Verslaving: verminderde beloningsgevoeligheid en verhoogde verwachtingsgevoeligheid Samenzweren om het controlecircuit van de hersenen te overweldigen (2010)

Introductie

De laatste 25-jaren van neurowetenschappelijk onderzoek hebben bewijs opgeleverd dat verslaving een hersenziekte is, een krachtig argument voor het handhaven van dezelfde normen van medische zorg voor het verslaafde individu als voor andere ziekten met een grote publieke impact, zoals diabetes. Onderzoek naar verslaving is inderdaad begonnen met het blootleggen van de volgorde van gebeurtenissen en langdurige gevolgen die kunnen voortvloeien uit het aanhoudende misbruik van een verslavende stof. Deze studies hebben aangetoond hoe herhaald drugsgebruik zich kan richten op sleutelmoleculen en hersencircuits en uiteindelijk de processen van hogere orde die ten grondslag liggen aan emoties, cognitie en gedrag verstoren. We hebben geleerd dat verslaving wordt gekenmerkt door een zich uitbreidende cyclus van disfunctie in de hersenen. De stoornis begint meestal in de evolutionair meer primitieve gebieden van de hersenen die de beloning verwerken en gaat vervolgens verder naar andere gebieden die verantwoordelijk zijn voor complexere cognitieve functies. Dus naast beloning, kunnen verslaafde mensen ernstige verstoringen ervaren in leren (geheugen, conditionering, gewenning), uitvoerende functie (impulsinhibitie, besluitvorming, vertraagde bevrediging), cognitief bewustzijn (interoceptie) en zelfs emotioneel (gemoedstoestand en stressreactiviteit). functies.

Met een groot deel van de resultaten van hersenafbeeldingsstudies die positronemissietomografie (PET) gebruikten, introduceren we de belangrijkste hersencircuits die worden beïnvloed door het chronische misbruik van drugs en presenteren dan een coherent model, volgens welke verslaving naar voren komt als het nettoresultaat van ongebalanceerde informatieverwerking in en tussen deze circuits. Een grondig begrip van deze geleidelijk aanpasbare (neuroplastische) hersenprocessen en van de biologische en ecologische kwetsbaarheidsfactoren die hun waarschijnlijkheid beïnvloeden, is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van effectievere preventie- en behandelingsmethoden om verslaving te bestrijden.

Hoge, maar korte, uitbarstingen van dopamine zijn vereist voor verslaving

Verslaving is in de eerste plaats een ziekte van het beloningssysteem van de hersenen. Dit systeem gebruikt de neurotransmitter dopamine (DA) als belangrijkste valuta om informatie door te geven. Brain DA speelt een sleutelrol bij de verwerking van informatie over saliency [1, 2], dat de kern vormt van zijn vermogen om beloning te reguleren of te beïnvloeden [3, 4], beloningsverwachting [5], motivatie, emoties en de gevoelens van plezier. Voorbijgaande afgifte van DA in het ventrale striatum van de hersenen is een noodzakelijke, zij het niet voldoende, gebeurtenis in de complexe processen die het gevoel van beloning opwekken: de toename van DA lijkt positief verband te houden met de intensiteit van "hoog" die proefpersonen ervaren. Geconditioneerde reacties worden alleen opgewekt wanneer DA herhaaldelijk wordt vrijgegeven als deze scherpe, voorbijgaande pieken, als reactie op drugs of met drugs geassocieerde signalen.

