Opmerkingen: dit is voor het grote publiek, maar het kan een beetje technisch zijn. Niettemin is het een van de beste en meest complete artikelen geschreven over verslaving.
Door Eric J. Nestler en Robert C. Malenka
09 februari 2004
Drugsmisbruik produceert langetermijnveranderingen in het beloningscircuit van de hersenen. Kennis van de cellulaire en moleculaire details van deze aanpassingen kan leiden tot nieuwe behandelingen voor het dwangmatige gedrag dat ten grondslag ligt aan verslaving.
Witte lijnen op een spiegel. Een naald en lepel. Voor veel gebruikers kan de aanblik van een medicijn of de bijbehorende parafernalia huiveringwekkende anticipatie opwekken. Dan, met de fix, komt de echte rush: de warmte, de helderheid, de visie, de opluchting, het gevoel in het centrum van het universum te zijn. Voor een korte periode voelt alles goed. Maar er gebeurt iets na herhaalde blootstelling aan drugsmisbruik - of het nu heroïne of cocaïne, whisky of speed is.
De hoeveelheid die ooit euforie veroorzaakte, werkt niet zo goed, en gebruikers hebben een injectie of een snuif nodig om zich normaal te voelen; zonder dat worden ze depressief en vaak lichamelijk ziek. Daarna beginnen ze het medicijn dwangmatig te gebruiken. Op dit punt zijn ze verslaafd, verliezen ze de controle over hun gebruik en lijden ze aan krachtige hunkering, zelfs nadat de spanning is verdwenen en hun gewoonte hun gezondheid, financiën en persoonlijke relaties begint te schaden.
Neurobiologen weten al lang dat de euforie die wordt veroorzaakt door drugsmisbruik ontstaat doordat al deze chemicaliën uiteindelijk de activiteit van het beloningssysteem van de hersenen stimuleren: een complex circuit van zenuwcellen, of neuronen, die evolueerden om ons een rood gevoel te geven na het eten of seks-dingen. we moeten doen om te overleven en onze genen door te geven. In het begin geeft dit systeem ons een goed gevoel en moedigt het ons aan om elke activiteit te herhalen die ons zoveel plezier heeft gebracht.
Maar nieuw onderzoek geeft aan dat chronisch drugsgebruik veranderingen in de structuur en functie van de neuronen van het systeem teweegbrengt die weken, maanden of jaren na de laatste oplossing aanhouden. Deze aanpassingen temperen, pervers, de plezierige effecten van een chronisch misbruikte stof, maar vergroten ook de hunkering die de verslaafde in een destructieve spiraal van escalerend gebruik en toegenomen neerslag op het werk en thuis opsluit. Een beter begrip van deze neurale veranderingen zou moeten bijdragen aan betere interventies bij verslaving, zodat mensen die ten prooi zijn gevallen aan verslavende medicijnen hun hersenen en hun leven kunnen terugwinnen.
Medicijnen om voor te sterven
Het besef dat verschillende drugsmisbruik uiteindelijk leiden tot verslaving via een gemeenschappelijk pad kwam grotendeels voort uit studies met proefdieren die al jaren geleden begonnen waren met 40. Gegeven de gelegenheid zullen ratten, muizen en niet-menselijke primaten zelf dezelfde stoffen toedienen die mensen misbruiken. In deze experimenten zijn de dieren verbonden met een intraveneuze lijn. Ze leren vervolgens om één hendel in te drukken om een infuus met medicijn via de infuus te ontvangen, een andere hendel om een relatief oninteressante zoutoplossing te krijgen en een derde hendel om een voedselpellet aan te vragen. Binnen een paar dagen zijn de dieren verslaafd: ze zijn gemakkelijk zelf-toedienend cocaïne, heroïne, amfetamine en vele andere veel voorkomende gewoontevormende medicijnen.
Bovendien vertonen ze uiteindelijk verschillende verslavingsgedragingen. Individuele dieren zullen medicijnen gebruiken ten koste van normale activiteiten zoals eten en slapen - sommige zelfs tot het punt dat ze sterven aan uitputting of ondervoeding. Voor de meest verslavende stoffen, zoals cocaïne, zullen dieren het grootste deel van hun wakende uren werken om meer te verkrijgen, zelfs als dat betekent dat ze honderden keren op een hendel moeten drukken voor een enkele slag. En net zoals menselijke verslaafden een intense hunkering ervaren wanneer ze drugsparafernalia of plaatsen tegenkomen waar ze gescoord hebben, zo gaan ook de dieren de voorkeur geven aan een omgeving die ze associëren met het medicijn - een gebied in de kooi waarin het indrukken van de hendel altijd chemische compensatie biedt. .
