OPMERKINGEN: Gewoon een goed geschreven artikel over verslavingsmechanismen.
Volledige studie: Neurobiologische processen bij medicijnbeloning en verslaving
Harv Rev Psychiatry. 2004; 12 (6): 305-320.
doi: 10.1080 / 10673220490910844.
Abstract
Neurofysiologische processen liggen ten grondslag aan het ongecontroleerde, dwangmatige gedrag dat de verslaafde toestand definieert. Deze "hard-wired" veranderingen in de hersenen worden als cruciaal beschouwd voor de overgang van casual naar verslavend drugsgebruik. Deze beoordeling van preklinische en klinische (voornamelijk neuroimaging) studies zal beschrijven hoe de scheiding tussen plezier, beloning en verslaving is geëvolueerd naarmate ons begrip van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze processen is gevorderd. Hoewel de mesolimbische dopaminerge efflux geassocieerd met geneesmiddelbeloning eerder werd beschouwd als het biologische equivalent van genot, vindt dopaminerge activatie plaats in de aanwezigheid van onverwachte en nieuwe stimuli (ofwel plezierig of aversief) en lijkt de motivationele staat van verlangen of verwachting te bepalen. De aanhoudende afgifte van dopamine tijdens chronisch drugsgebruik recruteert progressief limbische hersenregio's en de prefrontale cortex, met geneesmiddelkleuren in de amygdala (via glutaminergische mechanismen) en met de amygdala, anterieure cingulate, orbitofrontale cortex en dorsolaterale prefrontale cortex in de obsessieve hunkering naar verdovende middelen. De abstinente, verslaafde hersenen worden vervolgens klaargemaakt om terug te keren naar drugsgebruik wanneer ze worden geactiveerd door een enkel gebruik van drugs, contextuele drugsaanvallen, hunkering of stress, waarbij elk proces wordt gedefinieerd door een relatief verschillend hersengebied of neuraal pad. De dwangmatige drang naar drugsgebruik wordt aangevuld door stoornissen in impulscontrole en besluitvorming, die ook worden gemedieerd door de orbitofrontale cortex en anterieure cingulate. In dit kader worden toekomstige doelen voor farmacologische behandeling voorgesteld.
Beloningen zijn plezierig. Verslavingen doen pijn. Beloning wordt ervaren als reactie op discrete stimuli, wat genot en opwinding oplevert. Verslavingen hebben betrekking op persistent, compulsief en ongecontroleerd gedrag dat zowel onaangepast als destructief is. Ondanks deze duidelijke verschillen, werd eerder gedacht dat beloning en verslaving gemeenschappelijke neurobiologische onderbouwingen delen. Dit uniforme model heeft een dramatische revisie ondergaan en beloning en verslaving worden nu geconceptualiseerd als afzonderlijke neurochemische processen met verschillende, zij het overlappende, neuroanatomische circuits. In deze review zal ik beginnen met een historisch perspectief van mesolimbische dopamine en beloning, gevolgd door twee theorieën over verslaving (dwz dopamine depletie en sensibilisatie) die geleid hebben tot de ontwikkeling van medicatie gedurende meerdere jaren. Nieuwe interpretaties van de rol van dopamine bij beloning en verslaving worden vervolgens gepresenteerd, een weerspiegeling van ons huidige begrip van dopamine als bemiddelaar van verwachting, willen en nieuwheid. Twee algemene mechanismen die betrokken zijn bij terugval van het medicijn zullen dan worden besproken: dwangmatige aandrijvingsstaten, beschouwd als vier hersenregio's / paden, die elk een afzonderlijke terugvaltrigger (dat wil zeggen primen, geneesmiddelaanvallen, hunkering en stress) mediëren; en de remmende dyscontrol die de compulsieve medicijndrive kan verergeren. De rol van mesocorticolimbische dopaminerge en glutaminergische routes, intracellulaire mechanismen en relevante hersenregio's bij compulsieve medicatie en remmende dyscontrol zullen de focus zijn van deze secties op terugval van het medicijn.
Een paar kanttekeningen zijn gerechtvaardigd. Ten eerste zal ik vaak de term 'verslaving' gebruiken1 (met behulp van terminologie aanbevolen door de American Academy of Pain Medicine, American Pain Society en American Society of Addiction Medicine) in plaats van 'afhankelijkheid'2 om te verwijzen naar het complex van gedrag dat intrekking, tolerantie, verlies van controle, dwangmatig gebruik en voortgezet gebruik omvat, ondanks nadelige gevolgen. Ten tweede zal verslaving specifiek worden besproken omdat het betrekking heeft op middelen van misbruik, voornamelijk cocaïne. De neurobiologie, hersenstructuren en gedrags- en cognitieve processen die betrokken zijn bij het verslavende gebruik van stoffen hebben echter waarschijnlijk betrekking op niet-substantiële verslavingen, zoals die met betrekking tot seks en gokken. Ten derde, elke beoordeling van neurobiologische processen in verslaving moet, door noodzaak, selectief zijn in haar benadering en spijtig genoeg belangrijke vooruitgang op het terrein achterwege laten. Ten slotte zal deze review zich richten op de biologische processen die betrokken zijn bij het terugkeren naar middelengebruik na een periode van onthouding-processen die naar mijn mening de interessantste en meest verbijsterende vragen vormen bij het begrijpen van de aard van verslaving. Dus, theorieën over verslaving met betrekking tot "tegenstander" of onthoudingsprocessen zullen niet worden besproken.3-5
BELONING EN MESOLIMBISCHE DOPAMINE
Olds en Milner6 heeft ons moderne begrip van hersenbeloningsmechanismen geïnitieerd in 1954. In dit baanbrekende werk kregen knaagdieren de mogelijkheid om elektrische stimulatie toe te dienen aan verschillende hersenregio's. Specifieke hersengebieden bleken persistente zelfstimulatie op te wekken, vaak met uitsluiting van elk ander gedrag. Het bevestigen in mensen van de resultaten van Olds en Milner, Heath7,8 aangetoond dat proefpersonen ook zelf elektrische stimuli zouden toedienen aan specifieke 'plezierige' delen van de hersenen (voor ethisch commentaar, zie Baumeister's 2000-artikel).9 In de daaropvolgende decennia werden de hersenstructuren, neurale paden en relevante neurotransmitters betrokken bij de ervaring van beloning en versterking verder verfijnd (zie recensie door Gardner).10 Vooral de mesolimbische route werd geïdentificeerd als de belangrijkste component in beloningsbeoordeling. Deze route is afkomstig van dopaminerge cellichamen in het ventrale tegmentale gebied (VTA), een dopamine-rijke kern gelegen in het ventrale gedeelte (of tegmentum, wat betekent "bedekken") van de middenhersenen. Deze dopaminerge axonen projecteren en eindigen primair in de nucleus accumbens (NAc) in het ventrale striatum, maar strekken zich ook uit in de amygdala, bedkern van stria-terminis (BNST), lateraal septumgebied en laterale hypothalamus. De VTA bevindt zich in de nabijheid van de substantia nigra, een andere dopamine-rijke kern. Terwijl de substantia nigra voornamelijk naar het dorsale striatum projecteert (via de mesostriatale route) en de motorische activiteit bemiddelt, bemiddelt de mesolimbische route de beloning.11
