Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.
Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Goud M.
bron
Afdeling Psychiatrie en McKnight Brain Institute, Universiteit van Florida, Gainesville, FL 32610, VS. [e-mail beveiligd]
Abstract
In een poging de controverse over de causale bijdragen van mesolimbische dopamine (DA) -systemen aan beloning op te lossen, evalueren we de drie belangrijkste concurrerende verklarende categorieën: "liking", "learning" en "wanting" [1]. Dat wil zeggen, DA kan bemiddelen (a) de hedonistische impact van beloning (liking), (b) geleerde voorspellingen over belonende effecten (leren), of (c) het nastreven van beloningen door incentive-salience toe te schrijven aan beloningsgerelateerde stimuli (willen) . We evalueren deze hypotheses, vooral omdat ze betrekking hebben op het Reward Deficiency Syndrome (RDS), en we vinden dat de incentieve saillantie of "willen" hypothese van DA-functie wordt ondersteund door een meerderheid van het bewijs. Neuroimaging-onderzoeken hebben aangetoond dat drugsverslaving, smakelijke voedingsmiddelen en te verwachten gedragingen, zoals seks en gaming, hersenregio's beïnvloeden met beloningscircuits en mogelijk niet unidirectioneel zijn. Drugsmisbruik versterken DA-signalering en sensibiliseren mesolimbische mechanismen die evolueerden om incentive saillantie toe te kennen aan beloningen. Verslavende medicijnen hebben met elkaar gemeen dat ze vrijwillig zelf worden toegediend, ze versterken (direct of indirect) de dopaminerge synaptische functie in de nucleus accumbens en ze stimuleren het functioneren van hers rewardcircuits (het produceren van de 'high' die drugsgebruikers zoeken). Hoewel oorspronkelijk werd aangenomen dat alleen het instelpunt van de hedonische toon zou worden gecodeerd, wordt aangenomen dat deze circuits functioneel complexer zijn, ook de aandacht coderen, de beloningsverwachting, de bevestiging van de beloningsverwachting en de motivatie van de motivatie. Verhoogde stressniveaus, samen met polymorfismen van dopaminerge genen en andere neurotransmitter genetische varianten, kunnen een cumulatief effect hebben op de kwetsbaarheid voor verslaving. Het RDS-model van de etiologie geldt heel goed voor een verscheidenheid aan chemische en gedragsverslavingen.
Neurobiology of Reward Deficiency Syndrome
De term Reward Deficiency Syndrome (RDS) werd voor het eerst bedacht door Blum c.s.. [2-3] en verwijst naar een tekort aan gebruikelijke gevoelens van tevredenheid. RDS is het gevolg van een disfunctie in de "brain reward-cascade", een complexe interactie tussen neurotransmitters (voornamelijk dopaminerge en opio-ergische). Personen met een familiegeschiedenis van alcoholisme of andere verslavingen kunnen geboren worden met een tekort aan het vermogen om deze neurotransmitters te produceren of te gebruiken. Blootstelling aan langdurige perioden van stress en alcohol of andere stoffen kan ook leiden tot een beschadiging van de brain reward cascade-functie. In elk geval, wanneer de neurotransmitters laag zijn of geblokkeerd zijn om de bedoelde hersenreceptoren te bereiken, voelen individuen vaak ongemak of pijn. Gedrag als gevolg van een falen van het systeem dat normaal bevrediging verschaft, omvat drugs- en alcoholmisbruik, te veel eten, zwaar roken van sigaretten, gokken en hyperactiviteit. Blum en collega's [2,3] hebben deze stoornissen gekoppeld aan een genetisch defect, vooral aan het disfunctioneren van dopamine-receptoren, waarvan de genen veel mutante vormen vertonen.
Dopamine (DA) is een krachtige neurotransmitter voor de hersenen die gevoelens van welzijn controleert. Het werkt samen met andere krachtige hersenchemicaliën en neurotransmitters (bijv. Serotonine en de opioïden), die zich elk binden aan specifieke receptoren die bepaalde intercellulaire functies dienen bij het beheersen van stemmingen en hunkeren. De binding van de neurotransmitter aan neuronale receptoren triggert een reactie die deel uitmaakt van de cascade. Verstoring van deze intercellulaire cascades leidt tot afwijkend gedrag bij RDS, inclusief verslavingen, impulsiviteit en overmatig gebruik van risico's. Dus, mensen die een defect hebben in het DRD2 DA-receptorgen, missen een voldoende aantal DA-receptoren in hun hersenen om de hersenenbeloningscascade te produceren. Dit leidt op zijn beurt tot RDS, inclusief abnormaal verlangen en resulterend abnormaal gedrag. RDS is een gecompliceerd concept dat beloningzoekingen koppelt aan genetische antecedenten en dopaminerge kenmerken, en sinds het ontstaan ervan in 1996 zijn er vele belangrijke dingen die door velen worden nagestreefd.