Interessant is dat alle verslavende geneesmiddelen direct of indirect werken door overdreven maar voorbijgaande verhogingen van extracellulair DA in een belangrijk gebied van het beloningssysteem (limbisch systeem) [6, 7], in het bijzonder in de nucleus accumbens (Nac) gelegen in het ventrale striatum. Dergelijke DA-stijgingen lijken op, en in sommige gevallen sterk overtreffen, de fysiologische verhogingen veroorzaakt door natuurlijk plezierige stimuli (meestal aangeduid als natuurlijke versterkers of beloningen). Zoals we hadden verwacht, hebben beeldvormingsonderzoeken bij de mens met positronemissietomografie (PET) duidelijk aangetoond dat de DA toeneemt door verschillende klassen van geneesmiddelen (bv. stimulerende middelen (Fig. 1A), [8, 9], nicotine [10] en alcohol [11]) binnen het ventrale striatum, zijn gekoppeld aan de subjectieve ervaring van euforie (of high) tijdens intoxicatie [12, 13, 14]. Aangezien PET-studies kunnen worden uitgevoerd bij mensen met een wakkere geest is het ook mogelijk om de relatie tussen de subjectieve meldingen van geneesmiddeleffecten en de relatieve veranderingen in DA-niveaus uit te zetten. De meeste studies hebben gemeld dat degenen met de grootste DA-toename na blootstelling aan geneesmiddelen [amfetamine, nicotine, alcohol, methylfenidaat (MPH)] ook de meest intense high of euforie rapporteren (Fig. 1B).

Dier- en mensstudies hebben aangetoond dat de snelheid waarmee een medicijn binnenkomt, inwerkt en de hersenen verlaat (dat wil zeggen het farmacokinetische profiel) speelt een fundamentele rol bij het bepalen van de versterkende effecten. Alle drugsmisbruiken waarvan de farmacokinetiek van de hersenen is gemeten met PET (cocaïne, MPH, methamfetamine en nicotine) vertonen inderdaad hetzelfde profiel wanneer de toediening intraveneus is, dat wil zeggen, piekniveaus in het menselijk brein worden bereikt binnen 10 min (Fig. 2A) en deze snelle opname is geassocieerd met de "hoge" (Fig. 2B). Gebaseerd op deze associatie, volgt hieruit dat ervoor zorgen dat een verslavend medicijn de hersenen zo langzaam mogelijk binnengaat, een effectieve manier zou zijn om het versterkende potentieel ervan te minimaliseren, vandaar de aansprakelijkheid voor misbruik. We hebben een experiment ontworpen om precies deze hypothese te testen met het stimulerende medicijn MPH, dat, net als cocaïne, DA verhoogt door het transport terug in het presynaptische neuron te vertragen (dat wil zeggen door DA-transporters te blokkeren), waardoor het DA-signaal wordt vergroot. Inderdaad, we vonden dat, terwijl intraveneuze toediening van MPH vaak euforigeen is, oraal toegediend MPH, wat ook de DA verhoogt in het striatum [15], maar met 6- naar 12-voudige langzamere farmacokinetiek, wordt dit doorgaans niet als versterkend ervaren [16, 17]. Het falen van orale MPH - of amfetamine [18] wat dat betreft - het opwekken van een high is waarschijnlijk de weerspiegeling van hun langzame opname in de hersenen [19]. Daarom is het redelijk om het bestaan ​​van een nauwe correlatie voor te stellen tussen de snelheid waarmee een misbruikend medicijn de hersenen binnengaat, die de snelheid bepaalt waarmee DA in het ventrale striatum toeneemt, en de versterkende effecten [20, 21, 22]. Met andere woorden, voor een geneesmiddel om versterkende effecten uit te oefenen, moet het DA abrupt verhogen. Waarom zou dit zo zijn?

Op basis van de grootte en de duur van het neuronale afvuren, kan DA-signalering een van de twee basisvormen aannemen: fasisch of tonisch. Fasische signalering wordt gekenmerkt door een hoge amplitude en kort burst-vuren, terwijl tonische signalering typisch een lage amplitude en een meer langdurige of aanhoudende tijdsverloop heeft. Het onderscheid is belangrijk omdat het blijkt dat fasische DA-signalering noodzakelijk is voor drugsmisbruik om 'geconditioneerde reacties' te induceren, wat een van de eerste neuroadaptaties is die volgen op blootstelling aan versterkende stimuli (waaronder een medicijn). Een van de onderscheidende aspecten die fasische signalering verbindt met conditionering is de betrokkenheid van D2R en glutamaat n-Methyl-d-asparaginezuur (NMDA) -receptoren [23]. Aan de andere kant speelt tonische DA-signalering een rol bij de modulatie van werkgeheugen en andere uitvoerende processen. Sommige van de kenmerken die deze wijze van signalering van het fasische type onderscheiden, zijn dat deze meestal werkt met DA-receptoren met lagere affiniteit (DA D1-receptoren). Ondanks de verschillende betrokken mechanismen is langdurige blootstelling aan geneesmiddelen (en veranderingen in tonische DA-signalering via deze receptoren) echter ook betrokken bij de neuroplastische veranderingen die uiteindelijk resulteren in conditionering [25] door de modificatie van NMDA- en en alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazon-propionaat (AMPA) glutamaatreceptoren [24].