De ervaring van beloning gaat gepaard met activering van de mesolimbische dopaminerge route. Natuurlijke beloningen, zoals voedsel of seks, maar ook de meeste stoffen die door mensen worden misbruikt, waaronder alcohol, amfetamine, cafeïne, cocaïne, marihuana, nicotine, opiaten en fencyclidine10,12-17-Verhoog extracellulaire concentraties van mesolimbische dopamine (DA). De stimulerende middelen cocaïne en amfetamine versterken direct het mesolimbische dopaminerge signaal op de postsynaptische DA-receptor via verschillende synaptische mechanismen. Cocaïne verhoogt de synaptische dopaminerge concentraties door de presynaptische dopaminetransporter (DAT) te blokkeren.18 De DAT is verantwoordelijk voor het opnieuw absorberen van synaptische DA in het presynaptische neuron en de bezetting van de DAT door cocaïne voorkomt heropname van DA. De amfetaminen verhogen synaptische DA in de eerste plaats door de DA afgifte uit de synaptische vesicles te verhogen.19 Zowel cocaïne als de amfetamines verhogen zowel de absolute concentratie van DA in de synaps als het tijdsinterval dat DA op de postsynaptische receptorplaats blijft. Vanwege hun directe effect op de dopaminerge activiteit, worden de stimulantia (met name cocaïne) beschouwd als prototypische beloningsgeneesmiddelen en zijn ze daarom de focus geworden van biologische en behandelingsstudies (zie de volgende paragrafen). Hoewel niet-stimulerende geneesmiddelen indirect interageren met de mesolimbische routes door een verscheidenheid aan receptorsystemen, delen deze verbindingen de algemene farmacologische eigenschap van het stimuleren van mesolimbische DA - voornamelijk in het NAc.10 Deze niet-stimulerende geneesmiddelen binden met ofwel G-proteïne-gekoppelde of ligand-gated ionkanaalreceptoren. Geneesmiddelen die binden aan G-eiwit-gekoppelde receptoren (en hun respectieve bindingsplaats (en)), omvatten tetrahydrocannabinol (THC) (een agonist op cannabinoïde receptoren); opiaten, zoals heroïne of morfine (agonisten op opioïde receptoren, activering van dopamine via VTA GABAergische ontremming);20 en cafeïne (een antagonist bij striatale adenosine A2-receptoren). Geneesmiddelen die binden met ligand-gated ionkanaalreceptoren omvatten alcohol (een allostatische facilitator bij de GABAergic-receptoren en remmer van N-methyl-D-aspartaat [NMDA] glutamaatreceptoren); fencyclidine (PCP) (blokkeert NMDA-glutamaatreceptoren); en nicotineproducten, zoals sigaretten (agonisten bij nicotinische cholinerge receptoren).
Het anatomische onderscheid tussen geneesmiddelbeloning en ontwenning van geneesmiddelen bevestigde verder het belang van de mesolimbische route bij zelftoediening door geneesmiddelen. In een klassiek onderzoek door Bozarth en Wise,21 morfine werd toegediend in ofwel het VTA- of periventriculaire grijze (PVG) gebied van ratten gedurende 72 uur (de PVG is een hersenstamregio die een hoge concentratie opioïde receptoren bevat). Na de toediening van de opioïde antagonist naloxon vertoonden ratten die met PVG morfine geïnfuseerd waren tekenen van ontwenning, terwijl ratten met ratten met met mufine geïmplanteerde morfine dit niet deden. Bovendien konden ratten worden getraind om zelfmorfine toe te dienen aan de VTA, maar niet aan de PVG. Deze studie toonde een duidelijke scheiding aan tussen de biologische processen die betrokken zijn bij terugtrekking versus beloning, en ondersteunt verder de rol van de VTA bij het belonen van medicijnen.
Een schat aan preklinische studies heeft de effecten van toenemende of afnemende DA in het NAc direct onderzocht op zelftoediening door geneesmiddelen.22-24 Met behulp van een in vivo "microdialyse" -techniek kunnen minieme veranderingen in extracellulaire neurotransmitterconcentraties in real time worden vastgesteld tijdens experimentele manipulaties. Met deze techniek, Pettit en Justice25 vond een correlatie tussen de hoeveelheid cocaïne zelf toegediend door knaagdieren en de extracellulaire DA vrijgegeven in het NAc. Omgekeerd volgt een verzwakking van de zelftoediening van stimulantia ofwel de toediening van DA-antagonisten (bijv. Haloperidol)26,27 of de neurotoxische laesie van de dopaminerge cellen in het NAc.28 Functionele neuroimaging-onderzoeken hebben verder de relevantie bevestigd van de mesolimbische route en DA-afgifte tot de door cocaïne geïnduceerde high. Functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), Breiter en collega's gebruiken29 toegediend cocaïne aan cocaïne-verslaafde onderwerpen terwijl hun hersenen werden gescand. In de volgende minuten konden proefpersonen de "rush" onderscheiden die ze meldden tijdens de eerste minuut of twee na cocaïnegebruik van de "hunkering" ervaren na het wegnemen van de rush. Omdat fMRI-technieken metingen van regionale hersenactivatie om de paar seconden mogelijk maken, werden verschillende beelden van hersenactiviteit verkregen tijdens zowel de "rush" als "craving" -ervaringen. Tijdens het haasten, maar niet hunkeren, werd een verhoogde hersenactivatie waargenomen in de VTA, consistent met activering van de mesolimbische route. In een onderzoek met positron emissie tomografie (PET), Volkow en collega's30 cocaïne toegediend aan proefpersonen tijdens beeldvorming, en meldde dat het niveau van DAT-bezetting of DAT-blokkade significant was geassocieerd met de omvang van zelfgerapporteerde hoge. Aanvullende onderzoeken door Volkow en collega's31 suggereren verder dat de afgifte van DA (zoals beoordeeld door D2 receptorbezetting) een betere voorspeller van hoge intensiteit was dan DAT-blokkade. Een algemeen uitgangspunt voor verslavingsonderzoek gedurende het grootste deel van de afgelopen twee decennia is daarom dat de verslavende effecten van de primaire misbruikstoffen afhankelijk waren van dopaminerge activering van de mesolimbische route.
