Verband houden met geheugendefecten. Ondanks deze vooruitgang blijft het echter een raadsel hoe geslachtshormonen de hersenen beïnvloeden.
In een interessant artikel gepubliceerd in PLoS ONE, Picot en collega's probeerden een stukje van de puzzel in te vullen. Ze onderzochten de neurobiologische effecten van cerebrale androgeenreceptor (AR) -ablatie op plasticiteit van de hippocampus en cognitieve prestaties bij mannelijke knaagdieren (Picot et al., 2016). Hoewel verschillende rapporten al een verband tussen geslachtshormonen en cognitieve functies hebben aangetoond (Galea et al., 2008; Janowsky, 2006), moet er nog veel meer worden gedaan om de 'niet-seksuele' functies van androgenen volledig te verhelderen.
Androgeenreceptoren, testosteron en hersenfunctie
In het centrale zenuwstelsel bindt testosteron aan AR dat gelokaliseerd is in het celcytoplasma. Na binding en receptoractivering kan AR transloceren in de kern waar het kan werken als een DNA-bindende transcriptiefactor, waardoor aldus gentranscriptie wordt gereguleerd. Wanneer we kijken naar de expressiepatronen van AR in het brein, vinden we dat het sterk lokaliseert in de hersenschors en de hippocampus, gebieden die geassocieerd zijn met hoge cognitieve functies zoals geheugen, leren, motivatie en aandacht.
Gebruikmakend van een muizenlijn zonder AR-expressie specifiek in het zenuwstelsel, observeerden de auteurs een netto achteruitgang in de temporele verwerking van geheugeninformatie. Dit type geheugen vertegenwoordigt de mogelijkheid om de volgorde te onthouden waarin objecten of gebeurtenissen door een onderwerp zijn ervaren. Neurale AR-gedeleteerde muizen waren niet in staat onderscheid te maken tussen twee tijdelijk verschillende objecten in een temporele classificatie-taak waarin wildtype knaagdieren in staat waren onderscheid te maken tussen visuele objecten die in een specifieke temporele orde werden gepresenteerd (het eerste versus het meest recente object dat werd gezien) (Figuur 1). Temporele en herkenningsverwerking zijn twee kritische componenten van het episodisch geheugen. Om zodoende te dissociëren of het waargenomen tekort mogelijk te wijten is aan een verminderde waarde in het vorige of het laatste proces, hebben de auteurs een niet-temporele verwerkingstaak uitgevoerd, de objectherkenningstest, waarbij muizen onderscheid moeten maken tussen een bekende en een een niet-vertrouwd object. Interessant genoeg waren mutante muizen in staat om de discriminatie te maken, wat suggereert dat de verwerking van de herkenning intact is na de genetische deletie van AR (Figuur 1). Alles bij elkaar geeft deze dataset aan dat androgenen de verwerking van de temporele orde van episodisch geheugen kunnen beïnvloeden, een functie die sterk aangetast is bij de ziekte van Alzheimer. Echter, "of dit tekort kan worden veroorzaakt door een gebrekkige consolidatie of door een gestoorde geheugenopname, moet worden onderzocht", Zegt Dr. Sakina Mhaouty-Kodja, senior auteur van de studie en teamleider.
Figuur 1. Androgeenreceptor knock-out muizen vertonen stoornissen in een temporele orde geheugentaak (a, c) maar normale nieuwheidherkenning (b, d).