Wanneer de stof wordt weggenomen, stoppen de dieren al snel met werken voor chemische bevrediging. Maar het plezier wordt niet vergeten. Een rat die zelfs maandenlang schoon is gebleven, zal onmiddellijk terugkeren naar zijn bar-drukgedrag wanneer hij slechts een voorproefje van cocaïne krijgt of in een kooi wordt geplaatst die hij associeert met een drug high. En bepaalde psychologische spanningen, zoals een periodieke, onverwachte voetschok, zullen ratten ertoe brengen terug te haasten naar drugs. Deze zelfde soorten stimuli - blootstelling aan lage doses drugs, drugsgerelateerde aanwijzingen of stress - veroorzaken hunkering en terugval bij menselijke verslaafden.
Met behulp van deze zelftoediening en gerelateerde technieken brachten onderzoekers de hersengebieden in kaart die verslavend gedrag veroorzaken en ontdekten ze de centrale rol van het beloningscircuit van de hersenen. Drugs beheersen dit circuit en stimuleren de activiteit met een kracht en volharding die groter zijn dan welke natuurlijke beloning dan ook.
Een belangrijk onderdeel van het beloningscircuit is het mesolimbische dopaminesysteem: een reeks zenuwcellen die hun oorsprong vinden in het ventrale tegmentale gebied (VTA), nabij de basis van de hersenen, en projecties sturen naar doelgebieden aan de voorkant van de hersenen. met name naar een structuur diep onder de frontale cortex, de nucleus accumbens genaamd. Die VTA-neuronen communiceren door de chemische boodschapper (neurotransmitter) dopamine van de uiteinden of uiteinden van hun lange projecties naar receptoren op nucleus accumbens-neuronen te sturen. De dopamine-route van de VTA naar de nucleus accumbens is cruciaal voor verslaving: dieren met laesies in deze hersenregio's tonen niet langer interesse in middelen van misbruik.
Rheostat of Reward
Beloningspaden zijn evolutionair oud. Zelfs de eenvoudige, in de grond levende worm Caenorhabditis elegans heeft een rudimentaire versie. Bij deze wormen zorgt de inactivering van vier tot acht belangrijke dopamine-bevattende neuronen ervoor dat een dier recht langs een hoop bacteriën ploegt, zijn favoriete maaltijd. Bij zoogdieren is het beloningscircuit complexer en is het geïntegreerd met verschillende andere hersenregio's die dienen om een ervaring met emotie te kleuren en de reactie van het individu op belonende stimuli te sturen, waaronder voedsel, seks en sociale interactie. De amygdala helpt bijvoorbeeld om te beoordelen of een ervaring plezierig of aversief is - en of het moet worden herhaald of vermeden - en helpt om verbanden te leggen tussen een ervaring en andere aanwijzingen; de hippocampus neemt deel aan het vastleggen van de herinneringen aan een ervaring, inclusief waar en wanneer en met wie deze plaatsvond; en de frontale gebieden van de hersenschors coördineren en verwerken al deze informatie en bepalen het uiteindelijke gedrag van het individu. Het VTA-accumbens-pad fungeert ondertussen als een reostaat van beloning: het 'vertelt' de andere hersencentra hoe lonend een activiteit is. Hoe waardevoller een activiteit wordt geacht, hoe waarschijnlijker het is dat het organisme deze goed onthoudt en herhaalt.
Hoewel de meeste kennis van het beloningscircuit van de hersenen is afgeleid van dieren, hebben hersenafbeeldingsstudies die de afgelopen 10 jaar zijn uitgevoerd, onthuld dat gelijkwaardige routes de natuurlijke en medicinale beloningen bij mensen beheersen. Met behulp van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) of positronemissietomografie (PET) -scans (technieken die veranderingen in de bloedstroom meten die verband houden met neuronale activiteit), hebben onderzoekers de nucleus accumbens bij cocaïneverslaafden zien oplichten wanneer ze een snuif krijgen aangeboden. Wanneer dezelfde verslaafden een video te zien krijgen van iemand die cocaïne gebruikt of een foto van witte lijnen op een spiegel, reageert de accumbens op dezelfde manier, samen met de amygdala en sommige delen van de cortex. En dezelfde regio's reageren in dwangmatige gokkers die afbeeldingen van gokautomaten te zien krijgen, wat suggereert dat de VTA-accumbens-route een even cruciale rol speelt, zelfs bij niet-drugsverslavingen.