Het bewijs geeft aan dat abrupte, door drugs geïnduceerde verhogingen van DA fasisch DA-cellenafvuren nabootsen. Dit helpt verklaren waarom het chronische gebruik van een verslavende substantie zulke krachtige geconditioneerde reacties op het medicijn zelf, de verwachting ervan en talloze signalen (mensen, dingen en plaatsen) kan veroorzaken die verband houden met het gebruik ervan. Hoewel de acute versterkende effecten van drugsmisbruik die afhankelijk zijn van dergelijke snelle DA-verhogingen waarschijnlijk 'noodzakelijk' zijn voor de ontwikkeling van verslaving, zijn ze duidelijk niet 'voldoende'. Herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen veroorzaakt veranderingen in de DA-hersenfunctie die tijd vergen ontwikkelen omdat ze het gevolg zijn van secundaire neuroadaptaties in andere neurotransmittersystemen (bv glutamaat [26] en misschien ook γ-aminobutyirinezuur (GABA)) die uiteindelijk van invloed zijn op extra hersencircuits gemoduleerd door DA. Deze circuits zijn de focus van de volgende secties.

Chronisch drugsgebruik reguleert de dopaminereceptoren en de productie van dopamine naar beneden: de "high" is afgestompt

Het feit dat drugsgebruik chronisch moet worden voordat verslaving wortel schiet, is een duidelijke aanwijzing dat de ziekte bij kwetsbare personen is gebaseerd op herhaalde verstoringen van het beloningssysteem. Deze verstoringen kunnen uiteindelijk leiden tot neuroadaptaties in veel andere circuits (motivatie / aandrijving, remmende controle / uitvoerende functie en geheugen / conditionering) die ook worden gemoduleerd door DA [27]. Onder de neuro-aanpassingen die consistent zijn gemeld bij verslaafde personen zijn de significante verlagingen in de niveaus van de D2R (hoge affiniteit) receptoren en in de hoeveelheid DA afgegeven door DA-cellen [28] (Fig 3). Belangrijk is dat deze tekorten samenhangen met lagere regionale metabole activiteit in gebieden van de prefrontale cortex (PFC) die essentieel zijn voor goede executieve prestaties (dat wil zeggen anterior cingulate gyrus (CG) en orbitofrontal cortex (OFC)) (Fig. 4A). Deze waarneming heeft ons doen veronderstellen dat dit een van de mechanismen kan zijn die de door drugs veroorzaakte verstoring in DA-signalering verbinden met de compulsieve medicijntoediening en het gebrek aan controle over de inname van geneesmiddelen die verslaving kenmerkt [29]. Ook zou de resulterende hypodopaminerge toestand de verminderde gevoeligheid van een verslaafd persoon voor natuurlijke beloningen (bijv. Voedsel, seks, enz.) Verklaren en het voortduren van drugsgebruik als middel om dit tekort tijdelijk te compenseren [30]. Een belangrijk gevolg van deze kennis is dat het aanpakken van deze tekorten (door het verhogen van striatale D2R-niveaus en het verhogen van de DA-afgifte in striatum en prefrontale regio's) een klinische strategie zou kunnen bieden om de impact van verslaving te verbeteren [31]. Zijn er aanwijzingen dat het omkeren van de hypodopaminerge toestand een positief effect kan hebben op drugsmisbruikgerelateerd gedrag? Het antwoord is ja. Onze studies tonen aan dat door de overproductie van D2R, diep in het beloningssysteem van cocaïne- of alcohol-ervaren ratten, te forceren, we de zelftoediening van cocaïne [31] of alcohol [32], respectievelijk. Bovendien, zowel bij knaagdieren als bij menselijke methamphetamine-misbruikers [33], een verlaagd striataal niveau van D2R wordt ook geassocieerd met impulsiviteit en bij knaagdieren voorspelt het dwangmatige patronen van zelfsturing door geneesmiddelen (zie hieronder).

