OPMERKINGEN: Een ander verslavingsoverzicht waarin de mechanismen van verslaving worden beschreven door twee van 's werelds toonaangevende experts. Merk op dat Nora Volkow het hoofd is van NIDA en heeft verklaard dat gedragsverslavingen dezelfde fundamentele mechanismen en hersenveranderingen met zich meebrengen als drugsverslavingen.
VOLLEDIGE STUDIE - Neuropsychofarmacologie. 2010 januari; 35 (1): 217-238.
Online gepubliceerd 2009 Augustus 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Abstract
Drugsverslaving is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door (1) dwang om de drug te zoeken en in te nemen, (2) verlies van controle bij het beperken van de inname en (3) het ontstaan van een negatieve emotionele toestand (bijv. Dysforie, angst, prikkelbaarheid) als gevolg van een motiverend ontwenningssyndroom wanneer toegang tot het medicijn wordt voorkomen. Drugsverslaving is geconceptualiseerd als een stoornis die elementen van zowel impulsiviteit als compulsiviteit omvat die een samengestelde verslavingscyclus opleveren die bestaat uit drie fasen: 'eetaanvallen / intoxicatie', 'terugtrekking / negatief affect' en 'preoccupatie / anticipatie' (hunkering). Dierlijke en menselijke beeldvormingsstudies hebben discrete circuits onthuld die de drie fasen van de verslavingscyclus bemiddelen met sleutelelementen van het ventrale tegmentale gebied en het ventrale striatum als een brandpunt voor de eetbui / intoxicatiefase, een sleutelrol voor de uitgebreide amygdala bij de terugtrekking / negatief affectstadium, en een sleutelrol in de preoccupatie / anticipatiefase voor een wijdverspreid netwerk van de orbitofrontale cortex-dorsale striatum, prefrontale cortex, basolaterale amygdala, hippocampus en insula die betrokken zijn bij hunkering en de cingulate gyrus, dorsolaterale prefrontale en inferieure frontale cortex bij verstoorde remmende controle. De overgang naar verslaving omvat neuroplasticiteit in al deze structuren die kunnen beginnen met veranderingen in het mesolimbische dopaminesysteem en een cascade van neuroadaptaties van het ventrale striatum naar het dorsale striatum en de orbitofrontale cortex en uiteindelijk ontregeling van de prefrontale cortex, cingulaire gyrus en uitgebreide amygdala . De afbakening van het neurocircuit van de evoluerende stadia van het verslavingssyndroom vormt een heuristische basis voor het zoeken naar de moleculaire, genetische en neurofarmacologische neuroadaptaties die de sleutel zijn tot kwetsbaarheid voor het ontwikkelen en in stand houden van verslaving.
CONCEPTUEEL RAAMWERK
Verslavingsdefinities: drugsgebruik, misbruik en verslaving Verslaving Cyclus
Drugsverslaving is een chronisch recidiverende aandoening die wordt gekenmerkt door (1) dwang om het medicijn te zoeken en te nemen, (2) controleverlies bij het beperken van de inname en (3) opkomst van een negatieve emotionele toestand (bijv. Dysforie, angst, prikkelbaarheid) weerspiegelt een motivationeel onthoudingssyndroom wanneer toegang tot het medicijn wordt voorkomen (gedefinieerd als Substance Dependence by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM] van de American Psychiatric Association; Koob en Le Moal, 1997; Tabel 1). Het incidentele maar beperkte gebruik van een misbruikbaar medicijn is klinisch verschillend van het geëscaleerde gebruik van drugs, het verlies van controle over het beperken van de inname van geneesmiddelen en de opkomst van chronische dwangmatige drugsverslaving die verslaving kenmerkt. Het kritische karakter van het onderscheid tussen drugsgebruik, misbruik en afhankelijkheid is verlicht door gegevens waaruit blijkt dat ongeveer 15.6% (29 miljoen) van de Amerikaanse volwassen bevolking op enig moment in hun leven zal deelnemen aan niet-medicamenteuze of illegale drugsgebruik. , met ongeveer 2.9% (5.4 miljoen) naar substantieactiviteit van illegale drugs (Grant en Dawson, 1998; Grant c.s., 2004). Voor alcohol waren 51% (120 miljoen) van mensen ouder dan 12 huidige gebruikers en van deze huidige gebruikers voldeed 7.7% (18 miljoen) aan de criteria voor drugsmisbruik of afhankelijkheid van alcohol. Voor nicotine waren in 2007 ongeveer 28.6% (70.9 miljoen) Amerikanen met een leeftijd van 12 of ouder huidige (afgelopen maand) gebruikers van een tabaksproduct, en van deze huidige gebruikers was 24.2% (60.1 miljoen) actuele sigarettenrokers; 5.4% (13.3 miljoen) gerookte sigaren; 3.2% (8.1 miljoen) gebruikte rookloze tabak; en 0.8% (2.0 miljoen) gerookte tabak in leidingen (Drugsmisbruik en Mental Health Services Administration, 2008).
Hoewel veel van de eerste onderzoeken naar de neurobiologie van drugsverslaving zich concentreerden op de acute impact van drugsmisbruik (analoog aan het vergelijken van geen drugsgebruik met drugsgebruik), verschuift de aandacht nu naar chronische toediening en de acute en langdurige neuroadaptieve veranderingen in de hersenen die resulteren in een terugval. Het doel van het huidige onderzoek naar neurobiologisch drugsmisbruik is het begrijpen van de genetische / epigenetische, cellulaire en moleculaire mechanismen die de overgang van occasioneel, gecontroleerd drugsgebruik naar het verlies van gedragscontrole over drugs zoeken en drugsgebruik en tot chronische terugval, zelfs mediëren. na langdurige onthouding die kenmerkend is voor verslaving.
Een psychiatrisch-motiverend kader dat bronnen van zowel positieve als negatieve versterking biedt voor het nemen van drugs, is de conceptualisering dat drugsverslaving aspecten van zowel impulsbeheersingsstoornissen als dwangstoornissen heeft (Tabel 1). Impulscontrolestoornissen worden gekenmerkt door een toenemend gevoel van spanning of opwinding voordat een impulsieve handeling en plezier, bevrediging of opluchting worden begaan op het moment dat de handeling wordt begaan. Impulscontrolestoornissen worden grotendeels geassocieerd met positieve versterkingsmechanismen (American Psychiatric Association, 1994). Daarentegen worden dwangstoornissen gekenmerkt door angst en stress voordat een dwangmatig repetitief gedrag en verlichting van de stress worden uitgevoerd door het dwangmatige gedrag uit te voeren. Dwangstoornissen worden grotendeels geassocieerd met negatieve versterkingsmechanismen en automatisering.
Het instorten van de cycli van impulsiviteit en compulsiviteit levert een samengestelde verslavingscyclus op die bestaat uit drie stadia - eetbuien / intoxicaties, ontwenning / negatieve affecten, preoccupatie / anticipatie - waarbij impulsiviteit vaak domineert in de vroege stadia en impulsiviteit gecombineerd met compulsiviteit domineert in de latere stadia. Wanneer een individu overgaat van impulsiviteit naar dwangmatigheid, vindt er een verschuiving plaats van positieve versterking die het gemotiveerde gedrag stuurt naar negatieve versterking en automatisme die het gemotiveerde gedrag sturen (Koob, 2004; Tabel 1). Deze drie fasen worden geconceptualiseerd als interactief met elkaar, worden intenser en leiden uiteindelijk tot de pathologische toestand die bekend staat als verslaving (Koob en Le Moal, 1997; Tabel 2). De overgang van incidenteel drugsgebruik naar verslaving brengt neuroplasticiteit met zich mee in al deze elementen en kan beginnen met het initiële drugsgebruik bij kwetsbare personen of individuen in bijzonder kwetsbare ontwikkelingsperioden (bijv. Adolescentie; Koob c.s., 2008b). De huidige review concentreert zich op het neurocircuit in de hersenen dat betrokken is in elke fase van de verslavingscyclus, hoe het verandert met toenemende betrokkenheid bij drugs van misbruik en hoe het interageert om de pathologische toestand te produceren die bekend staat als verslaving.
Bronnen van versterking: motivatie, oppositieproces, incentive Salience
Veranderingen in de motivatie voor drugs en natuurlijke beloningen zijn een belangrijk onderdeel van verslaving (Tabel 1). Vroeg werk van Wikler (1952) benadrukte de functie van veranderingen in aandrijftoestanden geassocieerd met afhankelijkheid (hierin aangeduid als verslaving. Proefpersonen beschreven ontwenningsveranderingen als een 'honger' of primaire behoefte en de effecten van morfine op een staat als 'verzadiging' of bevrediging van de primaire behoefte (Wikler, 1952). Hoewel Wikler beweerde dat positieve versterking behouden bleef, zelfs bij zwaar afhankelijke personen (bijv. Opwinding van de intraveneuze opioïde-injectie), veroorzaakte verslaving een nieuwe bron van bevrediging, die van negatieve versterking (Tabel 1).
Het concept van motivatie was onlosmakelijk verbonden met hedonische, affectieve of emotionele toestanden in de overgang naar verslaving door Solomons tegenstander procestheorie van motivatie. Solomon en Corbit (1974) gepostuleerd dat hedonistische, affectieve of emotionele toestanden, eenmaal geïnitieerd, automatisch worden gemoduleerd door het centrale zenuwstelsel met mechanismen die de intensiteit van hedonistische gevoelens verminderen. Positieve hedonische responsen bij drugsgebruik komen kort na de presentatie van een stimulus voor, correleren nauw met de intensiteit, kwaliteit en duur van de versterker, en vertonen tolerantie en affectieve of hedonische terugtrekking (onthouding). Negatieve hedonische responsen daarentegen volgen de positieve hedonische responsen, zijn traag in het begin, langzaam op te bouwen tot een asymptoot, traag tot verval en worden groter bij herhaalde blootstelling. De rol van tegenstanderprocessen begint vroeg in het nemen van medicijnen, weerspiegelt veranderingen in de beloning van de hersenen en stresssystemen, en vormt later een van de belangrijkste drijfveren voor compulsiviteit bij het nemen van drugs in de vorm van een motivationeel onthoudingssyndroom.
In deze formulering wordt manifestatie van een ontwenningssyndroom na verwijdering van chronische toediening van drugs, hetzij acuut of langdurig, gedefinieerd in termen van motivationele aspecten van afhankelijkheid, zoals het verschijnen van een negatieve emotionele toestand (bijv. Dysforie, angst, prikkelbaarheid) bij toegang het geneesmiddel wordt voorkomen (Koob en Le Moal, 2001), in plaats van op de fysieke tekenen van afhankelijkheid, die meestal van korte duur zijn. Sommigen hebben zelfs betoogd dat de ontwikkeling van een dergelijke negatieve affectieve toestand afhankelijkheid ten opzichte van verslaving kan definiëren (Russell, 1976; Bakker c.s., 1987) en dat een dergelijke negatieve affectieve toestand bijdraagt tot compulsiviteit door negatieve versterkingsmechanismen (Koob en Le Moal, 2005).
Een andere conceptualisering van de motivationele veranderingen die samenhangen met verslaving is afgeleid van vroeg werk over geconditioneerde versterking, stimulerende motivatie, gedragssensibilisatie en maladaptief leren van stimulusrespons, die allemaal zijn ondergebracht onder de motiverende conceptualisatie van incentive-salience. Van geneesmiddelen wordt verondersteld dat zij systemen in de hersenen toe-eigenen die zijn ingesteld om dieren naar stimuli te sturen met een saillantie voor het behoud van de soort. De incentive-salience-hypothese heeft een significante heuristische waarde als een gemeenschappelijk element van drugsverslaving, omdat het de focus verkleint naar het zoeken naar drugs ten koste van natuurlijke beloningen. De klinische observatie dat individuen met middelengebruiksstoornissen een ongewone focus hebben op het zoeken naar drugs, met uitsluiting van natuurlijke beloningen, past in de mening van de incentive-salience.
De toename van incentive salience geproduceerd door psychostimulerende geneesmiddelen heeft vroege wortels in het faciliteren van geconditioneerde versterking en het zoeken naar drugs (Robbins, 1976; Hill, 1970). Het zoeken naar drugs wordt hier gecontroleerd door een opeenvolging van met drugs geassocieerde discriminerende stimuli die ook kunnen functioneren als geconditioneerde versterkers wanneer ze worden gepresenteerd als een gevolg van instrumentele reacties (Everitt c.s., 2008). Velen hebben betoogd dat door middel van associatief leren de versterkte staat van incentive-opvattingen specifiek gericht wordt op drugsgerelateerde stimuli, leidend tot een escalerende dwang om drugs te zoeken en te nemen (Hyman c.s., 2006; Kalivas en Volkow, 2005). De onderliggende activering van neurale structuren die betrokken zijn bij het handhaven van de incentive salience-status, blijft verslaafd, waardoor verslaafden kwetsbaar worden voor een terugval op lange termijn.
Een andere opvatting van incentive salience betrof gedragssensibilisatie, meestal gemeten als verhoogde locomotorische reacties op herhaalde toediening van een medicijn. Het paradigma van gedragssensibilisatie heeft een belangrijke stimulans gegeven om niet alleen het neurocircuit van verslaving te onderzoeken, maar ook een model van de neuroplasticiteit die kan optreden tijdens de overgang van drugsgebruik naar verslaving. Hier werd verondersteld dat een verschuiving in een incentive-salience-status, beschreven als 'willen' gekoppeld aan dwangmatig gebruik, in tegenstelling tot 'leuk vinden' gekoppeld aan hedonische reacties, progressief zou toenemen door herhaalde blootstelling aan drugs of misbruik (Robinson en Berridge, 1993).
Overgang naar verslaving: patronen van drugsgebruik, dierlijke modellen
Verschillende geneesmiddelen produceren verschillende patronen van neuroadaptaties met blootstelling aan chronische geneesmiddelen. Opioïdverslaafde onderwerpen voldoen bijvoorbeeld aan de meeste DSM-criteria voor verslaving, waaronder dramatische tolerantie en terugtrekking (klassieke symptomen geassocieerd met fysieke afhankelijkheid) en de meeste symptomen die gepaard gaan met motivationele terugtrekking. Een patroon van intraveneus of gerookt drugsgebruik evolueert, inclusief intoxicatie, tolerantie, escalatie bij intake, en diepe dysforie, fysiek ongemak en somatische terugtrekkingstekens tijdens onthouding. Intense preoccupatie met het verkrijgen van opioïden (craving) ontwikkelt dat vaak voorafgaat aan de somatische tekenen van ontwenning en is niet alleen gekoppeld aan stimuli die samenhangen met het verkrijgen van het medicijn, maar ook aan stimuli die zijn geassocieerd met ontwenning en de aversieve motivationele toestand. Er ontwikkelt zich een patroon waarin het medicijn moet worden verkregen om de ernstige dysforie en het ongemak van onthouding te voorkomen. Andere drugs van misbruik volgen een soortgelijk patroon, maar kunnen meer betrekking hebben op het stadium van binge / intoxicatie (psychostimulantia) of minder eetbuien / intoxicaties en meer ontwenningsverschijnselen / negatieve affecten en preoccupatie / anticipatie (nicotine en cannabinoïden).
Veel van de recente vooruitgang in het begrijpen van de neurobiologie van verslaving is afgeleid van de studie van diermodellen van verslaving aan specifieke geneesmiddelen zoals stimulerende middelen, opioïden, alcohol, nicotine en Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). Hoewel geen diermodel van verslaving de menselijke conditie volledig nastreeft, maken diermodellen wel onderzoek van specifieke elementen van het proces van drugsverslaving mogelijk. Dergelijke elementen kunnen worden gedefinieerd door modellen van verschillende stadia van de verslavingscyclus (zie hierboven; Tabel 2).
