Neuroimaging en het nemen van medicijnen bij primaten. (2011)

VOLLEDIGE STUDIE

Psychopharmacology (Berl). 2011 juli; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Abstract

motivering

Neuroimaging-technieken hebben geleid tot een aanzienlijke vooruitgang in ons begrip van de neurobiologie van drugsgebruik en de behandeling van drugsverslaving bij mensen. Neuroimaging-benaderingen bieden een krachtige translationele benadering die bevindingen van mensen en proefdieren kan verbinden.

Objectief

Deze review beschrijft het nut van neuroimaging voor het begrijpen van de neurobiologische basis van het nemen van medicijnen, en documenteert de nauwe overeenstemming die kan worden bereikt tussen neuroimaging, neurochemische en gedragsmatige eindpunten.

Resultaten

De studie van geneesmiddelinteracties met dopamine en serotoninetransporters in vivo heeft farmacologische werkingsmechanismen geïdentificeerd die verband houden met de misbruikaansprakelijkheid van stimulerende middelen. Neuroimaging heeft het uitgebreide limbische systeem, inclusief de prefrontale cortex en het anterior cingulate, geïdentificeerd als een belangrijk neuronaal circuit dat ten grondslag ligt aan het nemen van medicijnen. Het vermogen om binnen het subject, longitudinale beoordelingen van de hersenchemie en de neuronale functie uit te voeren, heeft onze inspanningen om veranderingen op de lange termijn in dopamine D2-receptoren, monoaminetransporters en prefrontaal metabolisme als gevolg van chronische blootstelling aan geneesmiddelen te documenteren verbeterd. Ontregeling van de dopaminefunctie en hersenmetabolische veranderingen in gebieden die betrokken zijn bij beloningscircuits zijn in verband gebracht met het nemen van medicijnen, cognitieve stoornissen en de reactie op de behandeling.

Conclusies

Experimentele ontwerpen waarbij gebruik wordt gemaakt van neuroimaging, moeten rekening houden met goed gedocumenteerde determinanten van het nemen van geneesmiddelen, waaronder farmacokinetische overwegingen, vakgeschiedenis en omgevingsvariabelen. Methodologische aandachtspunten zijn beperkte moleculaire probes, gebrek aan neurochemische specificiteit in hersenactiveringsonderzoeken en de mogelijke invloed van anesthetica in dierstudies. Niettemin moeten deze integrale benaderingen belangrijke implicaties hebben voor het begrijpen van het gedrag van drugsgebruik en de behandeling van drugsverslaving.

sleutelwoorden: PET-beeldvorming, fMRI, zelftoediening, cerebrale doorbloeding, hersenmetabolisme, dopamine, serotonine, stimulantia, cocaïne, niet-menselijke primaten

Introductie

Het is al meer dan 50 jaar bekend dat het gedrag van drugsgebruik kan worden gehandhaafd in proefdieren. Vroege studies onderzochten de effecten van morfine in opiaten-afhankelijke primaten (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson en Schuster 1964). In die tijd werd verondersteld dat fysieke afhankelijkheid nodig was om het nemen van geneesmiddelen in proefdieren te behouden, en dat het innemen van medicijnen werd gehandhaafd door de verlichting van aversieve ontwenningsverschijnselen. In een baanbrekend onderzoek, Deneau, Yanagita en Seevers (1969) gedocumenteerd dat niet-afvalgerelateerde resusapen een aanhoudende zelftoediening van een verscheidenheid aan verbindingen, waaronder morfine, cocaïne, ethanol en codeïne, zouden verkrijgen. Deze eerste demonstratie is vervolgens bevestigd met een grote verscheidenheid aan geneesmiddelen onder een breed scala van omstandigheden. Bovendien heeft het een revolutie teweeggebracht in de conceptualisering van het gedrag van drugsgebruik bij proefdieren, omdat het aantoonde dat het verminderen of elimineren van aversieve ontwenningsverschijnselen niet nodig was voor het handhaven van het innemen van geneesmiddelen. In samenhang met de resultaten van onderzoeken naar het gedragsverandering door voedsellevering of beëindiging van aversieve stimuli (Kelleher en Morse 1968), zelftoediening van het geneesmiddel werd geconceptualiseerd als voortkomend uit versterkende effecten. Het wordt nu algemeen erkend dat het gedrag van het nemen van drugs wordt bepaald door een reeks variabelen, waaronder de dosis, farmacokinetiek en neurochemie van het medicijn, de geschiedenis van het organisme, omgevingsvariabelen en door drugs veroorzaakte subjectieve effecten.

In combinatie met gedragsmatige farmacologie hebben niet-invasieve neuroimaging-technieken geleid tot significante vooruitgang in ons begrip van de neurobiologie van het nemen van drugs en de behandeling van drugsverslaving bij mensen. Neuroimaging-benaderingen hebben de onmiskenbare en ongewone sterkte dat dezelfde techniek kan worden toegepast bij laboratoriumdieren en mensen, waardoor een krachtige translationele benadering mogelijk is die bevindingen van mensen en proefdieren kan koppelen. Diermodellen voor laboratoria vullen menselijk onderzoek aan door aanvankelijk medicijnnaïeve onderwerpen en longitudinale ontwerpen mogelijk te maken, die de karakterisering ondersteunen van neurobiologische veranderingen binnen het subject die samenhangen met chronisch drugsgebruik. Bovendien zorgt het gebruik van proefdieren voor hoge niveaus van experimentele controle en goed gedocumenteerde geschiedenis van geneesmiddelen, die beide mogelijk niet zo breed beschikbaar zijn in studies van menselijke proefpersonen.

Aanzienlijk bewijs suggereert dat niet-menselijke primaten, neuroanatomie, medicatieresponsen en gedrag, duidelijke voordelen bieden voor het gebruik van neuroimaging in de studie van het nemen van medicijnen in vergelijking met andere proefdiermodellen. De organisatiestructuur en verbindingen binnen hersenregio's met belangrijke rollen in het nemen van medicijnen, zoals het striatum en de prefrontale cortex, kunnen kenmerken hebben die uniek zijn voor primaten (Haber 1986; Haber en Fudge 1997; Haber en Knutson 2010; Haber en McFarland 1999). Zoals we zullen beschrijven, is dopamine een belangrijke neurotransmitter bij het nemen van medicijnen, en er zijn duidelijke verschillen in corticale innervaties door dopamineprojecties tussen knaagdieren en primaten (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). In vergelijking met knaagdieren komen niet-menselijke primaten meer overeen met mensen in de farmacokinetiek en het metabolisme van verschillende klassen van geneesmiddelen, waaronder 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). Bovendien vertoont de hersendistributie van beeldvormende sondes enige heterogeniteit, zelfs binnen primaten, wat erop wijst dat er grotere verschillen kunnen optreden wanneer vergelijkingen tussen orders worden getrokken (Yokoyama et al. 2010). Ten slotte vertonen niet-menselijke primaten complex sociaal gedrag dat unieke mogelijkheden biedt om de invloed van de omgeving op de versterkende effecten van geneesmiddelen te onderzoeken (Morgan et al. 2002; Nader en Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Op enkele uitzonderingen na hebben neuroimaging-onderzoeken bij niet-menselijke primaten positiemissentomografie (PET), single photon emission tomography (SPECT) of functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) gebruikt. Daarom zullen deze technieken de focus zijn van de huidige beoordeling. Onderzoekers hebben nucleaire beeldvorming met PET en SPECT gebruikt om het gedragsrelevante dosisbereik en de farmacokinetiek van geneesmiddelen met hoge mate van misbruik in de hersenen van mensen en niet-menselijke primaten te definiëren. Met de ontwikkeling van nieuwe radiotracers en verbeterde resolutie van beeldvormingssystemen, zijn ook nucleaire geneeskunde technieken gebruikt om de in vivo neurochemische effecten van misbruikte geneesmiddelen, waaronder effecten op neurotransmitterreceptoren en transporters. Bovendien heeft documentatie van de neurobiologische consequenties op de lange termijn van goed gekarakteriseerde medicijngeschiedenissen geleid tot nieuwe inzichten met betrekking tot de pathologie en behandeling van drugsverslaving. Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de bestudering van de omgevingsdeterminanten van het gedrag van drugsgebruik met behulp van nucleaire geneeskunde en fMRI-technieken. Bovendien hebben deze technieken ons inzicht gegeven in de neurobiologie van door drugs veroorzaakte subjectieve effecten.

Farmacologische beeldvorming

Neuroimaging-technieken bieden een minimaal invasieve benadering voor het begrijpen van geneesmiddeleffecten op de functie van het centrale zenuwstelsel (CZS) en de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan het gedrag van het nemen van drugs. Bij PET-beeldvorming worden liganden van belang radioactief gemerkt met onstabiele atoomisotopen (zie Fowler et al. 2007; Phelps en Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Detectorarrays en computeralgoritmen brengen de bron en de concentratie van de radiotracer in kaart. Talloze radiotracers zijn ontwikkeld voor gebruik bij PET-neuroimaging die dit mogelijk maken in vivo meting van effectieve dosisbereiken, farmacokinetiek van de hersenen en neurochemie van de hersenen. Een belangrijk voordeel van PET-beeldvorming ten opzichte van andere benaderingen is dat de chemische eigenschappen van de radiotracers niet wezenlijk variëren van het niet-gelabelde ligand, hetgeen de studie van functie met minimale veranderingen in farmacologische eigenschappen mogelijk maakt. SPECT is een verwante benadering waarbij verschillende radiotracers worden gebruikt die een enkel foton uitstoten. Vanwege methodologische verschillen heeft SPECT-beeldvorming een lagere gevoeligheid en resolutie in vergelijking met PET-beeldvorming en wordt het minder vaak gebruikt.