Beeldvormingsstudies hebben ook aangetoond dat verslaving bij de mens geassocieerd is met een afname van de DA-afgifte in het ventrale striatum en in andere regio's van het striatum en in afgestompt aangename reacties op het geneesmiddel bij actieve en in gedetoxificeerde drugsgebruikers (Fig 5) [34]. Dit was een onverwachte bevinding, omdat werd verondersteld dat verslaving een verhoogde gevoeligheid weerspiegelde voor de belonende (en dus de dopaminerge) reacties op geneesmiddelen. In drugsverslaafden konden afnames in DA-afgifte ofwel verstoorde neurofysiologie binnen de beloningscircuits weerspiegelen (dat wil zeggen in de DA-neuronen die DA in het striatum vrijgeven) of, alternatief, een verstoorde feedbackregeling van het beloningscircuit door prefrontale (uitvoerende controle) of amygdalaire (emotionele) paden (prefrontaal-striatale, amygdalarstriatale glutamaterge paden). Aangezien een zuivere dopaminerge dysfunctie in het striatum, zoals waargenomen bij de chronische drugsverslaafde, geen rekening houdt met de kenmerken die verslavend gedrag kenmerken, zoals impulsiviteit, onbedwingbare trek en de terugval veroorzaakt door drugsaanwijzingen, is het zeer waarschijnlijk dat prefrontale regio's (zoals evenals de amygdala) zijn hier ook bij betrokken, omdat hun verstoring deze gedragskenmerken mogelijk zou maken of op zijn minst zou beïnvloeden.

Verlaagde dopaminereceptor (DR2) niveaus beïnvloeden de controle van de impulsiviteit door de prefrontale cortex

Er werd verondersteld dat de verminderde controle over compulsief drugsgebruik, gedrag dat verslaving kenmerkt, gedeeltelijk te wijten kan zijn aan specifieke disfuncties in frontale regio's van de hersenen [35]. Er is nu een aanzienlijke hoeveelheid bewijs dat dit idee ondersteunt, te beginnen met dierstudies die het verband tussen D2R en gedragscontrole onderzoeken. Experimenten met ratten laten duidelijk een verband zien tussen lage D2R en impulsiviteit [36], en tussen impulsiviteit en zelfhulp [37]. Maar wat is de connectie? Zoals eerder vermeld, correleert het striatum D2R bij drugsgebruikers aanzienlijk met het lagere hersenglucosemetabolisme in sleutelregio's van de PFC, zoals het OFC (betrokken bij salience-attributie en wiens verstoring resulteert in dwangmatig gedrag) en bij CG (betrokken bij remmende controle en foutmonitoring en waarvan de verstoring resulteert in impulsiviteit) (Fig. 4B) [38, 39]. Bovendien hebben we in een onderzoek bij individuen (gemiddelde SD ± leeftijd, 24 ± 3 jaren) een familiegeschiedenis van alcoholisme uitgevoerd, maar die zelf geen alcoholisten waren, maar we ontdekten ook een significante associatie tussen striatum D2R en metabolisme in frontale regio's (CG , OFC en dorsolaterale PFC) en ook in anterieure insula (betrokken bij interoceptie, zelfbewustzijn en verlangen naar drugs) [40] (Fig 6). Interessant is dat deze personen een hogere striatale D2R hadden dan gematchte controles zonder familiegeschiedenis van alcoholisme, hoewel ze niet verschilden in het frontale metabolisme. Ook correleerde striatale D2R in de controles niet met het frontale metabolisme. Dit leidde ons ertoe te speculeren dat het hoger dan normale striatum D2R bij personen met een hoog genetisch risico voor alcoholisme hen beschermt tegen alcoholisme, deels door de activiteit in prefrontale gebieden te versterken. Wanneer ze worden gecombineerd, suggereren deze gegevens dat hoge niveaus van D2R in striatum kunnen beschermen tegen drugsmisbruik en verslaving door de impulsiviteitseigenschappen onder controle te houden, dat wil zeggendoor schakelingen te regelen die betrokken zijn bij het remmen van gedragsreacties en bij het beheersen van emoties.