DE OVERGANG VAN BELONING TOT VERSLAVING: EEN FOCUS OP DOPAMINE
De Dopamine Depletie Hypothese van Verslaving
De hoge of rush geassocieerd met de mesolimbische activering suggereerde dat de neurotransmitter DA zelf verantwoordelijk was voor de aangename gevoelens die verband hielden met beloningen. De drang naar voortgezette toediening van geneesmiddelen (dat wil zeggen, verslavend gedrag) werd beschouwd als een gevolg van de aanhoudende noodzaak om verhoogde DA-concentraties - en het resulterende genot - op te wekken in de mesolimbische route en daarmee samenhangende hersengebieden. Deze hypothese voorspelde verder dat het eetbui-gebruik van cocaïne zou resulteren in een DA-tekorttoestand,3,32,33 resulterend in een cocaïnecrash (ie, anhedonia, depressie) en een biologische vraag (dwz hunkeren naar) voor meer cocaïne om de uitgeputte DA-winkels aan te vullen. Drug-geïnduceerde DA uitputting wordt afwisselend aangeduid als de "dopamine depletiehypothese"32 of het 'algemeen anhedonia-model'.34 Bewijs van verhoogde striatale DAT-receptoren35 (suggereert upregulation in reactie op persistente DAT-bezetting door cocaïne) en verlaagde DA D2-receptoren36,37 (suggererend downregulation in reactie op aanhoudend verhoogde DA-concentraties op de postsynaptische locatie) door PET-beeldvormingsonderzoeken ondersteunde verder ontregeling van het dopaminerge systeem. De verzwakte stralingsconcentraties van D2 werden verondersteld de versterkende saillantie van natuurlijke beloningen te verminderen en de behoefte aan substantie-geïnduceerde verhogingen van de dopaminerge efflux te vergroten. Een toename van D2-receptoren vermindert bijvoorbeeld zelftoediening door alcohol bij knaagdieren,38 overwegende dat primaten met lagere D2-receptoren hogere percentages van cocaïne zelftoediening vertonen.39 Cocaïne-afhankelijke personen toonden ook significant verminderde dopaminerge celactiviteit (zoals aangetoond door verminderde veranderingen in striatale [11C] raclopride-binding) na methylfenidaatinfusie ten opzichte van controles, evenals verminderde meldingen van "hoog" voelen. Extracellulaire DA-concentraties in het NAc waren naar verluidt ook omgekeerd gecorreleerd met cocaïne zelftoediening bij ratten, zodanig dat lage DA-niveaus matige tot hoge zelftoedieningssnelheden produceerden, en hoge DA-niveaus matige tot lage zelftoedieningssnelheden produceerden.40
Tot op heden zijn pogingen om cocaïneverslaving te behandelen door dopaminerge receptoren te activeren - en daardoor de dopaminerge tonus te verhogen - niet succesvol geweest. Een aantal dopaminerge agonisten (bijv. Pergolide,41 amantadine,42,43 bromocriptine,42,44,45 methylfenidaat,46 en mazindol)47 verzachtte geen terugvalpercentages bij cocaïneverslaafden. Vooral puzzelen was een preklinisch onderzoek naar ventrale striatale DA-afgifte en cocaïne zelftoediening bij DAT-deficiënte muizen. Rocha en collega's48 bestudeerde genetisch veranderde muizen waarbij de DAT-receptor niet tot expressie was gebracht (DAT - / - knockout-muizen). Omdat deze muizen geen DAT-receptor hadden om cocaïne te binden, induceerde toediening van cocaïne geen extracellulaire toename van de ventrale striatale DA. Onverwacht, echter, de DAT - / - muizen zelf toegediend vergelijkbare hoeveelheden cocaïne als de wild-type muizen (muizen met intacte DAT-receptoren). Deze bevinding onthulde dat noch de DAT noch een toename in synaptische DA essentieel was voor de zelftoediening van cocaïne. Aanvullende studies door Rocha en collega's48 (gerapporteerd in hetzelfde artikel) suggereerde dat de versterkende eigenschappen van cocaïne mogelijk zijn gemedieerd door de cocaïnebezetting van de serotonergische heropname-transporter. Andere onderzoeken, zoals beoordeeld door Spanagel en Weiss,49 suggereerde ook dat mesolimbische DA-neurotransmissie, met uitzondering van de stimulerende middelen, geen cruciale rol speelt bij de versterking die wordt onderhouden door drugsmisbruik.
Sensibilisatie en verslaving
De sensibiliseringshypothese stelde een contrasterende kijk op de relevantie van dopamine voor het verslavende proces. Deze hypothese voorspelde dat de herhaalde toediening van geneesmiddelen het DA-systeem zou "sensitiseren" voor het geneesmiddel en de bijbehorende medicijn-aanwijzingen.50-52 Dit fenomeen was gebaseerd op observaties dat de intermitterende, terugkerende toepassing van elektrische stimuli op limbische hersengebieden een progressief exciteerbare neuronale locus induceert. De gesensibiliseerde locus vertoont dan een aanhoudende, verhoogde gevoeligheid voor de daaropvolgende toepassing van de oorspronkelijke stimulus of de bijbehorende signalen.53,54 Cocaïne-geïnduceerde sensibilisatie werd voor het eerst waargenomen door Grode in 1912,55 die werd gevolgd door preklinische studies die zowel een progressieve ontwikkeling van de waarschijnlijkheid van gegeneraliseerde aanvallen na dagelijkse toediening van cocaïne laten zien51 en verhoogde gevoeligheid van dopaminerge receptoren voor psychomotorische stimulerende middelen.56-58 Cocaïne-geïnduceerde limbische sensitisatie werd gesuggereerd als een causaal verband tussen chronisch cocaïnegebruik en door cocaïne geïnduceerde aanvallen,59 paniekaanvallen,60,61 psychose,62 en verlangen.50 De sensibiliseringshypothese van verslaving (in het bijzonder met betrekking tot cocaïne) voorspelde daarom dat terugval naar medicijngebruik zou afnemen in respons op geneesmiddelen die gebruikt worden om neurale hyperexcitabiliteit te onderdrukken (bijv. Carbamazepine voor temporale lob epilepsie) of op dopaminerge antagonisten die de overgevoelige dopaminerge respons antagoniseren . Dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met carbamazepine heeft een beperkte werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van cocaïneverslaving,63-65 echter, en dopaminerge antagonisten (bijv. flupenthixol, risperidon en ecopipam) waren niet effectief bij het verminderen van terugval naar cocaïnegebruik.66
Farmacologische interventies geleid door de DA-depletie of -sensitisatie hypothesen genereerden geen bruikbare medicatie voor de behandeling van cocaïneverslaving. Deze klinische onderzoeken suggereerden dat verstoringen in dopaminerge transmissie subtieler waren dan alleen een toename of afname van extracellulaire afgifte of dopaminerge gevoeligheid. Een herevaluatie van de rol van dopamine in verslavende aandoeningen was daarom gerechtvaardigd.
INCENTIVE SALIENCE, LEARNING, EN NOVELTY: EEN HERZIENING VAN MESOLIMBIC DOPAMINE
Naast de teleurstellende klinische respons op dopaminerge agonisten en antagonisten, trad er een paradigmaverschuiving op in de rol van DA in het verslavende proces met de erkenning dat (1) DA op zich geen 'plezier' opwekt (2) mesolimbische DA efflux neemt niet alleen toe als reactie op een beloning, maar ook in afwachting van een potentiële beloning en tijdens aversieve toestanden, waaronder voetschok, beperking van de druk en het toedienen van anxiogene geneesmiddelen,17,24,34 (3) extracellulaire verhogingen van accumbens DA worden verzwakt bij knaagdieren, zelf-toedienende cocaïne ten opzichte van "jukte" nestgenoten (knaagdieren die passief dezelfde hoeveelheid cocaïne ontvangen die de andere knaagdieren zelf toedienen),67 onthullend dat de zelftoediening van cocaïne minder mesolimbische DA-efflux veroorzaakt vergeleken met de passieve toediening van cocaïne, en (4) DA kritische en overlappende rollen speelt bij de interpretatie van stimuli en de verwerving van gedrag versterkt door natuurlijke beloningen en medicijnstimuli .