Een geleidelijke toename van de frequentie en intensiteit van drugsgebruik is een van de belangrijkste gedragsverschijnselen die de ontwikkeling van verslaving kenmerken en heeft een geldigheid met de DSM-criteria: 'De stof wordt vaak in grotere hoeveelheden en gedurende een langere periode ingenomen dan de bedoeling was' (American Psychiatric Association, 1994). Twee diermodellen, één met experimentator-toegediend geneesmiddel, en de andere met zelf toegediend geneesmiddel, zijn gebruikt om de effecten van herhaalde geneesmiddeltoediening op neuroplasticiteit in de hierboven geïdentificeerde neurocircuits te onderzoeken. Gedragssensibilisatie betrof typisch herhaalde toediening door de onderzoeker van een medicijn, gewoonlijk een psychostimulant, in een specifieke omgevingscontext en de afhankelijke maat was gewoonlijk locomotorische activiteit. Hier vertoonden dieren die geneesmiddel ontvingen een veel dramatischere toename in locomotorische activiteit tot een uitdagingsdosis geneesmiddel (sensibilisatie) dan controles die slechts herhaalde metingen van voertuiginjecties hadden ontvangen.
Een kader, misschien met meer gezichtsvaliditeit waarmee de overgang van drugsgebruik naar drugsverslaving kan worden gemodelleerd, is te vinden in diermodellen van langdurige toegang tot zelftoediening van geneesmiddelen. Hier, door middel van intraveneuze toediening van zelf-toediening van geneesmiddelen, wordt langdurige toegang tot geneesmiddelen geassocieerd met een escalatie van de inname gedurende dagen (Koob, 2009a). Een dergelijke verhoogde zelftoediening is ook waargenomen bij alcohol waarbij ratten excessief drinken tijdens acute en langdurige terugtrekking uit afhankelijkheidsinductie met behulp van een chronisch vloeistofdieet of chronische blootstelling aan damp (Gilpin en Koob, 2008). Dieren die afhankelijk zijn van alcohol, krijgen op betrouwbare wijze alcoholgehaltes in het bloed in de 100-150
mg% bereik, die gelijk zijn aan de niveaus misbruikt door gematigde tot zware alcohol misbruikers. Veranderingen in de versterkende en stimulerende effecten van het geneesmiddel zijn waargenomen na uitgebreide toegang en inductie van afhankelijkheid en omvatten een verhoogde respons in progressieve ratio (Koob, 2009a), verhoogde door drugs geïnduceerde herstel na uitdoving, verminderde latentie tot de doeltijd in een runway-model voor drugbeloning (Deroche-Gamonet c.s., 2004), en verhoogde weerstand tegen straf waarbij het dier een hogere aversieve straf zal krijgen om drugs te krijgen (Vanderschuren en Everitt, 2004). Of de verbeterde aanpak van drugsgebruik met uitgebreide toegang een sensibilisatie van beloning (of van motivatie van stimulans) of een toestand van tekortkoming of een tekort bij beide aandoeningen weerspiegelt, blijft ter discussie staan (Vezina, 2004).
NEUROCIRCUITSIE VAN VERSLAVING: NEUROPSYCHOPHARMACOLOGISCH BEWIJS VAN DIERLIJKE STUDIES
Binge / intoxicatie stadium
Ons begrip van de neurobiologische substraten voor de versterkende effecten van drugsmisbruik kan worden herleid tot vroeg onderzoek naar de identificatie van een beloningssysteem in de hersenen met de ontdekking van elektrische hersenstimulatiebeloning of intracraniële zelfstimulatie door Olds en Milner (1954). Hersenstimulatiebeloning omvat wijdverspreide neurocircuits in de hersenen, maar de meest gevoelige locaties gedefinieerd door de laagste drempels omvatten het traject van de mediale voorhersenenbundel die het ventrale tegmentale gebied (VTA) verbindt met de basale voorhersenen (Olds en Milner, 1954). Alle drugs van misbruik, wanneer acuut toegediend, verminderen de drempels voor stimulatie van de hersenstimulatie (dwz hogere beloning; Kornetsky en Esposito, 1979) en wanneer het chronisch wordt toegediend, verhoogt u de beloningsdrempels tijdens opname (dwz verminderde beloning, zie hieronder). Hoewel veel nadruk eerst werd gelegd op de rol van de oplopende monoaminesystemen in de mediale voorhersenenbundel in beloning, eerst norepinefrine (Stein, 1962) en vervolgens dopamine (Crow, 1973; Wise, 1978), hebben andere niet-dopaminische systemen in de mediale voorhersenenbundel duidelijk een sleutelrol bij het bemiddelen in de beloning voor hersenstimulatie (Hernandez c.s., 2006). Inderdaad, veel werk suggereert dat de activering van het dopamine-systeem in de middenhersenen meerdere rollen heeft om stimulans te geven aan prikkels in de omgeving (Robinson en Berridge, 1993) om de prestaties van doelgericht gedrag te bevorderen (Salamone c.s., 2007) of activering in het algemeen (Le Moal en Simon, 1991). Meer recentelijk is de hypothese gesteld dat het tijdsverloop van dopamine-signalering een sleutelfactor is, waarbij de snelste tijdsverloop voornamelijk een preferentiële rol speelt bij de beloning en waardering van voorspelde uitkomsten van gedrag en gestage activering van dopamine-afgifte met een voorkeursrol in een stimulerend effect op specifieke gedragsgerelateerde systemen (Schultz, 2007). Werkzaamheden op het gebied van de acute versterkende effecten van misbruikmisbruik ondersteunen deze hypothese, waarbij het mesolimbische dopaminesysteem van cruciaal belang is voor de acute belonende effecten van psychostimulerende geneesmiddelen, maar een meer stimulerende functie heeft voor alle drugs van misbruik.
Het is al lang bekend dat de acute belonende eigenschappen van psychostimulerende geneesmiddelen afhankelijk zijn van activering van het mesolimbische dopaminesysteem, maar activering van dit systeem is niet noodzakelijk kritisch voor de acute versterkende effecten van andere drugsmisbruiken (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko c.s., 2005). Neurotoxine-selectieve laesies van het mesocorticolimbische dopaminesysteem blokkeren de versterkende effecten van cocaïne en -amfetamine (McGregor en Roberts, 1993). Daarentegen slaagden neurochemisch specifieke laesies van dopamine in de kern met 6-hydroxydopamine er niet in om de zelftoediening van heroïne of ethanol te blokkeren, wat deze hypothese ondersteunde (Koob en Le Moal, 2006).
Gebruikmakend van de techniek van intracraniële zelftoediening (Tabel 1) en intracraniële place-conditioning (Tabel 1), is aangetoond dat opioïden en alcohol rechtstreeks in de VTA worden toegediend. Opioïden produceren ook geconditioneerde plaatsvoorkeur bij injectie in de VTA. Opioïden, fencyclidine en psychostimulantia worden direct zelf toegediend in de nucleus accumbens en psychostimulanten produceren een geconditioneerde plaatsvoorkeur bij injectie in de nucleus accumbens. Cocaïne en fencyclidine worden direct zelf toegediend in de frontale cortex (McBride c.s., 1999). Het mesolimbische dopaminesysteem wordt geactiveerd door acute toediening van opioïden, ethanol, nicotine en Δ9-THC (Di Chiara en Imperato, 1988).
Intraveneuze nicotine zelftoediening wordt geblokkeerd door neurotoxine-specifieke laesies van het mesocorticolimbische dopamine-systeem, en de neurofarmacologische werking wordt verondersteld door nicotinereceptoractivatie van afgifte van dopamine, voornamelijk in de VTA en ook presynaptisch in de nucleus accumbens (Watkins c.s., 2000). De nicotine-beloning gemeten met geconditioneerde plaatsvoorkeur lijkt echter onafhankelijk te zijn van het mesocorticolimbische dopaminesysteem (Laviolette c.s., 2002). Andere substraten die een rol spelen bij de nicotinebeloning zijn cholinerge inputs naar de pedunculopontine-kern (Yeomans en Baptista, 1997). In de VTA, activering van de β2-subeenheid van nicotinereceptoren lijkt cruciaal te zijn voor nicotineactivering van dopamineneuronen (Mameli-Engvall c.s., 2006). Neurofarmacologische studies over cannabinoïden hebben zowel cannabinoïde als opioïde mechanismen geïmpliceerd. Opioïde en cannabinoïde CB1 antagonisten blokkeren de intraveneuze zelftoediening van Δ9-THC bij eekhoornapen (Justinova c.s., 2003). Gelijkaardig aan andere drugs van misbruik, Δ9-THC-toediening activeert dopamine-afgifte in de nucleus accumbens-schaal (mark c.s., 1997).
Alle drugs van misbruik activeren dus het mesolimbische dopaminesysteem, maar er zijn veel aanwijzingen dat dopamineonafhankelijke versterking optreedt op het niveau van de nucleus accumbens, wat wijst op meerdere inputs voor de activering van kritieke versterkingsschakelingen in deze hersengebieden (Koob, 1992; Nestler, 2005).
De centrale kern van de amygdala (CeA) heeft ook een sleutelfunctie bij de acute versterkende werking van misbruik drugs. Micro-injecties van dopamine D1 receptorantagonisten in de CeA blokkeren cocaïne zelftoediening (Caine c.s., 1995; McGregor en Roberts, 1993). De meest gevoelige site voor γ-aminoboterzuur (GABA) en opioïde antagonisme van orale alcohol zelftoediening bij niet-afhankelijke ratten was de CeA (Hyytia en Koob, 1995; Heyser c.s., 1999). Laesies van de CeA blokkeren orale zelftoediening van alcohol (Moller c.s., 1997). Serotonine-3-antagonisten geïnjecteerd in de CeA-blok orale ethanol zelf-toediening in niet-afhankelijke ratten, een effect waarvan wordt verondersteld dat het mogelijk het vermogen van serotonine-3-receptorantagonisten om door geneesmiddelen geïnduceerde dopamine-afgifte te blokkeren (Dyr en Kostowski, 1995).
Een belangrijke output van de nucleus accumbens is de ventrale pallidum / substantia innominata. In overeenstemming met de nucleus accumbens als een belangrijk substraat voor de beloning van medicijnen, zijn laesies van het ventrale pallidum bijzonder effectief in het blokkeren van de motivatie om te werken voor intraveneuze cocaïne en intraveneuze heroïne (Hubner en Koob, 1990; Robledo en Koob, 1993). Bovendien blokkade van dopamine en GABAA receptoren in de ventrale pallidum blokkeert de versterkende effecten van alcohol (Melendez c.s., 2004; Juni c.s., 2003). Aldus kunnen elementen van het ventrale pallidum niet alleen kritisch zijn voor verdere verwerking van het geneesmiddel-beloningssignaal, maar kunnen ook direct worden gemoduleerd door drugs van misbruik.
Het dorsale striatum lijkt geen belangrijke rol te spelen in de acute versterkende effecten van drugsmisbruik, maar lijkt te worden gerekruteerd tijdens de ontwikkeling van dwangmatig drugsgebruik (Everitt c.s., 2008). 6-Hydroxydopamine-laesies van het dorsale striatum blokkeren geen door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit of cocaïne zelftoediening (Roberts, 1992) maar blokkeer door amfetamine geïnduceerd stereotiep gedrag (Kelly en Iversen, 1976; Creese en Iversen, 1974). Een tweede-orde schema gebruiken (Tabel 1), laesies van de nucleus accumbens en basolaterale amygdala blokkeerden de verwerving van cocaïne zoeken (Whitelaw c.s., 1996). Evenzo werd, wanneer de nucleus accumbens kern selectief aan één kant van de hersenen werd laesies en gecombineerd met dopaminereceptorblokkade in het contralaterale dorsale striatum, geen effect waargenomen bij dieren onmiddellijk na acquisitie, maar sterk verminderd cocaïne zoeken werd waargenomen bij ratten met stabiele reageren op een tweede-orde schema (Belin en Everitt, 2008). Deze resultaten suggereren dat het dorsale striatum mogelijk een ondergeschikte rol speelt in de acute versterkende effecten van psychostimulerende geneesmiddelen, maar een sleutelrol speelt in de overgang naar dwangmatig gebruik (Everitt c.s., 2008).
Gegevens met knock-outmuizen bieden ook belangrijke inzichten in de rol van dopamine in de belonende effecten van misbruik door drugs. Genetisch veranderde muizen homozygoot met een gebrek aan de dopamine D1 receptor zelf cocaïne niet toedienen (Caine c.s., 2007). Hoewel de eerste melding dat dopamine transporter (DAT) knock-out muizen doorgingen met het zelf toedienen van cocaïne (Rocha c.s., 1998) de functie van de DAT in de versterkende effecten van cocaïne in twijfel trok, toonde een recente studie aan dat transgene dieren die DAT tot expressie brachten die niet aan cocaïne binden maar die functioneel waren als een dopamineheropnamerrager, geen cocaïnebeloning vertoonden gemeten door geconditioneerde plaatsvoorkeur (Chen c.s., 2006a). Deze resultaten ondersteunen de hypothese van een cruciale rol van de DAT in de versterkende effecten van cocaïne.
Op basis van deze synthese werd een vroeg neurobiologisch circuit voor geneesmiddelbeloning voorgesteld (Koob, 1992) die is uitgewerkt en uitgebreid (Koob en Nestler, 1997; Figuur 1). Het uitgangspunt voor het beloningscircuit was de mediale forebrain-bundel, samengesteld uit gemyeliniseerde vezels die bidirectioneel de olfactorische tuberkel en nucleus accumbens verbinden met de hypothalamus en VTA (Nauta en Haymaker, 1969) en inclusief de oplopende monoamineroutes zoals het mesocorticolimbische dopaminesysteem.
De aanvankelijke werking van de drugbeloning had de hypothese dat deze afhankelijk zou zijn van dopamine-afgifte in de nucleus accumbens voor cocaïne, amfetamine en nicotine; opioïde peptide-receptoractivering in de VTA (dopamine-activering) en nucleus accumbens (onafhankelijk van dopamine-activering) voor opiaten; en GABAA systemen in de nucleus accumbens en amygdala voor alcohol. De nucleus accumbens is strategisch gelegen om belangrijke limbische informatie te ontvangen van de amygdala, frontale cortex en hippocampus die kan worden omgezet in motiverende actie via de verbindingen met het extrapyramidale motorsysteem. Zo werd een vroege kritische rol voor de nucleus accumbens vastgesteld voor de acute versterkende effecten van geneesmiddelen, met een ondersteunende rol voor de CeA en ventrale pallidum (Cijfers 1 en and2a2a).
Intrekking / Negatief Affect Stadium
De neuro-anatomische entiteit die de verlengde amygdala wordt genoemd (Heimer en Alheid, 1991) kan een algemeen anatomisch substraat zijn dat hersenkrakende stresssystemen met hedonistische verwerkingssystemen integreert om de negatieve emotionele toestanden te produceren die negatieve versterkingsmechanismen bevorderen die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van verslaving. De uitgebreide amygdala is samengesteld uit de CeA, bedkern van de stria-terminis (BNST) en een overgangszone in het mediale (schil) subgebied van de nucleus accumbens (Figuur 2b). Elk van deze regio's heeft overeenkomsten met cytoarchitectural en circuits (Heimer en Alheid, 1991). De verlengde amygdala ontvangt talrijke afferenten van limbische structuren zoals de basolaterale amygdala en de hippocampus en stuurt efferenten naar het mediale deel van het ventrale pallidum en een grote projectie naar de laterale hypothalamus, waardoor de specifieke hersengebieden verder worden gedefinieerd die klassiek limbisch (emotioneel) met elkaar in verband staan structuren met de output van extrapyramidaal motorsysteem (Alheid c.s., 1995). Van de verlengde amygdala wordt al lang aangenomen dat deze een sleutelrol speelt, niet alleen in angstconditionering (Le Doux, 2000) maar ook in de emotionele component van pijnverwerking (Neugebauer c.s., 2004).