Evenzo hebben we de hypothese geopperd dat de prefrontale regio's ook betrokken zijn bij de reductie van striatale DA-afgifte (en versterking) die wordt waargenomen bij verslaafde personen, aangezien ze DA-celverbranding in de middenhersenen en DA-afgifte in striatum reguleren. Om deze hypothese te testen, hebben we de relatie tussen baseline metabolisme in de PFC en de verhogingen in striatale DA onderzocht die zijn geïnduceerd door de intraveneuze toediening van MPH in controles en in gedetoxificeerde alcoholisten. In overeenstemming met de hypothese, slaagden we er bij alcoholisten niet in om de normale associatie tussen baseline prefrontaal metabolisme en DA-afgifte in striatum te detecteren, wat suggereert dat de opvallende afnames van DA-afgifte in striatum bij alcoholisten gedeeltelijk een onjuiste regulatie van hersenactiviteit door prefrontale hersengebieden weerspiegelen [34].

We hebben dus een verband gevonden tussen verminderde baseline activiteit in PFC en verminderde striatale D2R in drugsverslaafde personen, en tussen baseline PFC-activiteit en DA-afgifte in controles die niet aanwezig is in verslaafde individuen. Deze associaties laten de sterke verbanden zien tussen neuroadaptaties in PFC-routes en stroomafwaartse disfuncties in het DA-belonings- en motiveringssysteem, waarschijnlijk vanwege de invloed van PFC op impulsiviteit en compulsiviteit. Deze houden echter geen rekening met extra gedragsfenomenen, zoals de effecten van drugsgerelateerde signalen bij het triggeren van hunkering, die vermoedelijk geheugen en leercircuits zouden impliceren.

Geconditioneerde herinneringen en stereotiep gedrag vervangen de "high" als bestuurder

Overstimulering van DA-cellen in het ventrale striatum vestigt uiteindelijk nieuwe functionele verbindingen in de hersenen tussen de handeling van het bevredigen van de drang, en de situationele gebeurtenissen eromheen (bijv. Milieu, routine van het bereiden van het medicijn, enz.), Het bepalen van nieuwe , krachtige geleerde associaties die gedrag kunnen activeren. Uiteindelijk kan alleen het geheugen of de anticipatie van het medicijn het impulsieve gedrag teweegbrengen dat verslaafde individuen kenmerkt. Bij herhaald drugsgebruik begint het vuren van DA-cellen in het striatum de neurochemie te veranderen die ten grondslag ligt aan associatief leren. Dit vergemakkelijkt de consolidatie van onaangepaste geheugensporen die zijn verbonden met het medicijn, wat helpt het vermogen van allerlei drugsgerelateerde stimuli te verklaren (in de aangeleerde verwachting van het ontvangen van de beloning voor drugs wanneer het wordt blootgesteld aan deze stimuli) [41] om DA-cellen snel te activeren. En vanwege de rol van DA in motivatie, verhogen deze DA de motivatie om de beloning veilig te stellen [42]. Inderdaad, wanneer ratten herhaaldelijk worden blootgesteld aan een neutrale stimulus die gepaard gaat met het medicijn (geconditioneerd), kan het DA-verhogingen oproepen en de zelftoediening van het geneesmiddel herstellen [43]. Dergelijke geconditioneerde responsen zijn klinisch relevant bij stoornissen in verband met drugsgebruik, omdat ze verantwoordelijk zijn voor de hoge waarschijnlijkheid van een verslaafde persoon om terug te vallen, zelfs na langdurige perioden van ontgifting. Met behulp van hersentechnologie kunnen we nu testen of blootstelling van mensen aan drugsgerelateerde aanwijzingen de behoefte aan drugs kan triggeren, net zoals bij laboratoriumdieren.