De aanvankelijke aannames met betrekking tot de rol van elektrische hersenstimulatie bij het definiëren van "belonings" -routes waren dus blijkbaar te simplistisch. Berridge68 merkte op dat het vroege werk van Heath7,8 (zie hierboven) meldde dat patiënten dwangmatig elektrische prikkels toegediend kregen. In plaats van het 'plezier' van de ervaring te onderschrijven, beschreven deze patiënten een verlangen naar meer stimulatie en andere hedonistische bezigheden. Het bleek dat de "plezier" -route, die voornamelijk wordt geïdentificeerd door studies van dieren (die notoir aarzelen om hun ware gemoedstoestand te delen), mogelijk verkeerd is gelabeld. In plaats daarvan, Berridge en collega's23 en anderen69 hebben gesuggereerd dat de mesolimbische route de incentive saillantie, or willen, van een toekomstige beloning - niet de plezierige ervaring van de beloning zelf. Stimulering van dit pad zou daarom resulteren in de motivationele staat van "willen" (an verwachting van plezier) maar zou niet bemiddelen in de hedonistische, affectieve toestand of 'lust' van de beloning.70 Het onderscheid tussen 'liking' en 'wanting' was van cruciaal belang, omdat het de cuphorigene kracht van een stof scheidde van het verslavende potentieel. In feite hebben eerdere studies aangetoond dat de zelftoediening van het geneesmiddel kan worden gehandhaafd in de verslaafde persoon in de afwezigheid van subjectief genot - dat wil zeggen dat het leuk vinden van medicijnen geen voorwaarde was voor drugsgebruik en het nemen van drugs.71 Di Chiara15 theoretisch een enigszins vergelijkbare, hoewel onderscheidende, rol van het NAc, waarbij de mesolimbische dopaminerge activatie van invloed is motiverend leren, niet salience (zie volgende sectie). Schulz en collega's72 aangetoond dat DA-neuronen alleen vuren als reactie op nieuwe beloningen, ongeacht de hedonische waarde van de stimulus; activering van het signaal was afhankelijk van de voorspelbaarheid van de beloning. Een onverwachte, nieuwe, opvallende en opwindende stimulus roept dus een sterk dopaminerge signaal op, ongeacht de motivatievalentie van de stimulus.73 Bij elke herhaalde presentatie van de stimulus, vermindert DA-ontlading totdat de stimulus niet langer een neuronale respons produceert. Deze rol van DA komt overeen met PET-onderzoeken die aantonen dat DA-afgifte in reactie op methylfenidaat wordt verzwakt in aan cocaïne verslaafde personen ten opzichte van niet-geïndiceerde controles.74 Vermoedelijk is de cocaïnestimulus een meer nieuwe stimulans voor niet-gedupeerde proefpersonen in vergelijking met cocaïneverslaafde vrijwilligers. In een poging om deze verschillende rollen van mesolimbische DA-respons, Salamone en collega's te overbruggen34 hebben gesuggereerd dat NAc DA een "sensorimotor-integrator" is die "betrokken is bij hogere motorische en sensorimotorische processen die belangrijk zijn voor activeringsaspecten van motivatie, responstoewijzing en responsiviteit op geconditioneerde stimuli" - hetgeen de auteurs bevestigen, "kan niet rol van de tong zo vloeiend als het woord 'beloning'. "
De rol van de mesolimbische route, en met name de NAc, is daarom gecompliceerder (en meer omstreden) dan eerder werd aangenomen. Niettemin kan een gemeenschappelijk kenmerk van de bovenstaande constructen worden verondersteld dat het mesolimbische dopaminesysteem de interpretatie of het leren van potentiële positieve en negatieve versterkers medieert en dat DA-signalering doelgericht gedrag lijkt te bevorderen ongeacht het type versterking. Meer specifiek, het mesolimbische systeem beoordeelt de saillantie, of waarde, van een potentiële bekrachtiger. Om deze beoordeling te maken, moeten andere corticale en limbische hersenregio's tegelijkertijd werken met de brain reward circuits. Een begrip van de rol van het verslavende proces vereist daarom ook de opname van hersengebieden die neuronaal verbonden zijn met de VTA en NAc. Zoals eerder opgemerkt, biedt de VTA dopaminerge innervatie niet alleen voor het NAc, maar ook voor de amygdala en de BNST. Daarnaast projecteert de VTA DA vanuit een derde dopaminerge tractus, de mesocorticale route, die de prefrontale corticale gebieden met de orbitofrontale cortex (OFC) en het anterieure cingulaat inverserveert.11 In combinatie met glutaminergische en andere wederzijdse neurotransmitterverbindingen is het NAc geïntegreerd met de OFC, het anterieure cingulaat, de insulaire cortex en de hippocampus. Vanwege het belang van deze regio's voor het begrijpen van de verslavende processen die hieronder worden besproken, wordt een korte beschrijving en diagram van deze hersengebieden gegeven in het tekstvak en Figuur 1.
Hoe leidt dit nieuwe begrip van de mesolimbische dopamineroute en de opname van andere limbische en prefrontale corticale regio's ons in ons begrip van het verslavende proces? De progressie van aanvankelijk drugsgebruik naar verslaving kan evolueren omdat herhaalde activering van de mesolimbische route geassocieerd met persistent drugsgebruik de stimulerende waarde of opvallendheid van het geneesmiddel verhoogt. Naarmate contextuele aanwijzingen worden geassocieerd en versterkt met herhaalde toediening van geneesmiddelen, neemt een proces initieel onder de reikwijdte van het mesolimbische DA-systeem geleidelijk het neurocircuit op dat betrokken is bij emotioneel geheugen, obsessieve gedachten, stressrespons, besluitvorming en gedragsinhibitie in de drugservaring. Deze neuroadaptieve responsen blijven betrokken, zelfs in de afwezigheid van doorlopend drugsgebruik en worden beschouwd als een primaire factor bij terugval van het medicijn. De volgende twee paragrafen zullen de hersenmechanismen bespreken die betrokken zijn bij de terugkeer naar drugsgebruik, inclusief de compulsieve medicijndrive en de remmende dyscontrol die wordt waargenomen bij drugsverslaafde personen, evenals de relatie tussen medicijnaandrijving en remmende dyscontrol voor dopaminerge dysregulatie.
DE COMPULSIVE DRIVE TO RELAPSE
Dwangmatig drugsgebruik kan worden geconceptualiseerd (aangepast van Koob & Moal)3 als voortkomend uit vier overlappende hersengebieden of -paden, die elk een onderscheidende trek naar het gebruik van de stof afbakenen. De vier regio's / netwerken vallen samen met algemene inducements voor terugval: (1) priming (dat wil zeggen, een enkele drank die een eetbui veroorzaakt),79 (2) drugssignalen, (3) onbedwingbare trek en (4) stress. De secties over priming en drug cues beschrijven ook intracellulaire mechanismen die betrokken zijn bij verslavende processen.
Priming: The Nucleus Accumbens and Dopamine
Preklinische onderzoeken naar priming bevestigen klinische waarnemingen - dat een enkele toediening van geneesmiddelen de krachtigste stimulans is om het gebruik van drugs te vernieuwen. Dopamine lijkt een cruciale rol te spelen bij het primen, omdat het herstel van zowel opiaat- als stimulantzoekend gedrag wordt opgewekt door de toediening van direct werkende dopaminerge agonisten, en het priming-effect van heroïne, amfetamine en cocaïne wordt geblokkeerd door DA-antagonisten.58 (Herplaatsing verwijst naar het opnieuw starten van het zoeken naar geneesmiddelen in diermodellen na het uitsterven van eerdere toediening van geneesmiddelen.) Zie de beoordeling door Shaham en collega's).80 Het effect van extracellulaire afgifte van DA in het NAc na drugsgebruik, wordt echter gecompliceerd door de heterogene responsen van DA-receptorsubtypen. Dopaminerge receptoren bestaan uit twee brede families (D1 en D2) en vijf subtypes (D1-achtig: D1, D5; D2-achtig: D2, D3, D4).81 Hoewel zowel D1- als D2-agonisten versterkende eigenschappen hebben, hebben de twee receptoren verschillende effecten op het herstel van het geneesmiddel. Stimulatie van D2-receptoren in het NAc induceert door geneesmiddelen veroorzaakte terugval, terwijl geneesmiddelen die D1-receptoren stimuleren door geneesmiddelen veroorzaakte terugval blokkeren (zie Self & Nestler58 ter beoordeling). De verschillen tussen D1- en D2-achtige receptoren kunnen het best worden begrepen door een appreciatie van de postreceptorverstoringen die worden geïnduceerd door geneesmiddel-geïnduceerde afgifte van neurotransmitters op secundaire boodschapperroutes. D2-receptoren remmen intracellulaire adenylylcyclase door koppeling met remmende G-eiwitten die cAMP-productie verminderen, terwijl D1-receptoren cAMP-vorming stimuleren door membraan G-eiwitten te activeren die adenylylcyclase stimuleren. De chronische blootstelling aan cocaïne, heroïne, morfine en ethanol induceren allemaal een opwaartse regulatie van de NAc cAMP second messenger pathway, met resulterende toenamen in adenylylcyclase en, op zijn beurt, proteïne kinase. Het lijkt er dus op dat relatief persistente D2-geïnduceerde verlagingen van intracellulair cAMP na toediening van chronische geneesmiddelen kunnen leiden tot verhoogde zelftoediening van geneesmiddelen, terwijl deze effecten kunnen worden tegengegaan door stimulering van D1-receptoren.