Neuroadaptaties van systemen binnen het systeem voor chronische blootstelling aan geneesmiddelen omvatten dalingen in functie van de neurotransmittersystemen in de neurocircuits die betrokken zijn bij de acute versterkende effecten van drugsmisbruik. Een prominente hypothese is dat dopaminesystemen worden aangetast in cruciale fasen van de verslavingscyclus, zoals terugtrekking, en leiden tot een verminderde motivatie voor niet-drugsgerelateerde stimuli en verhoogde gevoeligheid voor het misbruikte medicijn (Melis c.s., 2005; zie hersenafbeeldingsstudies hieronder). Psychostimulant terugtrekking bij de mens wordt geassocieerd met vermoeidheid, verminderde stemming en psychomotorische retardatie, en bij dieren wordt geassocieerd met verminderde motivatie om voor natuurlijke beloningen te werken (Barr en Phillips, 1999) en verminderde locomotorische activiteit (Pulvirenti en Koob, 1993), gedragseffecten die een verminderde dopaminerge functie kunnen inhouden. Dieren tijdens het stoppen met amfetamine vertoonden een verminderde respons op een schema met een progressieve ratio voor een zoete oplossing, en deze verminderde respons werd omgekeerd door de dopamine-partiële agonist-terguride (Orsini c.s., 2001), wat suggereert dat een lage dopaminetoon bijdraagt aan de motivatiestoornissen die gepaard gaan met het staken van psychostimulantia. Afname van de activiteit van het mesolimbische dopaminesysteem en afname van de serotonergische neurotransmissie in de nucleus accumbens treden op tijdens acute stopzetting van het gebruik van alle belangrijke drugsmisbruiken in dierstudies (Rossetti c.s., 1992; Wit c.s., 1992, 1996).
Een tweede component van de fase van onttrekking / negatieve beïnvloeding is een neuroadaptatie tussen verschillende systemen waarbij verschillende neurochemische systemen die betrokken zijn bij stressmodulatie ook betrokken kunnen zijn bij het neurocircuit van de hersenstress en aversieve systemen in een poging de chronische aanwezigheid van de perturbatie te overwinnen medicijn om de normale functie te herstellen, ondanks de aanwezigheid van het medicijn. Zowel de hypothalamus-hypofyse-bijnieras als het hersenstress / aversieve systeem gemedieerd door corticotropine-afgevende factor (CRF) worden geactiveerd tijdens ontwenning van chronische toediening van alle belangrijke geneesmiddelen met misbruikpotentieel, met een gemeenschappelijke respons van verhoogd adrenocorticotroop hormoon, corticosteron, en amygdala CRF tijdens acute ontwenning (Koob, 2008; Koob en Kreek, 2007). Acute terugtrekking uit alle drugs van misbruik produceert ook een aversieve of angstachtige staat waarin CRF en andere stressgerelateerde systemen (inclusief noradrenerge routes) een sleutelrol spelen.
De aversieve stimuluseffecten van de ontwenning van het geneesmiddel kunnen worden gemeten met behulp van plaatsaversie (Hand c.s., 1988), en de opioïde gedeeltelijke agonist van de dosis buprenorfine verminderde de plaatsaversie die werd geproduceerd door geprecipiteerde opioïdeontwenning. Systemische toediening van een CRF1 receptorantagonist en directe intracerebrale toediening van een peptide-CRF1/ CRF2 antagonist ook verminderde door opioïdenvervanging geïnduceerde plaatsaversingen (Welkers c.s., 2005; Heinrichs c.s., 1995). Functionele noradrenerge antagonisten die direct in de BNST worden toegediend, blokkeerden opioïde-intrekking-geïnduceerde plaatsaversie, wat het belang van noradrenerge stimulatie in de stressreacties na acute stopzetting van de behandeling impliceert (Delfs c.s., 2000). Inderdaad, klassieke medicijnen die worden gebruikt om fysieke terugtrekking te behandelen bij heroïne-misbruikers en alcoholisten omvatten α-adrenerge geneesmiddelen (bijv. clonidine) die de afgifte van noradrenerge remmen en sommige symptomen van alcohol- en heroïneafgifte verminderen.
Een andere kandidaat voor de aversieve effecten van ontwenning van geneesmiddelen is dynorphin. Veel bewijs toont aan dat dynorphin in de nucleus accumbens is toegenomen als reactie op dopaminerge activering en dat op zijn beurt de overactiviteit van de dynorfinesystemen de dopaminerge functie kan verminderen. κ-Opioïde agonisten zijn aversief en cocaïne-, opioïde- en ethanolontwenning is geassocieerd met toegenomen dynorfine in de nucleus accumbens en / of amygdala (Koob, 2008). Een uitzondering is salvidorin A, wat een κ-agonist misbruikt door mensen, maar dit kan eerder zijn hallucinogene effecten weerspiegelen dan enige plezierige eigenschappen (Gonzalez c.s., 2006).
Een andere veel voorkomende reactie tussen systemen op acute terugtrekking en langdurige onthouding van alle belangrijke drugsmisbruik is de manifestatie van angstachtige reacties. Onttrekking aan herhaalde toediening van cocaïne produceert bijvoorbeeld een anxiogeenachtige reactie in de verhoogde plus doolhof en defensieve begraafproef, die beide worden omgekeerd door CRF-antagonisten. Evenzo produceert terugtrekking van ethanol angstgevoelig gedrag dat wordt omgekeerd door intracerebroventriculaire toediening van CRF1/ CRF2 peptidergische antagonisten, systemische toediening van een CRF met een klein molecuul1 antagonist en micro-injectie van een peptidergische CRF1/ CRF2 antagonist in de amygdala (Funk c.s., 2006; Koob, 2008). CRF-antagonisten die intracerebroventriculair of systemisch zijn geïnjecteerd, blokkeren ook de gepotentieerde angstachtige reacties op stressoren die werden waargenomen tijdens langdurige onthouding van chronische ethanol, en de effecten van CRF-antagonisten zijn gelokaliseerd in de CeA (Koob, 2008). Neergeslagen ontwenning van nicotine produceert angstachtige reacties die ook worden omgekeerd door CRF-antagonisten (Tucci c.s., 2003; George c.s., 2007).
Acute onthouding gaat dus gepaard met veranderingen binnen het systeem die worden weerspiegeld in een afname van de dopaminerge activiteit in het mesolimbische dopaminesysteem en met systeemrekrutering van neurotransmittersystemen die stress en angstachtige effecten zoals CRF en dynorfine overbrengen. Andere neurotransmittersystemen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij emotionele ontregeling van de motivationele effecten van het stoppen van het geneesmiddel, zijn norepinephrine, substantie P, vasopressine, neuropeptide Y (NPY), endocannabinoïden en nociceptine (Koob, 2008).
Preoccupation / Anticipation (Craving) Stage
Het preoccupatie / anticipatie- of cravingstadium van de verslavingscyclus is al lang verondersteld een belangrijk element van terugval in mensen te zijn en definieert verslaving als een chronische relapsing-stoornis. Hoewel vaak gekoppeld aan de constructie van hunkering, hunkering werkt is klinisch moeilijk te meten (Tiffany c.s., 2000) en komt vaak niet goed overeen met terugval. Desalniettemin blijft de fase van de verslavingscyclus waarin het individu het herroepingsgedrag na onthouding herstelt een uitdagende focus voor neurobiologische mechanismen en de ontwikkeling van medicijnen voor de behandeling. Diermodellen van craving kunnen worden onderverdeeld in twee domeinen: drug-zoeken geïnduceerd door medicijn of stimuli gepaard met het nemen van medicijnen, en drug-zoeken geïnduceerd door een acute stressor of een resterende negatieve emotionele toestand, vaak een staat van stress, genaamd langdurige onthouding (zie Transitie naar verslaving: patronen van het nemen van medicijnen, sectie over dierlijke modellen).
Veel gegevens uit dierstudies wijzen erop dat door geneesmiddelen geïnduceerde herplaatsing wordt gelokaliseerd in de mediale prefrontale cortex / nucleus accumbens / ventrale pallidum-kring die wordt gemedieerd door de neurotransmitter glutamaat (McFarland en Kalivas, 2001). In tegenstelling hiermee lijkt cue-geïnduceerde herplaatsing de basolaterale amygdala te betrekken als een kritisch substraat met een mogelijk feed-forward mechanisme door het prefrontale cortex-systeem dat betrokken is bij door drugs geïnduceerde herplaatsing (Everitt en Wolf, 2002; Wit c.s., 2001). De associatie van eerder neutrale stimuli gepaard met geprecipiteerde opioïdeontwenning (geconditioneerde ontwenning) hangt ook kritisch af van de basolaterale amygdala (Schulteis c.s., 2000), en dergelijke stimuli kunnen een motivationele betekenis hebben (Kenny c.s., 2006). Neurocircuit veranderingen geassocieerd met medicijn- en cue-geïnduceerde herstel na extinctie zijn gekoppeld aan een glutamaterge route van de prefrontale cortex naar de nucleus accumbens kern, de dopamine projectie van de VTA naar de mediale prefrontale cortex en de GABA projectie van de nucleus accumbens naar het ventrale pallidum (Kalivas en O'Brien, 2008).
Daarentegen lijkt stress-geïnduceerde herstel van geneesmiddelgerelateerde respons in diermodellen afhankelijk te zijn van de activering van zowel CRF als norepinephrine in elementen van de verlengde amygdala (zowel de CeA als de BNST; zie voor reviews Shaham c.s., 2003; Shalev c.s., 2002). Langdurige onthouding, grotendeels beschreven in alcoholafhankelijkheidsmodellen, lijkt overactieve glutamaterge en CRF-systemen te omvatten, vermoedelijk in de verlengde amygdala, hoewel dit nog grotendeels moet worden onderzocht (de Witte c.s., 2005; Valdez c.s., 2002).
Mensen met cocaïneverslaving vertonen verminderde prestaties bij taken met aandacht, cognitieve flexibiliteit en vertraagde beloningskorting die worden gemedieerd door de mediale en orbitale prefrontale cortex, evenals ruimtelijke, verbale en herkende geheugenstoornissen die worden gemedieerd door de hippocampus, en deze tekorten kunnen slechte behandelingsresultaten voorspellen (Aharonovich c.s., 2006; Bolla c.s., 2003). Parallelle dierstudies van de orbitofrontal, prefrontale cortex en hippocampus bij verslaving met behulp van diermodellen zijn begonnen enkele van de tekorten te vertonen die in menselijke studies zijn weergegeven. Door de experimentator toegediend cocaïne produceerde stoornissen in reversal learning (een orbitale frontale taak) bij ratten en apen (Jentsch c.s., 2002; Schoenbaum c.s., 2004; Calu c.s., 2007). Wellicht nog dwingender: dieren lieten uitgebreide toegang, maar geen beperkte toegang, tot cocaïne toonden tekorten in werkgeheugen (een prefrontale cortex-afhankelijke taak), aanhoudende aandachtstaak (een prefrontale cortex-afhankelijke taak) en een objectherkenningstaak (een hippocampus-afhankelijke taak; Briand c.s., 2008a, 2008b; George c.s., 2008). In één onderzoek (Briand c.s., 2008a), deze tekorten waren geassocieerd met een significante afname van dopamine D2 receptor-mRNA in de mediale en orbitale prefrontale cortex, een observatie die ook consistent is met humane beeldvormingsstudies. Zo beginnen dierstudies met behulp van modellen van compulsieve stimulantentoediening tekorten te vertonen die geassocieerd zijn met menselijke cocaïneverslaving (zie Humane studies: beeldvorming en neuropsychofarmacologie).
MENSELIJKE STUDIES: IMAGING EN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIE
Zoals hierboven opgemerkt, suggereert bewijs uit preklinische en klinische studies dat verslaving sequentiële neuroadaptaties vertegenwoordigt. Dientengevolge, wordt een eerste impulsieve actie dwangmatig en wordt (uiteindelijk) chronisch en relapsing. Werk van beeldvormingsstudies heeft aangetoond dat deze transitie herprogrammering van neuronale circuits impliceert die (1) beloning en motivatie verwerken; (2) geheugen, conditionering en gewenning; (3) uitvoerende functie en remmende controle; (4) interoceptie en zelfbewustzijn; en (5) stressreactiviteit. Deze overgang wordt sterk beïnvloed door genetische, ontwikkelings- en omgevingsfactoren en hun dynamische interacties, die het verloop en de ernst van de verslaving zullen bepalen.
Net als bij preklinisch onderzoek, was het nuttig om onderscheid te maken tussen de drie stadia van de herhaalde verslavingskuur bij mensen (intoxicatie, terugtrekking en verlangen / terugval). De volgende paragrafen beschrijven deze stadia en enkele van de relevante neuronale circuits die eraan ten grondslag liggen.
Binge / intoxicatie stadium
De meeste gevallen van verslaving worden geïnitieerd door misbruik van stoffen die gezocht worden vanwege hun hedonistische eigenschappen. Medicijnexperimentatie is echter ook het gevolg van de versterkende effecten van het voldoen aan sociale groepen (peer pressure) met de uiteindelijke latere overdracht van motivatie om het medicijn te nemen voor zijn versterkende effecten. Niet vaak kan het eerste gebruik van een geneesmiddel verband houden met de therapeutische eigenschappen ervan (zoals opiaat-pijnstillers voor pijn of stimulerende middelen voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit). Zoals aangetoond door preklinische studies, is een sleutelelement van de versterkende effecten van geneesmiddelen algemeen aanvaard om hun vermogen te betrekken om grote verhogingen van extracellulair dopamine in limbische regio's (inclusief de nucleus accumbens) te veroorzaken. Hoewel de zelftoediening van acuut drugs een goed diermodel is voor drugintoxicatie, is het gebruik van diermodellen om de subjectieve correlaten van door geneesmiddelen geïnduceerde dopamine te bepalen, moeilijk. Hersenafbeeldingsstudies bij mensen hebben een belangrijke rol gespeeld bij het aantonen dat door geneesmiddelen veroorzaakte toenamen in dopamine in het striatum (inclusief het ventrale striatum waar de nucleus accumbens zich bevindt) verband houden met subjectieve beschrijvingen van beloning (bijv. Genot, hoog, euforie; Volkow c.s., 1996b). Bovendien hebben deze studies aangetoond dat snelle dopaminewijzigingen verband houden met de subjectieve perceptie van beloning, terwijl langzame en stabiele dopamine-verhogingen deze subjectieve reacties niet veroorzaken (Grace, 2000; Volkow en Swanson, 2003).
De farmacokinetische eigenschappen van geneesmiddelen, die de snelheid van levering in de hersenen beïnvloeden evenals de duur van hun acties, zijn sleutelelementen van hun verslavingspotentieel. Farmacokinetische eigenschappen bepalen de doses, routes van toediening en frequentie van drugsgebruik binnen een bepaalde binge-episode. Uit een vergelijking van de farmacokinetiek van hersenen van cocaïne en methamfetamine blijkt bijvoorbeeld dat beide de hersenen zeer snel bereiken (hoewel cocaïne iets sneller is dan methamfetamine) maar dat cocaïne veel sneller uit de hersenen verdwijnt dan methamfetamine (Figuur 3). Dit verschil helpt verklaren waarom elke 30-60 cocaïne wordt gebruiktmin tijdens een eetbui, terwijl methamfetamine om de paar uur wordt ingenomen (vogelaar c.s., 2008). Het belang van de farmacokinetiek helpt ook verklaren waarom de meeste misbruikte geneesmiddelen (met uitzondering van alcohol) worden geïnjecteerd, gerookt of gesnoven. Deze routes zorgen voor een veel snellere levering van het geneesmiddel aan de hersenen dan wanneer het oraal inneemt (Volkow c.s., 2000). De farmacokinetiek helpt ook verklaren waarom stimulerende geneesmiddelen zoals methylfenidaat of amfetamine, die ook dopamine verhogen, doorgaans niet worden gezien als versterkend als ze oraal worden ingenomen zoals therapeutisch wordt voorgeschreven (Chait, 1994; Volkow c.s., 2001b).