Androgeenreceptoren en plasticiteit van de hersenen
De hippocampus is sterk betrokken bij de temporele verwerking van geheugeninformatie. Gezien de gedragsresultaten en het hoge niveau van AR-expressie in deze geheugengerelateerde structuur, besloten de auteurs om te onderzoeken of AR-deletie hersenplasticiteit kon veranderen. Met behulp van elektrofysiologische technieken vonden Picot en collega's dat de hippocampi van neurale AR-ablated muizen minder "plastic"Aangezien een significante vermindering van de langetermijnpotentiatie (LTP) werd gedetecteerd (Figuur 2). LTP staat bekend als het cellulaire en moleculaire substraat van leer- en geheugenfuncties (Lynch, 2004). Hoewel een direct verband tussen gedrag en LTP op de een of andere manier ontbreekt, is het verleidelijk om je voor te stellen dat cerebrale AR van cruciaal belang kan zijn voor neuronaal functioneren. In feite, in overeenstemming met de LTP-experimenten, observeerden de auteurs dat AR-mutante muizen verminderde basale synaptische transmissie vertoonden, hoewel er geen modificatie van de ionotrope glutamaatreceptoren, AMPA en NMDA, werd gedetecteerd. "Het verlies of de neerwaartse regulatie van neurale AR kan dan nadelig zijn voor functies en gedragingen geïmplementeerd door specifieke hersengebieden", Stelde de auteurs voor.
Figuur 2. De genetische afwezigheid van AR verandert de langetermijnpotentiatie (LTP) in de hippocampus.
Toekomstige ontdekkingen
Deze studie vormt een belangrijke stap voorwaarts in het begrip van niet-seksuele functies van geslachtshormonen. “Het is zeer waarschijnlijk", Zegt Dr. Sakina Mhaouty-Kodja,"dat androgeenhormonen ook in het vrouwelijke brein een sleutelrol kunnen spelen en een huidig project in het lab onderzoekt dit aspect”. Hoewel, met verschillen in de hormonale inhoud, zowel mannen als vrouwen receptoren voor androgenen (AR) en oestrogenen (ER) tot expressie brengen, wat suggereert dat ons brein inderdaad complexer is dan we dachten. Veel interessante vragen komen voort uit deze en andere studies. Mogen we dan praten over een seksueel brein? Zijn mannelijke en vrouwelijke hersenen zo extreem anders dan we denken, of juist verrassend veel op elkaar lijken? Dit is een buitengewoon opwindend en groeiend onderzoeksgebied dat zal leiden tot belangrijke ontdekkingen, die de manier waarop we de hersenen begrijpen, zal veranderen.
Referenties
- McCarthy MM, Arnold AP, Ball GF, Blaustein JD, De Vries GJ (2012). Geslachtsverschillen in de hersenen: de niet zo ongemakkelijke waarheid. J Neurosci 32: 2241-2247
- Janowsky JS (2006). Denken met je geslachtsklieren: testosteron en cognitie. Trends Cogn Sci. 10: 77-82
- PicotM, Billard JM, Dombret C, Albac C, Karameh N, Daumas S, Hardin-Pouzet H, Mhaouty-Kodja S (2016). Deletie van neurale androgeenreceptoren schaadt de temporele verwerking van objecten en hippocampale CA1-afhankelijke mechanismen. PLoS One. 5 februari; 11 (2): e0148328
- Galea LAM, Uban KA, Epp JR, Brummelte S, Barha CK, Wilson WL, et al. (2008). Endocriene regulatie van cognitie en neuroplasticiteit: ons streven om de complexe interactie tussen hormonen, hersenen en gedrag te onthullen. Can J Exp Psychol Rev Can Psychol Expérimentale. 62: 247-260
- Lynch MA (2004). Potentie en geheugen op lange termijn. Physiol Rev. Jan; 84 (1): 87-136
Danksagung
De auteur is Teresita Cruz dankbaar voor zijn hulp.
Alle meningen zijn die van de auteur en komen niet noodzakelijk overeen met die van PLOS. Dit artikel is niet bedoeld om overmatig alcoholgebruik aan te moedigen.
Giuseppe Gangarossa behaalde zijn doctoraat in de biomedische wetenschappen, specialiteit neurowetenschappen, aan de universiteit van Bologna. Hij was een visiting fellow aan het Karolinska Institutet (Sotckholm, Zweden) en Inserm (Montpellier, Frankrijk) en hij is momenteel een postdoc aan het Collège de France (Parijs, Frankrijk). Zijn belangrijkste onderzoeksonderwerp is dopamine-gerelateerde hersenaandoeningen. Je kunt hem volgen op twitter @PeppeGanga
;