RDS en drugsmisbruik
Volgens Gardner [4], hebben verslavende drugs gemeen dat ze vrijwillig zelf worden toegediend door proefdieren (meestal gretig) en dat ze het functioneren van het beloningscircuit van de hersenen verbeteren (waardoor de 'high' wordt geproduceerd die de drugsgebruiker zoekt). De kernbeloningsschakeling bestaat uit een in-serieschakeling die het ventrale tegmentale gebied (VTA), nucleus accumbens (NAc) en ventrale pallidum verbindt via de mediale voorhersenenbundel. Hoewel oorspronkelijk werd aangenomen dat het eenvoudigweg het instelpunt van de hedonische toon codeerde, wordt aangenomen dat deze circuits functioneel veel complexer zijn, ook de aandacht coderen, verwachtingsperiode van beloning, disconfirmatie van beloningsverwachting en stimulerende motivatie. Er is gespeculeerd dat hedonische ontregeling binnen deze circuits kan leiden tot verslaving [5]. Een tweede-fase dopaminerge component in dit beloningscircuit is de cruciale verslavende-geneesmiddel-gevoelige component. Alle verslavende geneesmiddelen hebben ook gemeen dat ze de dopaminerge beloningsynaptische functie in het NAc [direct of indirect of zelfs transsynaptisch] versterken6]. Voor verslavende middelen (bijv. Opiaten) ontwikkelt zich tolerantie voor de euforische effecten bij chronisch gebruik. Dysforie na gebruik zal dan de hedonistische klankcirculatie domineren, en verslaafden gebruiken geen drugs meer om high te worden, maar gewoon om weer normaal te worden (om 'recht te krijgen'). Belangrijk is dat de hersencircuits die aangename effecten van verslavende geneesmiddelen mediëren, anatomisch, neurofysiologisch en neurochemisch verschillen van die welke fysieke afhankelijkheid veroorzaken, en van die die verlangen en terugval mediëren. Er zijn belangrijke genetische variaties in de kwetsbaarheid voor drugsverslaving (bijv. Variaties in het gen dat codeert voor de dopamine D2-receptor - het DRD2-gen). Gelijktijdig veranderen omgevingsfactoren, zoals stress (hoge stress gecombineerd met polymorfismen in dopaminerge genen, alsook andere neurotransmitter genetische varianten) en sociale nederlagen, ook de hersenbeloningsmechanismen op een manier die kwetsbaarheid voor verslaving verleent [7]. Dus kunnen verhoogde stressniveaus, samen met polymorfismen van dopaminerge genen en andere neurotransmitter genetische varianten, een cumulatief effect hebben op de kwetsbaarheid voor verslaving [8]. Een bio-psycho-sociaal model van etiologie geldt heel goed voor verslaving. Volgens Conner c.s.. [9] lijkt verslaving te correleren met een hypodopaminerge disfunctionele toestand binnen het beloningscircuit van de hersenen, waardoor een voor verslaving vatbare persoonlijkheid ontstaat.
Neuroimaging-onderzoeken bij mensen voegen geloofwaardigheid toe aan deze hypothese. Geloofwaardig bewijs impliceert ook serotonerge, opioïde, endocannabinoïde, GABAergische en glutamaterge mechanismen bij verslaving, zoals aangegeven in de brain reward cascade-hypothese [10]. Kritiek is dat drugsverslaving evolueert van incidenteel recreatief gebruik tot impulsief gebruik, tot gewoon dwangmatig gebruik. Dit correleert met een progressie van beloninggestuurd naar gewoontegedreven drugszoekgedrag. Deze gedragsmatige progressie correleert met een neuroanatomische progressie van ventrale striatale / NAc naar dorsale striatale controle over drugszoekend gedrag. De drie klassieke sets van craving en terugval triggers zijn hernieuwde blootstelling aan verslavende drugs, stress en re-blootstelling aan omgevingsfactoren (mensen, plaatsen en dingen) die eerder geassocieerd waren met het nemen van drugs. Door geneesmiddelen geïnduceerde terugval omvat het NAc en de neurotransmitter DA, in het bijzonder supergevoeligheid van DA-receptoren [11]. Stress-getriggerde terugval omvat (a) de centrale kern van de amygdala, de bedkern van de stria-terminus, en de neurotransmitter corticotropine-afgevende factor, en (b) de laterale tegmentale noradrenerge kernen van de hersenstam en de neurotransmitter norepinefrine. Cue-getriggerde terugval betreft de basolaterale kern van de amygdala, de hippocampus en de neurotransmitter glutamaat.