In fMRI wordt de functie meestal bestudeerd met behulp van krachtige statische magnetische velden, sterke en snel veranderende magnetische gradiënten en Fourier-reconstructietechnieken. fMRI-onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van bloedzuurstofniveau-afhankelijk (BOLD) contrast worden het meest algemeen gebruikt en leiden tot veranderingen in neuronale functie door fysiologische veranderingen in hemodynamica en zuurstofmetabolisme (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). In vergelijking met PET en SPECT biedt fMRI een hogere temporele en ruimtelijke resolutie voor het in kaart brengen van hersenactiviteit, waardoor preciezere metingen mogelijk worden van bepaalde neurobiologische veranderingen die het gevolg zijn van het nemen van drugs. Farmacologische beeldvorming wordt eenvoudigweg gedefinieerd als het gebruik van beeldvormingstechnieken in de context van geneesmiddeltoediening en is dienovereenkomstig gebruikt om acute effecten van misbruikt drugs te bestuderen. De overgrote meerderheid van onderzoek naar drugsmisbruik dat neuroimaging bij primaten heeft gebruikt, is gericht op cocaïne en aanverwante stimulerende middelen. Dienovereenkomstig zal de huidige beoordeling zich richten op misbruikte stimulerende middelen.

Farmacokinetiek

De farmacokinetische eigenschappen van een geneesmiddel zijn een belangrijke bepalende factor voor het gedrag van geneesmiddelen. Vanwege de snelle farmacokinetiek van deze toedieningsroute, wordt het gedrag van het nemen van geneesmiddelen doorgaans bestudeerd in proefdieren door intraveneuze infusies van geneesmiddelen afhankelijk van het gedrag van het organisme. Een eenvoudige en rechtlijnige manier om het tijdsverloop van het medicijn te reguleren, is om de snelheid waarmee het medicijn wordt toegediend te veranderen. In dergelijke onderzoeken veranderen veranderingen in de infusiesnelheid drastisch het gedrag van drugsgebruik. In een zeer illustratief voorbeeld werden resusapen toegang tot cocaïne zelftoediening bij verschillende infusiesnelheden over verschillende sessies verschaft. Het gedrag om medicijnen te nemen nam monotoon af als de infusiesnelheid afnam. Opvallend was dat bij de langzaamste infusiesnelheid een dosis cocaïne die het gedrag van drugsgebruik bij andere infusiesnelheden handhaafde, dat niet langer deed. Met andere woorden, bij deze infusiesnelheid functioneerde deze dosis cocaïne niet langer als een versterker (Panlilio et al. 1998). Vergelijkbare bevindingen zijn gemeld bij beide apen (Woolverton en Wang 2004) en menselijke proefpersonen (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

Naast onderzoeken naar veranderingen in infusiesnelheid is de farmacokinetiek als een bepalende factor voor het nemen van drugs ook vastgesteld door de effecten van geneesmiddelen te vergelijken met intrinsiek verschillende tijdvakken van actie. Hiertoe zijn verschillende fenyltropaan-analoga van cocaïne ontwikkeld die variëren in termen van hun neurochemische en farmacokinetische effecten. Wanneer neurochemische effecten overeenkwamen met cocaïne, maar de farmacokinetische variabelen varieerden, gaven apen zelf toegediende geneesmiddelen met langzamere aanvangstijden en langere werkingsduur dan cocaïne een lagere snelheid dan zelf toegediende cocaïne (Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). PET-neuroimaging van biodistributie en kinetiek van geneesmiddelen heeft bijgedragen tot een beter begrip van het werkingsmechanisme van cocaïne en aanverwante stimulerende middelen. Een vroege studie richtte zich op de verspreiding van cocaïnebinding in de hersenen van geanesthetiseerde bavianen met behulp van [¹¹C] -label cocaïne (Fowler et al. 1989). Cocaïnebinding was heterogeen maar vertoonde enige selectiviteit voor rijke striatale gebieden met dopaminetransport (DAT). Striatale cocaïnebinding werd geremd door voorbehandelingen met farmacologische doses cocaïne- en DAT-remmers maar niet door norepinefrine-transporter (NET) of serotoninetransporter (SERT) -remmers. Directe vergelijkingen bij menselijke proefpersonen vertoonden een vergelijkbare verdeling van binding met de hoogste concentratie in het striatum. Een volgende studie documenteerde significante overlap in de distributies van binding van [¹¹C] -label cocaïne en methylfenidaat (Volkow et al. 1995). Belangrijk is dat er een directe relatie werd gelegd tussen zelf-meldingen van "high" op het VAS geïnduceerd door cocaïne en het tijdsverloop van striatale opname (Volkow et al. 1997a). In een volgende studie werden de niveaus van DAT-bezetting vergeleken met cocaïne die werd toegediend via verschillende routes (Volkow et al. 2000). Hoewel vergelijkbare niveaus van DAT-bezetting werden verkregen op alle toedieningsroutes, veroorzaakte gerookte cocaïne met de snelste aanvang van de actie aanzienlijk grotere zelf-meldingen van "high" op het VAS dan intranasale cocaïne, wat opnieuw het belang van farmacokinetische factoren in het subjectieve segment benadrukte. effecten van cocaïne. Gezamenlijk tonen deze studies aan dat de hersendistributie en kinetiek van een geneesmiddel sterk bepalende factoren zijn voor het gedrag van geneesmiddelen, inclusief neurochemische en subjectieve effecten.

Onlangs werd de farmacokinetiek van methamfetamine in de hersenen vergeleken met cocaïne bij geanesthetiseerde bavianen met [¹¹C] -gemerkte d-methamphetamine en (-) cocaïne (Fowler et al. 2007). De resultaten gaven aan dat de tragere klaring van methamfetamine in vergelijking met cocaïne waarschijnlijk heeft bijgedragen aan de langer durende stimulerende effecten. Ten slotte werden de versterkende effecten van verschillende cocaïne-analogen vergeleken met het tijdsverloop van de opname van de [¹¹C] -labels in het putamen van waakzame rhesusapen (Kimmel et al. 2008). De cocaïne-analogen werden op betrouwbare wijze zelf toegediend, maar de responspercentages waren lager dan die van cocaïne. Belangrijk is dat er een duidelijke trend was in de richting van een omgekeerde relatie tussen de tijd tot de piekopname van [¹¹C] -gemerkte medicijnen in putamen en het piekaantal van iv-infusies die werden ontvangen, zodanig dat de sneller inzetbare geneesmiddelen hogere niveaus van respons produceerden ten opzichte van de langzamere geneesmiddelen. Er was ook een nauwe overeenkomst tussen het tijdsverloop van de opname van geneesmiddelen in de hersenen en de door geneesmiddelen veroorzaakte toename van extracellulair dopamine in caudaat (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Deze studies tonen duidelijk aan dat PET-metingen van biodistributie en kinetiek direct drugsgebruik door geneesmiddelen en tussen proefpersonen voorspellen. Omdat deze studies echter uitsluitend de effecten van stimulantia bestudeerden, moet nog worden bepaald of deze technieken even nuttig zullen blijken wanneer ze worden toegepast op andere klassen van geneesmiddelen.

neurochemistry

Een andere belangrijke bepalende factor voor het nemen van drugs is de onderliggende neurochemie van het onderzochte medicijn. Over het algemeen is versterking van het gedrag door een verscheidenheid aan stimuli in verband gebracht met de neurotransmitter dopamine. In een van de meest geciteerde onderzoeken naar de effecten van psychomotorstimulantia, werd een significante correlatie aangetoond tussen de potentie van een reeks zelf-toegediende cocaïne-analogen en hun affiniteiten bij de DAT (Ritz et al. 1989). Deze studie werd ondersteund door ander onderzoek dat aantoont dat selectieve DAT-remmers werken als positieve versterkers (Wilcox et al. 2002). Belangrijk is dat deze gegevens in schril contrast staan met de effecten van selectieve remmers van de SERT of het NET, omdat niet is vastgesteld dat deze verbindingen zelf worden toegediend door laboratoriumdieren en dat ze geen merkbare verantwoordelijkheid voor misbruik vertonen (Howell 2008; Howell en Byrd 1995).

Bij mensen, in overeenstemming met de gegevens afkomstig van niet-menselijke primaten, is dopamine ook in verband gebracht met het nemen van geneesmiddelen. Deze studies zijn voornamelijk uitgevoerd met behulp van neuroimaging en veel van de resultaten zijn in nauw overleg met preklinische studies uitgevoerd bij niet-menselijke primaten. Bijvoorbeeld, over onderwerpen heen, de subjectieve effecten van cocaïne (Volkow et al. 1997a) of methylfenidaat (Volkow et al. 1999b) correleren met de bezetting van de DAT. Dienovereenkomstig, in zowel niet-menselijke als menselijke primaten, is het dopaminerge systeem nauw verbonden geweest met het gedrag van het nemen van medicijnen. Het is echter belangrijk op te merken dat andere systemen, met name de serotonerge en glutamaterge systemen, ook een sleutelrol kunnen spelen bij het nemen van drugs (Bubar en Cunningham 2006; Howell en Murnane 2008; Kalivas en O'Brien 2008; Kalivas en Volkow 2005).

PET-neuroimaging is het vaakst gebruikt om geneesmiddelinteracties met eiwitdoelen die verband kunnen houden met hun gedragseffecten te karakteriseren. PET-beeldvorming in rhesusapen met behulp van de [¹⁸F] -FECNT, een DAT-selectief radioligand, toonde aan dat FECNT een voor cocaïne gevoelige bindingsplaats labelt. Bovendien waren, in overeenstemming met het belang van de dosis van geneesmiddelen bij het nemen van geneesmiddelen, doses cocaïne die een hoge DAT-bezettingsgraad produceerden vereist om gedragseffecten te laten ontstaan (Votaw et al. 2002). Evenzo werd de relatie tussen doses lokale anesthetica die significante DAT-bezettingsgraad en versterkingseffecten veroorzaakten, geëvalueerd in resusapen (Wilcox et al. 2005). Doses van dimethocaine die piekresponspercentages handhaafden volgens een tweede-orde schema van intraveneuze geneesmiddelafgifte produceerden DAT-bezittingen tussen 66-82%. Deze waarden zijn in hoge mate in overeenstemming met de resultaten van menselijke PET-beeldvormingsstudies, waaruit bleek dat de DAT-bezettingsgraad tussen 60-77% was voor cocaïnedoses waarvan proefpersonen rapporteerden dat ze de moeite lonen (Volkow et al., 1997). Ze zijn ook in overeenstemming met PET-beeldgegevens in rhesusapen, waaruit bleek dat DAT-bezittingen van cocaïne tussen 65-76% de piekresponspercentages handhaven (Wilcox et al. 2002).