Klinische studies hebben ook aangetoond dat de verwachting van de effecten van het medicijn de lonende reacties op medicijnen aanzienlijk beïnvloedt, zodat de gedragsmatige en regionale hersenactiveringsreactie van de hersenen op het medicijn doorgaans intenser is wanneer een lonend medicijn wordt verwacht in vergelijking met wanneer hetzelfde medicijn onverwachts wordt ontvangen (Volkow c.s., 2003). De afhankelijkheid van de belonende effecten van het medicijn op de context en de verwachting suggereert het belang van andere neurotransmitters zoals glutamaat, dat de reactiviteit van dopaminecellen en dopamine-afgifte in de nucleus accumbens moduleert, in de belonende effecten van drugsmisbruik (Kalivas en Volkow, 2005).
Intrekking / Negatief Affect Stadium
De reactie die volgt op het stadium van intoxicatie van geneesmiddelen verschilt sterk van de ene drug tot de andere en wordt beïnvloed door de chroniciteit en de frequentie van misbruik. Voor sommige geneesmiddelen, zoals opiaten, alcohol en sedatieve hypnotica, kan het staken van de behandeling door drugsgebruikers bij chronische drugsgebruikers leiden tot een intens acuut fysiek ontwenningssyndroom dat, als het niet goed wordt behandeld en wanneer het ernstig is, soms dodelijk kan zijn. Alle drugs van misbruik zijn geassocieerd met een motivationeel onthoudingssyndroom dat wordt gekenmerkt door dysforie, geïrriteerdheid, emotioneel leed en slaapstoornissen die zelfs na langdurige terugtrekking aanhouden. De neurobiologie van acute terugtrekking is verschillend van langdurige of motiverende terugtrekking en beide dragen bij aan een terugval. Weinig beeldvormende onderzoeken zijn uitgevoerd tijdens acute ontwenning. Een van deze studies die de veranderingen in dopamine tijdens heroïnevermindering meet, kon de dopaminedalingen in de nucleus accumbens die eerder met microdialyse in de knaagdierenhersenen waren gemeld, niet documenteren (Wang c.s., 1997). Uit deze studie is het onduidelijk of de resultaten wijzen op het gebrek aan betrokkenheid van striatale dopamine tijdens acute ontwenning bij heroïneverslaafden of de beperkte gevoeligheid van de positron emissie tomografie (PET) technologie.
De mechanismen die ten grondslag liggen aan acute ontwenning zijn waarschijnlijk medicijnspecifiek en weerspiegelen aanpassingen in de moleculaire doelwitten van deze geneesmiddelen. Tijdens de eerste paar dagen na het stoppen van cocaïne bijvoorbeeld, treedt een verhoogde gevoeligheid van de hersenen op de effecten van GABA-versterkende geneesmiddelen op die de neerwaartse regulatie van deze neurotransmitter met chronisch cocaïnegebruik kunnen weerspiegelen (Volkow c.s., 1998). Op dezelfde manier hebben hersenscansonderzoeken ook afnames van endogene opioïden aangetoond tijdens het terugtrekken van cocaïne, wat kan bijdragen tot de geïrriteerdheid, malaise en dysforie die optreden tijdens deze fase van motivatieonttrekking (Zubieta c.s., 1996).
Tijdens langdurige terugtrekking, hebben de tekenen en symptomen van acute terugtrekking zijn verdwenen, imaging studies hebben gedocumenteerd hypofunction in dopamine-routes, aangetoond door dalingen in D2 receptor-expressie en afname van dopamine-afgifte, die kan bijdragen aan de anhedonie (dwz verminderde gevoeligheid voor belonende stimuli) en amotivatie gerapporteerd door drugsverslaafde personen tijdens langdurige terugtrekking (Volkow c.s., 1997b, 2007; Martinez c.s., 2004, 2005). De verminderde reactiviteit van dopamine ten opzichte van versterkende stimuli is ook aanwezig na langdurige terugtrekking uit alcohol wanneer acute fysieke ontwenning is verdwenen. In tegenstelling tot de verminderde gevoeligheid voor beloningen (inclusief geneesmiddelenbeloningen), hebben beeldvormingsstudies gemeld dat tijdens ontgifting ook een verhoogde gevoeligheid voor geconditioneerde aanwijzingen optreedt. Onthouding van roken kan bijvoorbeeld neurale responsen op rokengerelateerde aanwijzingen dramatisch versterken (McClernon c.s., 2009). Deze geconditioneerde responsen ondersteunen de cyclus van onthouding en terugval die stoornissen in het gebruik van stoffen kenmerkt (Childress c.s., 1988).
Bovendien hebben beeldvormingsstudies ter beoordeling van markers van hersenfunctie aangetoond dat drugsverslaafden die tijdens langdurige detoxificatie zijn getest, bewijs tonen van verstoorde activiteit van frontale regio's, inclusief dorsolaterale prefrontale gebieden, cingulate gyrus en orbitofrontale cortex, waarvan wordt verondersteld dat ze ten grondslag liggen aan hun verminderde remmende controle en impulsiviteit en draagt bij tot terugval (zie het volgende gedeelte voor discussie).
Preoccupation / Anticipation (Craving) Stage
De verhoogde gevoeligheid voor geconditioneerde signalen, waaronder emotionele toestanden, triggert de latente preoccupatie / anticipatie (craving) fase, die wordt gekenmerkt door een toename van de hunkering naar drugs. Stress is inderdaad een krachtige trigger van terugval naar het gedrag van drugsgebruik door de activering van hersencircuits die betrokken zijn bij beloningsverwerking en in de aandachts- en mnemotechnische vooroordelen voor herinneringen aan het gebruik van drugs (Duncan c.s., 2007). Dit verschijnsel van chronische terugval wordt algemeen erkend als een van de meest uitdagende problemen bij de bestrijding van drugsverslaving. Verslaafde proefpersonen kunnen lang na het optreden van acute ontwenningsverschijnselen opnieuw drugs gebruiken.Langleben c.s., 2008). De geleidelijke reorganisatie van belonings- en geheugencircuits, veroorzaakt door chronisch drugsmisbruik, wordt verondersteld cruciaal te zijn voor het opbouwen van deze reacties. Zowel dopamine als glutamaat zijn in preklinische studies geïdentificeerd als bijdragend tot de neuroplastische veranderingen geassocieerd met geconditioneerde responsen. Bovendien nemen plastische veranderingen in CRF en glucocorticoïde receptoren waarschijnlijk deel aan de verhoogde gevoeligheid voor stressoren. Bij mensen heeft het ontbreken van geschikte radiotracers om de glutamaatneurotransmissie en het tekort aan liganden voor CRF- of glucocorticoïde-receptoren te beoordelen, de onderzoeken naar het verlangen naar het dopaminesysteem beperkt.
NEUROCIRCUITRY DYNAMICS IN DE OVERGANG NAAR VERSLAVING
Het hierboven geschetste neurocircuit vormt de basis voor de neuroplasticiteit die samenhangt met de ontwikkeling van verslaving. Hieronder samengevat zijn neuroadaptieve veranderingen bezig in de circuits die de fasen van de verslavingscyclus weergeven die hierboven zijn geschetst. Van vijf circuits wordt verondersteld dat ze opeenvolgend worden gebruikt, waaronder (1) mesolimbisch dopamine-systeem, (2) ventraal striatum, (3) ventraal striatum / dorsaal striatum / thalamuscircuits, (4) dorsolaterale frontale cortex / inferieure frontale cortex / hippocampuscircuits, en (5) uitgebreide amygdala (Figuur 4). De relatieve weging en richting van deze neuroadaptieve veranderingen wordt geïllustreerd in het schakelschema van de verslaafde toestand (Figuur 5).
Mesolimbisch dopamine-systeem: incentive Salience-pathways, Salience Attribution
Eén belangrijke hypothese die de neuroplasticiteit begeleidt die samenhangt met verslaving, is gericht op het mesolimbische dopaminesysteem. De hypothese is dat drugsgebruik, met name cocaïne en amfetamine, de afgifte van dopamine op een meer langdurige en ongereguleerde manier doen toenemen dan natuurlijke stimuli, resulterend in veranderingen in synaptische plasticiteit zowel binnen het dopaminesysteem als in dopamine-receptieve neuronen (Wolf, 2002). Deze veranderingen maken uiteindelijk gebruik van normale leermechanismen om het neurocircuit te verschuiven naar associaties of een vorm van gewoontetoekenning die standhoudt bij aanzienlijke nadelige gevolgen (een component van compulsiviteit; Everitt en Wolf, 2002; Hyman c.s., 2006).
Diermodellen van gedragssensibilisatie hebben zich grotendeels gericht op de verhoogde locomotoractiverende effecten van psychomotorische stimulantia bij dieren met een geschiedenis van blootstelling aan stimulantia. Dergelijke studies hebben een rijke neuroplasticiteit onthuld die geassocieerd is met mesolimbische dopamine-systemen en de terminale projectie ervan naar het ventrale striatum (waar de nucleus accumbens zich bevindt). Geneesmiddelen van misbruik induceren korte- en lange termijn modificaties van het vuren van dopamine-neuronen in de VTA (Bonci c.s., 2003). Studies hebben aangetoond dat burst-firing van dopamine-neuronen in de VTA gecorreleerd lijkt te zijn met een oriëntatiereactie op een sensorische stimulus (Freeman c.s., 1985). Een in vivo blootstelling aan cocaïne of amfetamine induceert langetermijnpotentiatie (LTP) van AMPA-gemedieerde excitatorische neurotransmissie in dopamine-neuronen (Ungless c.s., 2001). Er werd verondersteld dat de potentiëring van synaptische AMPA-responsen de incidentie van burst-bursting verhoogt (Jones en Bonci, 2005). Aanhoudend LTP dat gedurende 3 aanhoudt, was maanden van onthouding geïnduceerd in de VTA bij ratten die actief zelf-toegediende cocaïne toedienden maar niet in passief geïnjecteerde ratten (Chen c.s., 2008). Vergelijkbare effecten van inductie van LTP van glutamaattransmissie op dopamine-neuronen zijn waargenomen met morfine en nicotine (Saal c.s., 2003).
Chronisch herhaalde toediening van psychostimulantia slaagde er echter niet in sensibilisatie van mesolimbische dopamine-activiteit te veroorzaken, zoals gemeten met in vivo microdialyse (Maisonneuve c.s., 1995). Bovendien kan bij langdurige toegang tot cocaïne geen locomotoriseringsgevoeligheid worden geproduceerd (Ben-Shahar c.s., 2004) maar produceert wel een gesensibiliseerde stereotiepe gedragsreactie (Ferrario c.s., 2005). Bovendien vertoonden menselijke cocaïne-misbruikers verzwakte dopaminereacties als ze werden geprikkeld met een stimulerend medicijn, dat tegengesteld is aan datgene dat wordt voorspeld door de verhoogde sensibilisatie van mesolimbische dopamine-activiteit (Volkow c.s., 1997b; Martinez c.s., 2007).
Ventral Striatum: Incentive Salience Pathways, Salience Attribution
Een andere plasticiteit geassocieerd met gedragssensibilisatie is een persistente versterking van nucleus accumbens exciterende synapsen die wordt waargenomen na herhaalde blootstelling van het geneesmiddel, gevolgd door een verlengde geneesmiddelvrije periode (Kourrich c.s., 2007). Herhaalde toediening van cocaïne verhoogt de glutamaatneurotransmissie alleen bij ratten die gedragssensibilisatie vertoonden (Doorboren c.s., 1996). Bovendien toonden cocaïne-gesensibiliseerde muizen een versterking van LTP in nucleus accumbens-plakjes tijdens ontwenning, waarschijnlijk als gevolg van verhoogde activiteit van glutamaterge activiteit (Yao c.s., 2004). Een verhoogde oppervlakte-tot-intracellulaire ratio van glutamaat-1-receptoren (GluR1) werd 21 dagen na de laatste injectie van cocaïne waargenomen, wat duidt op een zich langzaam ontwikkelende herverdeling van AMPA-receptoren naar het oppervlak van nucleus accumbens neuronen, in het bijzonder in die die GluR2 missen (Boudreau en Wolf, 2005; Conrad c.s., 2008). De verhogingen van AMPA-receptoren op het celoppervlak hangen af van de activering van dopamine D1 receptoren en daaropvolgende proteïne kinase A-signalering (Chao c.s., 2002). Functioneel maakte overexpressie van GluR1 in de nucleus accumbens het uitsterven van op cocaïne lijkende reacties mogelijk (Sutton c.s., 2003) en verhoogde beloningsdrempels voor hersenstimulatie, als gevolg van verminderde beloning en mogelijk minder gemotiveerd gedrag (Todtenkopf c.s., 2006). Een eenmalige hernieuwde blootstelling aan cocaïne tijdens langdurig stoppen veroorzaakte echter synaptische depressie, wat een weerspiegeling kan zijn van de verhoogde glutamaatafgifte tijdens hernieuwde blootstelling aan cocaïne (Kourrich c.s., 2007). Merkwaardig genoeg komt de toename in AMPA-receptor-expressie waargenomen met cocaïne niet voor bij amfetamine gesensitiseerde ratten, wat leidt tot de hypothese van verschillende functionele effecten van glutamaatprojecties op de nucleus accumbens tijdens cocaïne. vs terugtrekking amfetamine (Nelson c.s., 2009).
In overeenstemming met de resultaten van veranderde glutamaatneurotransmissie bij met cocaïne gesensibiliseerde ratten, hebben microdialyse- en micro-injectieonderzoeken aangetoond dat na chronische cocaïne verminderde basale afgifte van glutamaat optreedt, maar gesensibiliseerde synaptische glutamaatafgifte tijdens herstel van gedoofd drugsgebruik bij ratten (Kalivas en O'Brien, 2008; McFarland c.s., 2003). Er werd verondersteld dat deze glutamaat-ontregeling veroorzaakt werd door een verminderde functie van de cystine-glutamaatwisselaar (Bakker c.s., 2003) en desensibilisatie van de metabotrope glutamaat mGlu2 / 3-receptor. Lagere basale niveaus van glutamaat, in combinatie met een verhoogde afgifte van synaptisch glutamaat van activatie van prefrontale cortexafferentiemiddelen naar de nucleus accumbens, worden verondersteld te resulteren in een drang om drugs te zoeken (Kalivas, 2004).
Deze langdurige synaptische effecten produceren zowel een afname van de glutamaatneurotransmissie tijdens chronische toediening van het geneesmiddel als een aanhoudende toename in de werkzaamheid van glutamaterge synaptische neurotransmissie tijdens herstel na onttrekking. Deze dynamische veranderingen kunnen cellulaire excitatie bevorderen, waarvan wordt verondersteld dat het een belangrijk substraat is voor sensibilisatie en drugsgerelateerd leren in verslavende toestand (Kauer en Malenka, 2007; Wolf c.s., 2004).
Zoals eerder gesuggereerd door diermodellen, correleert de omvang van de afgifte van striatale dopamine (met name in het ventraal aspect ervan) positief met de hedonische respons op de meeste drugsverslaafden, waaronder amfetamine (Drevets c.s., 2001), cocaïne (Volkow c.s., 1997a), methylfenidaat (Volkow c.s., 2002) en nicotine (Sharma en Brody, 2009). De medicijnafhankelijke, snelle en suprafysiologische toename van dopamine bootst waarschijnlijk de dopamineveranderingen na die worden veroorzaakt door het fasische dopaminecelafvuren dat optreedt als reactie op opvallende stimuli, waardoor de drugservaring wordt gecategoriseerd als een opvallend hoogtepunt, een ervaringsuitkomst die dwingt aandacht en bevordert arousal, geconditioneerd leren en motivatie (Volkow c.s., 2004b). Op basis van bevindingen bij laboratoriumdieren wordt verondersteld dat de frequente blootstelling aan deze reacties van drugsgebruikers in drugsgebruikers leidt tot herkalibratie van dopamine-activerende (belonings) drempels voor natuurlijke versterkers.