Dopamine, alsjeblieft
Hoe is het mogelijk dat verschillende verslavende middelen - die geen gemeenschappelijke structurele kenmerken hebben en een verscheidenheid aan effecten op het lichaam uitoefenen - allemaal vergelijkbare reacties uitlokken in het beloningscircuit van de hersenen? Hoe kunnen cocaïne, een stimulerend middel dat ervoor zorgt dat het hart sneller klopt, en heroïne, een pijnverlichtend kalmerend middel, in sommige opzichten zo tegengesteld zijn en toch hetzelfde als het gaat om het beloningssysteem? Het antwoord is dat alle drugs, naast alle andere effecten, ervoor zorgen dat de nucleus accumbens een stortvloed van dopamine en soms ook dopamine-nabootsende signalen ontvangt.
Wanneer een zenuwcel in de VTA opgewonden is, stuurt hij een elektrisch bericht racen langs zijn axon - de signaaldragende "snelweg" die zich uitstrekt tot in de nucleus accumbens. Het signaal zorgt ervoor dat dopamine vrijkomt van de axonpunt naar de kleine ruimte - de synaptische spleet - die het axonuiteinde scheidt van een neuron in de nucleus accumbens. Van daaruit vergrendelt de dopamine zich op zijn receptor op het accumbens-neuron en zendt het zijn signaal naar de cel. Om het signaal later uit te schakelen, verwijdert het VTA-neuron de dopamine uit de synaptische spleet en verpakt het opnieuw om indien nodig opnieuw te worden gebruikt.
Cocaïne en andere stimulerende middelen schakelen het transporteiwit tijdelijk uit dat de neurotransmitter naar de VTA-neuronterminals retourneert, waardoor overmaat dopamine wordt achtergelaten op de nucleus accumbens.
Heroïne en andere opiaten binden daarentegen aan neuronen in de VTA die normaal gesproken de dopamine producerende VTA-neuronen uitschakelen. De opiaten laten deze cellulaire klem los, waardoor de dopamine-uitscheidende cellen vrij komen om extra dopamine in de nucleus accumbens te gieten. Opiaten kunnen ook een sterke "beloningsboodschap" genereren door rechtstreeks op de nucleus accumbens in te werken.
Maar drugs doen meer dan alleen zorgen voor de dopamine-schok die euforie veroorzaakt en de initiële beloning en versterking medieert. In de loop van de tijd en met herhaalde blootstelling initiëren ze de geleidelijke aanpassingen in het beloningscircuit die aanleiding geven tot verslaving.
Een verslaving is geboren
De vroege stadia van verslaving worden gekenmerkt door tolerantie en afhankelijkheid. Na een drugsbezoek heeft een verslaafde meer van de stof nodig om hetzelfde effect op de stemming of concentratie te krijgen, enzovoort. Deze tolerantie veroorzaakt vervolgens een escalatie van het drugsgebruik dat afhankelijkheid veroorzaakt - een behoefte die zich manifesteert als pijnlijke emotionele en soms fysieke reacties als de toegang tot een medicijn wordt afgebroken. Zowel tolerantie als afhankelijkheid treden op omdat frequent drugsgebruik, ironisch genoeg, delen van het beloningscircuit van de hersenen kan onderdrukken.
In het hart van deze wrede onderdrukking ligt een molecuul dat bekend staat als CREB (cAMP responselement-bindend eiwit). CREB is een transcriptiefactor, een eiwit dat de expressie, of activiteit, van genen en dus het algehele gedrag van zenuwcellen reguleert. Wanneer geneesmiddelen voor misbruik worden toegediend, stijgen dopamineconcentraties in de nucleus accumbens, hetgeen dopamine-responsieve cellen induceert om de productie van een klein signaleringsmolecuul te verhogen, cyclisch AMP (cAMP), dat op zijn beurt CREB activeert. Nadat CREB is ingeschakeld, bindt het aan een specifieke reeks genen, waardoor de eiwitten worden aangemaakt die voor die genen coderen.