In tegenstelling tot dimethocaine, en in overeenstemming met eerdere rapporten van marginale versterkende effecten (Ford en Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), was procaïne niet effectief in het handhaven van zelftoediening en resulteerde dit in DAT-bezigheden tussen 10-41% (Wilcox et al. 2005). Ongeacht het geneesmiddel, in vivo microdialyse toonde aan dat versterkende effecten en DAT-bezetting nauw verband hielden met geneesmiddelgeïnduceerde verhogingen van extracellulair dopamine. Deze studies illustreren de kracht van PET-beeldvorming om de mechanismen bloot te leggen die ten grondslag liggen aan het gedrag van het nemen van medicijnen, met name als het gaat om monoaminetransporters, en zij benadrukken het nut van de translationele aard van PET-beeldvorming in niet-menselijke primaten. Zie voor een illustratie van de relatie tussen bekende determinanten van geneesmiddelengebruik en de bevindingen van neuroimaging-onderzoeken Tabel 1. Consistent met deze bevindingen is onlangs aangetoond dat DAT-bezetting door methylfenidaat zeer overeenstemmend is tussen resusapen en mensen wanneer de bloedspiegels van het geneesmiddel overeenkomen (Wilcox et al. 2008).

Verband tussen bekende determinanten van het nemen van drugs en de resultaten van neuroimaging-onderzoeken bij niet-menselijke primaten en mensen

PET-neuroimaging is ook gebruikt om eiwitbezetting door andere stimulerende middelen te bestuderen. Tot voor kort was de rol van de DAT in de gedragseffecten van de modaïne stimulerende drug modafinil niet goed gedocumenteerd. In overeenstemming met het belang van subjectieve effecten bij het nemen van geneesmiddelen, suggereren een aantal klinische onderzoeken dat modafinil de klinische resultaten voor de behandeling van cocaïneverslaving kan verbeteren door het verminderen van zelfrapportages over hunkering en door cocaïne geïnduceerde euforie (Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) door een mogelijk door DAT gemedieerd mechanisme (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). Hiertoe heeft een recente studie bij resusapen aangetoond dat de in vivo effecten van modafinil op de DAT zijn vergelijkbaar met andere stimulerende middelen, zoals cocaïne (Andersen et al. 2010). Modafinil induceerde nachtelijke locomotor-stimulerende effecten en herstelde de gedoofde respons die eerder door cocaïne werd gehandhaafd. Een effectieve dosis modafinil resulteerde in een geschatte 60% DAT-bezetting in het striatum en een significant verhoogde extracellulaire dopaminespiegel, vergelijkbaar met de effecten die werden waargenomen na cocaïnedoses die op betrouwbare wijze zelftoediening handhaven (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). In overeenstemming met deze bevindingen, Madras en collega's (2006) vonden dat modafinil (8.0 mg / kg) resulteerde in een geschatte 54% DAT-bezetting in het striatum van bavianen. Evenzo verhoogden klinisch relevante doses modafinil de extracellulaire niveaus van dopamine aanzienlijk door blokkade van DAT in het menselijk brein (Volkow et al. 2009).

De resultaten verkregen met neuroimaging bieden belangrijke informatie over het werkingsmechanisme van modafinil en vertonen DAT-gerelateerde effecten met een lage potentie bij niet-humane primaten die relevant kunnen zijn voor misbruik bij mensen. Sterker nog, doses modafinil die aanzienlijk hoger zijn dan het klinisch relevante dosisbereik, houden het innemen van geneesmiddelen in rhesusapen in stand (Goud en Balster 1996) en mensen zelf modafinil toedienen met hogere snelheden dan placebo onder bepaalde laboratoriumomstandigheden (Stoops et al. 2005). De lage potentie ervan bij de DAT lijkt modafinil-zelftoediening bij niet-humane primaten te beperken (Goud en Balster 1996) en de aansprakelijkheid voor misbruik ervan bij mensen (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Deze studies demonstreren gezamenlijk de kracht van PET-beeldvorming om de transportergerelateerde effecten van stimulantia en hun relatie tot het nemen van drugs te karakteriseren.

Ondanks uitgebreide inspanningen gericht op de ontwikkeling van medicijnen om cocaïnemisbruik te behandelen, wordt momenteel geen effectieve farmacotherapie klinisch gebruikt. Gezien de belangrijke rol van de DAT bij het gebruik van drugs, vormt de ontwikkeling van verbindingen die zich richten op de DAT een redelijke benadering voor de farmacologische behandeling van cocaïnemisbruik. Er is een reeks onderzoeken uitgevoerd bij niet-menselijke primaten die de effectiviteit van DAT-remmers bij het verminderen van zelftoediening door cocaïne evalueerden. PET-neuroimaging kwantificeerde DAT-bezetting bij gedragsrelevante doses, kenmerkte het tijdsverloop van medicijnopname in de hersenen en documenteerde door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in de cerebrale bloedstroom als een model van hersenactivatie. Selectieve DAT-remmers waren effectief in het verminderen van het gebruik van cocaïne, maar alleen bij een hoge (> 70%) DAT-bezetting. Effectieve doses van de DAT-selectieve remmer RTI-113, die dosisafhankelijk de door cocaïne aangehouden respons verminderden, produceerden bijvoorbeeld DAT-bezettingen tussen 72-84% (Wilcox et al., 2002). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen met andere DAT-selectieve remmers, waaronder de fenyltropaan RTI-177 en de fenylpiperazine GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Selectieve serotoninetransporter (SERT) -remmers waren ook effectief in het verminderen van cocaïnegebruik en geblokkeerde door cocaïne geïnduceerde hersenactivatie en toename van extracellulair dopamine (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell en Wilcox 2002). Evenzo verminderde een remmer met gemengde werking van de DAT en de SERT, RTI-112, de zelftoediening door cocaïne door rhesusapen in doses die niveaus van DAT-bezetting produceerden onder de detectiegrens (Lindsey et al., 2004). Verder produceerden co-toedieningen van de selectieve SERT-remmers fluoxetine of citalopram en de selectieve DAT-remmer RTI-336 meer robuuste reducties in cocaïne zelftoediening dan RTI-336 alleen, zelfs bij vergelijkbare niveaus van DAT-bezetting door RTI-336 (Howell et al. 2007). Vergelijkbaar met de onderdrukking van stimulant-geïnduceerde verhogingen van operant-respons, en consistent met het belang van neurochemie bij het bepalen van het gedrag van het nemen van medicijnen, lijkt het erop dat serotonerge effecten de onderdrukking van cocaïne zelftoediening door DAT-remmers verbeteren.

Concurrentie tussen radioactief gelabelde liganden en endogene neurotransmitters biedt een alternatief middel voor het evalueren van neurochemische determinanten van het nemen van medicijnen. In het bijzonder verschaft deze techniek een effectief middel voor het evalueren van geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in extracellulaire neurotransmitterconcentraties in vivo (Zie Laruelle 2000). SPECT-beeldvorming met de dopamine D2-receptorligand [¹²³I] -labeled jodobenzamide (IBZM) bij bavianen en rhesus-apen gedocumenteerde amfetamine-geïnduceerde verplaatsing van binding, ogenschijnlijk als gevolg van door geneesmiddelen geïnduceerde verhogingen in extracellulaire dopamine (Innis et al. 1992). Na toediening van methamfetamine waren er positieve correlaties tussen verlagingen van D2-receptorbinding bij bavianen en maximale dopamineafgifte gemeten met microdialyse bij vervet-apen (Laruelle et al. 1997). Bovendien, voorbehandeling met de dopamine synthese-remmer, alfa-methyl-paratyrosine, verzwakte amfetamine-geïnduceerde verhogingen in extracellulaire dopamine en verplaatsing van D2-receptorbinding, wat bevestigt dat het laatste effect werd gemedieerd door dopamine-afgifte.

PET-neuroimaging met [¹⁸F] -gemerkte fluoroclebopride (FCP) als een omkeerbare D2-receptorligand gekenmerkt door stimulant-geïnduceerde dopamine-afgifte bij rhesusapen (Mach et al. 1997). Intraveneuze toediening van cocaïne, amfetamine, methylfenidaat en methamfetamine verhoogde elkeens de snelheid van FCP-uitspoeling uit de basale ganglia, consistent met het vermogen van elk geneesmiddel om extracellulair dopamine te verhogen. [¹¹C] -gerelateerde raclopridestudies bij bavianen (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) en [¹⁸F] -gemerkte fallypride-onderzoeken bij rhesusapen (Mukherjee et al. 1997) gedocumenteerd dat deze effecten kunnen worden aangetoond met verschillende radioliganden en in soorten met meerdere primaten. Als zodanig is door drugs geïnduceerde verplaatsing van radioligand-binding een belangrijk hulpmiddel voor het bestuderen van de rol van in vivo neurochemie bij het nemen van drugs. Het is echter belangrijk op te merken dat het werkingsmechanisme van geneesmiddelen, de relatieve affiniteit van het radioligand en de endogene neurotransmitter, eiwitdichtheid in specifieke hersengebieden en directe interacties tussen het geneesmiddel en zijn metabolieten met het eiwitdoel allemaal belangrijke overwegingen zijn die mogelijk van belang zijn. invloed hebben op de uitkomst en interpretatie van in vivo verdringingsstudies.

