In een laboratorium aan de Stanford University vertoont een muis tekenen van depressie. Gedurende 10 weken heeft het een aantal irritaties ervaren, van aanvallen zonder voedsel of water tot grillige slaappatronen. De motivatie is nu laag - wanneer deze door de staart wordt opgepikt, worden er maar weinig pogingen ondernomen om te ontsnappen en wordt niet geprobeerd nieuwe ruimtes te verkennen. Het is ook minder bereid om van een suikerachtige vloeistof te nippen - een teken dat het krijgt minder plezier van normaal plezierige activiteiten. Het is nooit gemakkelijk om de geestelijke gezondheid van een dier te beoordelen, maar deze muis vertoont duidelijk enkele van de klassieke symptomen van depressie.
Maar niet voor lang.
Eerder, Kay Tye en Julie Mirzabekov veranderde de muis, zodat een lichtflits een klein deel van zijn hersenen kan activeren - de ventrale tegmental gebied (VTA), in de buurt van de onderkant van de hersenen en dicht bij de middellijn. Een lichtflits en het gedrag van de muis verandert vrijwel onmiddellijk. Het worstelt als het omhoog wordt gehouden, het verkent open gebieden en het herwint zijn zoetekauw. Een uitbarsting van licht, en de symptomen verdwijnen.
Maar aan de andere kant van het land, aan de Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury en Jessica Walsh doen hetzelfde voor een compleet ander effect. Hun muizen zijn op een vergelijkbare manier veranderd, zodat het licht ook hun VTA-neuronen kan inschakelen. Maar deze knaagdieren hebben een kortere maar intensere vorm van stress doorstaan - 10-dagen worden geplaatst in kooien met dominante, agressieve rivalen. Vanwege de resulterende aanvallen hebben sommige van hen depressieve symptomen ontwikkeld. Anderen zijn veerkrachtiger. Maar toen Chaudhury en Walsh de VTA's flitsten deze muizen, veerkrachtige individuen getransformeerd in vatbare individuen.
Beide onderzoeken gebruikten dezelfde methoden om neuronen in hetzelfde deel van de hersenen te activeren ... en kregen totaal verschillende effecten. In het experiment van Tye en Mirzabekov hervatten depressieve muizen hun normale gedrag. In de studie van Chaudhury en Walsh toonden de veerkrachtige muizen meer depressieve symptomen.
Veel routes naar depressie
Beide teams denken dat de ogenschijnlijk tegenstrijdige resultaten te wijten zijn aan de verschillende soorten stress die de knaagdieren ervaren. Tye's dieren ondervonden chronische milde stress, zoals een menselijke macht wanneer ze geconfronteerd worden met constante werkonzekerheid. Chaudury en Walsh's muizen kregen in een kortere tijd ernstige "sociaal-nederlaag" -stress, wat meer lijkt op iemand die wordt overvallen. Deze contrasterende ervaringen kunnen dezelfde delen van de hersenen beïnvloeden, maar ze doen dit op verschillende manieren. "Iedereen heeft zijn eigen levensgeschiedenis en ervaart verschillende stress of trauma's", zegt Ming-Hu Han, die de tweede studie leidde. "Dit is misschien de reden waarom, als je de symptomen bij twee mensen met een depressie vergelijkt, ze anders zijn."
Deze resultaten onderstrepen de gecompliceerde aard van depressie. Het heeft veel potentiële oorzaken die op tegenovergestelde manieren op de hersenen kunnen werken, zelfs als ze hetzelfde gebied beïnvloeden, en een vergelijkbare constellatie van symptomen produceren.
Dit zou ook kunnen verklaren waarom er geen one-size-fits-all behandeling voor depressie is. "Zelfs de meest effectieve medicijnen werken gewoon voor een subset, en bepaalde behandelingen werken mooi voor sommige patiënten, maar maken het erger voor anderen", zegt Tye, die nu haar eigen lab leidt aan het Massachussetts Institute for Technology. Onderzoek naar antidepressiva is ... nou ... een beetje deprimerend. Ondanks een geschiedenis van vijf jaar zijn er weinig vooruitgang geboekt in het afgelopen decennium. "In de afgelopen halve eeuw is er geen echt baanbrekende vooruitgang geboekt", zegt hij Gal Yadid van Bar-Ilan University in Israël.
Maar deze nieuwe studies, hoewel ze werden uitgevoerd bij muizen, bieden veel aanwijzingen die kunnen leiden tot nieuwe behandelingen. Ze brengen delen van de hersenen in kaart die betrokken zijn bij symptomen, ze tonen aan dat die symptomen mogelijk heel snel kunnen worden omgekeerd en ze vertellen ons meer over de chemicaliën die erbij betrokken zijn.