RDS en te veel eten
Stice c.s.. [12-15] en anderen [16-19] vond een substantieel verschil tussen dorsale striatale activering voor ontvangst van smakelijke voeding en verwachte ontvangst van smakelijk voedsel. Inderdaad voorspelde de stompe respons van het mesocorticolimbische systeem op de ontvangst van chocolademilkshake toekomstige gewichtstoename [12,13], terwijl een verhoogde respons van deze zelfde regio's op een signalen dat de milkshake dreigde te worden ontvangen (anticipatie), ook toekomstige gewichtstoename voorspelde [13]. Dit geobserveerde verschil is een voorbeeld van de scheiding tussen hedonistische "sympathie" en niet-plezierige motiverende "willen" dat Berridge c.s.. [1,21-23] gepostuleerd
Interessant is dat hersenregio's binnen het beloningscircuit differentieel reageren bij obesitas in vergelijking met magere probands, wat wijst op mogelijke mechanismen voor gewichtstoename bij mensen [12]. ng c.s.. [15] ontdekte dat obesitas met betrekking tot magere vrouwen een grotere activering vertoonde in somatosensorische (Rolandic operculum), gustatory (frontale operculum) en beloningswaarde-regio's (amgydala, ventromediale prefrontale cortex) als reactie op inname en verwachte inname van milkshake versus smakeloze oplossing, met weinig bewijs van gewijzigde striatale activering. Zwaarlijvig ten opzichte van magere vrouwen vertoonde ook een grotere activering in het Roland-operculum, frontale operculum en ventromediale prefrontale cortex in reactie op isocalorische milkshakes met het label regulier versus laag vetgehalte. De auteurs suggereerden dat hyperreactiviteit van somatosensorische, smaak- en beloningshersenhersenloci gerelateerd kan zijn aan te veel eten en dat top-down verwerking invloed heeft op beloningcodering, wat verder zou kunnen bijdragen aan gewichtstoename. Dezelfde onderzoekers publiceerden overtuigend bewijs dat vergelijkbare patronen van neurale activering betrokken zijn bij verslavend eetgedrag en afhankelijkheid van stoffen: verhoogde activering in beloningscircuits (dorsolaterale prefrontale cortex en caudate) als reactie op voedselaanwijzingen en verminderde activering van remmende regio's (laterale orbitofrontale cortex) als reactie op voedselinname [14].
Berridge [20] wees erop dat hersenbeloningssystemen zowel motiverende willen als hedonistische sympathie voor voedsel en drugs beloningen bemiddelen. In een recent artikel over hersenmechanismen van hedonistische voorkeuren, vonden hij en zijn partners kubieke millimeter hedonische hotspots in NAc en ventrale pallidum voor opioïde amplificatie van zintuiglijk genot. De onderzoekers overwogen ook hersenkrakers of incentive salience-systemen [21,22] belangrijk voor de eetlust, zoals mesolimbische DA-systemen en opioïde motivatiecircuits die verder gaan dan de hedonistische hotspots. Ze overwogen mogelijke manieren waarop wensen en voorkeuren verband kunnen houden met te veel eten, wat suggereert dat hedonistische voorkeur een ander substraat kan hebben dan motiverend niet-hedonisch verlangen.
Peciña c.s.. [23], met behulp van een genetische mutantbenadering onderzocht de gevolgen van verhoogde synaptische DA op: (a) spontane voedsel- en waterinname, (b) motivering van motivatie en het leren om een aangename zoete beloning te krijgen bij een taak op de catwalk, en (c) affectieve reacties op de liefde opgewekt door de smaak van sucrose. Een DA-transporter knockdown-mutatie die slechts 10% van een normale DA-transporter bewaart, en daardoor ervoor zorgt dat mutante muizen 70% verhoogde niveaus van synaptische DA hebben, werd gebruikt om DA-effecten op voedselinname en beloning te identificeren. Zij vonden dat hyperdopaminerge DA-transporter knockdown mutante muizen een hogere voedsel- en waterinname hadden. Bij een taak op de startbaan vertoonden de dieren verbeterde acquisitie en een grotere stimulerende werking voor een zoete beloning. Hyperdopaminergische mutantmuizen verlieten de startdoos sneller dan wildtype muizen, vereisten minder proeven om te leren, pauzeerden minder vaak op de startbaan, weerstonden betere afleidingen en gingen directer naar het doel. Deze waarnemingen suggereerden dat hyperdopaminerge gemuteerde muizen een grotere incentive salience (willen) toegeschreven aan een zoete beloning in de start- en landingsbaantest. Maar sucrosesmaak slaagde er niet in hogere orofaciale hedonistische smaakreacties op te wekken van mutante muizen in een affectieve smaakreactiviteitstest. Deze resultaten gaven aan dat chronisch verhoogde extracellulaire DA het willen en leren van een stimulerende motivatietaak voor een zoete beloning vergemakkelijkte, maar verhoogde DA verhoogde de sympathieke reacties op de hedonistische impact van zoete smaken niet. Daarentegen was een toename in liking-reacties het gevolg van een hypodopaminerge of een deficiënt kenmerk dat mogelijk verband hield met polymorfe genen, waaronder het DRD2 A1-allel [24-26].
RDS behandelen
Gezien de hypothese dat de behandeling van RDS (bijv. Drugsverslaving zoals cocaïneverslaving), tenminste gedeeltelijk, DA D2-agonistagonistische therapie, Peng moet omvatten c.s.. [27] evalueerde de langwerkende langwerkende monoamine-heropnameremmer 31,345, een trans-aminotetraline-analoog, in een verscheidenheid aan verslavingsgerelateerde diermodellen. Hun bevindingen suggereerden dat 31,345 een cocaïne-achtige langwerkende langwerkende monoamine transporter-remmer is die kan werken als een agonist-therapie voor cocaïneverslaving. Het werkingspatroon bleek echter aanzienlijk te verschillen van dat van methadon dat werd gebruikt als een agonist opioïde therapeutische modaliteit. Peng c.s.. [27] suggereerde dat ideale agonistische substituten voor cocaïne de werking van methadon volledig moeten nabootsen, dat wil zeggen, functioneel de actie van cocaïne tegenwerken terwijl monoaminetransporters worden geblokkeerd om synaptische DA te versterken.