PET-beeldvorming is ook gebruikt in niet-menselijke primaten om de receptorfarmacologie te onderzoeken die van invloed is op de afgifte van dopamine. In één onderzoek verminderde voorbehandeling met de mGluR1-receptorantagonist 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine (MPEP) dopamine-afgifte door methamfetamine, gemeten met [¹¹C] -gemarkeerd MNPA (Tokunaga et al. 2009). Evenzo versterkte de mGluR2-agonist LY354740 de door amfetamine opgewekte dopamine-afgifte, gemeten met [¹¹C] gemerkt met raclopride (van Berckel et al. 2006). Net als bij biodistributiestudies, kan verplaatsing van radiotracers door geneesmiddelgeïnduceerde verhogingen van neurotransmitterspiegels worden gebruikt om het tijdsverloop van geneesmiddelwerking te bestuderen (Narendran et al. 2007). Bovendien is recent het belang van de intrinsieke werkzaamheid van PET-radioliganden erkend. De D2-receptoragonist radioligand MNPA is bijvoorbeeld gevoeliger dan de D2-antagonist radioligand-raclopride voor amfetamine-opgewekte verhogingen van dopaminegehalten (Seneca et al. 2006). Dit is consistent met vroeger in vitro competitief bindend werk dat aantoont dat agonisten een hogere schijnbare affiniteit hebben voor receptoren die zijn gemerkt met agonistradioliganden dan antagonistradioliganden (Sleight et al. 1996). Vooruitkijkend, zal een beter begrip van deze farmacodynamische en farmacokinetische factoren waarschijnlijk nieuwe inzichten opleveren in de neurale mechanismen die optreden als medicijngebruik.

Neurocircuitry

De niet-invasieve meting van de cerebrale bloedstroom met PET neuroimaging en [¹⁵O] water biedt een nuttig middel om acute door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in hersenactiviteit te karakteriseren. Functionele veranderingen in de cerebrale bloedstroom met behulp van PET-beeldvorming zijn bijvoorbeeld vastgesteld bij wakkere, medicijn-naïeve rhesusapen na toediening van acute iv cocaïne (Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). In deze studies vertoonden de hersenactivatiekaarten die waren genormaliseerd naar de globale stroom een prominente door cocaïne geïnduceerde activering van de prefrontale cortex, vooral dorsolateraal. Belangrijk is dat dezelfde dosis van de selectieve SERT-remmer alaproclated de hersenactiviteitseffecten, geneesmiddelgeïnduceerde verhogingen van striatale dopamine en zelftoediening van cocaïne verzwakt (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Vandaar dat er een nauwe overeenstemming was tussen in vivo maatregelen voor het nemen van medicijnen, neurochemie en functionele beeldvorming.

Een meer recent onderzoek was de eerste om PET-beeldvorming te gebruiken met [¹⁵O] water om acute cocaïne-geïnduceerde veranderingen in hersenactiviteit vast te leggen tijdens cocaïne zelf toediening aan niet-humane primaten (Howell et al. 2010). Het gebied van belangrijke activering omvatte anterior cingulate cortex, een regio die geassocieerd is met het uitgebreide limbische systeem. Verder, vergelijkbaar met studies die geconditioneerde reacties op geneesmiddel-geassocieerde omgevingsstimuli bij mensen rapporteren, verhoogden geneesmiddel-geassocieerde stimuli de regionale cerebrale bloedstroom in de dorsomediale prefrontale cortex, wat een sterke corticale activering aangeeft. Consistent met een gevestigde literatuur waarin zowel kwantitatieve als kwalitatieve verschillen in de respons op cocaïne worden vermeld, afhankelijk van de vraag of het geneesmiddel passief wordt toegediend of zelf wordt toegediend (Dworkin et al. 1995; Hemby et al. 1997), documenteren deze resultaten kwalitatieve verschillen in het patroon van hersenactivatie geïnduceerd door cocaïne tijdens contingente versus niet-contingente toediening van geneesmiddelen. Eveneens consistent met deze literatuur, de metabole effecten van zelf-toegediende cocaïne in rhesusapen bepaald met 2DG autoradiografie (Porrino et al. 2002) verschilde kwalitatief van de resultaten die werden verkregen in eerdere experimenten met niet-contingente toediening van het geneesmiddel aan niet-apen die geneesmiddelen gebruiken (Lyons et al. 1996). Deze studies benadrukken het belang van preklinische modellen die het vrijwillige drugsgebruik incorporeren en bieden belangrijke inzichten in het neurocircuit van drugsgebruik.

Onlangs is er enig succes geboekt bij de implementatie van farmacologische fMRI om het neurocircuit van het nemen van medicijnen bij niet-humane primaten te bestuderen (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane en Howell 2010). Experimenten met geanestheseerde cynomolgus-apen gebruikten een ijzeroxide nanodeeltje (IRON) -techniek om veranderingen in het relatieve cerebrale bloedvolume (rCBV) te meten na acute intraveneuze toediening van amfetamine (Jenkins et al. 2004). Amfetamine veroorzaakte duidelijke veranderingen in rCBV in gebieden met een hoge dopamine-receptordichtheid en bijbehorende circuits. De grootste toenames in rCBV werden waargenomen in de parafasculaire thalamus, nucleus accumbens, putamen, caudate, substantia nigra en ventrale tegmentale gebieden.

Om de verstorende effecten van anesthetica te elimineren, heeft ander ambitieus werk geprobeerd deze bevindingen uit te breiden door de neurocircuïteit van het innemen van geneesmiddelen te bepalen bij niet-menselijke apen. Er zijn echter aanzienlijke uitdagingen in verband met het uitvoeren van fMRI-beeldvorming bij wakkere dieren, omdat het inherent gevoeliger is voor beweging van het onderwerp dan PET-beeldvorming en er bevestigingsapparatuur nodig is die volledig is vervaardigd uit non-ferro materialen. Ondanks deze uitdagingen, zou fMRI zeer effectief moeten zijn in het karakteriseren van door drugs geïnduceerde veranderingen in hersenactiviteit op systeemniveau. Inderdaad, vergelijkbaar met zijn neurochemische effecten (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010), ontdekte een recente studie dat MDMA-geactiveerde hersenregio's overeenkwamen met de innervatiepatronen van de mesolimbische en mesocorticale dopamineroutes en de van raphe afkomstige serotonerge routes (Brevard et al. 2006). Ter verdere ondersteuning van deze bevindingen vertoonden voorlopige gegevens van ons laboratorium met behulp van fMRI in rhesusapen een vergelijkbaar complex patroon van hersenactiviteitseffecten veroorzaakt door MDMA, met elementen van dopaminerge en serotonergische activering (Figuur 1). Gezamenlijk wijzen de resultaten erop dat stimulerende middelen met verschillende werkingsmechanismen elk een uniek profiel van effecten op de hersenactiviteit kunnen induceren. Het vergelijken van deze unieke profielen met verschillen in zelftoediening van geneesmiddelen zou een beter beeld geven van het neurocircuit van het gedrag van het nemen van medicijnen.

Het linkerpaneel toont gebieden die innervaties ontvangen door zowel dopamine als serotonine (blauw), gebieden die innervaties ontvangen door serotonine maar weinig dopamine-innervatie (groen), en gebieden die de cellichamen van dopamine en serotonine bevatten ...

De acute effecten van stimulantia op de bloedstroom en het metabolisme van de hersenen zijn onderzocht bij mensen, vaak door degenen die neuronale basen voor door drugs veroorzaakte euforie trachten te definiëren als een bepalende factor voor het nemen van medicijnen. Activatie van het anterieure cingulaat is waargenomen als reactie op acute toediening van cocaïne en aanverwante stimulerende middelen (Breiter et al. 1997; Volkow et al. 1999c) en aan cocaïne gerelateerde omgevingsfactoren (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas et al. 1998; Wexler et al. 2001). Bovendien is activering van de dorsolaterale prefrontale cortex ook waargenomen als reactie op cocaïne (Kufahl et al. 2005) en cocaïne aanwijzingen (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). Intraveneuze toediening van methylfenidaat bij normale proefpersonen veroorzaakte variabele veranderingen in het breinmetabolisme (Volkow et al. 1997b). Personen met een hogere dopamine D2-receptorbeschikbaarheid vertoonden een verhoogd metabolisme, terwijl die met een lagere D2-beschikbaarheid de neiging hadden om een verlaagd metabolisme te vertonen. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen bij cocaïnegebruikers, waarbij door methylfenidaat geïnduceerde verhogingen van het metabolisme in de rechter orbitofrontale cortex en in het rechterstriatum geassocieerd waren met het verlangen naar geneesmiddelen (Volkow et al. 1999c). Andere onderzoekers hebben gemeld dat de toediening van acute cocaïne de cerebrale doorbloeding verhoogt, voornamelijk in de frontale en pariëtale regio's (Mathew et al. 1996).

Deze regionale effecten benadrukken de belangrijke rol van een geïntegreerd circuit in de context van cocaïneverslaving. Het anterieure cingulaat, onderdeel van het uitgebreide limbische systeem, is anatomisch verbonden met de prefrontale cortex en nucleus accumbens en dient verschillende functies, waaronder de integratie van stemming en cognitie (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). De dorsolaterale en dorsomediale prefrontale cortex worden geactiveerd tijdens de uitvoering van een verscheidenheid aan cognitieve taken die werkgeheugen of doelgericht gedrag vereisen (Fuster 1997). Vandaar dat het duidelijk is dat de effecten van cocaïne zich uitstrekken voorbij het limbische systeem om hersengebieden te verbinden die ten grondslag liggen aan complexe cognitieve processen.

Het is goed gedocumenteerd dat omgevingsvariabelen zoals met cocaïne geassocieerde aanwijzingen effectief fysiologische reacties en zelfmeldingen kunnen oproepen van cocaïnecreatie en terugtrekking (Ehrman et al. 1992). Een mogelijk mechanisme voor deze bevinding is cue-geïnduceerde dopamine-afgifte in het dorsale striatum (Volkow et al. 2006). Ter ondersteuning van deze bewering hebben anderen melding gemaakt van geconditioneerde dopamine-afgifte in het ventrale striatum als reactie op aanwijzingen voor amfetamine (Boileau et al. 2007). Interessant is dat toediening van oraal methylfenidaat bij cocaïne-misbruikers dopamine in het striatum aanzienlijk verhoogde, zoals gemeten door verplaatsing van C11-raclopride, maar niet leidde tot hunkering tenzij proefpersonen gelijktijdig werden blootgesteld aan cocaïne-aanwijzingen (Volkow et al. 2008). Op dezelfde manier is aangetoond dat met drugs geassocieerde aanwijzingen de hersenmetabole effecten van stimulantia bij cocaïne-misbruikers moduleren. In één onderzoek waren de metabole effecten van methylfenidaat op de hersenen versterkt bij cocaïne-misbruikers wanneer methylfenidaat werd toegediend in aanwezigheid van aan methylfenidaat gerelateerde aanwijzingen (Volkow et al. 2003). Geneesmiddelgeïnduceerde verhogingen van zelfrapportages van 'hoog' medicijn waren ook groter wanneer proefpersonen methylfenidaat kregen in de aanwezigheid van methylfenidaat-geassocieerde aanwijzingen, en zelfrapportagemetingen waren significant gecorreleerd met hersenmetabole effecten. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld voor proefpersonen die minimale ervaring hadden met stimulerende geneesmiddelen (Volkow et al. 2006). Dienovereenkomstig verschaft neuro-imaging een belangrijk middel voor het evalueren van de mechanismen die de modulatie van geneesmiddelafname door omgevingsstimuli mediëren.