D2-receptorliganden zijn niet bruikbaar gebleken bij de behandeling van stimulantafhankelijkheid; D2-receptoragonisten versterken in diermodellen en D2-receptorantagonisten zijn niet effectief in studies bij mensen. Omdat D2-agonisten vooral krachtig blijken te zijn bij het induceren van priming, zijn echter medicijnen onderzocht die op D2-achtige D3- en D4-receptoren zijn gericht. Bovendien, terwijl D1- en D2-receptoren diffuser geconcentreerd zijn door de hersenen, worden D3-receptoren bij voorkeur tot expressie gebracht in het mesolimbische systeem, in het bijzonder in de NAc, en D4-receptoren hebben hun hoogste dichtheden in de prefrontale cortex (PFC) en suprachiasmatische kern van hypothalamus .11 Preklinische studies tonen aan dat D3-receptorantagonisten de versterkende werking van cocaïne en door cocaïne geïnduceerde herstel van cocaïnezoekend gedrag blokkeren;82,83 een gedeeltelijk selectieve D3-receptorligand wordt nu getest voor proeven bij mensen.84 In een opwindend menselijk onderzoek naar de interactie tussen genetische factoren en drugsgebruik, kregen gezonde proefpersonen met verschillende D4 variabel-aantal-tandem-repeats (VNTR) polymorfismen een priming-dosis alcohol toegediend en vervolgens beoordeeld op hunkering. Groepen met verschillende D4 VNTR-polymorfismen vertoonden een differentiële reactie op de D4-antagonist,85 de ontwikkeling van het belang van farmacogenetica voor het gerichte gebruik van medicijnen op basis van het genotype van een individu.
Medicijnen: de Nucleus Accumbens en Amygdala
De kracht van drugsgerelateerde signalen om een terugkeer naar drugsgebruik te induceren, wordt routinematig waargenomen in de klinische omgeving, wat de aanmaning voor verslaafde patiënten oproept om de "mensen, plaatsen en dingen" te vermijden die in verband zijn gebracht met hun drugsgebruik. (Hoewel dergelijke signalen de hunkering kunnen veroorzaken, wordt dit fenomeen besproken in de volgende sectie). Di Chiara15 stelt dat het herhaald gebruik van geneesmiddelen zowel stimulusrespons- als stimulusbeloningsverenigingen versterkt, waardoor de mesolimbische route wordt gesensibiliseerd en de associatie tussen de stof en de bijbehorende medicijn-aanwijzingen intern wordt gekoppeld. Het inbedden van de ervaring van middelengebruik in combinatie met de bijbehorende geconditioneerde omgevingsstimuli produceert een "verslavingsgeheugen"86 of "neurale geest" (Glenn Horwitz, persoonlijke communicatie). Deze neurale geest blijft ingebed in de mesolimbische circuits, met name de amygdala87Vaak buiten bewustzijn. Na stimulatie van de mesolimbische route, hetzij door geconditioneerde geneesmiddelaanwijzingen88 of door middel van drug-priming, wordt het circuit geactiveerd, waardoor een verlangen ontstaat, of willen, voor aanvullend medicijn.
De amygdala is betrokken bij de verwerving, opslag en expressie van emotionele herinneringen. PET en fMRI neuroimaging studies van cocaïne-89-92 en nicotine-verslaafde onderwerpen93 laten zien dat cue-blootstelling aan geneesmiddel-geassocieerde stimuli een activatie van het amygdalaire gebied induceert. Wanneer dieren worden getraind om een specifieke "plaats" te associëren met geneesmiddeltoediening (dwz geconditioneerde plaatsvoorkeur), hebben ze de neiging om terug te keren naar de omgeving die is geassocieerd met het ontvangen van het medicijn. Na ablatie van de amygdala "vergeten" de dieren deze associatie.94-95 Het versterkende effect van het geneesmiddel blijft echter bestaan, aangezien de zelftoediening van het geneesmiddel aanhoudt na amygdalaire ablatie. De vorming van de associaties tussen opvallende stimuli en intern belonende (of aversieve) gebeurtenissen wordt mogelijk gemaakt door stimulatie van dopaminerge neuronen.49 Glutamaat lijkt echter ook een primaire bemiddelaar te zijn van cue-geïnduceerde gedragsplasticiteit via glutamaterge verbindingen die uitsteken van de amygdala naar het NAc.96 De toename in glutamaatafgifte na herhaalde cocaïnetoediening medieert ook, ten minste gedeeltelijk, door cocaïne geïnduceerde sensibilisatie.97,98
Een relatief nieuw onderzoeksgebied onderzoekt de intracellulaire mechanismen die gepaard gaan met herhaald gebruik van geneesmiddelen, waarbij de mnenomische verbindingen die ten grondslag liggen aan cue-geïnduceerde terugval worden gemedieerd door relatief langdurige cellulaire en moleculaire aanpassingen. De extracellulaire afgifte van neurotransmitters kan deze veranderingen in intracellulaire processen induceren door de eiwitsynthese te verhogen of verlagen, met inbegrip van messenger-, transcriptie- en scaffolding (of structurele) eiwitten. Messenger (bijv. G) eiwitten werden besproken in de vorige sectie. Transcriptiefactoren reguleren mRNA-gentranscriptie door binding aan de regulerende gebieden van specifieke genen. De twee transcriptiefactoren die het meest geassocieerd zijn met de toediening van chronische geneesmiddelen zijn ΔFosB en CREB (cAMP-responselement-bindend eiwit) (zie Nestler99 en Chao & Nestler100 voor beoordelingen). ΔFosB is een lid van de Fos-familie van directe vroege gentranscriptiefactoren. De meeste en mogelijk alle leden van deze familie worden snel geïnduceerd na de acute blootstelling aan amfetamine-cocaïne, ethanol, nicotine, opiaten en PCP. ΔFosB is uniek onder deze eiwitten doordat het zeer stabiel is en intracellulair blijft gedurende meerdere weken of maanden.101 De herhaalde toediening van geneesmiddelen resulteert daarom in een accumulatie van AFosB, voornamelijk in striatale GABAergische medium stekelige neuronen die dynorfine en substantie P bevatten.102,103 ΔFosB vermindert de expressie van dynorfine in deze striatale projectie-neuronen. De geneesmiddelgeïnduceerde accumulatie van ΔFoxB verhoogt de gevoeligheid voor de belonende effecten van cocaïne en morfine,103,104 mogelijk als gevolg van het feedbackeffect van striatale dynorfine op kappa-opioïde receptoren op VTA dopaminerge neuronen. Omdat de unieke stabiele ΔFosB ook accumuleert in de amygdala en PFC, is gesuggereerd dat ΔFosB de 'moleculaire switch' kan zijn die de verbinding tussen de ervaring met geneesmiddelbeloning en de aan drugs gerelateerde aanwijzingen behoudt, lang nadat het drugsgebruik is gestopt 105
The Obsessive Drive for Drugs: The Striato-Thalamo-Orbitofrontal Circuit