Voor termen van agonist-therapie is het belangrijk om te beseffen dat de basishoeveelheid DA-receptoren voorspelbaar is wat betreft de verschillende klinische uitkomsten bij RDS. Cohen c.s.. [28] bestudeerde 10-proefpersonen met een allel op het Taq1A DRD2-gen, dat geassocieerd is met een verminderde DA-receptorconcentratie en verminderde neurale respons op beloningen (A1 + -personen). Proefpersonen werden tweemaal gescand, eenmaal op placebo en eenmaal op cabergoline, een D2-receptoragonist. Consistent met een omgekeerde U-relatie tussen het DRD2-polymorfisme en de geneesmiddeleffecten verhoogde cabergoline de neurale beloningsresponsen in de mediale orbitofrontale cortex, cingulate cortex en striatum voor A1 + -personen, maar verminderde beloningsreacties in deze regio's voor A1-proefpersonen. Cabergoline daarentegen verminderde de taakprestaties en de fronto-striatale connectiviteit bij A1 + -onderwerpen, maar had het tegenovergestelde effect bij A1-proefpersonen. Het belang van het bezit van het DRD2 A1-allel bij drugsverslaving en de behandeling ervan is in overeenstemming met andere studies van Lawford et al. [29] en door Blum c.s.. [30].
Neuroimaging en neurale substraten in RDS-gedrag
Ko c.s.. [31] identificeerde de neurale substraten van online gamingverslaving door evaluatie van de hersengebieden die verband houden met de cue-geïnduceerde gamedrift. Tien deelnemers met online gamingverslaving en 10 controlepersonen zonder online gamingverslaving werden getest. Ze kregen spelafbeeldingen en gepaarde mozaïekfoto's terwijl ze functionele scanning met behulp van magnetische resonantiebeelden (fMRI) ondergingen. Het contrast in bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signalen bij het bekijken van spelfoto's en bij het bekijken van mozaïekfoto's werd gebruikt om de hersenactivatie te evalueren. In hun experiment werden rechter orbitofrontale cortex, rechter NAc, bilateraal anterieure cingulaat, bilaterale mediale frontale cortex, rechter dorsolaterale prefrontale cortex en rechts caudate nucleus geactiveerd in de verslaafde groep in tegenstelling tot de controlegroep. Activatie van de bovenstaande hersengebieden was positief gecorreleerd met zelfgerapporteerde gamedrift en herinnering aan spelervaringen veroorzaakt door spelfoto's. De resultaten toonden aan dat het neurale substraat van cue-geïnduceerde gamingdrang / verlangen bij online gokverslaving vergelijkbaar is met dat van cue-geïnduceerde hunkering in substantie afhankelijkheid [32,33]. De auteurs merkten een overeenkomst op tussen de hersenregio's die bijdroegen aan hunkering naar substantieverslaving en degenen die betrokken zijn bij online gamen. Dus, de gokdrang / hunkering in online gamingverslaving en hunker in afhankelijkheid van middelen kunnen hetzelfde neurobiologische mechanisme delen als gedefinieerd door RDS.
In onderzoek met fMRI om de hersenactivatie van het DA-beloningssysteem te onderzoeken tijdens een goktaak, Cohen c.s.. [34] liet op elegante wijze zien dat individuele verschillen in extraversie en de aanwezigheid van het A1-allel op het DA D2-receptor-gen activeringsgrootten voorspelden. In twee afzonderlijke experimenten ontvingen deelnemers probabilistisch beloningen, hetzij onmiddellijk na een gedragsreactie, hetzij na een 7.5-anticipatieperiode. Hoewel groepsactiveringskaarten anticipatie- en beloningsgerelateerde activeringen in het beloningssysteem aan het licht brachten, voorspelden individuele verschillen in extraversie en de aanwezigheid van het D2 Taq1A-allel aanzienlijke interindividuele variabiliteit in de groottes van aan beloning gerelateerde, maar niet anticiperend gerelateerde, activeringen . De auteurs merkten op dat hun bevindingen een verband tussen genetica, persoonlijkheidskenmerken en hersenfuncties ondersteunen.
Geneesmiddelgerelateerde stimuli kunnen hunkering naar de verslaafde patiënten teweegbrengen, waardoor ze drugs zoeken. Bovendien hebben studies aangetoond dat verslaafde patiënten minder gevoelig zijn voor aangename, niet-medicamenteuze stimuli, wat wijst op een tekort aan normale hedonische respons of anhedonie [24]. Zijlstra c.s.. [35] ontdekte dat de VTA prominent betrokken was bij cue-geïnduceerde opioïde hunkering opgewekt door met heroïne geassocieerde stimuli, naast de betrokkenheid van meer anatomisch verdeelde mesolimbische en mesocorticale pathways zoals geïdentificeerd in eerder onderzoek. Hun onderzoek levert aanvullend bewijs op ter ondersteuning van de aanwezigheid van verminderde hersenactiviteit bij heroïneafhankelijke patiënten als reactie op prettige niet-medicamenteuze stimuli, met een grotere activering voor medicijn-aanwijzingen.