Chronisch drugsgebruik veroorzaakt aanhoudende activering van CREB, dat de expressie van zijn doelgenen verhoogt, waarvan sommige coderen voor eiwitten die vervolgens de beloningscircuits temperen. CREB controleert bijvoorbeeld de productie van dynorfine, een natuurlijk molecuul met opiumachtige effecten.
Dynorphin wordt gesynthetiseerd door een subset van neuronen in de nucleus accumbens die teruglopen en neuronen in de VTA remmen. Inductie van dynorfine door CREB verstikt daardoor het beloningscircuit van de hersenen, waardoor tolerantie wordt geïnduceerd door dezelfde oude dosis medicijn minder lonend te maken. De toename van dynorfine draagt ook bij aan afhankelijkheid, omdat de remming van het beloningspad het individu, bij afwezigheid van het medicijn, depressief maakt en niet in staat is om plezier te beleven aan voorheen plezierige activiteiten.
Maar CREB is slechts een deel van het verhaal. Deze transcriptiefactor wordt uitgeschakeld binnen enkele dagen nadat het drugsgebruik is gestopt. CREB kan dus geen verklaring geven voor de langdurige grip die misbruikte stoffen op de hersenen hebben - voor de hersenveranderingen die ervoor zorgen dat verslaafden terugkeren naar een stof, zelfs na jaren of decennia van onthouding. Een dergelijke terugval wordt in grote mate veroorzaakt door sensibilisatie, een fenomeen waarbij de effecten van een medicijn worden versterkt.
Hoewel het tegenintuïtief kan klinken, kan hetzelfde medicijn zowel tolerantie als sensibilisatie oproepen.
Kort na een treffer is de CREB-activiteit hoog en tolerantieregels: gedurende meerdere dagen zou de gebruiker toenemende hoeveelheden drugs nodig hebben om het beloningscircuit te overweldigen. Maar als de verslaafde zich onthoudt, neemt de CREB-activiteit af. Op dat moment neemt de tolerantie af en begint sensibilisatie, waardoor de intense hunkering begint die ten grondslag ligt aan het dwangmatige drugszoekgedrag van verslaving. Alleen een smaakje of een herinnering kan de verslaafde terugtrekken. Dit meedogenloze verlangen blijft bestaan, zelfs na lange periodes van onthouding. Om de wortels van sensitisatie te begrijpen, moeten we zoeken naar moleculaire veranderingen die langer dan een paar dagen duren. Een kandidaat-dader is een andere transcriptiefactor: delta FosB.
Road to Relapse
Delta FosB lijkt heel anders te functioneren in verslaving dan CREB. Studies van muizen en ratten duiden erop dat delta-FosB-concentraties in reactie op chronisch drugsgebruik geleidelijk en geleidelijk toenemen in de nucleus accumbens en andere hersengebieden. Bovendien, omdat het eiwit buitengewoon stabiel is, blijft het actief in deze zenuwcellen gedurende weken tot maanden na toediening van het geneesmiddel, een persistentie die het mogelijk zou maken om veranderingen in genexpressie te behouden lang nadat het gebruik van het geneesmiddel is gestopt.
Studies van mutante muizen die overmatige hoeveelheden delta FosB produceren in de nucleus accumbens, tonen aan dat langdurige inductie van dit molecuul ervoor zorgt dat dieren overgevoelig worden voor medicijnen. Deze muizen waren zeer vatbaar voor terugval nadat de medicijnen waren teruggetrokken en later beschikbaar waren gesteld - een bevinding die impliceert dat delta-FosB-concentraties heel goed zouden kunnen bijdragen aan langdurige toename van de gevoeligheid in de beloningsroutes van mensen. Interessant is dat delta FosB ook wordt geproduceerd in de nucleus accumbens bij muizen als reactie op herhaalde niet-medicamenteuze beloningen, zoals overmatig hardlopen en suikerconsumptie. Daarom zou het een meer algemene rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van dwangmatig gedrag in de richting van een breed scala aan belonende stimuli.
Recent bewijs duidt op een mechanisme voor hoe sensibilisatie zou kunnen aanhouden, zelfs nadat de delta FosB-concentraties weer normaal zijn. Van chronische blootstelling aan cocaïne en andere drugsmisbruik is bekend dat het de signaalontvangende takken van nucleus accumbens-neuronen ertoe aanzet om extra knoppen te ontkiemen, dendritische stekels genoemd, die de verbindingen van de cellen met andere neuronen versterken. Bij knaagdieren kan dit kiemen enkele maanden aanhouden nadat het medicijngebruik is gestopt. Deze ontdekking suggereert dat delta FosB verantwoordelijk kan zijn voor de toegevoegde stekels.