Bij herhaald drugsgebruik begint het vuren van DA-cellen in het striatum de neurochemie te veranderen die ten grondslag ligt aan associatief leren. Dit vergemakkelijkt de consolidatie van onaangepaste geheugensporen die zijn verbonden met het medicijn, wat helpt het vermogen van allerlei drugsgerelateerde stimuli te verklaren (in de aangeleerde verwachting van het ontvangen van de beloning voor drugs wanneer het wordt blootgesteld aan deze stimuli) [41] om DA-cellen snel te activeren. En vanwege de rol van DA in motivatie, verhogen deze DA de motivatie om de beloning veilig te stellen [42]. Inderdaad, wanneer ratten herhaaldelijk worden blootgesteld aan een neutrale stimulus die gepaard gaat met het medicijn (geconditioneerd), kan het DA-verhogingen oproepen en de zelftoediening van het geneesmiddel herstellen [43]. Dergelijke geconditioneerde responsen zijn klinisch relevant bij stoornissen in verband met drugsgebruik, omdat ze verantwoordelijk zijn voor de hoge waarschijnlijkheid van een verslaafde persoon om terug te vallen, zelfs na langdurige perioden van ontgifting. Met behulp van hersentechnologie kunnen we nu testen of blootstelling van mensen aan drugsgerelateerde aanwijzingen de behoefte aan drugs kan triggeren, net zoals bij laboratoriumdieren.

Deze vraag is onderzocht bij actieve cocaïne misbruikers. Met behulp van PET en [¹¹C] raclopride, twee onafhankelijke onderzoeken hebben aangetoond dat blootstelling aan een video met cocaïne-aanwijzingen (van proefpersonen die cocaïne roken), maar niet aan een neutrale video (van scènes in de natuur) de striatale DA verhoogde bij verslaafde mensen aan cocaïne (Fig 7) en dat de DA toeneemt, werden geassocieerd met subjectieve meldingen van drugsverslaving [44, 45]. Hoe hoger de DA-toename die wordt veroorzaakt door blootstelling aan de video met cocaïne-cues, des te intenser het verlangen naar drugs. Bovendien was de omvang van de DA-verhogingen ook gecorreleerd met verslavingsrangscores, wat de relevantie van geconditioneerde responsen in het klinische syndroom van verslaving benadrukt.

Het is echter belangrijk om te benadrukken dat, ondanks de veronderstelde kracht van deze onaangepaste associaties, we onlangs nieuw bewijsmateriaal hebben verzameld dat suggereert dat cocaïne misbruikers enig vermogen behouden om opzettelijk hunkering te remmen. Daarom kunnen strategieën ter versterking van de fronto-striatale regulatie potentiële therapeutische voordelen bieden [46].

Putting het allemaal samen

Enkele van de meest verderfelijke kenmerken van drugsverslaving zijn de overweldigende drang om drugs te nemen die zelfs na jaren van onthouding opnieuw kunnen optreden, en het ernstig aangetaste vermogen van verslaafden om het zoeken naar drugs te remmen zodra de hunkering losbarst, ondanks de bekende negatieve gevolgen.