In ander onderzoek naar de rol van omgevingsvariabelen bij het nemen van medicijnen, hebben onderzoekers fMRI gebruikt om de neurale circuits te vergelijken die worden geactiveerd door presentatie van cocaïnegebonden versus neutrale stimuli bij mensen met een geschiedenis van crack-cocaïnegebruik. Cocaïne-geassocieerde stimuli activeerden het anterieure cingulaat en de prefrontale cortex, en de activiteitsniveaus in deze regio's voorspelden zelfmeldingen van hunkering (Maas et al. 1998). Een meer streng gecontroleerd onderzoek vergeleek de effecten van het bekijken van met cocaïne geassocieerde stimuli, natuurscènes buiten en seksueel expliciete inhoud bij zowel cocaïne misbruikers als normale controlepersonen (Garavan et al. 2000). Hersenregio's die specifiek relevant zijn voor het mediëren van drug cue-verwerking en cue-opwekkende hunkering werden operationeel gedefinieerd als die met significant hogere activering wanneer cocaïne-misbruikers cocaïnegeassocieerde stimuli zagen dan wanneer ze natuurscènes of seksueel expliciete scènes bekeken, en significant grotere activering wanneer cocaïne-misbruikers bekeken cocaïne-geassocieerde stimuli dan toen normale controlepersonen cocaïnegeassocieerde stimuli zagen. Over de gehele hersenen waren het anterieure cingulaat, de pariëtale kwab en het caudaat de enige regio's die werden geïdentificeerd met behulp van deze criteria als specifiek betrokken bij het verwerken van cocaïne-geassocieerde aanwijzingen en mogelijk gemedieerd cue-opwekkend verlangen. Belangrijk is dat het anterieure cingulaat is betrokken bij cognitie, inclusief besluitvorming (Walton et al. 2007). Later werk onderzocht de relatie tussen cue-opgewekte hersenactivatie in cocaïne afhankelijke maar onthouding onderwerpen en daaropvolgende terugval naar cocaïne misbruik (Kosten et al. 2006). In deze studie was hersenactivatie in sensorische, motorische en cognitief-emotionele verwerkingsgebieden zeer voorspellend voor een daaropvolgende terugval en was significant meer voorspellend voor terugval dan subjectieve meldingen van hunkering, ter ondersteuning van het gebruik van functionele neuroimaging als hulpmiddel voor de ontwikkeling van medicijnen.

Langetermijngevolgen van geneesmiddelengebruik

neurochemistry

Een groot voordeel van functionele neuroimaging is het vermogen om longitudinale ontwerpen te gebruiken die herhaaldelijk worden toegepast gedurende langere perioden. Deze aanpak is effectief gebruikt in niet-menselijke primaten om zowel transiënte als langdurige veranderingen in de hersenchemie te karakteriseren die geassocieerd zijn met het nemen van medicijnen. PET-beeldvormende onderzoeken zijn bijvoorbeeld uitgevoerd bij cynomolgus-apen die sociaal ondergebracht zijn om de effecten van chronische blootstelling aan cocaïne bij dominante en ondergeschikte individuen te karakteriseren. Hoewel dominante apen aanvankelijk een hogere D2-receptorbeschikbaarheid vertonen (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), chronische blootstelling aan zelf toegediende cocaïne resulteerde in D2-niveaus die niet significant verschilden van die van ondergeschikte apen (Czoty et al. 2004). De auteurs concludeerden dat chronische blootstelling aan cocaïne de beschikbaarheid van dopamine-receptor verminderde. Een volgende studie onderzocht de beschikbaarheid van de D2-receptor tijdens langdurige onthouding van cocaïne (Nader et al. 2006). Bij drie proefpersonen die slechts één week aan cocaïne werden blootgesteld, keerde de beschikbaarheid van de D2-receptor binnen drie weken terug naar de uitgangswaarde van het voorgeneesmiddel. Vijf onderwerpen die gedurende 12 maanden cocaïne zelf toegediend kregen, werden bestudeerd tijdens onthouding van cocaïne. Drie van de vijf proefpersonen vertoonden binnen drie maanden na onthouding volledig herstel van de beschikbaarheid van de D2-receptor, terwijl de andere twee proefpersonen niet herstelden na een jaar van onthouding. De mate van herstel was niet gerelateerd aan de totale inname van geneesmiddelen gedurende de twaalf maanden van cocaïne zelftoediening. Het is interessant op te merken dat individuele verschillen in snelheid van herstel van D2-receptorbeschikbaarheid ook zijn waargenomen na door geneesmiddelen geïnduceerde toenames door de D2-receptorantagonist-raclopride (Czoty et al. 2005). Ondanks eventuele discrepanties tonen deze onderzoeken aan dat apen met een lange geschiedenis van cocaïnegebruik op betrouwbare wijze lagere D2-receptordichtheden vertonen op manieren die correleren met de dosis cocaïne en de duur van blootstelling (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Het is algemeen aanvaard dat het gedrag van drugsgebruik gemakkelijk kan worden beïnvloed door omgevingsfactoren en door de geschiedenis van de drug. Neuroimaging-benaderingen zijn gebruikt om neurobiologische mechanismen te identificeren die ten grondslag liggen aan de invloed van omgevingsdeterminanten op het nemen van drugs. Zoals eerder beschreven, kan cocaïne op betrouwbare wijze functioneren als een bekrachtiger in ondergeschikte apen, maar slagen ze er niet in om zelfbestuur in dominante apen te handhaven. Evenzo waren ondergeschikte dieren gevoeliger voor de versterkende effecten van cocaïne, beoordeeld met een keuzeprocedure, zodanig dat zij een lagere dosis cocaïne dan voedsel met een dominante positie zouden kiezen in vergelijking met dominante dieren (Czoty et al. 2005). Deze verschillen in de dominantiepositie tussen sociaal gehuisveste niet-menselijke primaten zijn in verband gebracht met differentiële niveaus van dopamine D2-receptoren zoals gemeten met [¹⁸F] gelabeld FCP (zie Nader en Czoty 2005). Sociale huisvesting van mannelijke cynomolgus-apen verhoogde de beschikbaarheid van D2-receptoren in dominante dieren zonder enige verandering in ondergeschikte groepsleden teweeg te brengen, en deze veranderingen leken aanzienlijke effecten te hebben op de zelftoediening van cocaïne (Morgan et al., 2002).

Belangrijk is dat de beschermende effecten geassocieerd met hoge D2-receptordichtheid in dominante dieren kunnen worden verzacht door langdurige blootstelling aan cocaïne (Czoty et al. 2004), wat suggereert dat er een uitgesproken interactie bestaat tussen milieu- en drugsgeschiedenis bij het nemen van medicijnen. Bovendien geeft de waarneming dat vrouwelijke cynomolgus-apen significante veranderingen in het D2-bindingspotentieel in verband met de menstruatiecyclusfase vertonen aan dat geslachtsverschillen studie als een aanvullende determinant van het gedrag van het nemen van drugs rechtvaardigen (Czoty et al. 2009). Voor een overzicht van de anatomische lokalisatie van veranderingen die zijn gemeten bij primaten als gevolg van de geschiedenis van de drug Figuur 2. Collectief tonen deze onderzoeken aan dat drugshistorie als een determinant van het gedrag van drugsgebruik in sommige gevallen kan worden gemedieerd door de plasticiteit van monoaminesystemen.

Anatomische lokalisatie van langetermijnveranderingen die zijn gemeten in niet-humane primaten als gevolg van blootstelling aan misbruik door drugs. Het beeld bovenaan is een sagittale doorsnede van een representatief rhesusaap brein met overlappende doorsneden ...

Klinische onderzoeken die functionele beeldvorming hebben gebruikt om de effecten van de geschiedenis van geneesmiddelen te karakteriseren, zijn voornamelijk gericht op langetermijnveranderingen bij personen met een complexe geschiedenis van multidruggebruik. Net als bij niet-menselijke primaten, kan chronische blootstelling aan stimulerende geneesmiddelen bij mensen ook leiden tot significante reducties in neuronale markers van dopaminerge functie. PET-onderzoeken die kenmerkend zijn voor dopamine D2-receptoren hebben op betrouwbare wijze langdurige verlagingen van de D2-receptordichtheid bij stimulantengbruikers gedocumenteerd (Volkow en Fowler 2000). De vermindering van de D2-receptorfunctie kan de gevoeligheid van beloningscircuits voor stimulatie door natuurlijke beloningen verder doen afnemen en het risico van drugsgebruik vergroten (Volkow et al. 2004). Interessant is dat er geen verschil in D1-receptordichtheid werd waargenomen tussen cocaïne-afhankelijke personen en gematchte controles zoals bepaald met [¹¹C] -labeled NNC 112 (Martinez et al. 2009).

De densiteit van de DAT is ook geëvalueerd met PET-beeldstudies. Bij cocaïne-misbruikers lijkt de dichtheid van de dopaminetransporteur verhoogd te zijn kort na het onthouden van cocaïne, maar vervolgens te normaliseren met langdurige ontgifting (Malison et al. 1998). Evenzo zijn met methamfetamine geïnduceerde verlagingen van de dichtheid van hersen-dopaminemarkers waargenomen bij menselijke gebruikers (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johanson et al., 2006). De verminderde beschikbaarheid van DAT correleerde met de duur van het drugsgebruik en de ernst van de aanhoudende psychiatrische symptomen. Verminderd psychomotorisch en episodisch geheugen functioneren was geassocieerd met een vermindering van DAT beschikbaarheid in het striatum en de prefrontale cortex van methamphetamine gebruikers (Volkow et al., 2001d). PET-beeldvorming met [¹¹C] gelabeld d-threo-methylfenidaat om de beschikbaarheid van DAT te kwantificeren identificeerde gedeeltelijk herstel van DAT-binding in methamfetamine-misbruikers tijdens langdurige onthouding (Volkow et al. 2001). De correlatie hield aan in onthouding, zoals blijkt uit een recente studie, die aantoonde dat tekorten in het geheugen bij abstinente methamfetamine-gebruikers geassocieerd waren met dalingen in striatale DAT-bindingspotentialen (McCann et al., 2008).