Het pad dat betrokken is bij de dwangmatige drang naar stoffen is het striato-thalamo-orbitofrontale circuit. Dit circuit is nauw met elkaar verbonden met andere prefrontale en limbische regio's, waaronder het anterior cingulate, insula, dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) en amygdala. Innervatie omvat zowel de mesocorticale dopaminerge route, die naar PFC-regio's projecteert die de OFC en het anterieure cingulaat omvatten,11 en glutamaatneuronen die heen en weer projecteren tussen de PFC en amygdala, evenals van de PFC naar de NAc en VTA.96 Dit striato-thalamo-orbitofrontale circuit is betrokken bij obsessief-compulsieve stoornis (OCS), een syndroom dat gemeenschappelijke kenmerken deelt met de verslavende stoornissen; dat wil zeggen, de drang naar drugs en alcohol omvat een gebrek aan controle over opdringerige gedachten en dwangmatig gedrag dat gericht is op het verkrijgen en toedienen van stoffen.106,107
De obsessief-compulsieve aard van middelengebruik kan empirisch worden beoordeeld met de Obsessive Compulsive Drinking Scale,106 een voorspellende maatstaf voor de uitkomst van de behandeling.108 Enkelvoudige fotonemissie computergestuurde tomografie (SPECT) en PET beeldvormingsstudies tonen verhoogde activering van de OFC, anterieure cingulate en striatum in OCD aan, en deze hersenactiviteit normaliseert na succesvolle farmacologische of psychosociale behandeling.109-111 Verhoogde activering van de OFC wordt ook waargenomen in cocaïne-verslaafde personen tijdens het verlangen naar cocaïne112 en beide procaine113 en methylfenidaat114 toediening, wat suggereert dat de OFC overgevoelig is voor een verscheidenheid aan psychologische en farmacologische uitdagingen. Bovendien, andere PET90-92,114 en fMRI112,115,116 studies tijdens hunkering naar cocaïne, methylfenidaat en alcohol hebben activatie aangetoond van het anterieure cingulaat, DLPFC, insula en amygdala. Garavan en collega's,117 echter, vergeleken regionale hersenactivatie met fMRI in cocaïne-verslaafde en niet-gedupeerde personen tijdens het bekijken van films waarin personen worden afgeschilderd die crack-cocaïne roken of zich bezighouden met seksuele activiteit. De cocaïne-aanwijzingen activeerden vergelijkbare neuroanatomische substraten als de natuurlijke (seksuele) stimuli in de aan cocaïne verslaafde personen, wat suggereert dat activering van deze corticale en limbische regio's mogelijk niet geassocieerd is met specifieke schakelingen die specifiek zijn voor medicijn-aanwijzingen. Van bijzonder belang was echter de bevinding dat, terwijl de cocaïne-verslaafde personen sterker reageerden op de cocaïne-signalen dan de controles (zoals verwacht), de cocaïneverslaafde groep een verzwakt hersensignaal vertoonde als reactie op de seksuele prikkels ten opzichte van de niet-verslaafde groep. In overeenstemming met klinische waarnemingen, impliceert deze studie dat aanhoudend gebruik van drugs alleen 'wil' induceert als reactie op drugsgerelateerde signalen - en niet als reactie op natuurlijke signalen. Het chronisch gebruik van geneesmiddelen lijkt daarom een hogere orde neuronale schakeling te coöpteren, zodanig dat het uitvoerende functioneren primair reageert op geneesmiddelgerelateerde stimuli en dat planning, besluitvorming en aandachtsprocessen allemaal de verwerving en opname van geneesmiddelen bevorderen.
Stress-geïnduceerde terugval: de limbisch-hypothalamus-hypofyse-bijnieras
Stress is een veel voorkomende oorzaak van terugval bij verslaafde patiënten,118 en intermitterende stress is een krachtige inductor voor het herstel van het middelengebruik in diermodellen.58,119 Preklinische studies die dit fenomeen hebben onderzocht, hebben aangetoond dat stressoren (waaronder verlies van onderdrukking, intermitterende shock, maternale scheiding, prenatale stress, sociale isolatie, staartknijpen, onstabiele sociale omgeving en voedseldeprivatie of -beperking) allemaal belangrijke modulators zijn van gedrag dat op drugs lijkt, hoewel het effect op een specifieke stressor is stressor-, procedure- en medicijnspecifiek. Intermitterende voetschok is echter meestal de meest consistente stress-inductor van medicijnherstel (zie Lu et al.).119 ter beoordeling). Het stresscircuit omvat de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) en extrahypothalamische corticotropine-releasing factor (CRF) stress-systemen, waaronder de amygdala en BNST.3 Externe stressoren stimuleren de terugkeer naar drugsgebruik via de BNST77 en amygdala,58 regio's die bijzonder gevoelig zijn voor de anxiogene effecten van het neuropeptide CRF. Heropvoering van het drugsgebruik na een voetschok wordt geblokkeerd door de toediening van CRF-antagonisten,120 onthullen dat CRF een bemiddelaar is in dit terugvalproces. Norepinephrine (projecterend vanuit de locus coeruleus)121,122 en glutamaat (projecterend vanuit de amygdala)123 zijn ook betrokken bij het door stress veroorzaakte herstel van drugsgebruik. Zoals beschreven met drugsgerelateerde aanwijzingen en hunkering, omvat herstel geïnduceerd door voetschok eveneens glutaminergische projecties van de PFC en amygdala naar het NAc.123
Stress interageert met mesolimbische DA via de perifere afgifte van glucocorticoïden. Na stress-geïnduceerde activering van de HPA-as passeren glucocorticoïden de bloed-hersenbarrière door het centrale zenuwstelsel en binden ze met VTA (en andere) glucocorticoïde receptoren.124,125 Glucocorticoïden hebben een permissief effect op mesolimbische DA,126,127 en zowel stress als misbruikstoffen (bijv. amfetamine, cocaïne, ethanol, morfine en nicotine) veroorzaken een vergelijkbare excitatie van dopaminerge cellen uit de middenhersenen.128 Aldus stimuleert de door spanning geïnduceerde afgifte van zowel extrahypothalamische CRF als de glucocorticoïden neuronale routes die betrokken zijn bij de dwangmatige drang naar middelengebruik. Omgekeerd, abstinent alcoholafhankelijk. onderwerpen laten zien. een verzwakt reactievermogen van de HPA-as als reactie op farmacologische en psychosociale stressfactoren.129-131 Dit "omgekeerde U" -patroon, waarin zowel de schaarste als de overmaat aan glucocorticoïden schadelijk kan zijn, wordt waargenomen in een breed scala van fysiologische functies.132 Omdat voorstudies suggereren dat een verzwakking van het functioneren van de HPA-as recidief na de behandeling voorspelt,133,134 medicijnen die de HPA-toon verhogen, kunnen nuttig zijn bij de behandeling van alcoholverslaafde personen. De opioïde antagonisten naltrexon en nalmefene blokkeren bijvoorbeeld het remmende effect van de endogene endorfines op paraventriculair corticotropine-releasing hormoon (CRH),135,136 waardoor corticotropine en cortisol worden verhoogd. Opioïde antagonisten kunnen vervolgens terugval verminderen door alcoholgerelateerde onderdrukking van de HPA-as te verminderen, resulterend in normalisatie van de HPA-asrespons op stress.