Incentive Salience-theorie en beloningsmechanismen
Obesitas wordt gekenmerkt door overconsumptie van smakelijk / belonend voedsel, wat een onevenwichtigheid in het relatieve belang van hedonistische versus homeostatische signalen weerspiegelt. De incentive-salience-hypothese van voedselbeloning herkent niet alleen een hedonistische / pleziercomponent (liking) maar ook een motivatiecomponent (wil). Het belangrijkste is dat het neurobiologische functioneren van de beloningsmechanismen van de hersenen zodanig is dat het meso-accumale DA-systeem niet alleen voor natuurlijke beloningen zoals voedsel, maar ook voor kunstmatige beloningen zoals verslavende geneesmiddelen een stimulerende motivatie oplevert. Dit Mesoaccumbal DA-systeem ontvangt en integreert informatie over de stimulerende / belonende waarde van voedingsmiddelen met informatie over de metabolische status. Volgens Egecioglu c.s.. [36], een problematische overetectie weerspiegelt waarschijnlijk een veranderend evenwicht in de controle die wordt uitgeoefend door hypothalamische versus beloningscircuits en / of een allostatische verschuiving in het hedonische setpoint voor voedselbeloning. Deze zelfde onderzoekers hebben aangetoond dat ghrelin het mesoaccumbal DA-systeem activeert en dat centrale ghreline-signalering vereist is voor beloning van zowel verslavende geneesmiddelen (bijv. Alcohol) als smakelijke voedingsmiddelen.
Terwijl ghreline aanvankelijk ontstond als een maag-afgeleid hormoon dat betrokken is bij energiebalans, honger en maaltijdinitiatie via actie in met voedselhonger verwante hypothalamische circuits, lijkt het nu duidelijk dat ghreline ook een rol speelt in gemotiveerd, beloningsgedreven gedrag door activering van de zogenaamde cholinerge-dopaminerge beloningslink [37,38]. Volgens Dickson c.s.. [38], bevat deze beloningslink een DA-projectie van de VTA naar het NAc samen met een cholinerge input, die voornamelijk voortkomt uit het laterodorsale tegmentale (LDTg) gebied. Bovendien activeert ghreline-toediening in de VTA of LDTg deze cholinerge-dopaminerge beloningslink, wat suggereert dat ghrelin de stimulerende waarde van gemotiveerd gedrag, zoals beloning-zoeken (motivatie van willen of motiveren) kan verhogen. Belangrijk is dat directe injectie van ghreline in de hersenventrikels of in de VTA het gebruik van voedsel en alcohol in muizen en ratten verhoogt. Studies met knaagdieren laten gunstige effecten zien van ghrelinereceptor (GHS-R1A) -antagonisten om de inname van smakelijk voedsel te onderdrukken, de voorkeur voor caloriearm voedsel te verminderen, voedselbeloning en gemotiveerd gedrag voor voedsel te onderdrukken [39]. Van ghreline-receptor (GHS-R1A) is aangetoond dat antagonisten alcoholconsumptie verminderen, beloning onderdrukken die wordt veroorzaakt door alcohol, cocaïne en amfetamine. Verder zijn variaties in de GHS-R1A- en pro-ghreline-genen geassocieerd met hoog alcoholgebruik, roken en toegenomen gewichtstoename bij alcoholafhankelijke personen, evenals met boulimia nervosa en obesitas [40]. We suggereren dat deze bevindingen met ghreline-antagonisten en verwante genen meerdere verslavende gedragingen beïnvloeden, zoals voorspeld door de RDS-theorie.
Recent is in veel laboratoria gewerkt aan opvallend biogedrag. Davis c.s.. [41] suggereerde dat obesitasonderzoek lijdt onder een over-inclusieparadigma waarbij alle deelnemers met een body mass index buiten een bepaalde cutoff-waarde (bijv. 30) worden typisch gecombineerd in een enkele groep en vergeleken met die van normaal gewicht. Ze onderzochten genetische en psychologische indicatoren van hedonisch eten bij obese volwassenen en eetbuien (BED). Hun analyses waren gericht op DA en opioïde genetische markers vanwege hun gezamenlijke associatie met het functioneren van hersenbeloningsmechanismen. Drie functionele polymorfismen gerelateerd aan het D2 receptor (DRD2) gen, evenals het functionele A118G polymorfisme van het mu-opioïde receptor (OPRM1) gen waren het doelwit. Ze vonden dat significant meer obese controles het verlies van functie A1 allel van Taq1A hadden in vergelijking met hun BED-tegenhangers, terwijl het gain-of-function G-allel van A118G met grotere frequentie in de BED-groep optrad. Een significante gen-gen combinatie X2-analyse gaf ook aan dat van die deelnemers met het gain-gain genotype (G + en A1), 80% in de BED-groep zat, terwijl alleen 35% met het verlies-verlies genotype (G- en A1 +) in deze groep. BED-proefpersonen hadden significant hogere scores op een zelfrapportage-maat van hedonisch eten. Hun bevindingen suggereren dat BED een biologisch gebaseerd subtype van obesitas of RDS is, en dat het gevoel van eetaanvallen kan worden beïnvloed door een hyperreactiviteit van de hedonistische eigenschappen van voedsel - een aanleg die volgens Davis c.s.. [41] wordt gemakkelijk geëxploiteerd in onze huidige omgeving met zijn zeer zichtbare en gemakkelijk toegankelijke overdaad aan zoet en vet voedsel. Hun conclusie dat DA is voor "willen" en opioïden zijn voor "het houden van" kan te simplistisch zijn. Het is belangrijk om te beseffen dat neurotransmitteractie een progressieve cumulatieve interactieve cascade van gebeurtenissen is en dat geen enkele nucleotide polymorfisme (SNP) noch één enkele neurotransmitter dergelijke onderscheidende effecten biedt.