In overeenstemming met acute activering van het anterieure cingulaat door cocaïne (Henry et al. 2010; Howell et al. 2010; Murnane en Howell 2010), langdurig gebruik van cocaïne verstoort de integriteit van witte stof in dit hersengebied (Lane et al. 2010). Bovendien hebben tekorten in de integriteit van witte stof een omgekeerde relatie met de duur van onthouding van cocaïnegebruik bij cocaïne-afhankelijke patiënten (Xu et al. 2010). Gezamenlijk tonen deze studies aan dat een geschiedenis van het nemen van geneesmiddelen de dopaminerge systemen bij de mens en mogelijk bijbehorende witte-stofverbindingen kan beïnvloeden. Voor een vergelijking van de langetermijngevolgen van blootstelling aan drugs van misbruik bij niet-menselijke primaten en mensen Tabel 2.

Langetermijngevolgen van blootstelling aan drugs van misbruik bij niet-menselijke primaten en mensen zoals gemeten door microdialyse, autoradiografie of neuroimaging

Geneesmiddelgeschiedenis is ook voorgesteld om de CZS-functie te compromitteren op een manier die consistent is met "neurotoxische" effecten. In deze context zijn de geschiedeniseffecten van geneesmiddelen vooral geassocieerd met amfetaminederivaten, zoals methamfetamine en MDMA. Onder verschillende omstandigheden heeft MDMA selectieve en blijvende effecten op markers van hersenserotoninesystemen. Inderdaad, een van de meest geciteerde studies van deze neurotoxische effecten toonde MDMA-verarmd weefselgehalte van serotonine in de eekhoornaap (Ricaurte et al. 1988). Vroege studies werden echter beperkt door biochemische en histologische analyses die tussen vakspecifieke vergelijkingen vereisten. Een vroege PET-beeldvormingsstudie in een baviaan karakteriseerde de effecten van MDMA in vivo SERT-beschikbaarheid met [¹¹C] -label McN5652 (Scheffel et al. 1998). Na een behandeling met MDMA tweemaal daags gedurende vier opeenvolgende dagen, toonden PET-scans reducties in SERT-beschikbaarheid in alle hersengebieden die werden geanalyseerd op 13-40 dagen na de medicamenteuze behandeling, maar regionale verschillen in het schijnbare herstel bij 9 en 13 maanden. Evenzo is aangetoond dat methamfetamine de DAT-beschikbaarheid bij bavianen vermindert (Villemagne et al. 1998) en resusapen (Hashimoto et al. 2007). Andere studies hebben echter meer dubbelzinnige resultaten opgeleverd (Melega et al. 2008), inclusief kleine en tijdelijke veranderingen in de beschikbaarheid van de D1-receptor met [¹¹C] -label SCH23390 (Hashimoto et al. 2007). Verder zijn gedragsverlagingen als gevolg van neurochemische veranderingen die worden veroorzaakt door blootstelling aan amfetaminederivaten veel moeilijker vast te stellen (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Het is van cruciaal belang op te merken dat studies die neurotoxische effecten van amfetaminederivaten in laboratoriumdieren melden, eerder afgaan op niet-contingente toediening van geneesmiddelen in plaats van modellen die het gedrag van het nemen van geneesmiddelen incorporeren en doorgaans grote en herhaalde doses hebben toegediend. In een van de eerste onderzoeken om de neurochemische effecten van zelf toegediend MDMA in niet-menselijke primaten te karakteriseren, rhesusapen die zelf MDMA toegediend kregen gedurende ongeveer 18 maanden. PET-neuroimaging met [¹¹Met C] gemerkt DTBZ werd gebruikt om de vesiculaire monoamino transporter (VMAT) beschikbaarheid te kwantificeren na ten minste twee maanden medicijnontwenning (Fantegrossi et al. 2004). De versterkende effecten van MDMA werden selectief verzwakt door chronische MDMA-zelftoediening, mogelijk door neurotoxische effecten van MDMA. Er was echter geen significante verandering in het VMAT-bindend potentieel en geen significante veranderingen in de serotonine- of dopaminespiegels in postmortale hersenen.

Een recentere studie vond een vergelijkbaar gebrek aan significante SERT-beschikbaarheidsveranderingen na zelftoediening door MDMA bij rhesusapen met [¹¹C] -labeled DASB (Banks et al. 2008). Derhalve heeft niet-contingente geneesmiddeltoediening neurochemische veranderingen in de afwezigheid van gedrags-correlaten opgeleverd, terwijl zelf-toediening van geneesmiddelen gedragsveranderingen in de opbrengst heeft bij afwezigheid van enige significante neurochemische correlaten. Gezien de belangrijke implicaties voor de volksgezondheid van door geneesmiddelen veroorzaakte neurotoxiciteit, is verder onderzoek duidelijk gerechtvaardigd. In dit opzicht heeft PET-beeldvorming bij resusapen laten zien dat behandeling vóór of na de blootstelling aan het antibioticum minocycline met methamfetamine veroorzaakte verlagingen van de DAT-beschikbaarheid voorkomt (Hashimoto et al. 2007). Benaderingen zoals deze zullen waarschijnlijk zeer gunstig zijn bij de preventie of behandeling van eventuele neurotoxische effecten van amfetaminederivaten.

Studies bij menselijke MDMA-gebruikers hebben melding gemaakt van blijvende verlagingen van de hersens SERT-binding in de hersenen die verband hielden met de mate van voorafgaand MDMA-gebruik (Ricaurte et al. 2000). Deze humane studies komen overeen met bevindingen in niet-humane primaten gerapporteerd door dezelfde onderzoeksgroep. Evenzo vertoonden mensen met een geschiedenis van metamfetamine die werden afgebeeld na ongeveer drie jaar abstinentie verminderde DAT-beschikbaarheid in de caudate en putamen, op basis van C-11 WIN-35,428 PET-onderzoeken (McCann et al. 1998). Een voorstudie van amfetaminegebruik door recreatieve gebruikers van MDMA rapporteerde ook verminderde striatale DAT-binding, zoals bepaald door SPECT-beeldvorming met [¹²³I] -labeled B-CIT (Reneman et al. 2002). Echter, vergelijkbaar met studies bij proefdieren, hebben humane studies soms twijfelachtige bevindingen opgeleverd. Recente studies met longitudinale ontwerpen vonden bijvoorbeeld geen significante correlatie tussen reducties in SERT-beschikbaarheid en mate van MDMA-misbruik. Verder waren er geen verbeteringen in markers voor SERT tijdens perioden van medicijnonthouding (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Naast PET en SPECT neuroimaging, is magnetische resonantie spectroscopie (MRS) effectief toegepast op de studie van personen met een voorgeschiedenis van blootstelling aan amfetaminederivaten. Deze techniek maakt het mogelijk om neurochemicaliën en hun metabolieten te kwantificeren, en vermoedelijke biochemische markers voor gliosis en celdood in afzonderlijke hersengebieden in vivo (Zie Minati et al. 2007 voor een basisbeschrijving). Net als PET-beeldvorming heeft deze aanpak gemengde resultaten opgeleverd bij menselijke MDMA-misbruikers. In één onderzoek waren verlaagde verhoudingen van N-acetyl-aspartaat tot creatine geassocieerd met geheugenstoornissen bij MDMA-gebruikers (Reneman et al. 2001). Andere studies hebben echter geen verschillen in biochemische markers tussen MDMA-gebruikers en controlepersonen gemeld (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Er moet worden onderkend dat een lage magnetische veldsterkte of een beperkt aantal neuroanatomische gebieden van belang kan leiden tot een verminderde gevoeligheid en mogelijk vals-negatieve resultaten. Niet-menselijk primaatonderzoek met behulp van meer streng gecontroleerde subjectpopulaties, magneten met een hoge veldsterkte en voldoende toegang tot proefpersonen om replicatie te bieden in veel hersengebieden, zou ons in staat moeten stellen deze problemen aan te pakken.

Neurocircuitry

De invloed van geneesmiddelengeschiedenis op veranderingen in eiwitbinding in vivo wordt aangevuld door een recente studie waarin door cocaïne geïnduceerde veranderingen in hersenmetabole activiteit worden gedocumenteerd als een functie van de geschiedenis van zelfmoord bij cocaïne (Henry et al. 2010). Experimenteel naïeve rhesusapen kregen steeds meer toegang tot zelftoediening door cocaïne. PET-neuroimaging met [¹⁸F] -gemerkte FDG werd gebruikt om acute cocaïne-geïnduceerde veranderingen in hersenmetabolisme te meten in de cocaïne-naïeve toestand en na beperkte en uitgebreide toegangsvoorwaarden. In de cocaïne-naïeve toestand waren door cocaïne geïnduceerde verhogingen van het hersenmetabolisme beperkt tot de voorste cingulaire en mediale prefrontale cortex. Verhoogde blootstelling aan cocaïne door beperkte door uitgebreide toegang gerekruteerde door cocaïne geïnduceerde metabole effecten in extra frontale corticale gebieden en in het striatum. In schijnbaar contrast, werd tolerantie voor cocaïne-geïnduceerde verhogingen van dopamine in het striatum waargenomen bij dezelfde dieren onder beide toegangsvoorwaarden (Kirkland Henry et al. 2009).