De meeste van de huidige golf van antidepressiva, zoals Prozac, verhogen het niveau van de chemische serotonine in de hersenen, op basis van het feit dat lage niveaus tot depressie leiden. Maar deze hypothese kan niet helemaal kloppen. Om te beginnen werken deze medicijnen niet voor iedereen. En als ze dat doen, kunnen ze maanden nodig hebben om in te stoten. Als de medicijnen werkten omdat ze de serotonineniveaus verhoogden, zouden ze binnen enkele uren moeten werken. Zoals het is, lijkt het alsof ze indirect handelen.
We kunnen het beter doen. Studies met diepe hersenstimulatie, waarbij een geïmplanteerd apparaat de hersenen elektrisch stimuleert, hebben aangetoond dat depressiesymptomen heel snel kunnen worden omgekeerd. Hetzelfde gebeurt met sommige medicijnen zoals ketamine, zij het met ernstige bijwerkingen. Het is dus duidelijk mogelijk om snel een antidepressief effect in de hersenen te krijgen; het is gewoon een kwestie van richten op de juiste circuits. Op basis van de twee nieuwe studies lijkt het erop dat deze circuits zich in de VTA bevinden, en met name in de verbindingen met de nabijgelegen nucleus accumbens (NA).
Voer in: dopamine
De VTA is een hub voor neuronen die afscheiden dopamine, een ander chemisch brein dat betrokken is bij beloningsgevoelens. Dopamine is een relatief nieuwe speler in depressieonderzoek. De afgelopen tien jaarverschillende groepen hebben de dopamine-neuronen gemanipuleerd die de VTA en NA verbinden en produceerden symptomen van depressie bij muizen.
De groepen van Tye en Chaudhury hebben hetzelfde gedaan, maar met veel meer precisie dan iemand ooit eerder heeft gedaan. Hun aaskaart was een techniek genaamd optogenetics, dat neuronen implanteert met lichtgevoelige eiwitten waardoor ze kunnen worden bestuurd door optische vezels. Met deze eiwitten kunnen wetenschappers neuronen aan- of uitzetten met verschillende lichtkleuren. Ze kunnen specifieke delen van de hersenen of specifieke celtypen targeten. Ze kunnen de hersenen als nooit tevoren onderzoeken (en het is geen verrassing dat een van de uitvinders van de techniek - Karl Deisseroth - op beide kranten voorkomt).
De groep van Tye gebruikte optogenetica om VTA-neuronen eerst te doen zwijgen, wat onmiddellijk en reversibel maakte dat normale muizen zich gedroegen alsof ze depressief waren. Omgekeerd keerden ze, wanneer ze dezelfde neuronen vuurden in normale uitbarstingen ("fasisch"), symptomen om bij muizen die wekenlang licht waren gestrest.
Han's groep gebruikte optogenetica om de tegenovergestelde effecten te laten zien bij muizen die dagenlang een extreme "sociale nederlaag" hadden ervaren. Toen ze de VTA-neuronen op een fasische manier vuurden, vertoonden veerkrachtige dieren depressieve symptomen. Wanneer ze diezelfde neuronen de mond snoeren, werden de vatbare dieren veerkrachtig.
De twee smaken van stress kunnen tegengestelde dingen doen, maar ze werken allebei op de VTA en hun effecten kunnen beide onmiddellijk worden omgekeerd. "Het bewijst ondubbelzinnig het belang van het dopaminesysteem voor depressie", zegt Yadid. Hij vermoedt dat onze serotonine-versterkende antidepressiva werken door indirect dopamine-niveaus te beïnvloeden. En als dat het geval is, dan zouden direct richten op dopamine-circuits sterkere, snellere effecten moeten opleveren.
"We zien effecten in de orde van seconden of minuten", zegt Tye. "Dat vertelt ons dat we ons richten op de directe circuits die onmiddellijk depressie-gerelateerde symptomen sturen." In beide gevallen was het niet alleen de VTA die van belang was, maar ook de verbindingen met de nucleus accumbens (NA). Signalen van de VTA regelen de afgifte van dopamine in de NA, en dat beïnvloedt op zijn beurt depressie-achtig gedrag.
"Dat is precies het doelwit," zegt Tye. Ze hoopt dat het beheersen van dit circuit - hetzij met medicijnen, hetzij met elektrische stimulatie - ons kan leiden tot betere manieren om depressie te behandelen, wat heel snel zou werken en weinig bijwerkingen zou hebben. "Op dit moment hebben we geen medicijnen die gericht zijn op specifieke hersenregio's, maar het gaat niet voorbij aan het vermoeden," zegt ze.
Referenties: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamine-neuronen moduleren neurale codering en expressie van depressiegerelateerd gedrag. Natuur. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Snelle regulering van depressiegerelateerd gedrag door controle van dopamine-neuronen in de middenhersenen. Natuur http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
;