Zeer speculatieve extrapolatie van deze resultaten verhoogt de mogelijkheid dat de extra verbindingen gegenereerd door delta FosB-activiteit de signalering tussen de gekoppelde cellen gedurende jaren versterken en dat een dergelijke verhoogde signalering ertoe kan leiden dat de hersenen overmatig reageren op drugsgerelateerde signalen. De dendritische veranderingen kunnen uiteindelijk de belangrijkste aanpassing zijn die rekening houdt met de onverzettelijkheid van verslaving.
Leerverslaving
Tot nu toe hebben we ons gericht op door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen die verband houden met dopamine in het beloningssysteem van de hersenen. Bedenk echter dat andere hersenregio's - namelijk de amygdala, hippocampus en frontale cortex - betrokken zijn bij verslaving en heen en weer communiceren met de VTA en de nucleus accumbens. Al die regio's praten met het beloningspad door de neurotransmitter glutamaat vrij te geven. Wanneer drugsmisbruik de afgifte van dopamine van de VTA in de nucleus accumbens verhoogt, veranderen ze ook de reactievermogen van de VTA en nucleus accumbens op glutamaat gedurende dagen.
Dierproeven tonen aan dat veranderingen in gevoeligheid voor glutamaat in de beloningsroute zowel de afgifte van dopamine uit de VTA als de gevoeligheid voor dopamine in de nucleus accumbens verbeteren, waardoor CREB en delta FosB-activiteit en de ongelukkige effecten van deze moleculen worden bevorderd.
Verder lijkt het erop dat deze veranderde gevoeligheid van glutamaat de neurale paden versterkt die herinneringen aan ervaringen met het nemen van medicijnen koppelen aan een hoge beloning, waardoor het verlangen om het medicijn te zoeken wordt gevoed.
Het mechanisme waarmee geneesmiddelen de gevoeligheid voor glutamaat in neuronen van de beloningsroute veranderen, is nog niet met zekerheid bekend, maar er kan een werkhypothese worden opgesteld op basis van hoe glutamaat neuronen in de hippocampus beïnvloedt. Daar kunnen bepaalde soorten kortetermijnstimuli de reactie van een cel op glutamaat gedurende vele uren versterken. Het fenomeen, dat langdurige potentiëring wordt genoemd, helpt herinneringen te vormen en lijkt te worden gemedieerd door het pendelen van bepaalde glutamaatbindende receptoreiwitten van intracellulaire opslagplaatsen, waar ze niet functioneel zijn, naar het zenuwcelmembraan, waar ze kunnen reageren op glutamaat vrijgegeven in een synaps. Drugsmisbruik beïnvloeden het pendelen van glutamaatreceptoren in het beloningspad. Sommige bevindingen suggereren dat ze ook de synthese van bepaalde glutamaatreceptoren kunnen beïnvloeden.
Alles bij elkaar genomen, bevorderen alle door drugs geïnduceerde veranderingen in het beloningscircuit die we hebben besproken uiteindelijk de tolerantie, afhankelijkheid, hunkering, terugval en het gecompliceerde gedrag dat gepaard gaat met verslaving.
Veel details blijven mysterieus, maar we kunnen sommige dingen met zekerheid zeggen. Tijdens langdurig drugsgebruik en kort na het stoppen van het gebruik, overheersen veranderingen in de concentraties van cyclisch AMP en de activiteit van CREB in neuronen in de beloningsroute. Deze veranderingen veroorzaken tolerantie en afhankelijkheid, verminderen de gevoeligheid voor het medicijn en maken de verslaafde depressief en gemotiveerd. Bij meer langdurige onthouding overheersen veranderingen in delta FosB-activiteit en glutamaatsignalering. Deze acties lijken degenen te zijn die een verslaafde terugtrekken voor meer - door de gevoeligheid voor de effecten van het medicijn te vergroten als het na verloop van tijd opnieuw wordt gebruikt en door krachtige reacties uit te lokken op herinneringen aan hoogtepunten uit het verleden en op signalen die die herinneringen oproepen.