We hebben een verslavingsmodel voorgesteld [47] dat de multidimensionale aard van deze ziekte verklaart door een netwerk van vier onderling verbonden circuits voor te stellen, waarvan de gecombineerde dysfunctionele output veel van de stereotypische gedragskenmerken van verslaving kan verklaren: (a) beloning, inclusief verschillende kernen in de basale ganglia, vooral de ventrale striatum, waarvan de Nac input ontvangt van het ventrale tegmentale gebied en de informatie doorgeeft aan de ventrale pallidum (VP); (b) motivatie / drive, gelegen in de OFC, subcallosale cortex, dorsale striatum en motorische cortex; (c) geheugen en leren, gelokaliseerd in de amygdala en de hippocampus; en (d) planning en controle, gelokaliseerd in de dorsolaterale prefrontale cortex, anterior CG en inferieure frontale cortex. Deze vier circuits ontvangen directe innervaties van DA-neuronen, maar zijn ook met elkaar verbonden via directe of indirecte projecties (meestal glutamatergisch).

De vier circuits in dit model werken samen en hun activiteiten veranderen met ervaring. Elk is gekoppeld aan een belangrijk concept, respectievelijk: saliency (beloning), interne toestand (motivatie / drive), aangeleerde associaties (geheugen, conditionering) en conflictoplossing (controle). Bovendien hebben deze circuits ook interactie met schakelingen die betrokken zijn bij de stemming (inclusief stress-reactiviteit) [48] en met interoceptie (die resulteert in bewustwording van de hunkering naar drugs en humeur) [49]. We hebben voorgesteld dat het patroon van activiteit in het hier beschreven viercircuitnetwerk van invloed is op hoe een normaal individu keuzes maakt tussen concurrerende alternatieven. Deze keuzes worden systematisch beïnvloed door de beloning, geheugen / conditionering, motivatie en regelcircuits en deze worden op hun beurt gemoduleerd door circuits die ten grondslag liggen aan stemming en bewustzijn (Fig. 8A).

De respons op een stimulus wordt beïnvloed door de kortstondige saliency, dwz de verwachte beloning. De beloningsverwachtingen worden op hun beurt gedeeltelijk verwerkt door DA-neuronen die naar het ventrale striatum projecteren en die worden beïnvloed door glutamaterge projecties van de OFC (die de saliniteitswaarde als een functie van de context toewijst) en amygdala / hippocampus (die geconditioneerde responsen en herinnerings herinneringen mediëren). De waarde van de stimulus wordt gewogen (vergeleken) met die van andere alternatieve stimuli, maar verandert ook als een functie van de interne behoeften van het individu, die worden gemoduleerd door stemming (inclusief stressreactiviteit) en interoceptief bewustzijn. In het bijzonder verhoogt stress-exposure de heilzame waarde van geneesmiddelen terwijl het tegelijkertijd de prefrontale regulatie van de amygdala vermindert [50]. Aangezien chronische blootstelling aan geneesmiddelen gekoppeld is aan verhoogde sensitisatie voor stressreacties, verklaart dit waarom stress een medicijn terugval kan veroorzaken, zo vaak in klinische situaties. Hoe sterker de saliency-waarde van de stimulus, gedeeltelijk gevormd door eerder opgeslagen ervaringen, hoe groter de activering van het motiverende circuit en hoe sterker de drive om het te verkrijgen. De cognitieve beslissing om te handelen (of niet) om de stimulus te verkrijgen, wordt gedeeltelijk verwerkt door de PFC en de CG, die de balans wegen tussen de onmiddellijke positieve versus de vertraagde negatieve uitkomsten, en door de inferieure frontale cortex (Broadmann Area 44), wat werkt om te verhinderen dat de prepotente reactie reageert [51].

Volgens dit model, in het verslaafde onderwerp (Fig. 8B), de saliency-waarde van het misbruikte medicijn en de bijbehorende aanwijzingen worden versterkt ten koste van andere (natuurlijke) beloningen, waarvan de opvallendheid opmerkelijk is verminderd. Dit zou de toegenomen motivatie om het medicijn te zoeken verklaren. Bij acute blootstelling aan geneesmiddelen worden echter ook de beloningsdrempels gereset, waardoor de gevoeligheid van het beloningscircuit voor de versterkers wordt verlaagd [52], wat ook helpt om de afnemende waarde van niet-medicijnversterkers bij de verslaafde persoon te verklaren. Een andere reden voor de verhoogde oplettendheid van een medicijn is het gebrek aan gewenning van DA-reacties op drugs van misbruik (tolerantie) in vergelijking met de normale gewenning die bestaat voor natuurlijke beloningen en die resulteert in verzadiging [53].