Zo kan men zich de ontwikkeling voorstellen van een verandering in vuren in mesolimbische dopamine-neuronen die begint met één toediening van het medicijn, zich eerst ontwikkelt in LTP in de VTA dan nucleus accumbens, en via terugkoppellussen vervolgens in contact komt met het dorsale striatum. Bovendien kunnen langetermijnveranderingen in de CeA en de mediale prefrontale cortex volgen, en gecombineerd met ontregeling van de hersenstresssystemen (zie hieronder) kan dit een krachtige stimulans zijn voor het zoeken naar drugs zelfs maanden na het stoppen van de behandeling (Figuur 4 en and55).
Ventral Striatum / Dorsal Striatum / Thalamus: vrijwillig tot gewoon drugsgebruik
De hypothese dat dorsale striatale circuits een sleutelrol spelen in de ontwikkeling van verslavend cocaïnegebruik wordt ondersteund door gegevens die aantonen hoe belangrijk het dorsale striatum is bij stimulusrespons gewoon leren (Yin c.s., 2005) en microdialyseonderzoeken die aantonen dat langdurige cocaïnetrekkende dopamine-afgifte in het dorsale striatum maar niet in het ventraal striatum (Ito c.s., 2002). Ontkoppeling van het ventrale striatum van het dorsale striatum bij ratten die zelf cocaïne toedienden volgens een schema van de tweede orde vertoonden alleen een tekort bij dieren met een gevestigde 'dwangmatige' inname, maar niet bij dieren die onlangs het tweede-orde-schema kregen (Belin en Everitt, 2008). De hypothese is dus dat drugsverslaving veranderingen in associatieve structuren vertegenwoordigt om automatisch of gewoontegetrouw te worden en impliceert een geleidelijke betrokkenheid van dorsale striatale mechanismen.
Dierstudies hebben sterk gesuggereerd dat bij herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen neutrale stimuli die met het geneesmiddel zijn geassocieerd uiteindelijk de mogelijkheid kunnen krijgen om zelf dopamine te verhogen. Hersenonderzoekstudies bevestigden dit bij verslaafde mensen (Volkow c.s., 2008a; Heinz c.s., 2004). Deze studies toonden aan dat geneesmiddel-gerelateerde aanwijzingen dopamine-verhogingen veroorzaakten in het dorsale striatum (caudaat en putamen), een effect dat correleerde met zelf-meldingen van hunkering. Het feit dat de omvang van de dopamine toeneemt veroorzaakt door de signalen was geassocieerd met de mate van verslaving ernst benadrukt het belang van deze geconditioneerde dopamine reacties in het proces van drugsverslaving bij mensen.
Klinische studies hebben ook aangetoond dat de striatale langzame dopamine-verhogingen veroorzaakt door acute toediening van oraal methylfenidaat geen verlangen naar cocaïne-misbruikers veroorzaken, tenzij ze gekoppeld zijn aan drugsgerelateerde aanwijzingen (Volkow c.s., 2008a). Dit is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat de hunkering het gevolg is van snelle dopamine-verhogingen die worden bereikt met fasisch dopamine-vuren, in tegenstelling tot langzame dopamineverhogingen die worden bereikt met tonisch dopamine-vuren en in het experiment met orale methylfenidaat. In feite induceert intraveneuze toediening van methylfenidaat, dat resulteert in snelle dopamine, een intens verlangen.
Hersenbeeldstudies hebben ook aangetoond dat, in drugsverslaafde onderwerpen, deze processen de orbitofrontale cortex omvatten, een hersengebied dat betrokken is bij salience-attributie en motivatie, waarvan verstoring resulteert in compulsiviteit, en een hersenregio is met zware projecties naar het dorsale striatum . De cingulate gyrus is ook betrokken en is een hersengebied dat betrokken is bij remmende controle en conflictoplossing, waarvan verstoring resulteert in impulsiviteit (Volkow c.s., 2004b). Bovendien, in cocaïne-verslaafde, maar niet-niet-verslaafde proefpersonen, heeft de intraveneuze toediening van methylfenidaat, waarvan cocaïne-misbruikers melding maken, soortgelijke effecten als cocaïne, activeerde de orbitale en mediane prefrontale cortex, en deze activering was geassocieerd met cocaïnecreatie (Volkow c.s., 2005). Evenzo geldt bij marihuana-verslaafde personen, maar niet bij niet-gedupeerde personen, een acute toediening van Δ9-THC activeerde de obitofrontale cortex (Volkow c.s., 1996a). Activering van de obitofrontale cortex en cingulate gyrus wordt ook veroorzaakt door geconditioneerde aanwijzingen die de beloning voorspellen en de hunkering triggeren (McClernon c.s., 2009). Interessant is dat dit regio's zijn die het vuren en vrijkomen van dopamine cellen reguleren, waarvan is aangenomen dat ze noodzakelijk zijn voor de verhoogde incentive motiverende waarden van geneesmiddelen bij verslaafde individuen (een hypothese weerspiegelende die is gebaseerd op dierstudies; Volkow c.s., 1999). Gecombineerd suggereren deze observaties sterk dat de dopamine-toename geassocieerd met geconditioneerde aanwijzingen geen primaire responsen zijn, maar eerder het resultaat van feedbackstimulatie van dopaminecellen, hoogstwaarschijnlijk glutamaterge afferenten van de prefrontale cortex en / of amygdala. Op basis van deze bevindingen is verondersteld dat de activering van de obitofrontale cortex, met gelijktijdige toename van dopamine geproduceerd door het medicijn, bijdraagt aan de dwangmatige medicijnconsumptie die drugsverslaving bij verslaafde personen kenmerkt (Volkow c.s., 2007).
Inderdaad, menselijke neuroimaging-onderzoeken tonen aan dat de prefrontale cortex (orbitofrontal, mediale prefrontale, prelimbische / cingulate) en de basolaterale amygdala cruciaal zijn in door drugs en cue geïnduceerde hunkering bij mensen (Franklin c.s., 2007). In prefrontale gebieden (bijvoorbeeld cingulate gyrus en obitofrontale cortex), zijn deze veranderingen in verband gebracht met een vermindering van striatale dopamine D2 receptor beschikbaarheid waargenomen bij verslaafde onderwerpen (Heinz c.s., 2004; Volkow c.s., 1993, 2001, 2007). Deze associaties kunnen ofwel een verstoring van de frontale hersenregio's reflecteren als gevolg van veranderingen in de striatale dopamine-activiteit, of als alternatief kunnen ze een primaire verstoring van frontale regio's die de dopaminecelactiviteit regelen, weerspiegelen. Inderdaad, een recente PET-studie leverde bewijs dat prefrontale hersenregio's de waarde van beloningen reguleren door dopamine-verhogingen in het ventrale striatum te moduleren, een regulerend mechanisme dat bij verslaafde personen disfunctioneel wordt (Volkow c.s., 2007).
Zo is de gelijktijdige dopamine- en glutamaatneurotransmissie in het dorsale striatum, een regio die betrokken is bij het leren van gewoonten en het initiëren van actie, betrokken bij cue / context-afhankelijke hunkering. Als zodanig kan het dorsale striatum een fundamenteel onderdeel van verslaving zijn (Volkow c.s., 2006). Onderzoek naar nieuwe strategieën om cue-geconditioneerde dopamine- en glutamaatreacties te remmen, is een belangrijk aandachtspunt bij de huidige inspanningen voor de ontwikkeling van medicijnen.
De thalamus is niet uitgebreid bestudeerd in de context van verslaving. Vanwege zijn integratieve functie in de regulatie van arousal en aandachtsmodulatie, is deze regio echter steeds meer betrokken geweest bij het verslavingsproces. Bijvoorbeeld, intraveneuze toediening van een stimulerend medicijn bij cocaïne misbruikers, maar niet bij controles, verhoogde dopamine neurotransmissie in de thalamus, een effect geassocieerd met hunkering (Volkow c.s., 1997a). In tegenstelling tot controles vertonen cocaïne misbruikers hypoactivatie van de thalamus, mogelijk reflecterend op noradrenerge en / of dopaminerge tekorten, bij het uitvoeren van een cognitieve taak (Tomasi c.s., 2007b). Evenzo werd gemeld dat de thalamus verzwakte activatie vertoonde tijdens het uitvoeren van een visuele cognitieve taak bij rokers die werden blootgesteld aan nicotine (Sharma en Brody, 2009). Deze resultaten suggereren dat thalamic-afwijkingen bij cocaïne-misbruikers niet alleen kunnen bijdragen aan stoornissen in sensorische verwerking en aandacht, maar ook aan hunkering. Interessant is dat veranderingen in dopamine-overdracht in de thalamus en het striatum betrokken lijken te zijn bij de verslechtering van de cognitieve prestaties (bijv. Visuele aandacht en werkgeheugen) die onverbiddelijk volgt op een periode van slaapgebrek (Volkow c.s., 2008b). Daarom is meer onderzoek dat voortbouwt op de beschikbare voorlopige gegevens gerechtvaardigd.
Dorsolaterale frontale cortex, inferieure frontale cortex, hippocampus: cognitieve controle, vertraagde gratificatie en geheugen
Verslaving houdt ook verstoringen in corticaal gereguleerde cognitieve en emotionele processen in, die de overwaardering van medicijnversterkers ten koste van de onderwaardering van natuurlijke versterkers en tekorten in remmende controle van medicatieresponsen veroorzaken (Goldstein en Volkow, 2002). Als gevolg hiervan wordt algemeen aangenomen dat een slecht functionerend prefrontaal systeem cruciaal is voor het verslavingsproces.
Een van de componenten in een dergelijk systeem is impulscontrole, wat een van de meest robuuste cognitieve risicofactoren is voor stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen. Cocaïne lijkt een direct effect te hebben op de neurobiologie die ten grondslag ligt aan de beheersing van de impulsen. Na een intraveneuze injectie van cocaïne lieten cocaïnegebruikers een verbetering zien in een remmende taak op motorische respons en gelijktijdig verhoogde activering in hun rechter dorsolaterale en inferieure frontale cortex (Garavan c.s., 2008). Omdat deze gebieden als belangrijk worden beschouwd bij impulscontrole, suggereert deze waarneming dat sommige van de acute effecten van cocaïne in feite een voorbijgaande omkering van de chronische hypofunctie in impulsbesturingsschakelingen zouden kunnen mediëren.
Een andere belangrijke functie die zich in frontocorticale gebieden bevindt, is de mogelijkheid om te kiezen tussen kleine en directe beloningen in vergelijking met grote maar uitgestelde beloningen, die kunnen worden gemeten met behulp van een vertraagde verdisconteringstaak. Een recente studie toonde aan dat zowel de dorsolaterale als de inferolaterale frontale cortex grijze stofvolumes omgekeerd correleerden met de voorkeur voor onmiddellijke bevrediging tijdens de besluitvorming (Bjork c.s., 2009). Deze bevinding suggereert dat afwijkingen in frontocorticale regio's ten grondslag kunnen liggen aan het onvermogen om bevrediging uit te stellen, een kenmerk dat kenmerkend is voor verslaving en andere psychiatrische stoornissen.
De neurale substraten van geheugen en geconditioneerd leren behoren tot de belangrijkste circuits die afwijkende neuroadaptaties ondergaan als reactie op blootstelling aan chronische drugs (Volkow c.s., 2004a). Verschillende geheugensystemen zijn voorgesteld om betrokken te zijn bij drugsverslaving, waaronder geconditioneerd-incentive leren (via de nucleus accumbens en amygdala), habit learning (via de caudate en putamen) en declaratief geheugen (via de hippocampus; Wit, 1996), wat de focus is van deze sectie.
In het afgelopen decennium hebben veel provocerende dierstudies gesuggereerd dat verslavende geneesmiddelen neurogenese kunnen verstoren in de volwassen hippocampus (Canales, 2007). Schade aan het ventrale subiculum van de hippocampus bleek de zelftoediening door cocaïne bij ratten te beïnvloeden (Caine c.s., 2001). Dergelijke observaties hebben inzicht gegeven in de mogelijke betrokkenheid van een ontregelde hippocampus bij menselijke verslaving. Deze hypothese is een uitbreiding van de huidige kennis omdat de hippocampus in het algemeen wordt beschouwd als belangrijk in contextuele conditionering, namelijk in de verwerking van contextuele aanwijzingen waarmee herinneringen kunnen worden opgevraagd en teruggehaald. In feite is declaratief geheugen al lang erkend als zijnde betrokken bij het leren en het koppelen van affectieve omstandigheden of omstandigheden aan ervaringen met het nemen van medicijnen. Studies met PET en functionele magnetische resonantie beeldvorming hebben aangetoond dat cue-opgewekte hunkering, evenals acute intoxicatie, de hippocampus en amygdala activeert (Volkow c.s., 2004a). Bijvoorbeeld, het verlangen dat cocaïnegebruikers ervaren terwijl ze worden blootgesteld aan drugsgerelateerde stimuli gaat gepaard met toename van de bloedstroom in een gedistribueerd gebied dat betrokken is bij verschillende vormen van geheugen, waaronder de amygdala (Childress c.s., 1999; Grant c.s., 1996; kilts c.s., 2001) en hippocampus (kilts c.s., 2001).
Daarom kunnen nieuwe benaderingen om de reconsolidatie van het geheugen te verstoren de sterke associaties tussen context en medicijn helpen uithollen (Lee, 2008; Luwte c.s., 2005). Interessant, β-Blokkers hebben al een veelbelovend vermogen getoond om geconditioneerde reacties op zowel natuurlijke versterkers als aversieve stimuli te remmen (Miranda c.s., 2003). Bovendien suggereren de resultaten van een meer recente studie dat geneesmiddel-geïnduceerde geconditioneerde responsen ook gevoelig kunnen zijn voor β-blockade behandeling (Milton c.s., 2008). Evenzo lijkt nader onderzoek naar GABA-versterkende geneesmiddelen gerechtvaardigd. GABAergische stimulatie, die Pavloviaanse conditionering kan verzwakken, lijkt de respons op drugs van misbruik bij dieren te verstoren (Volkow c.s., 2004a) en kan een nuttige strategie zijn om verslaving bij mensen te behandelen (Dewey c.s., 1998).
Uitgebreide Amygdala: negatieve versterkingstrajecten
Dwangmatig drugsgebruik gedefinieerd door verhoogde inname van geneesmiddelen met uitgebreide toegang gaat gepaard met een chronische verstoring van de homeostase van hersenbeloning met behulp van metingen van beloningsdrempels voor hersenstimulatie. De differentiële blootstelling aan zelfsturing door geneesmiddelen heeft dramatische effecten op beloningsdrempels die geleidelijk toenemen (dat wil zeggen verminderde beloning) bij ratten met verlengde toegang, maar niet bij beperkte toegang, over opeenvolgende zelftoedieningssessies (Ahmed c.s., 2002; Kenny c.s., 2006; klein c.s., ongepubliceerde resultaten). Dieren met uitgebreide toegang tot cocaïne zijn gevoeliger voor blokkering van zelftoediening door dopamine-antagonisten en partiële agonisten (Ahmed en Koob, 2004; klein c.s., 2007), en de opioïde gedeeltelijke agonist van de dosis buprenorfine verminderde de zelftoediening van heroïne bij op verlengde, opioïd-afhankelijke ratten (Chen c.s., 2006b), wat suggereert dat omkering van beloningsdeficits de motiverende driften van drugsverslaving kan afremmen. Dit mechanisme zou ten goede kunnen komen aan het voordeel van methadon en de behandeling met buprenorfine bij heroïneverslaving.