Samenvattend, integreren vier overlappende netwerken van dopaminerge en glutaminergische projecties de hersenregio's die het emotionele geheugen, het verlangen naar drugs en de stressrespons mediëren met de primaire opslagplaats van drugssalience, dat wil zeggen, de VTA en NAc. Extracellulaire synaptische gebeurtenissen induceren intracellulaire veranderingen die ten grondslag liggen aan de persistentie van de met geneesmiddel geassocieerde aanwijzingen lang nadat het gebruik van het geneesmiddel is gestopt. De uiteenlopende precipitanten van terugval van geneesmiddelen en de bijbehorende extra- en intracellulaire verstoringen suggereren dat farmacologische interventies voor terugval van medicatie moeten optreden in meerdere neuronale circuits, mogelijk gericht op specifieke routes voor individuele aandrijvingsstaten.
INHIBITOIRE DYSCONTROL VAN DE COMPULSIVE DRIVE STATE
Het compulsieve medicijngebruik kan niet volledig rekening houden met recidiverende terugval. Ondanks een voortdurende behoefte aan alcohol of drugs, houdt een aanzienlijk percentage verslaafde patiënten een leven van onthouding in stand. De door slip geïnduceerde terugval, de cue-geïnduceerde onbedwingbare trek, de obsessieve gedachten en de terugkeer naar drugsgebruik na traumatische gebeurtenissen kunnen worden gedwarsboomd door een robuuste remmende controle over de dwangmatige aandrijvingsstaat. Een tekort aan remmende beperking (ie, impulsiviteit) kan echter een venster bieden waardoor de drang naar drugs zich kan uiten. Zelfs bij afwezigheid van een compulsieve medicijndrive kan de relatieve afwezigheid van remmende controle leiden tot spontaan drugsgebruik (zie Figuur 2). De relatieve afwezigheid van remmende beperking bij verslaafde personen wordt waargenomen in gestandaardiseerde en experimentele neurocognitieve metingen van impulsiviteit en besluitvorming,137-142 onthullende tekortkomingen in het vermogen van verslaafde personen om zowel prepotente (of krachtig gewilde) reacties te remmen137 en om grotere vertraagde beloningen te kiezen over kleinere directe.138,141,142
De OFC is kritisch betrokken bij het beoordelen van de saillantie van potentiële beloningen en straffen (dwz hoge versus lage monetaire beloningen, directe versus vertraagde winst, vergelijkbare of ongelijke objecten) en is betrokken bij zowel impulsiviteit als besluitvorming. Patiënten met laesies van de OFC maken bijvoorbeeld onverantwoordelijke en impulsieve beslissingen, maar hun intellectuele vermogens, zoals geheugen, leren, taal en aandacht, worden vaak bewaard. Over het algemeen lijkt er sprake te zijn van volhouder van gedrag, met blijvende respons op stimuli die niet langer de moeite waard zijn; een omkering van onvoorziene omstandigheden in verband met wapening betekent geen afwijzing van gedragsreacties.143 Onderwerpen met laesies van het OFC presteren bijvoorbeeld slecht op de goktaak,144 die werkelijke ervaringen simuleert met onzekerheid, beloning en straf. Verschillende onderzoekers hebben aangetoond dat drugs- en alcoholverslaafde personen slecht presteren op deze taak.142,145,146 Een ander belangrijk gebied dat betrokken is bij remmende beperking is het anterieure cingulaat, dat de prestaties controleert, conflicten detecteert en emotionele zelfcontrole beoordeelt. Prestaties aan de kansspeltaak zijn sterk gecorreleerd aan de rust-rCBF van het anterieure cingulaat.147
Met behulp van PET-beeldvormingstechnieken hebben Volkow en collega's een sterke correlatie aangetoond tussen striataal D2-receptornummer en energiegebruik van de OFC en anterieure cingulate in cocaïne-36 en methamphetamine-verslaafd148 patiënten. Hoe lager het aantal D2-receptoren, hoe lager de activiteit van de OFC en het anterior cingulate. De afname van de basale OFC-regionale cerebrale bloedstroom (rCBF) bij cocaïneverslaafden in verhouding tot de controles, is in ons laboratorium bevestigd met behulp van SPECT-beeldvormingstechnieken (zie Figuur 3).113 De correlatie tussen D2-receptornummer en OFC en anterior cingulate-activiteit gerapporteerd door Volkow en collega's36,148 kan een neurobiologisch verband suggereren tussen de dwangmatige aandrijvingsstaat en het remmende tekort dat samenhangt met drugsverslaving. Aldus kan een vergelijkbare verandering in de mesocorticale route tegelijkertijd een verstoorde remmende controle produceren (als gevolg van verminderde mesocorticale invoer in de PFC) over een verhoogde wens voor door geneesmiddelen geïnduceerde stimulering (vanwege een verzwakte reactie op natuurlijke versterkers geassocieerd met de vermindering in striataal D2-receptoren).
Hersengebieden die betrokken zijn bij de remmende processen, in het bijzonder de OFC en het anterieure cingulaat, zijn daarom de focus geweest van verschillende neuroimaging-onderzoeken van proefpersonen met stoornissen in het gebruik van middelen. Zoals hierboven opgemerkt, hebben zowel PET- als SPECT-onderzoeken aangetoond dat cocaïne-abstinent,36,113 alcohol-,149 en methamphetamine-verslaafd150 proefpersonen vertonen verminderde basale activiteit in de OFC. Tijdens de Stroop Interference Task, waarin het vermogen om een prepotente respons (dat wil zeggen reactie-inhibitie) te remmen, wordt de relatie tussen taakprestaties en OFC-activering verstoord bij cocaïne- en alcoholverslaafden.161 OFC-activering, zoals beoordeeld door fMRI, wordt ook gedempt in een besluitvormende taak bij met methamfetamine verslaafde onderwerpen.152 Het anterieure cingulaat vertoont verminderde activatie bij verslaafde personen tijdens een taak van responsremming,153 procaine administratie,113,154 en scriptgestuurde stress-inductie.155 Verminderd functioneren van de OFC156,157 en het anterieure cingulaat, in het bijzonder in reactie op cognitieve taken die ofwel remmende processen of besluitvorming aangaan, suggereert dat deze hersengebieden mogelijk betrokken zijn bij het onvermogen van de verslaafde om op passende wijze de drang tot terugval te beperken.
De OFC en het anterior cingulate spelen ook een prominente rol in de eerder beschreven obsessieve gedachten en verlangens. Hoewel deze hersenregio's verhoogde regionale hersenactivatie vertonen (ten opzichte van controles) tijdens hunkeringinductie, vertonen ze in het algemeen verminderde activatie (ten opzichte van controles) tijdens andere activerende taken (zie hierboven). Deze bevindingen suggereren dat de mesocorticolimbische route niet op juiste wijze niet-medicamenteuze cognitieve of emotionele stimuli gebruikt, maar hyperresponsief is voor drugsgerelateerde signalen.