De herzieningen in CREB, delta FosB en glutamaatsignalering staan centraal bij verslaving, maar ze zijn zeker niet het hele verhaal. Naarmate het onderzoek vordert, zullen neurowetenschappers zeker andere belangrijke moleculaire en cellulaire aanpassingen ontdekken in het beloningscircuit en in verwante hersengebieden die de ware aard van verslaving zullen verlichten.
Een gemeenschappelijke remedie?
Naast het verbeteren van het begrip van de biologische basis van drugsverslaving, biedt de ontdekking van deze moleculaire veranderingen nieuwe doelen voor de biochemische behandeling van deze aandoening. En de behoefte aan nieuwe therapieën is enorm. Naast de overduidelijke fysieke en psychologische schade van verslaving, is de aandoening een belangrijke oorzaak van medische ziekten. Alcoholisten zijn vatbaar voor levercirrose, rokers zijn vatbaar voor longkanker en heroïneverslaafden verspreiden hiv als ze naalden delen. De tol van verslaving aan gezondheid en productiviteit in de VS wordt geschat op meer dan 300 miljard dollar per jaar, waardoor het een van de ernstigste problemen is waarmee de samenleving wordt geconfronteerd. Als de definitie van verslaving wordt uitgebreid tot andere vormen van dwangmatig pathologisch gedrag, zoals te veel eten en gokken, zijn de kosten veel hoger. Therapieën die afwijkende, verslavende reacties op belonende stimuli zouden kunnen corrigeren - of het nu gaat om cocaïne of cheesecake of de sensatie van winnen bij blackjack - zouden een enorm voordeel opleveren voor de samenleving.
De behandelingen van vandaag genezen de meeste verslaafden niet. Sommige medicijnen voorkomen dat het medicijn zijn doel bereikt. Deze maatregelen laten gebruikers achter met een "verslaafd brein" en een intens verlangen naar drugs. Andere medische ingrepen bootsen de effecten van een medicijn na en temperen daardoor het verlangen lang genoeg voor een verslaafde om van de gewoonte af te komen. Deze chemische vervangers kunnen echter slechts de ene gewoonte door de andere vervangen. En hoewel niet-medische, revalidatiebehandelingen - zoals de populaire 12-stappenprogramma's - veel mensen helpen worstelen met hun verslavingen, vallen deelnemers nog steeds in hoog tempo terug.
Gewapend met inzicht in de biologie van verslaving, kunnen onderzoekers op een dag medicijnen ontwerpen die de langetermijneffecten van drugsmisbruik op beloningsgebieden in de hersenen tegengaan of compenseren. Verbindingen die specifiek interageren met de receptoren die binden aan glutamaat of dopamine in de nucleus accumbens, of chemicaliën die voorkomen dat CREB of delta FosB inwerken op hun doelwitgenen in dat gebied, kunnen mogelijk de grip van een medicijn op een verslaafde verminderen.
Bovendien moeten we leren mensen te herkennen die het meest vatbaar zijn voor verslaving. Hoewel psychologische, sociale en omgevingsfactoren zeker belangrijk zijn, suggereren studies in vatbare families dat bij mensen over 50 het percentage van het risico op drugsverslaving genetisch bepaald is. De betrokken specifieke genen zijn nog niet geïdentificeerd, maar als ontvankelijke individuen al in een vroeg stadium kunnen worden herkend, kunnen interventies worden gericht op deze kwetsbare populatie.
Omdat emotionele en sociale factoren werken bij verslaving, kunnen we niet verwachten dat medicijnen het verslavingssyndroom volledig behandelen. Maar we kunnen hopen dat toekomstige therapieën de intense biologische krachten - de afhankelijkheid, de hunkering - die tot verslaving leiden, zullen temperen en daardoor psychosociale interventies effectiever zullen maken bij de wederopbouw van het lichaam en de geest van een verslaafde.
ERIC J. NESTLER en ROBERT C. MALENKA bestuderen de moleculaire basis van drugsverslaving. Nestler, professor en voorzitter van de afdeling psychiatrie aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas in Dallas, werd in 1998 verkozen tot het Institute of Medicine. Malenka, hoogleraar psychiatrie en gedragswetenschappen aan de Stanford University School of Medicine, sloot zich daar aan bij de faculteit na zijn functie als directeur van het Center for the Neurobiology of Addiction aan de Universiteit van Californië, San Francisco. Met Steven E. Hyman, nu aan de universiteit van Harvard, schreven Nestler en Malenka het leerboek Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;