Zoals hierboven opgemerkt, blokkeerden CRF-antagonisten de anxiogene en aversieve effecten van terugtrekking van geneesmiddelen en het zich terugtrekken uit alle drugs van misbruik geactiveerde CRF in de CeA. Deze observaties leidden tot de hypothese dat activering van CRF, met name extrahypothalamische CRF in de CeA, heeft bijgedragen aan de motivationele toestand die dwangactiviteit vanuit het perspectief van negatieve versterking dreef (Koob en Le Moal, 2008). Zo zou men voorspellen dat blokkering van de hersenstresssystemen in diermodellen van uitgebreide toegang tot geneesmiddelen de motivatie voor overmatige inname van geneesmiddelen kan blokkeren. CRF-antagonisten blokkeerden selectief de toegenomen zelftoediening van geneesmiddelen geassocieerd met uitgebreide toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne, nicotine (Koob, 2008), heroïne (Greenwell c.s., 2009) en alcohol (Koob, 2008). Een bijzonder dramatisch voorbeeld van de motivationele effecten van CRF in de verlengde amygdala in afhankelijkheid kan worden waargenomen in diermodellen van ethanol zelf-toediening in afhankelijke dieren waarbij een CRF1/2 peptide-antagonist geïnjecteerd in de amygdala blokkeerde de toename in zelftoediening van ethanol tijdens intrekking (Funk c.s., 2006; Koob, 2008).
Hoewel ze minder goed ontwikkeld zijn, wijst het bewijs op de betrokkenheid van norepinephrine-systemen in de verlengde amygdala in de negatieve motivatietoestand en toegenomen zelftoediening in verband met afhankelijkheid (Koob, 2009b). In overeenstemming met de rol van de dynorfine-κ opioïdesysteem in de aversieve effecten van ontwenning van de drug, a κ-opioïde antagonist blokkeerde het overmatig drinken geassocieerd met onttrekking van ethanol in afhankelijke ratten en selecteerde selectief de verhoogde progressieve ratio-prestatie bij ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne (Koob, 2009b; klein c.s., 2009).
Neuropeptide Y heeft dramatische anxiolytisch-achtige eigenschappen die gelokaliseerd zijn in de amygdala en waarvan is aangenomen dat het effecten heeft die tegengesteld zijn aan CRF in de negatieve motivationele staat van terugtrekking uit drugs van misbruik (Heilig c.s., 1994; Heilig en Koob, 2007). NPY toegediend intracerebroventricularly geblokkeerd de verhoogde inname van geneesmiddelen geassocieerd met ethanol afhankelijkheid (Thorsell c.s., 2005a, 2005b). Injectie van NPY in de CeA (Gilpin c.s., 2008) en door virale vector versterkte expressie van NPY in de CeA blokkeerde ook de verhoogde medicijninname geassocieerd met ethanolafhankelijkheid (Thorsell c.s., 2007).
De CRF-toename in de CeA die optreedt bij acute ontwenning van geneesmiddelen heeft dus niet alleen een motiverende betekenis voor de angst / aversieve effecten van acute ontwenning, maar ook voor de verhoogde medicijninname die samenhangt met afhankelijkheid. Acute opname kan ook de afgifte van norepinephrine in de BNST en dynorfine in de nucleus accumbens doen toenemen, die beide kunnen bijdragen aan de negatieve emotionele toestand die samenhangt met afhankelijkheid. Verminderde activiteit van NPY in de CeA kan ook bijdragen aan de angstachtige toestand die samenhangt met ethanolafhankelijkheid. Activering van hersenstresssystemen (CRF, norepinephrine, dynorfine), gecombineerd met inactivatie van hersenbestrijdingssystemen (NPY) in de verlengde amygdala kan krachtige emotionele ontregeling met motivationele betekenis aan verslaving teweegbrengen. Van een aantal andere neurotransmittersystemen is gehypothetiseerd dat ze de verlengde amygdala zowel van het stress-inductiedomein (vasopressine, stof P, orexine) als het antistress-domein (nociceptine, endocannabinoïden, voor beoordeling, moduleren Koob, 2008). Een dergelijke ontregeling kan een belangrijke bijdrage leveren aan de tussenliggende tegenstanderprocessen die helpen de afhankelijkheid te behouden en het pad effenen voor langdurigere staatsveranderingen in emotionaliteit, zoals langdurige onthouding.
Onderzoek naar negatieve versterkingsmechanismen bij menselijke verslaving is zeer beperkt. Met cocaïne bleken bijvoorbeeld de amygdala en laterale orbitofrontale cortex te worden geactiveerd door onverwachte, maar niet te verwachten cocaïne-infusies bij actieve cocaïnegebruikers (Kufahl c.s., 2008), maar cocaïnegebrek ging gepaard met grote verminderingen van de activiteit van dopamine-projectiegebieden, waaronder de amygdala (Tomasi c.s., 2007a). In schijnbaar contrast was roken abstinentie geassocieerd met een verhoogde cerebrale bloedstroom in de verlengde amygdala, onder andere regio's (Wang c.s., 2007), terwijl een nasale nicotinespray de regionale cerebrale bloedstroom in de rechter amygdala en de linker temporale cortex van gebruikelijke rokers die werden blootgesteld aan 12 verminderdeh van het roken van deprivatie (Zubieta c.s., 2001).
De amygdala kan net zo belangrijk zijn voor het verwerken van positieve beloningen (Murray, 2007) en verwachte beloning (Holland en Gallagher, 2004), vergelijkbaar met het verwerken van negatieve beloningen. Vooral interessant in de context van hersenafbeeldingsonderzoek is het begrijpen van de functie van de amygdala bij het genereren van de angst en negatieve emotie die vaak wordt waargenomen tijdens onthouding.
Een recent rapport benadrukte het belang van verslaving aan het interoceptieve circuit dat hoogstwaarschijnlijk raakvlakken heeft met het uitgebreide amygdala en ventraal striatum. De studie toonde aan dat rokers met schade aan hun insula (maar niet aan rokers met extrainsulaire laesies) in staat waren om te stoppen met roken gemakkelijk en zonder craving of terugval te ervaren (Naqvi c.s., 2007). De insula, in het bijzonder de meer voorste regio's, is wederzijds verbonden met verschillende limbische regio's (bijv. Ventromediale prefrontale cortex, amygdala en ventraal striatum) en lijkt een interoceptieve functie te hebben, waarbij de autonome en viscerale informatie wordt gecombineerd met emotie en motivatie en bewustzijn wordt geboden bewustzijn van deze driften (Naqvi en Bechara, 2009). Onderzoek naar hersenlaesies suggereert inderdaad dat de ventromediale prefrontale cortex en insula noodzakelijke componenten zijn van de verdeelde circuits die emotionele besluitvorming ondersteunen (Clark c.s., 2008). In overeenstemming met deze hypothese tonen veel beeldvormingsstudies een differentiële activering in de insula tijdens hunkering (Naqvi en Bechara, 2009). De reactiviteit van dit hersengebied is gesuggereerd om te dienen als een biomarker om terugval te helpen voorspellen.
MOLECULAIRE DOELEN VOOR NEUROPLASTICITEIT: BINGE / INTOXICATIE, INTREKKING / NEGATIEVE INVLOED, EN PREOCCUPATIE / ANTICIPATIE (CRAVING)
De focus van deze review ligt op het neurocircuit van verslaving. Parallel aan de neuroplasticiteit van het neurocircuit zijn echter de moleculaire veranderingen die optreden in dezelfde structuren. Chronische blootstelling aan opiaten en cocaïne leidt tot activering van cyclisch adenosine monofosfaat respons-element bindend eiwit (CREB) in de nucleus accumbens en CeA (Shaw-Lutchman c.s., 2002; Edwards c.s., 2007). CREB kan worden gefosforyleerd door proteïnekinase A en door proteïnekinase gereguleerd door groeifactoren, waardoor het op een punt van convergentie komt voor verschillende intracellulaire boodschapperroutes die genexpressie kunnen reguleren. Activering van CREB in de nucleus accumbens met psychostimulerende geneesmiddelen is gekoppeld aan de motivationele symptomen van terugtrekking van psychostimulantia, zoals dysforie, mogelijk door inductie van het opioïde peptidedynorfine, dat bindt aan κ-opioïde receptoren en is verondersteld een mechanisme van motivationele tolerantie en afhankelijkheid voor te stellen (Nestler, 2005). Herhaalde CREB-activering bevordert dynorfine-expressie in de nucleus accumbens, die op zijn beurt dopaminerge activiteit verlaagt, die beide kunnen bijdragen aan negatieve emotionele toestanden. Extracellulair signaalgereguleerd kinase is een ander sleutelelement van intracellulaire signalering dat beschouwd wordt als een sleutelcomponent in de plasticiteit geassocieerd met herhaalde toediening van cocaïne, specifiek gedragssensibilisatie, cocaïnebeloning en tijdafhankelijke toenamen in cocaïne zoeken na ontwenning (dwz incubatie-effect; Lu c.s., 2006; Li c.s., 2008).
Een ander moleculair doelwit voor het reguleren van de plasticiteit die tot verslaving leidt, is ontregeling van de uitwisseling van cystine-glutamaat, waarvan wordt verondersteld dat deze pathologische glutamaatsignalering bevordert die verband houdt met verschillende componenten van de verslavingscyclus. Hier, herhaalde toediening van cocaïne blunts cystine-glutamaat uitwisseling, wat leidt tot verminderde basale en verhoogde cocaïne-geïnduceerde glutamaat in de nucleus accumbens die nog duurt voor 3 weken na de laatste cocaïne behandeling (Bakker c.s., 2003). Het meest overtuigend is de waarneming dat behandeling met N-acetylcysteïne, door de uitwisseling van cystine-glutamaat te activeren, cocaïne-geïnduceerde escalatie en gedragssensibilisatie te voorkomen, herstelde het vermogen om LTP en langdurige depressie in de nucleus accumbens te induceren, en blunted herstel bij dieren en geconditioneerde reactiviteit op geneeskrachtige signalen bij mensen (Moussawi c.s., 2009; LaRowe c.s., 2007; Madayag c.s., 2007).
CREB en andere intracellulaire boodschappers kunnen transcriptiefactoren activeren, die genexpressie kunnen veranderen en langetermijnveranderingen in eiwitexpressie en als gevolg daarvan neuronale functie kunnen produceren. Hoewel acute toediening van misbruikt drugs kan leiden tot een snelle (binnen enkele uren) activering van leden van de Fos-eiwitfamilie, zoals c-fos, FosB, Fra-1 en Fra-2 in de nucleus accumbens, is aangetoond dat andere isovormen van ΔFosB, een zeer stabiele vorm van FosB, gedurende langere perioden (dagen) accumuleren met herhaalde toediening van het geneesmiddel (Nestler, 2005). Dieren met geactiveerde ΔFosB hebben een overdreven gevoeligheid voor de belonende effecten van drugsmisbruik, en ΔFosB kan een aanhoudende moleculaire 'schakelaar' zijn die helpt om een staat van verslaving te initiëren en te behouden (McClung c.s., 2004). Of (en hoe) dergelijke transcriptiefactoren de functie van de hersenstresssystemen beïnvloeden, zoals CRF en die hierboven beschreven, moet nog worden bepaald.
SAMENVATTING EN CONCLUSIES
Samenvattend, meerdere hersenregio's en circuits zijn verstoord in drugsverslaving en zullen waarschijnlijk op verschillende wijze bijdragen aan het complexe fenotype dat wordt waargenomen bij verslaafde personen (Figuur 5). Hoewel sommige van deze functionele afwijkingen in meer of mindere mate aanwezig kunnen zijn in alle klassen van verslavingen, kunnen sommige van de veranderingen specifiek zijn voor bepaalde soorten medicijnen. Langdurige decrementen in de DAT in het striatum worden bijvoorbeeld waargenomen in metamfetamine, maar niet in alcohol- of cocaïneverslaving. Omgekeerd, decrementen in dopamine D2 receptoren in het striatum worden waargenomen bij proefpersonen die verslaafd zijn aan alle onderzochte drugsverslaafden, en een verhoogde activering van hersenstresssystemen zoals CRF is waargenomen in diermodellen tijdens acute terugtrekking voor alle soorten medicijnen. Belangrijk is dat de neuronale afwijkingen die manifest worden bij een verslaafd persoon en die kunnen worden ontdekt door middel van beeldvorming en / of neuropsychofarmacologische onderzoeken, niet alleen een weerspiegeling zijn van een bepaald chronisch geneesmiddelblootstellingstraject, maar ook van de specifieke constellaties van een individu van genetische, ontwikkelings- en omgevingsfactoren. kenmerken.
TOEKOMSTIGE ONDERZOEKSRICHTLIJNEN
De hierboven geschetste ontwikkelingen wijzen de weg naar toekomstige richtingen voor onderzoek naar het neurocircuit van verslaving in hetzelfde conceptuele kader van eetbuien / bedwelming, ontwenning / negatieve affecten en preoccupatie / anticipatie. De rijke bronnen van moderne neurowetenschappen toegepast op de neurobiologie van verslaving bieden een kans om niet alleen het neurocircuit van het verslavingsproces te begrijpen, maar ook om de sleutels te bieden voor het begrijpen van de kwetsbaarheid en het bieden van behandeling voor deze verwoestende ziekte.
In de fase van binge / intoxicatie van de verslavingscyclus, hoe neuroplasticiteit die begint met een verandering in het vuren in mesolimbische dopamine-neuronen tijdens de initiële blootstelling van het geneesmiddel, wordt vertaald in betrokkenheid van het dorsale striatum, verstoring van de functie van het frontale systeem en rekrutering van hersenstresssystemen en resulteert in een resterende krachtige drang naar drugszoekend gedrag, zelfs maanden na opname moet nog worden bepaald. Wat is bijvoorbeeld de relatie tussen kwetsbaarheid voor impulsiviteit en de daaropvolgende compulsiviteit in de neuroplasticiteit van de hierboven beschreven circuits? Zulke toekomstige studies kunnen moleculair genetische benaderingen omvatten die variëren van selectieve voortplanting tot opregulering of knock-down van moleculaire mechanismen in specifieke hersenkringen met behulp van korte haarspeld-RNA-technologie.
In het stadium van de ontwenningsverschijnselen / negatieve effecten moet betrokkenheid van de hersenstresssystemen, zoals CRF, in diermodellen worden uitgebreid tot andere interactieve hersenstresssystemen en worden onderzocht in studies bij mensen. Talloze andere neurotransmittersystemen die interageren met het hersenstresssysteem worden nu pas onderzocht, zoals dynorphin, NPY, substance P, nociceptin en orexin. Vrijwel onontgonnen in dit stadium zijn humane beeldvormingsstudies van dit onderdeel van de verslavingscyclus en menselijke beeldvorming van hersenneurotransmittersystemen die betrokken zijn bij motiverende aspecten van geneesmiddelontwenning. De ontwikkeling van nieuwe radioactieve liganden voor humane beeldvormingstudies die binden aan de receptoren van de bovengenoemde neurotransmittersystemen zou een grote stimulans voor het veld zijn.
In de fase van preoccupatie / anticipatie laten menselijke neuroimaging-onderzoeken zien dat de prefrontale cortex (orbitofrontal, mediale prefrontale, prelimbische / cingulate) en de basolaterale amygdala cruciaal zijn in door drugs en cue geïnduceerde hunkering. Of dergelijke associaties een verstoring van de frontale hersenregio's weerspiegelen als gevolg van veranderingen in de striatale dopamine-activiteit, of als alternatief een primaire verstoring van frontale regio's die de dopaminecelactiviteit regelen, moet nog worden bepaald. Nieuwe benaderingen van de studie van geheugenreconsolidatie kunnen helpen om de sterke associaties tussen context en medicijn op te helderen. Het belang van verslaving aan het interoceptieve circuit van de insula en andere regio's die hoogstwaarschijnlijk in verband staan met het uitgebreide amygdala en ventraal striatum moet nog worden bepaald. De reactiviteit van deze hersencircuits kan dienen als een biomarker om terugval te helpen voorspellen en de doeltreffendheid van de behandeling te helpen voorspellen. Humane post-mortemstudies, menselijke laboratoriumstudies en neurocircuitstudies in parallelle diermodellen zullen waarschijnlijk veelbelovende resultaten opleveren in dit domein.