Terugval en DA Super-gevoeligheid bij receptoren
In een eerdere paper over deprivatie-amplificatie terugvaltherapie (DART) [11], hebben we gepostuleerd dat terugval naar drugs van misbruik en andere verslavingen het gevolg kan zijn van DA D2-receptor supergevoeligheid. In het bijzonder, hoewel dragers van het A1 / A2 genotype mogelijk een kleiner aantal D2-receptoren hebben, maar normale hoeveelheden presynaptische DA, wanneer zij gokken (een activiteit waarbij anticipatie op beloning is betrokken), kunnen zij worden onderworpen aan overmatige afgifte van DA. Interessant is dat verschillende aanwijzingen en / of substanties in verband zijn gebracht met verschillende hoeveelheden NAc DA-afgifte. Voedsel veroorzaakte bijvoorbeeld een 6% release van DA, muziek een 9% release en cocaïne een 22% release [42]. Voedsel produceerde ook een afgestompt striataal antwoord op eetbare voedselconsumptie bij vrouwen die in korte tijd in gewicht aankwamen in vergelijking met vrouwen met een stabiel gewicht [12]. Gokken geassocieerd met afwijkende DA genetica [43], produceerde een overgevoelige reactie [44]. We vermoeden dat de stress geassocieerd met gokken een dramatische toename veroorzaakt van de afgifte van DA in de synaps [45], maar dat voedsel slaagt er niet in die mate van DA-overstroming te produceren.
Blum c.s.. [11] merkte op dat er zelfs bij DRD2 A1-positieve proefpersonen met gereduceerde (30-40%) D2-receptoren een supergevoeligheid kan bestaan. Deze supergevoeligheid kan te wijten zijn aan deprivatie-amplificatie. Het is bekend dat verminderde aantallen D2-receptoren (mogelijk via D2-polymorfismen of andere middelen) een supergevoeligheid van de resterende D2-receptoren produceren [46]. Ter ondersteuning van dit idee hebben Harrison en LaHoste [46] rapporteerde dat striatale DA-receptoren supersensitief werden wanneer dopaminerge input werd verwijderd door ofwel chirurgische denervatie of farmacologische uitputting, of door middel van gen-polymorfismen.
Wanneer de dopaminerge invoer naar het striatum chirurgisch of farmacologisch wordt verwijderd, worden de receptoren zeer gevoelig. Hoewel veranderingen zoals verhoogde D2-receptorbinding en verhoogde receptor-G-proteïnekoppeling zijn beschreven in supergevoelig striataal weefsel, blijven hun rollen in het mechanisme van supergevoeligheid onzeker. De Ras-homoloog verrijkt met Striatum (Rhes) is vergelijkbaar met leden van de Ras-achtige GTP-bindende eiwitfamilie en wordt tot expressie gebracht in hersengebieden die dopaminerge input ontvangen. Harrison en LaHoste [46] hebben getest of veranderingen in de Rhes-expressie gepaard gingen met behandelingen die DA-receptor supergevoeligheid bij ratten bevorderen. Verwijdering van DA-input naar het striatum door denervatie met 6-hydroxydopamine resulteerde in een verlaging van Rhes-mRNA-expressie door het gehele striatum, zoals gemeten met kwantitatieve in situ hybridisatie. De afname werd al in twee weken en tot zeven maanden na de operatie gedetecteerd. Verder was een afname in Rhes-mRNA duidelijk na herhaalde of acute behandeling met reserpine (een DA-depliger). Chronische dagelijkse injectie van ratten met de D2-antagonist eticlopride, waarvan bekend is dat het de D2-receptoren opwaarts reguleert zonder een sterke receptor-supergevoeligheid te induceren, veranderde de expressie van Rhes-mRNA in het striatum niet. Aldus waren veranderingen in Rhes-mRNA-expressie strikt gecorreleerd met receptor-supergevoeligheid, misschien als gevolg van continue verwijdering van dopaminergische invoer, zoals het geval kan zijn bij genetisch geïnduceerde RDS [46]. Deze bevindingen suggereren dat Rhes-mRNA-expressie wordt onderhouden door DA en een rol kan spelen bij het bepalen van de normale DA-receptorgeneeskracht. Dit is slechts een voorbeeld van hoe DA-receptor supergevoeligheid zich kan manifesteren. Dus, afgestompte of verhoogde effecten van psychoactieve stoffen (bijv. Alcohol, cocaïne, heroïne, nicotine, glucose, enz.) En gedrag (seks, gokken, enz.) Lijken vrij complex en kunnen heel goed betrekking hebben op moleculair-receptor interacties ten opzichte van anticiperend gedragingen. We veronderstellen dat deze ogenschijnlijk diverse effecten mogelijk afhankelijk zijn van het substraat en onafhankelijk van de beloning. Verder onderzoek is daarom nodig om de mechanismen die beloningsafhankelijkheidsgedrag beïnvloeden te ontrafelen.