De progressieve betrokkenheid van corticale en striatale domeinen als een functie van cocaïneblootstelling is ook aangetoond bij makaakapen met behulp van de 2- [¹⁴C] deoxyglucose (2-DG) methode (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). In een reeks studies werden verschillende groepen proefpersonen geëvalueerd op veranderingen in neurobiologische responsen op cocaïne zoals vastgesteld met autoradiografie na verschillende tijdsduren van cocaïne zelftoediening (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Aanvankelijke blootstelling aan cocaïne resulteerde in metabole effecten van cocaïne die voornamelijk in de ventrale mediale regio's van de prefrontale cortex aanwezig was in vergelijking met met zoutoplossing behandelde patiënten. Veranderingen in activiteit werden ook opgemerkt in het ventrale striatum en kleine gebieden van het dorsale striatum. Na chronische blootstelling aan cocaïne zelftoediening, breidde de activiteit zich uit in het striatum om zowel dorsale als ventrale regio's te omvatten.

De geleidelijke uitbreiding van de metabole effecten van cocaïne is vergelijkbaar met de bevindingen gerapporteerd door Henry en collega's (2010), wat ook leidde tot rekrutering van metabole activiteit in de cortex en het striatum als reactie op cocaïne, na een geschiedenis van het gebruik van cocaïne. Het belangrijkste verschil tussen deze studies is dat een geschiedenis van het gebruik van cocaïne een patroon van door drugs veroorzaakte dalingen van het glucosegebruik, gemeten met de 2-DG-methode, uitbreidde, terwijl een geschiedenis van het nemen van cocaïne een patroon van door cocaïne opgewekte verhogingen van het glucosegebruik, gemeten met behulp van de FDG-methode. Deze discrepantie kan worden toegeschreven aan een aantal procedurele verschillen, waaronder zelftoediening versus niet-contingente toediening van geneesmiddelen, meerdere doses binnen de sessie versus een enkele dosis, totale toegediende dosis en verschillen tussen autoradiografie en FDG PET-neuroimaging. Verder is het belangrijk om op te merken dat de vergelijkingsconditie in het 2-DG-onderzoek glucosegebruik was wanneer afzonderlijke subjecten reageerden onder een operatieschema dat resulteerde in levering van voedsel, terwijl in de FDG-studie de vergelijkingsvoorwaarde glucosebenutting was wanneer hetzelfde proefpersonen kregen zoutoplossing. Het is mogelijk dat een geschiedenis van voedselversterkte respons verschillende en onafhankelijke effecten kan produceren of dat er verschillen zijn in de activering van de hersenen wanneer cocaïne-effecten worden vergeleken met voedselversterking of zoutoplossing. Desalniettemin is er, ondanks de verschillen in de richting van door cocaïne geïnduceerde effecten op hersenactiviteit, een duidelijk patroon in de rekrutering van corticale en subcorticale regio's als gevolg van een drugsgeschiedenis. Voor een samenvatting van dit uitgebreide hersenactiveringspatroon opgewekt door een acute bolus van cocaïne Figuur 3. Deze bevinding kan verklaren waarom een geschiedenis van het nemen van medicijnen over het algemeen de gevoeligheid van proefpersonen voor de versterkende effecten van drugs of misbruik verhoogt.

Verhoogde distributie van metabole activering door een acute bolus van cocaïne als gevolg van de geschiedenis van zelf-toediening door cocaïne. De coronale afbeeldingen bovenaan duiden hersengebieden aan op het niveau van de prefrontale cortex (links) en het striatum (rechts). ...

PET-beeldvorming heeft een gedocumenteerde afname van de bloedstroom in de prefrontale cortex van chronische cocaïnegebruikers (Volkow et al. 1988). Aanvullende onderzoeken met PET- en SPECT-beeldvorming hebben die resultaten bevestigd, wat aantoont dat hersenperfusietekortkomingen optreden met een hoge frequentie (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Lokale perfusietekorten zijn nauw verbonden met veranderingen in het cerebrale metabolisme. Metingen van hersenglucosemetabolisme met FDG bij chronische gebruikers rapporteerden tijdelijke toename in metabole activiteit in dopamine-geassocieerde hersenregio's tijdens cocaïneontwenning (Volkow et al. 1991). Afnames in het metabolisme van de frontale hersenen bleven na maandenlange ontgifting bestaan. Hetzelfde patroon van verlaagd glucosemetabolisme (Reivich et al. 1985) en perfusietekorten (Volkow et al. 1988) werd waargenomen in de prefrontale cortex van een subset van cocaïnegebruikers die meerdere malen werden afgebeeld. Meer recent zijn stemmingsstoornissen in verband gebracht met regionale cerebrale metabole afwijkingen bij methamfetamine-misbruikers. Bovendien hadden gedetoxificeerde cocaïne-misbruikers een duidelijke afname van dopamine-afgifte zoals gemeten door methylfenidaat-geïnduceerde dalingen in striatale [¹¹C] binding met raclopride (Volkow et al., 1997). Zelfverslagen van "high" op het VAS geïnduceerd door methylfenidaat waren ook minder intens bij cocaïne misbruikers. Consistent met verminderde dopaminefunctie is amfetamine-geïnduceerde afgifte van striatale dopamine afgestompt bij cocaïnespecifieke personen en dit stompeffect voorspelt de keuze voor zelf-toedienende cocaïne (Martinez et al. 2007). Een recent onderzoek waarbij fMRI werd gebruikt tijdens een taak met een werkgeheugen bij cocaïne-afhankelijke proefpersonen vertoonde verminderde activatie in frontale, striatale en thalamische hersenregio's (Moeller et al. 2010). Belangrijk is dat de thalamische activatie significant correleerde met de respons van de behandeling. Tenslotte werd het regionale hersenglucosemetabolisme gemeten door FDG-opname gekarakteriseerd in combinatie met dopamine D2-receptoren (Volkow et al., 1993, 2001). Reducties in striatale D2-receptoren waren geassocieerd met een verminderde metabole activiteit in de frontale cortex en de anterior cingulate cortex bij gedetoxificeerde personen. Daarentegen was de orbitale frontale cortex hypermetabolisch in actieve cocaïne misbruikers (Volkow et al. 1991). Bovendien toonden chronische metamfetamine-gebruikers verminderde striatale D2-receptoren, waarvan het verlies verband hield met de functie van de orbitofrontale cortex (Volkow et al., 2001a), een regio die belangrijk is voor uitvoerende functies. Methamfetamine-gebruikers vertoonden ook abnormale hersenactiviteit, zoals bepaald door PET-onderzoeken voor het meten van cerebrale glucosestofwisseling, met hogere activiteit in de pariëtale cortex en lagere activiteit in de thalamus en striatum (Volkow et al., 2001c). Samengevat documenteren deze bevindingen die worden waargenomen bij verslaafden van stimulerende middelen een significante ontregeling van dopaminesystemen die worden weerspiegeld in hersenmetabole veranderingen in gebieden die betrokken zijn bij beloningscircuits.

Conclusies

Niet-invasieve neuroimaging-technieken hebben geleid tot significante vooruitgang in ons huidige inzicht in de neurobiologie van drugsgebruik en de behandeling van drugsverslaving bij mensen. Het vermogen om geneesmiddelinteracties met specifieke eiwitdoelen te bestuderen in vivo heeft farmacologische werkingsmechanismen geïdentificeerd die samenhangen met de aansprakelijkheid voor drugsmisbruik en ondersteunde medicatie-ontwikkelingsinspanningen die zich voornamelijk hebben gericht op gedragsmodellen van drugsmisbruik. De versterkende effecten van misbruikte stimulantia zijn nauw verbonden met DAT-bezetting en de DAT is geïdentificeerd als een potentieel doelwit voor de ontwikkeling van medicijnen. Neuroimaging van cerebrale bloedstroomveranderingen gekoppeld aan cerebrale metabolisme gemeten met PET en fMRI is bijzonder goed geschikt om de neuronale circuits te definiëren die ten grondslag liggen aan de effecten van geneesmiddelen op gedrag. Het is duidelijk dat de versterkende effecten van misbruikte stimulerende middelen verder reiken dan het limbische systeem en de prefrontale cortex en geïntegreerde schakelingen omvatten. Het vermogen om binnen het subject, longitudinale beoordelingen van de hersenchemie en de neuronale functie uit te voeren, zou onze inspanningen moeten verbeteren om langetermijnveranderingen te documenteren als gevolg van chronische blootstelling aan geneesmiddelen en om het herstel tijdens langdurige onthouding of tijdens behandelingsinterventies te verduidelijken. Specifiek zijn ontregeling van de dopaminefunctie en hersenmetabole veranderingen in gebieden die betrokken zijn bij beloningscircuits in verband gebracht met drugsgebruik, cognitieve stoornissen en behandelingsreacties. Deze review documenteert de nauwe overeenstemming die kan worden bereikt tussen functionele metingen van neuroimaging, neurochemie en gedrag. Belangrijk is dat de klinische relevantie van informatie afkomstig van niet-menselijke primaten in verschillende gevallen is vastgesteld in vergelijking met de resultaten van functionele beeldvormende onderzoeken bij mensen.

Er is een duidelijke behoefte om neuroimaging-technieken toe te passen om klassen van misbruikte geneesmiddelen anders dan psychostimulantia te evalueren. Hoewel het belang van dopamine bij drugsverslaving algemeen wordt erkend, zijn andere neurotransmittersystemen waarvan bekend is dat ze een cruciale rol spelen in de farmacologische effecten van misbruikte geneesmiddelen grotendeels genegeerd in primaat neuroimaging. De huidige technologie met PET- en SPECT-radiochemie moet de kwantificering omvatten van andere eiwitdoelen anders dan dopaminereceptoren en transporters. Deze omvatten serotonine, GABA, glutamaat en andere neurotransmitters die een belangrijke rol spelen bij drugsverslaving. Er is enige vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van technieken om serotonergische en glutamaterge systemen te bestuderen, en een uitgebreid begrip van de neurobiologie die ten grondslag ligt aan drugsverslaving zal waarschijnlijk afhangen van de voortdurende ontwikkeling van dergelijke nieuwe benaderingen. In vivo PET-metingen van afgifte van neurotransmitters in niet-menselijke primaten zijn beperkt tot dopami- nebewegingen van D2-receptorbinding in het striatum. Het moet echter nog worden bepaald of neurotransmitters anders dan dopamine op betrouwbare wijze PET-ligandbinding op alternatieve doelwitten in niet-menselijke primaten verdringen, en het zal belangrijk zijn om deze verplaatsingsstudies te valideren met directe metingen van neurotransmitterniveaus afgeleid van in vivo microdialyse.