TOEKOMSTIGE AANWIJZINGEN: ONTWIKKELING VAN MEDICIJNEN
Deze review beschrijft de progressieve opheldering van neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan ongecontroleerd drugsgebruik, met de nadruk op de onderscheidende rol die dopamine speelt bij beloning en verslaving. Het uiteindelijke doel van deze inspanningen is om de ontwikkeling van medicijnen voor de verslavende aandoeningen te begeleiden. Verschillende potentiële doelwitten zijn genoemd, met een gerichte interventie op dopaminerge receptoren. De review benadrukt het belang van de mesolimbische route in de ontwikkeling van een verslaving - die dus mogelijk een optimale plaats is voor interventie vroeg in het verslavende proces. Bij personen met een hoog risico (di mensen met sterke genetische of omgevingsrisicofactoren voor de ontwikkeling van een stoornis in verband met middelengebruik), kunnen medicijnen die interageren met de mesolimbische route om de incentive-saaiheid van geneesmiddelen te verminderen zelfs nuttig blijken als preventieve maatregel. In tegenstelling, in het geval van herhaald gebruik van geneesmiddelen - dat zich bezighoudt met de prefrontale regio's - kan de mesocorticale route een meer geschikt doelwit voor behandeling zijn. De review wijst op het relatieve belang van verschillende soorten triggers en omdat mechanismen worden ontwikkeld om de specifieke terugvalstijl van een individuele patiënt te isoleren, kunnen gerichte interventies (zowel psychosociaal als farmacologisch) worden gericht op het triggerrelevante neurotransmittersysteem en het neuronale circuit. Bijvoorbeeld, verslaafde patiënten die een intense reactie op specifieke signalen melden, kunnen het best reageren op verstoringen in amygdalar-mesolimbische verbindingen, terwijl een patiënt wordt geïdentificeerd als een impulsieve relapser.158 kan een verbeterde efficiëntie van orbitofrontale of anterieure cingulate werking vereisen, mogelijk door de dopaminerge input te intensiveren. Het isoleren van genotypen zou moeten leiden tot een farmacogenetische benadering van de ontwikkeling van geneesmiddelen, en een specifieke medicamenteuze behandeling bieden die geschikt is voor een geïdentificeerd genetisch polymorfisme. Tenslotte, medicijn-geïnduceerde postsynaptische veranderingen in structurele,159 messenger en transcriptie-eiwitten bieden een spannende focus voor toekomstige medicatiedoelstellingen. Naast de eerder besproken toekomstige medicijnen, omvatten dopaminerge middelen die momenteel worden beoordeeld, onder meer vanoxerine,160,161 een langwerkende, niet-competitieve remmer van de presynaptische DAT en disulfiram, die dopamine-B-hydroxylase remt.162
Andere receptor systemen synaps direct op dopaminerge neuronen en bieden uitstekende mogelijkheden voor farmacologische interventie. Zoals eerder in de review werd opgemerkt, hebben de meeste misbruikende middelen een hoge affiniteitsbinding met door G-proteïne gemedieerde of ionkanaalreceptoren die dopaminerge afgifte activeren. Farmacologische manipulaties van deze receptorsystemen zijn van enige bruikbaarheid gebleken bij medicamenteuze behandeling, en verschillende nieuwe benaderingen zijn in ontwikkeling. Naltrexon lijkt bijvoorbeeld het verlangen naar alcohol te verminderen163,164 door het blokkeren van de mu-opioïde receptoren die GABAergic neuronen onderdrukken. Deze neuronen remmen op hun beurt tonus VTA dopaminerge neuronen.165 Antagonisme van mu-opioïde receptoren resulteert dus in de disinhibitie van de GABAergic neuronen, hetgeen een netto afname in VTA DA-afgifte veroorzaakt. Opioïde antagonisten lijken echter weinig effect te hebben op het verlangen naar andere stoffen, waaronder heroïne. Baclofen, een GABAB receptoragonist die dopamine-afgifte remt, vermindert de zelftoediening van stimulantia in preklinische onderzoeken166 en heeft vroege belofte getoond in het verminderen van cocaïnegebruik in menselijke studies.167 Vroege suggesties voor klinische werkzaamheid bij cocaïne-afhankelijke patiënten zijn ook gemeld met vigabatrine, een selectieve, irreversibele remmer van GABA-transaminase.168 Enadoline, dat zich bindt aan kappa-opioïde receptoren en DA-afgifte remt, verzwakt de neurochemische en gedragseffecten van cocaïne in preklinische onderzoeken en wordt beoordeeld voor proeven bij mensen.169 Topiramaat faciliteert beide GABA-functies via een niet-benzodiazepinesite op de GABAA receptor en antagoniseert glutamaatactiviteit op de alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionzuur (AMPA) en kianaatreceptoren. Deze verbinding heeft de werkzaamheid aangetoond in zowel alcohol- als170 en afhankelijk van cocaïne171 onderwerpen. Glucocorticoïde antagonisten of agonisten kunnen nuttig blijken door de tolerante effecten van mesolimbische DA-afgifte te veranderen, in het bijzonder tijdens perioden van stress. Metyrapon, dat de synthese van cortisol blokkeert, wordt momenteel beoordeeld voor cocaïneverslaving in fase I klinische onderzoeken, hoewel de onderdrukking van de activiteit van de HPA-as door ketoconazol niet effectief is geweest in het verminderen van het cocaïnegebruik.172 Zoals eerder besproken, kunnen echter medicijnen die HPA-aswerking activeren, niet remmen, gunstiger zijn. 5HT3-receptoren zijn overvloedig aanwezig in centrale DA-eindgebieden, zoals het NAc en striatum, en lijken het exciterende effect te mediëren van verbindingen die stroomopwaarts van DA-neuronen werken.173 Verandering van 5HT3-transmissie met de 5HT3-antagonist ondansetron remt door cocaïne geïnduceerde overgevoeligheid,174 verlaagt het alcoholgebruik bij alcoholverslaafde alcoholverslaafden met vroege aanvang,175 en wordt geëvalueerd in fase II klinische studies voor cocaïneverslaving.176 Cannabinoïden activeren mesolimbische DA via de CB1-receptor en de CB1-receptorantagonist rimonabant vermindert de cocaïneherstel.177 Terwijl DA het eetlustgevoel verhoogt, remmen cholinerge agonisten het eetgedrag en verhogen het vermijdingsgedrag.178 Gedragswapening is daarom beschouwd als een balans tussen NAc DA en het cholinerge systeem179-Gemedieerd, tenminste gedeeltelijk, door cholinerge interneuronen binnen het NAc. Preklinische studies hebben een remmend effect van cholinerge agonisten op de zelftoediening van cocaïne aangetoond.180,181 Ibogaine, een van nature voorkomende indoolalkaloïde, bindt aan kappa-opioïde, NMDA-glutamaat en nicotinereceptoren en blokkeert de expressie van NAc DA in voor cocaïne gesensibiliseerde dieren.182 Van ibogaïne is aangetoond dat het de zelftoediening van cocaïne, ethanol, morfine en nicotine in diermodellen vermindert.183 en uitgebreid anekdotisch bewijs suggereert dat dit medicijn werkzaam is in de behandeling van cocaïne en heroïneverslaving.184 Verschillende van deze nieuwe benaderingen worden aangevallen door het National Institute on Drug Abuse's Clinical Research Efficacy Screening Trial.176
Ervaring met andere chronische medische en psychiatrische aandoeningen, zoals depressie, epilepsie, hypertensie en schizofrenie, suggereert dat een cocktail van farmacologische interventies nodig zal zijn voor de succesvolle behandeling van veel verslaafde personen. Medicijnen die zich richten op meerdere receptorsystemen en die zijn ontworpen voor de specifieke terugvalkenmerken van een individu, genotype en ernst van de verslaving, kunnen de optimale interventie zijn naarmate de ontwikkeling van het medicijn vordert.
voetnoten
Voorbereiding van dit manuscript werd ondersteund door het National Institute on Drug Abuse grant no. DA11434 en het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism grant no. AA1570.
;