Is de rol van Dopamine "Willen", "Leren" of "Liken"?
Hoewel het misschien moeilijk lijkt om de rol van DA in hersenbeloningsmechanismen te differentiëren, hebben een aantal onderzoekers geprobeerd dit te doen. Robinson et al. [47] onderzocht of DA het leuk vinden, willen en / of leren over beloningen tijdens doelgericht gedrag reguleert. De onderzoekers testten genetisch gemanipuleerde dopamine-deficiënte (DD) muizen voor het verkrijgen van een appetijtelijke T-doolhof taak met en zonder endogene DA-signalering. Ze stelden vast dat DD-muizen behandeld met L-dihydroxyfenylalanine (L-dopa) op vergelijkbare wijze presteerden als controles op een T-doolhof-taak, ontworpen om het leuk vinden, willen en leren over beloningen te meten. Echter, verdere experimenten, waarbij met zoutoplossing, cafeïne en L-dopa behandelde DD-muizen op het T-doolhof werden getest, scheidden prestatiefactoren van cognitieve processen en de bevindingen onthulden dat DA niet nodig was voor muizen om leuk te vinden of te leren over beloningen, maar het was voor muizen nodig om beloningen te zoeken (willen) tijdens doelgericht gedrag. In wezen Robinson et al. [47] toonde aan dat beloningsleren normaal kon doorgaan in de hersenen van DD-muizen, hoewel ze op het moment van leren geen DA bevatten, als de muizen net voor het leren cafeïne kregen. Cafeïne activeerde de DD-muizen door een onbekend niet-dopaminerge mechanisme, waardoor ze konden leren waar ze voedsel konden belonen in een T-doolhofbaan. Hun beloningsleren-zonder-DA werd onthuld op een volgende testdag, toen de DA-functie werd hersteld door L-dopa-toediening. Robinson et al. [47] concludeerde dat DA niet nodig was voor normaal leren over beloningen, noch voor het hedonistisch waarderen van beloningen tijdens het leren, maar eerder specifiek voor een motiverend willen component van beloning - incentive saillantie. Deze resultaten komen overeen met de bevindingen van Davis [41] (zoals eerder aangehaald) suggereert dat DA is voor "willen" en opioïden zijn voor "sympathie".
Wilson et al. [48] systematisch onderzocht de rol van neurotransmitters in "willen" en "sympathie". Ze testten ratten na acute, systemische toediening van geneesmiddelen die globaal serotonine- en noradrenaline (imipramine), DA (GBR 12909) en opioïde (morfine) functie versterken in een gedragstaak die ontworpen is om willen en lust te meten. Imipramine versterkte de effecten van vertraging en smaak op beloning "willen", GBR 12909 verzwakte de effecten van vertraging op beloning "willen" en de effecten van smaak op beloning "lust", en morfine verminderde het effect van vertraging op een mate van beloning " willen. "Omdat morfine de beloning" lust "niet beïnvloedde, maar eerder de beloning" smaak "in smaakreactietests bleek te verbeteren en omdat DA zowel" willen "als" liking "leek te beïnvloeden, onderstrepen deze data de complexiteit van dit concept, evenals de behoefte aan meer definitief onderzoek.
Er zijn echter aanwijzingen dat de functie van DA niet is om op zich genot op te wekken, maar in plaats daarvan nodig is om genot te zoeken. De bevindingen van Schmidt et al. [49] ondersteunde de anhedonia-hypothese van centrale dopaminerge dysfunctie niet zoals voorgesteld door onderzoekers [50-52]. Integendeel, affectieve afvlakking gereflecteerd door DA-receptorgenevoeligheid kan het gevolg zijn van het ontbreken van een affectieve reactie op beloning-indicerende stimuli. Deze bevindingen wezen erop dat patiënten met dopaminerge disfunctie niet in staat waren plezier te ervaren, maar mogelijk niet gemotiveerd waren door stimulerende omgevingsinvloeden om beloning te zoeken. De complexe aard van beloningsmechanismen blijkt verder uit het werk van Mirenowicz en Schultz [53], wat suggereert dat DA neuronen bij apen werden geactiveerd door onvoorspelbare appetijtieve stimuli zoals voedsel en vloeibare beloningen en door geconditioneerde belonings voorspellende stimuli. Ze ontdekten verder dat, in tegenstelling tot appetitive events, primaire en geconditioneerde aversieve stimuli er niet in slaagden DA-neuronen te activeren of zwakkere reacties induceerden dan appetijtelijke stimuli. Aldus rapporteerden DA-neuronen bij voorkeur omgevingsstimuli met een appetijtelijke in plaats van een aversieve motivatiewaarde.