Tenslotte worden moleculaire en genetische veranderingen die de veranderingen in activiteit van de neurocircuits in alle drie de stadia van de verslavingscyclus die hierboven zijn beschreven slechts nu toegelicht. Veranderingen in transmitterregulatiesystemen, transcriptiefactoren en zelfs genregulatie op het epigenetische niveau kunnen verklaren hoe circuits worden gedegreguleerd, ontregeld blijven en aanvankelijk of langdurig kwetsbaar maken voor ontregeling. Uiteindelijk zullen neurobiologische doelen die worden toegelicht in het kader van het neurocircuit van verslaving, doelen verschaffen voor het identificeren van genetische kwetsbaarheid in de menselijke populatie, en genetische kwetsbaarheid in menselijke studies kan nieuwe doelen identificeren die op mechanistisch niveau in dierstudies moeten worden onderzocht.
Dankwoord
Dit is publicatienummer 20084 van The Scripps Research Institute. Voorbereiding van dit werk werd ondersteund door het Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research en National Institutes of Health verleent AA12602, AA08459 en AA06420 van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism; DA04043, DA04398 en DA10072 van het National Institute on Drug Abuse; DK26741 van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; en 17RT-0095 van het Tobacco-Related Disease Research Program van de staat Californië. We danken Michael Arends en Ruben Baler voor hun hulp bij de voorbereiding van het papier.
Referenties
- Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Cognitieve tekortkomingen voorspellen lage retentie van behandeling bij patiënten die afhankelijk zijn van cocaïne. Drug Alcohol Depend. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologisch bewijs voor hedonische allostasis geassocieerd met escalerend cocaïnegebruik. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint Wetenschap 282298-300.300Deze studie toonde aan dat ratten die uitgebreide toegang tot cocaïne kregen, de inname versnelden en gedrag vertonen dat consistent is met een verhoging van het hedonische setpoint (lagere beloning) voor het medicijn. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Veranderingen in reactie op een dopamine-antagonist bij ratten met toenemende cocaïne-inname. Psychopharmacology. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala en uitgebreide amygdalaIn: Paxinos G (ed).Het ratten-zenuwstelsel Academische pers: San Diego; 495-578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsiviteit en geschiedenis van drugsverslaving. Drug Alcohol Depend. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- American Psychiatric Association 1994. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- American Psychiatric Association 2000. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders4th edn, text revisionAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Acquisitie, onderhoud en herstel van intraveneuze cocaïne zelftoediening volgens een tweede-orde schema van versterking bij ratten: effecten van geconditioneerde aanwijzingen en continue toegang tot cocaïne. Psychopharmacology. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, et al. Neuroadaptaties bij de uitwisseling van cystine-glutamaat liggen ten grondslag aan de terugval van cocaïne. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. De motivatie om drugs te gebruiken: een psychobiologische analyse van driftenIn: River PC (ed).Alcohol en verslavend gedrag(serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol 34) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 257-323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonist keert de 'anxiogene' respons op ethanolonttrekking bij de rat om. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Terugtrekking na herhaalde blootstelling aan d-amfetamine vermindert de reactie op een sucrose-oplossing zoals gemeten door een progressieve verhoudingschema van de wapening. Psychopharmacology. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Cocaïne zoekende gewoonten zijn afhankelijk van dopamine-afhankelijke seriële connectiviteit die de ventrale met de dorsale striatum verbindt Neuron 57432-441.441Dit onderzoek toonde aan dat de interacties tussen het ventrale en het dorsale striatum van cruciaal belang zijn voor de ontwikkeling van compulsief-achtig cocaïne-zoekgedrag. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. De overgang van gecontroleerd naar compulsief drugsgebruik gaat gepaard met een verlies van sensibilisatie. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Uitgestelde discontering correleert met proportionele laterale frontale cortex volumes. Biol Psychiatry. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontale cortex dysfunctie bij abstinente cocaïne misbruikers die een besluitvormende taak uitvoeren. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Het dopamine-bevattende neuron: maestro of eenvoudige muzikant in het orkest van verslaving. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Gedragssensibilisatie voor cocaïne is geassocieerd met verhoogde AMPA-receptoroppervlakte-expressie in de nucleus accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Aanhoudende veranderingen in cognitieve functie en prefrontale dopamine D2-receptoren na uitgebreide, maar niet beperkte, toegang tot zelf-toegediende cocaïne. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Verminderde objectherkenning na langdurige terugtrekking uit zelftoegang voor cocaïne met uitgebreide toegang. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Effecten van de dopamine D-1 antagonist SCH 23390 micro-geïnjecteerd in de accumbens, amygdala of striatum op cocaïne zelf-toediening bij de rat. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Gedragseffecten van psychomotorische stimulantia bij ratten met dorsale of ventrale subculumletsels: locomotie, cocaïne zelftoediening en prepulse-inhibitie van schrikreacties. Gedrag Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. Gebrek aan zelftoediening van cocaïne in dopamine D1 receptor knock-out muizen. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Intrekking van cocaïne zelftoediening produceert lang aanhoudende tekorten in orbitofrontal-afhankelijk reversal leren bij ratten. Leer Mem. 2007;14: 325-328. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Canales JJ. Volwassen neurogenese en de herinneringen aan drugsverslaving. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Versterkende en subjectieve effecten van methylfenidaat bij de mens. Gedrag Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopamine-receptorstimulatie verhoogt de GluR1-oppervlakte-expressie in nucleus accumbens-neuronen. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Cocaïne, maar geen natuurlijke beloning, zelftoediening noch passieve cocaïne-infusie produceert persistente LTP in de VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Afschaffing van cocaïnebeloning bij muizen met een cocaïne-ongevoelige dopaminetransporter. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Onbeperkte toegang tot zelftoediening door heroïne: onafhankelijke motiverende markers van opiaatverslaving Neuropsychopharmacology 312692-2707.2707 (corrigendum: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klassiek geconditioneerde reacties bij opioïde en cocaïneverslaving: een rol bij terugvalIn: Ray BA (ed).Leerfactoren in drugsmisbruik(serietitel: NIDA Research Monograph, vol 84). Nationaal instituut voor drugsmisbruik: Rockville, MD; 25-43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde cocaïnewens. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differentiële effecten van insulaire en ventromediale prefrontale cortexlesies op risicovolle besluitvorming. Brain. 2008;131: 1311-1322. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Voorspelling van misbruik aansprakelijkheid van geneesmiddelen door IV zelf-toediening door ratten. Psychopharmacology. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren bemiddelt incubatie van cocaïnewens. Natuur. 2008;454: 118-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. De rol van dopamine-systemen voor de hersenen bij amfetamine-geïnduceerd stereotiep gedrag bij de rat. Psychopharmacology. 1974;39: 345-357.
- Crow TJ. Catecholamine bevattende neuronen en elektrische zelfstimulatie: 2. Een theoretische interpretatie en enkele psychiatrische implicaties. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotectieve en onthoudingsbevorderende effecten van acamprosaat: opheldering van het werkingsmechanisme. CNS Drugs. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in de ventrale voorhersenen is van cruciaal belang voor opiaatontwenning-geïnduceerde aversie. Natuur. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. Een nieuwe strategie voor de behandeling van cocaïneverslaving. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in humaan ventrale striatum correleert met euforie. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. Een fMRI-studie naar de interactie van stress en cocaïne signalen over het verlangen naar cocaïne bij mannen die afhankelijk zijn van cocaïne. Am J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Bewijs dat de amygdala betrokken is bij de remmende effecten van 5-HT3 receptorantagonisten tegen alcohol drinken bij ratten. Alcohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Gebiedsspecifieke tolerantie voor door cocaïne gereguleerde cAMP-afhankelijke eiwitfosforylatie na chronische zelftoediening. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Beoordeling. Neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de kwetsbaarheid om dwangmatig drugsgebruik en verslaving te ontwikkelen. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Neurale versterkingssysteem voor drugsverslaving: van acties tot gewoonten tot dwang Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psychomotorische stimulantverslaving: een neuraal systeemperspectief J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurale en gedragsmatige plasticiteit geassocieerd met de overgang van gecontroleerd naar geëscaleerd cocaïnegebruik. Biol Psychiatry. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Snelle opname en langdurige binding van methamfetamine in het menselijk brein: vergelijking met cocaïne. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Limbische activering voor het roken van sigaretten, los van het staken van nicotine: een perfusie-fMRI-onderzoek. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Vuureigenschappen van substantia nigra dopaminerge neuronen bij vrij bewegende ratten. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Corticotropine-afgevende factor in de centrale kern van de amygdala zorgt voor verhoogde ethanol zelf-toediening in teruggetrokken, ethanol-afhankelijke ratten J Neurosci 2611324-11332.11332Dit onderzoek toonde aan dat blokkering van CRF-receptoren in het gebied van de centrale kern van de amygdala de verhoogde alcoholinname blokkeert die samenhangt met afhankelijkheid, maar niet met alcoholinname bij niet-afhankelijke dieren. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Acute effecten van cocaïne op de neurobiologie van cognitieve controle. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 systeemactivering bemiddelt door ontwenning geïnduceerde toenames van nicotine zelftoediening bij nicotine-afhankelijke ratten. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Uitgebreide toegang tot zelftoediening door cocaïne veroorzaakt langdurige, voor de prefrontale cortex afhankelijke verslechtering van het werkgeheugen. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Overzicht: neurobiologie van alcoholafhankelijkheid met een focus op motivationele mechanismen. Alcohol Res Gezondheid. 2008;31: 185-195. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptide Y in de centrale kern van de amygdala onderdrukt afhankelijkheid-geïnduceerde verhogingen van alcoholgebruik. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Gebruikspatroon en subjectieve effecten van Salviadivinorum onder recreatieve gebruikers. Drug Alcohol Depend. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grace AA. Het tonisch / fasisch model van de regulatie van het dopaminesysteem en de implicaties voor het begrijpen van alcohol en psychostimulant verlangen. Verslaving. 2000;95 (Suppl 2: S119-S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. Leeftijd van het begin van het drugsgebruik en de associatie met DSM-IV drugsmisbruik en afhankelijkheid: resultaten van de Nationale longitudinale Alcohol Epidemiologische Survey. J Subst Abuse. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. De 12-maandprevalentie en trends in DSM-IV alcoholmisbruik en -afhankelijkheid: Verenigde Staten, 1991-1992 en 2001-2002. Drug Alcohol Depend. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Activering van geheugencircuits tijdens cue-opgewekte cocaïnewens. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. Corticotropine-afgevende factor-1-receptorantagonisten verminderen de zelftoediening door heroïne bij lange, maar niet bij een kortere toegang tot ratten. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M.. Aversieve eigenschappen van opiaatreceptorblokkade: bewijs voor uitsluitend centrale mediatie bij naïeve en morfine-afhankelijke ratten. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Textbook of Psychology3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M, Koob GF. Een sleutelrol voor de corticotropine-afgevende factor bij alcoholafhankelijkheid. Trends Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Corticotropine-releasing factor en neuropeptide Y: rol in emotionele integratie. Trends Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. De puzzel van anatomie van de basale voorhersenen bij elkaar brengenIn: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds).The Basal Forebrain: Anatomy to Function(serietitel: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295). Pentum Press: New York; 1-42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van corticotropine-afgevende factor in de amygdala verzwakt de aversieve gevolgen van morfineontwenning. Gedrag Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. 2004. Correlatie tussen dopamine D (2) -receptoren in het ventrale striatum en centrale verwerking van alcoholische signalen en hunkering Am J Psychiatry 1611783-1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Langdurige, lonende stimulatie van de mediale voorhersenenbundel van de rat: neurochemische en gedragsconsequenties. Gedrag Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Centrale toediening van een opiaatantagonist verlaagt de zelf-toediening van ethanol bij ratten. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Facilitering van geconditioneerde versterking als een mechanisme van psychomotorische stimulatieIn: Cost E, Garattini S (eds).Amfetaminen en verwante verbindingen Raven Press: New York; 781-795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfine-beloning bij dopamine-deficiënte muizen. Natuur. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala-frontale interacties en beloningsverwachting. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Het ventrale pallidum speelt een rol bij het bemiddelen bij de zelftoediening door cocaïne en heroïne bij de rat. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale verslavingsmechanismen: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. GABA-A-receptorantagonisme in de verlengde amygdala vermindert de zelftoediening door ethanol bij ratten. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamine-afgifte in het dorsale striatum tijdens het zoeken naar cocaïne onder de controle van een aan drugs gerelateerd signaal. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Stoornissen van reversaleel leren en respons-persistentie na herhaalde, intermitterende cocaïneadministraties voor apen. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Synaptische plasticiteit en drugsverslaving. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- Juni HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC, et al. De versterkende eigenschappen van alcohol worden gemedieerd door GABA (A1) -receptoren in het ventrale pallidum. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Zelftoediening van delta9-tetrahydrocannabinol (THC) door apensale eekhoornapen. Psychopharmacology. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Glutamaatsystemen bij cocaïneverslaving. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Drugsverslaving als een pathologie van gefaseerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Synaptische plasticiteit en verslaving. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. Selectieve 6-OHDA-geïnduceerde vernietiging van mesolimbische dopamine-neuronen: afschaffing van psychostimulant-geïnduceerde locomotorische activiteit bij ratten. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Geconditioneerde intrekking stimuleert het heroïnegebruik en verlaagt de gevoeligheid van de beloning. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Neurale activiteit gerelateerd aan het verlangen naar drugs bij cocaïneverslaving. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van metamfetamine zelftoediening bij ratten: een dosis-effectfunctie. Psychopharmacology. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Drugs van misbruik: anatomie, farmacologie en functie van beloningsroutes. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Allostatische kijk op motivatie: implicaties voor psychopathologieIn: Bevins RA, Bardo MT (eds).Motiverende factoren in de etiologie van drugsmisbruik(serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 1-18.18.