Bovendien is blootstelling aan geconditioneerde stimuli voldoende om de beloningsdrempels te verhogen [54]; dus zouden we voorspellen dat blootstelling aan een omgeving met geconditioneerde signalen bij een verslaafde persoon hun verminderde gevoeligheid voor natuurlijke beloningen verder zou verergeren. In de afwezigheid van concurrentie door andere versterkers, verbetert geconditioneerd leren de verwerving van het medicijn tot het niveau van een hoofdmotivatie-drang voor het individu. We veronderstellen dat medicijncues (of stress) resulteren in snelle DA-verhogingen in de Nac in het ventrale striatum en in het dorsale striatum die de motivatie opwekken om het medicijn te nemen en niet op de juiste manier kunnen worden tegengewerkt door een disfunctionele PFC. Dus bij drugsgebruik en intoxicatie zou de verbetering van de DA-signalen resulteren in een overeenkomstige overactivering van de motivationele / drive- en geheugencircuits, die de PFC deactiveren (prefrontale remming treedt op bij intense amygdala-activering) [50], blokkeert de kracht van de PFC om het motiverende / aandrijfcircuit te besturen. Zonder deze remmende controle wordt een positief-terugkoppellus vastgesteld, wat resulteert in een dwangmatige medicijninname. Omdat de interacties tussen de circuits bidirectioneel zijn, dient de activering van het netwerk tijdens intoxicatie om de waarde van de saliente van het geneesmiddel en de conditionering tot medicijn-aanwijzingen verder te versterken.

Conclusies

Kort samengevat, stellen we een model voor dat als volgt verslavend is: tijdens verslavingen drijft de verbeterde waarde van medicijncues in het geheugencircuit de verwachtingsverwachting op en verbetert de motivatie om het medicijn te consumeren, waardoor de remmende controle die wordt uitgeoefend door een reeds disfunctionele PFC wordt overwonnen. Hoewel de door drugs veroorzaakte DA-toename duidelijk wordt verzwakt in drugsverslaafde personen, worden de farmacologische effecten van het geneesmiddel op zichzelf geconditioneerde responsen, waardoor de motivatie om het medicijn te nemen verder wordt bevorderd en een positieve feedbacklus nu ongehinderd wordt bevoordeeld vanwege de ontkoppeling van het prefrontale regelcircuit. Tegelijkertijd zal verslaving waarschijnlijk ook de circuits opnieuw kalibreren die humeur en bewuste gewaarwording veroorzaken (weergegeven door donkere grijstinten) (Fig. 8B) op manieren die, als ze experimenteel werden bevestigd, het evenwicht verder zouden doen kantelen van remmende controle en naar verlangen en compulsief drugsgebruik.

We geven grif toe dat dit een vereenvoudigd model is: we realiseren ons dat ook andere hersenregio's bij deze circuits betrokken moeten zijn, dat één regio kan bijdragen aan meerdere circuits en dat andere circuits waarschijnlijk ook betrokken zijn bij verslaving. Hoewel dit model zich richt op DA, blijkt bovendien uit preklinische studies dat modificaties in glutamaterge projecties veel van de aanpassingen die worden waargenomen bij verslaving mediëren en die we hier bespraken. Het is ook uit preklinische studies gebleken dat andere neurotransmitters betrokken zijn bij de versterkende effecten van geneesmiddelen, waaronder cannabinoïden en opioïden. Helaas heeft de beperkte toegang tot radio-tracers voor PET-beeldvorming tot voor kort de capaciteit beperkt om de betrokkenheid van andere neurotransmitters bij de beloning van medicijnen en bij verslaving te onderzoeken.

Afkortingen