Merk op dat het idee dat aversieve en appetitieve stimuli een soortgelijk effect hebben een belangrijk element is voor de opvatting dat DA opvallendheid signaleert. Het is echter niet alleen DA die zich op deze manier gedraagt. Peptiden zoals corticotropine-vrijmakend hormoon reageren ook op vergelijkbare wijze op beide typen stimuli, hoewel de mate van de veranderingen niet hetzelfde is. Tot slot, Koob en Volkow [54] bij het bespreken van het neurocircuit van verslaving, benadrukte de rol van zowel impulsiviteit als dwangmatigheid leidend tot een tripartite verslavingscyclus die drie stadia omvatte: eetbuien / bedwelming, ontwenningsverschijnselen / negatieve affecten en preoccupatie / anticipatie (hunkering). Impulsiviteit en compulsiviteit, evenals de verschillende stadia in de cyclus, zijn verbonden met specifieke hersensystemen. Het is duidelijk dat de foto niet eenvoudig is.
Bredere implicaties
Volgens een Engelse studie van Sharot en medewerkers [55], de hersenchemicaline DA beïnvloedt hoe mensen eenvoudige en complexe beslissingen nemen, van wat ze moeten maken voor het avondeten tot of ze kinderen krijgen. "Mensen nemen veel complexere beslissingen dan andere dieren - zoals welke baan te nemen, waar te vakantie, of om een gezin te stichten - en we wilden de rol van dopamine begrijpen bij het nemen van dit soort beslissingen." De onderzoekers toonden aan dat L -dopa versterkte dopaminerge functie tijdens de fantasierijke constructie van positieve toekomstige levensgebeurtenissen, vervolgens verbeterde schattingen van het hedonistische plezier ("liking") dat uit deze zelfde gebeurtenissen moet worden afgeleid. Deze bevindingen leverden indirect bewijs voor de rol van DA bij de modulatie van subjectieve hedonische verwachtingen bij mensen.
Conclusies
De aanvankelijke RDS-hypothese suggereerde dat een ontregeling of disfunctie van mesolimbische DA een motivatie induceert voor het zoeken naar op beloning gebaseerde stimuli [2,3]. Later groeide er aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoonde dat een drijvende kracht voor drugsgebruik 'liking' was en niet alleen maar 'willen' [51-52,56], maar sommige bewijzen toonden ook de rol van 'leren' [23]. Op basis van de verzameling van bewijsmateriaal, raden we aan RDS nu opnieuw te definiëren om de specifieke rol van DA voor 'willen', 'leren' of 'leuk vinden' te specificeren. De RDS-hypothese blijft echter stellen dat hypodopaminerge functie een individu predisponeert om psychoactieve stoffen en gedrag te zoeken om DA vrij te geven in beloningscircuits van de hersenen om DA-tekorten te overwinnen. Hoewel oorspronkelijk werd verondersteld dat het eenvoudigweg het instelpunt van de hedonische toon codeerde, worden deze DA-circuits op dit moment verondersteld functioneel veel complexer te zijn, ook door de aandacht te coderen, verwachtingsperiode van beloning, disconfirmatie van beloningsverwachting en stimulerende motivatie. Hedonische ontregeling binnen deze circuits kan leiden tot verslaving [5]. De tweede-fase dopaminerge component in dit beloningscircuit is de cruciale verslavende-geneesmiddel-gevoelige component. Alle verslavende geneesmiddelen hebben gemeen dat ze de synaptische functie van de dopaminerge beloning in de NAc [direct of indirect of zelfs transsynaptisch] versterken6]. De zelftoediening van geneesmiddelen wordt gereguleerd door NAc DA-niveaus en wordt gedaan om NAc DA binnen een specifiek verhoogd bereik te houden (om een gewenst hedonisch niveau te handhaven). Bovendien is het belangrijk om in gedachten te houden dat een oudere DA-hypothese [57], een enkel systeemmodel, stelde dat de neurotransmitter DA een fundamentele rol speelde bij het bemiddelen van de belonende eigenschappen van alle klassen van stimuli. Daarentegen beweren zowel niet-achtergestelde / achtergestelde als salificerende toelatingsmodellen dat afzonderlijke systemen onafhankelijke bijdragen aan beloning leveren. De eerste identificeert de psychologische grens die door de twee systemen wordt gedefinieerd als zijnde tussen niet-bevoorradingsstaten (bijvoorbeeld voedsel verzadigd) en ontbering (bijv. Honger). De laatste identificeert een grens tussen sympathieën en willen systemen. Het nieuwe begrip door Berridge en anderen [1,54] ontkracht niet de onderliggende oorzaak van verslaving zoals voorgesteld door het RDS-concept. Naar onze mening blijft de rol van DA-deficiëntie essentieel in beloningszoekgedrag. Verder onderzoek met beeldvormingshulpmiddelen zal belangrijke aanvullende informatie bieden die nodig is om de rol van DA in beloningscircuits en in RDS-gedrag volledig te karakteriseren.
Dankwoord
Marlene Oscar Berman, Ph.D. is de ontvanger van subsidies van NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) en van de Medical Research Service van het Amerikaanse Department of Veterans Affairs.
voetnoten
Belangenverstrengeling:
Kenneth Blum, PhD, bezit aandelen in LifeGen, Inc., de exclusieve distributeur wereldwijd van octrooien gerelateerd aan het Reward Deficiency Syndrome (RDS).
Referenties
;