- Koob GF. Het neurocircuit van verslaving: implicaties voor de behandeling. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Een rol voor hersenstresssystemen bij verslaving. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF. Neurobiologische substraten voor de duistere kant van compulsiviteit bij verslaving. Neurofarmacologie. 2009a;56 (Suppl 1: 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Hersenspanningssystemen in de amygdala en verslaving Brain Res(in de pers).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Beloning, motivatie en verslavingIn: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Fundamentele neurowetenschap3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987-1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Pathofysiologie van verslavingIn: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (eds).Psychiatrie3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354-378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stress, ontregeling van routes voor geneesmiddelbeloningen en de overgang naar drugsverslaving. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische ontregeling Wetenschap 27852-58.58Deze theoretische review betoogde dat drugsverslaving verminderde hedonale homeostatische dysregulatie (ontregeling van de beloningsfunctie) veroorzaakt door zowel verminderde activiteit in beloningsroutes en werving van hersenstresssystemen. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Drugsverslaving, ontregeling van beloningen en allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Plasticiteit van neurocircuitbeloning en de 'donkere kant' van drugsverslaving. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie van verslaving. Academische pers: Londen; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Verslaving en het antireparatiesysteem van de hersenen. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Ontwikkeling van farmacotherapieën voor drugsverslaving: een benadering met Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. De neurobiologie van drugsverslaving. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Hersenstimulatiebeloning: een model voor door drugs veroorzaakte euforieIn: Adler MW, Cowan A (eds).Testen en evalueren van drugs van misbruik(serietitel: Modern Methods in Pharmacology, vol 6). Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigenic drugs: effecten op de beloningsroutes van de hersenen. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Ervaring met cocaïne bepaalt bidirectionele synaptische plasticiteit in de nucleus accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. Verwachting moduleert reacties van menselijke hersenen op acute cocaïne: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming. Biol Psychiatry. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, et al. Acuut effect van methadon-onderhoudsdosis op de FMRI-reactie van de hersenen op aanwijzingen die met heroïne verband houden. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Is de wens van cocaïne verminderd door N-acetylcysteine. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Laesies van de tegmentale pedunculopontinekern blokkeren de belonende effecten en onthullen de aversieve effecten van nicotine in het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Emotiecircuits in de hersenen. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbisch dopaminerge netwerk: functionele en regelgevende rollen. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Geheugen-reconsolidatie bemiddelt bij het versterken van herinneringen door aanvullend leren. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Het verstoren van de reconsolidatie van drugsgeheugens vermindert het zoekgedrag van cocaïne. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. Centrale amygdala extracellulaire signaalgecontroleerde kinase-signaalroute is van cruciaal belang voor de incubatie van opiaatinkking. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsiviteit en remmende controle. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. De rol van ERK bij cocaïneverslaving. Trends Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. Herhaald N-acetylcysteïne toediening verandert de plasticiteit-afhankelijke effecten van cocaïne. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Chronische toediening van een 'eetbui' van cocaïne verandert basale extracellulaire niveaus bij mannelijke ratten: een in vivo microdialyse-onderzoek. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hiërarchische controle van dopamine neuron-firing patronen door nicotinereceptoren. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiologische overeenkomsten bij depressie en drugsverslaving: een hypothese over zelfmedicatie. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. 2004. Cocaïneverslaving en beschikbaarheid van d2-receptor in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met cocaïne-zoekgedrag Neuropsychopharmacology 291190-1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, et al. Alcoholafhankelijkheid wordt geassocieerd met stompe dopaminetransmissie in het ventrale striatum. Biol Psychiatry. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze voor zelf-toediening van cocaïne. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisatie van hersenversterkingsmechanismen: intracraniële zelftoediening en intracraniële place-conditioningstudies. Gedrag Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h rokende onthouding versterkt de activering van fMRI-BOLD tegen rokende signalen in de hersenschors en dorsale striatum. Psychopharmacology. 2009;204: 25-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: een moleculaire switch voor langdurige aanpassing in de hersenen. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. De schakeling bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekend gedrag J Neurosci 218655-8663.8663Deze studie vestigde een sleutelrol van het dorsale frontale cortex-nucleus accumbens-ventral pallidal circuit bij door cocaïne geïnduceerde herstel. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontale glutamaatafgifte in de kern van de nucleus accumbens bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekend gedrag. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Dopaminerge antagonisme in de nucleus accumbens of de amygdala produceert verschillende effecten op de intraveneuze cocaïne zelftoediening onder vaste en progressieve ratio's van wapening. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Betrokkenheid van het mesopallidal dopamine-systeem bij ethanolversterking. Alcohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. De dopamine-hypothese van drugsverslaving: hypodopaminerge toestand. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Reconsolidatie van appetijtelijke herinneringen voor zowel natuurlijke als geneesmiddelenversterking is afhankelijk van β-adrenerge receptoren. Leer Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokkering van noradrenerge receptoren in de basolaterale amygdala schaadt smaakgeheugen. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatrische aspecten van impulsiviteit. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Verminderde experimentele angst en vrijwillige ethanolconsumptie bij ratten na centrale maar niet basolaterale amygdala-laesies. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. N-acetylcysteïne keert door cocaïne geïnduceerde metaplasticiteit terug. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Murray EA. De amygdala, beloning en emotie. Trends Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Het verborgen eiland van verslaving: de insula. Trends Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Schade aan de insula verstoort de verslaving aan het roken van sigaretten Wetenschap 315531-534.534Dit onderzoek toonde aan dat schade aan de insula bij menselijke rokers werd geassocieerd met het stoppen met roken, waardoor een verband werd gelegd tussen de insula- en nicotineverslaving. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Hypothalamische kernen en vezelverbindingenIn: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds).De hypothalamus Charles C Thomas: Springfield, IL; 136-209.209.
- Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Gedragssensibilisatie voor amfetamine gaat niet gepaard met veranderingen in de expressie van glutamaatreceptor in de nucleus accumbens van de rat. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Is er een gemeenschappelijke moleculaire route voor verslaving Nat Neurosci 81445-1449.1449Deze samenvatting vat een aantal taken samen die de rol van moleculaire veranderingen kenmerken die de overgang van medicijngebruik naar verslaving mediëren, met een speciale nadruk op de accumulatie van de transcriptiefactor ΔFosB in de nucleus accumbens na chronische blootstelling aan geneesmiddelen. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. De amygdala en aanhoudende pijn. Neuroloog. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Nicotine-deprivatie-effect bij ratten met intermitterende 23-uurs toegang tot intraveneuze nicotine-zelftoediening. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulering van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamine partiële agonist keert de terugtrekking van amfetamine bij ratten terug. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Herhaalde cocaïne verhoogt excitatoire aminozuurtransmissie in de nucleus accumbens alleen bij ratten die gedragssensibilisatie hebben ontwikkeld. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride vermindert de psychomotorische vertraging tijdens het stoppen met chronische intraveneuze amfetamine-zelftoediening bij ratten. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Commitment, choice and self-control. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Robbins TW. Verband tussen beloningsbevorderende en stereotiepe effecten van psychomotorische stimulerende geneesmiddelen. Natuur. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Overmatig alcoholgebruik na een geschiedenis van afhankelijkheid: diermodel van allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. Neurale substraten die cocaïnewapening mediëren: de rol van monoaminesystemenIn: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds).Cocaïne: farmacologie, fysiologie en klinische strategieën CRC Press: Boca Raton, FL; 73-90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Rev 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Twee afzonderlijke projectiegebieden van nucleus accumbens bemiddelen differentieel voor cocaïne-zelftoediening bij de rat. Gedrag Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. Cocaïne zelftoediening bij dopamine-transporter knock-out muizen. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Gemarkeerde remming van de afgifte van mesolimbische dopamine: een gemeenschappelijk kenmerk van onthouding van ethanol, morfine, cocaïne en amfetamine bij ratten. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Wat is afhankelijkheidIn: Edwards G (ed).Drugs en drugsverslaving Lexington Books: Lexington, MA; 182-187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen Neuron 37577-582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Inspanningsgerelateerde functies van nucleus accumbens dopamine en geassocieerde forebrain-circuits. Psychopharmacology. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Gedragsbeoordeling van geneesmiddelversterking en verslavende eigenschappen bij knaagdieren: een overzicht. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G.Corticotropine-afgevende factor in de hersenen bemiddelt 'angstachtig' gedrag dat wordt veroorzaakt door terugtrekking van cocaïne bij ratten. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Cocaïne-ervaren ratten vertonen leerachterstanden in een taak die gevoelig is voor orbitofrontale cortexlesies. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Conditionering en opiaatontwenning: de amygdala verbindt neutrale stimuli met de pijn van het overwinnen van drugsverslaving. Natuur. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine blokkeert de verwerving, maar niet de expressie van geconditioneerde opiaatontwenning bij ratten. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Meerdere dopaminefuncties op verschillende tijdvakken. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Het herstelmodel van terugval van drugs: geschiedenis, methodologie en belangrijke bevindingen. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neurobiologie van terugval naar heroïne en cocaïne zoeken: een beoordeling Pharmacol Rev 541-42.42Deze samenvatting vat het neurocircuit samen dat is geassocieerd met drugs-, cue- en stress-geïnduceerde terugval, vastgesteld op basis van uitgebreid werk met diermodellen. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In vivo beeldvorming van de hersenen van menselijke blootstelling aan nicotine en tabak. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. Regionale en cellulaire mapping van door cAMP-responselement gemedieerde transcriptie tijdens naltrexon-geprecipiteerde morfineontwenning. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. Een tegenstander-proces theorie van motivatie: 1. Temporele dynamiek van affect. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Effecten en interacties van imipramine, chloorpromazine, reserpine en amfetamine op zelfstimulatie: mogelijke neurofysiologische basis van depressie. Recente Adv Biol Psychiatry. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfine en een CRF1 antagonisten blokkeren de verwerving van opiaat-onttrekkingsgeïnduceerde geconditioneerde place-aversie bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Drugsmisbruik en geestelijke gezondheidszorg Administratie 2008. Resultaten van de Nationale enquête van 2007 over drugsgebruik en gezondheid: nationale bevindingen(Office of Applied Statistics, NSDUH Series H-34, DHHS Publicatie nummer SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Extinctie-geïnduceerde opregulatie in AMPA-receptoren vermindert het zoekgedrag van cocaïne. Natuur. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoïde en heroïneactivering van mesolimbische dopaminetransmissie door een gemeenschappelijke μ1 opioïd-receptormechanisme. Science. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, et al. Door virale vector geïnduceerde overexpressie van amygdala NPY keert verhoogde alcoholinname om, veroorzaakt door herhaalde deprivaties bij Wistar-ratten. Brain. 2007;130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effecten van neuropeptide Y en corticotropine-afgevende factor op de ethanolinname bij Wistar-ratten: interactie met chronische ethanolblootstelling. Gedrag Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effecten van neuropeptide Y op eetlustopwekkend en consumerend gedrag geassocieerd met alcohol drinken in Wistar-ratten met een geschiedenis van blootstelling aan ethanol. Alcohol Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Uitdagingen in de manipulatie, beoordeling en interpretatie van craving relevante variabelen. Verslaving. 2000;95 (Suppl 2: s177-s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Hersenenbeloning gereguleerd door AMPA-receptorsubeenheden in nucleus accumbens-schaal. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Wijdverbreide verstoring van patronen van hersenactiviteit tot een werkgeheugentaak tijdens onthouding van cocaïne. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-corticale disfunctie bij cocaïne-misbruikers: implicaties voor aandacht en perceptie. Psychiatry Res. 2007b;155: 189-201. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. Cocaïne zelftoediening 'eetbuien': overgang van gedrags- en autonome regulering naar homeostatische ontregeling bij ratten. Psychopharmacology. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, bestand SE. Corticotropin releasing factor antagonist, α- Helische CRF9-41, keert nicotine-geïnduceerde geconditioneerde, maar niet ongeconditioneerde, angst om. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Het meten van beloningen met het geconditioneerde plaatsvoorkeursparadigma: een uitgebreid overzicht van drugseffecten, recente vooruitgang en nieuwe problemen. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkele blootstelling aan cocaïne in vivo induceert lange termijn potentiëring in dopamine neuronen. Natuur. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Toegenomen ethanol zelf-toediening en angst-achtig gedrag tijdens acute terugtrekking en langdurige onthouding: regulatie door corticotropine-afgevende factor. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Het zoeken naar medicijnen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Sensibilisatie van dopamineneuronreactiviteit van de middenhersenen en de zelftoediening van psychomotorische stimulerende geneesmiddelen. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Lage dopamine D2-receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex Am J Psychiatry 1582015-2021.2021Deze studie toont een verband aan tussen de afname van de dopaminefunctie bij verslaving en de verminderde functie van de orbitofrontale cortex, waardoor een belangrijke link wordt gelegd tussen de aangetaste striatale activiteit en orbitofrontale disfunctie bij verslaving. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. De rol van dopamine in de therapeutische en versterkende effecten van methylfenidaat bij de mens: resultaten van beeldvormende onderzoeken. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Het verslaafde menselijke brein bekeken in het licht van beeldvormingsstudies: hersencircuits en behandelingsstrategieën. Neurofarmacologie. 2004a;47 (Suppl 1: 3-13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Mol Psychiatry. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, et al. Hersenglucosemetabolisme bij chronische marihuanagebruikers bij baseline en tijdens marihuana-intoxicatie. Psychiatry Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Variabelen die van invloed zijn op het klinisch gebruik en misbruik van methylfenidaat bij de behandeling van ADHD. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Therapeutische doses oraal methylfenidaat verhogen aanzienlijk extracellulair dopamine in het menselijk brein. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, et al. Verband tussen subjectieve effecten van cocaïne- en dopaminetransporterbezetting. Natuur. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Cocaïnegebruikers vertonen een afgestompt antwoord op alcoholintoxicatie in limbische hersenregio's. Life Sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, et al. Verband tussen door psychostimulant geïnduceerde 'hoge' en dopaminetransporterbezetting. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, et al. Associatie van methylfenidaat-geïnduceerde hunkering met veranderingen in het rechter striato-orbitofrontale metabolisme bij cocaïne-misbruikers: implicaties bij verslaving. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Verbeterde gevoeligheid voor benzodiazepines bij actieve onderwerpen die cocaïne misbruiken: een PET-onderzoek. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 1997b. Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde, van cocaïne afhankelijke personen NATUUR 386830-833.833 Deze studie met PET toonde een verminderde afgifte van dopamine in het striatum en een verminderde 'high' geproduceerd door methylfenidaat, wat duidt op een gecompromitteerd striataal dopaminesysteem bij verslaving. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS, et al. Activering van de orbitale en mediale prefrontale cortex door methylfenidaat bij aan cocaïne verslaafde onderwerpen, maar niet bij controles: relevantie voor verslaving. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Verwachting verbetert de regionale hersenmetabolisme en de versterkende effecten van stimulerende middelen bij cocaïne misbruikers. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Cocaïne aanwijzingen en dopamine in dorsale striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Dopamine-verhogingen in striatum lokken geen verlangen naar cocaïne-misbruikers uit, tenzij ze gepaard gaan met cocaïne-aanwijzingen. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Ernstige afname van dopamine-afgifte in striatum bij niet-geoxideerde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Slaaptekort vermindert de binding van [11C] raclopride naar dopamine D2/D3 receptoren in het menselijk brein. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Beschikbaarheid van Dopamine D2-receptor in opiaatafhankelijke patiënten vóór en na naloxon-geprecipiteerde onthouding. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Neurale substraten van door onthouding geïnduceerde sigaretinkomsten bij chronische rokers. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Beloning en somatische veranderingen tijdens neergeslagen nicotineontwenning bij ratten: centraal en perifeer gemedieerde effecten. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effect van aripiprazol, een gedeeltelijke D2 receptoragonist, op verhoogde snelheid van metamfetamine zelftoediening bij ratten met langdurige toegang. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Remming van kappa-opioïde-receptoren verzwakt de verhoogde motivatie voor cocaïne bij ratten met uitgebreide toegang tot cocaïne Psychopharmacology(in de pers).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, et al. 2001. Dwangmatig drugszoekend gedrag en terugval: neuroadaptatie, stress en conditionerende factorenIn: Quinones-Jenab V (ed).De biologische basis van cocaïneverslaving(serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937) New York Academy of Sciences: New York; 1-26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basale extracellulaire dopaminegehalten in de nucleus accumbens nemen af na het terugtrekken van cocaïne na onbeperkte toegang tot zelftoediening. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, et al. Ethanol zelftoediening herstelt ontwenningsverschijnselen in dopamine en 5-hydroxytryptamine-afgifte in afhankelijke ratten. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- White NM. Verslavende drugs als versterkers: meerdere gedeeltelijke acties op geheugensystemen. Verslaving. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoxische laesies van de basolaterale amygdala verminderen de verwerving van cocaïne-zoekgedrag onder een tweede-orde schema van wapening. Psychopharmacology. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Wikler A. Een psychodynamische studie van een patiënt tijdens experimentele zelfregulerende re-verslaving aan morfine. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Verstandige RA. Catecholamine theorieën over beloning: een kritische beoordeling. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Verslaving: het verband leggen tussen gedragsveranderingen en neuronale plasticiteit in specifieke paden. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotorische stimulantia en neuronale plasticiteit. Neurofarmacologie. 2004;47 (Suppl 1: 61-79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, et al. Identificatie van PSD-95 als regulator van dopamine-gemedieerde synaptische en gedragsmatige plasticiteit. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Zowel nicotine- als muscarinereceptoren in het ventrale tegmentale gebied dragen bij aan de hersenstimulatiebeloning. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. De rol van het dorsomediale striatum bij instrumentele conditionering. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Verhoogde mu-opioïdreceptorbinding gedetecteerd door PET in van cocaïne afhankelijke mannen wordt geassocieerd met cocaïnekruis. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, et al. Regionale cerebrale bloedstroomeffecten van nicotine bij nachtelijke abstinente rokers. Biol Psychiatry. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;