De studie van hersenactivatie door PET-beeldvorming met [¹⁵O] water en FDG zijn meestal door fMRI in mensen vervangen vanwege de hogere temporele en ruimtelijke resolutie en het gebrek aan stralingsblootstelling met deze beeldvormende modaliteit. Onlangs is er enig succes geboekt bij de implementatie van farmacologische fMRI in niet-menselijke moedere primaten (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane en Howell 2010). Er zijn echter aanzienlijke uitdagingen in verband met het uitvoeren van fMRI-beeldvorming in wakkere, niet-menselijke primaten, omdat het inherent gevoeliger is voor beweging van het subject dan PET-beeldvorming en er bevestigingsapparatuur nodig is die volledig is vervaardigd uit non-ferro materialen. Ondanks deze uitdagingen, zou fMRI zeer effectief moeten zijn in het karakteriseren van door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in hersenactiviteit op systeemniveau, maar geschikte contrastmiddelen moeten worden ontwikkeld die specifieke eiwitdoelen in de hersenen adequaat kunnen kwantificeren. Tenslotte moeten experimentele ontwerpen die gebruik maken van neuroimaging rekening houden met goed gedocumenteerde determinanten van het nemen van medicijnen, inclusief farmacokinetische overwegingen, vakgeschiedenis en omgevingsvariabelen. Gezamenlijk zouden deze complementaire en integratieve benaderingen ons begrip van het drugsgebruik en de behandeling van drugsmisbruik en -verslaving moeten bevorderen.

Dankwoord

Onderzoek door het laboratorium van de auteurs en de voorbereiding van het manuscript werden gedeeltelijk ondersteund door US Public Health Service Grants DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 en RR00165 (Division of Research Resources, National Institutes of Health).

Literatuur aangehaald

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Effect van intraveneuze injectiesnelheid op reacties op cocaïne en hydromorfon bij mensen. Psychopharmacology (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Dopamine transporter-gerelateerde effecten van modafinil bij resusapen. Psychopharmacology (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. Modafinil voor de behandeling van cocaïneverslaving. Drug Alcohol Depend. 2009;104: 133-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Banken ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Effecten van cocaine en MDMA zelf-toediening op de beschikbaarheid van serotoninetransport bij apen. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Banken ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Effecten op de omgevingstemperatuur op 3,4-methyleendioxymethamfetamine-geïnduceerde thermodysregulatie en farmacokinetiek bij mannelijke apen. Geneesmiddel Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Tolerantie voor 3,4-methyleendioxymethamfetamine bij ratten die zijn blootgesteld aan enkele hoge doses binges. Neuroscience. 2008;152: 773-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Regionale en laminaire verspreiding van de innervatie van dopamine en serotonine in de cerebrale hersenschors: een radioautografisch onderzoek. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Geconditioneerde dopamine-afgifte bij de mens: een positronemissietomografie [11C] studie met raclopride met amfetamine. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Acute effecten van cocaïne op de activiteit en emotie van het menselijke brein. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Beeldvorming van hersenactiviteit bij apen die bij bewustzijn zijn na orale MDMA ("ecstasy") Magn Reson Imaging. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Serotonine 5-HT2A- en 5-HT2C-receptoren als mogelijke doelen voor modulatie van psychostimulantgebruik en -afhankelijkheid. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Omkeerbaarheid van ecstasy-geïnduceerde vermindering van de beschikbaarheid van serotoninetransporter bij polydrugs ecstasygebruikers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbische activering tijdens cue-geïnduceerde cocaïnewens. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Occipital corticale proton MRS bij 4 Tesla bij humane gematigde MDMA polydrug-gebruikers. Psychiatry Res. 2007;155: 179-88. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET-beeldvorming van striatale dopamine D2-receptoren in niet-menselijke primaten: toename in beschikbaarheid geproduceerd door chronische behandeling met raclopride. Synapse. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Serotonergische verzwakking van de versterkende en neurochemische effecten van cocaïne bij eekhoornapen. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterisering van dopamine D1 en D2-receptorfunctie in sociaal ondergebrachte cynomolgusapen, zelf-toedienende cocaïne. Psychopharmacology (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Effect van de menstruatiecyclus op dopamine D2-receptorbeschikbaarheid bij vrouwelijke cynomolgus-apen. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met modafinil voor cocaïneverslaving. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil en cocaïne: een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar geneesmiddeleninteracties. Drug Alcohol Depend. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Proton magnetische resonantie spectroscopie in ecstasy (MDMA) gebruikers. Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Zelf toedienen van psychoactieve stoffen door de aap. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Bijdragen van anterior cingulate cortex tot gedrag. Brain. 1995;118 (Pt 1): 279-306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, et al. GABAerge remming van endogene dopamineafgifte gemeten in vivo met 11C-raclopride en positronemissietomografie. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Respons afhankelijke versus respons-onafhankelijke presentatie van cocaïne: verschillen in de dodelijke effecten van het medicijn. Psychopharmacology (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Geconditioneerde reacties op aan cocaïne gerelateerde stimuli bij patiënten met cocaïnemisbruik. Psychopharmacology (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Gedrags- en neurochemische gevolgen van langdurige intraveneuze zelftoediening van MDMA en de enantiomeren ervan door rhesusapen. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Versterkende eigenschappen van intraveneuze procaïne bij rhesusapen. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET-onderzoeken naar de farmacokinetiek van d-methamfetamine bij primaten: vergelijking met l-methamfetamine en (-) - cocaïne. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, et al. In cocaine-bindingsplaatsen in hersenen van mensen en bavianen in kaart brengen. Synapse. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dense C. Nonoxidatieve glucoseconsumptie tijdens focale fysiologische neurale activiteit. Science. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Fuster JM. Netwerk geheugen. Trends Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Door cue geïnduceerde cocaïnewens: neuro-anatomische specificiteit voor drugsgebruikers en medicijnstimuli. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Wisselwerking van cocaïne- en dopaminetransportremmers op gedrag en neurochemie bij apen. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Gouden LH, Balster RL. Evaluatie van de cocaïne-achtige discriminatieve stimuluseffecten en versterkende effecten van modafinil. Psychopharmacology (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Effect van sociale status op striatale dopamine D2-receptor-bindingskarakteristieken bij cynomolgus-apen beoordeeld met positronemissietomografie. Synapse. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activering van geheugencircuits tijdens cue-uitgelokt cocaïnecraving. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Haber SN. Neurotransmitters in de basale ganglia van de mens en niet-menselijke primaat. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Haber SN, Fudge JL. De primaten substantia nigra en VTA: integrerende schakelingen en functie. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Beloningsgerelateerde corticale inputs definiëren een groot striataal gebied in primaten dat samenwerkt met associatieve corticale verbindingen, wat een substraat vormt voor op incentives gebaseerd leren. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Haber SN, Knutson B. Het beloningscircuit: koppeling van anatomie van primaten en menselijke beeldvorming. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Haber SN, McFarland NR. Het concept van het ventrale striatum bij niet-menselijke primaten. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Zelf-toediening van gerookte cocaïne is verminderd met modafinil. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Beschermende effecten van minocycline op de reductie van dopaminetransporters in het striatum na toediening van methamfetamine: een positronemissietomografieonderzoek bij bewuste apen. Biol Psychiatry. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Verschillen in extracellulaire dopamineconcentraties in de nucleus accumbens tijdens responsafhankelijke en responsonafhankelijke cocaïneadministratie bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Acute hersenmetabole effecten van cocaïne bij rhesusapen met een geschiedenis van cocaïnegebruik. Brain Imaging Behav 2010
Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Hersenperfusie is abnormaal bij cocaïneafhankelijke polydruggebruikers: een onderzoek met technetium-99m-HMPAO en ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Regionale cerebrale doorbloeding verbetert met de behandeling bij chronische cocaïne-polydrugsgebruikers. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Niet-menselijke primaatontwikkeling van neuroimaging en cocaïnemedicatie. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. Serotonergische modulatie van de gedragseffecten van cocaïne in de eekhoornaap. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Effecten van gecombineerde dopamine- en serotoninetransportremmers op zelftoediening door cocaïne bij resusapen. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Vergelijkende gedragsmatige farmacologie van cocaïne en de selectieve dopamine-opname-remmer RTI-113 in de eekhoornaap. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Een apparaat en een protocol voor gedragstraining voor het uitvoeren van neuroimaging van positronemissietomografie (PET) bij bewuste rhesusapen. J Neurosci Methods. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Door cocaïne geïnduceerde hersenactivatie bepaald door positronemissietomografie neuroimaging bij bewuste rhesusapen. Psychopharmacology (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Niet-menselijke primaat neuroimaging en de neurobiologie van psychostimulantverslaving. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Corticale activering tijdens cocaïnegebruik en extinctie bij rhesusapen. Psychopharmacology (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. Functionele beeldvorming en neurochemische correlaten van stimulerende zelftoediening bij primaten. Psychopharmacology (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, et al. Amfetamine-gestimuleerde dopamine-afgifte concurreert in vivo voor [123I] IBZM-binding aan de D2-receptor in niet-menselijke primaten. Synapse. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamine-afgifte in het dorsale striatum tijdens het zoeken naar cocaïne onder de controle van een aan drugs gerelateerd signaal. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. Een evaluatie van het misbruikpotentieel van modafinil met methylfenidaat als referentie. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Toewijzing dopamine functie in primaten met behulp van farmacologische magnetische resonantie beeldvorming. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Johanson CE. De versterkende eigenschappen van procaïne, chloorprocaïne en proparacaine bij rhesusapen. Psychopharmacology (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Drugsverslaving als een pathologie van gefaseerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Determinanten van de specificiteit van gedragseffecten van geneesmiddelen. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neurale activiteit gerelateerd aan het verlangen naar drugs bij cocaïneverslaving. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Verband tussen de mate van geneesmiddelopname in hersenen en gedragsfarmacologie van monoamineremmerremmers bij resusapen. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Snellere aanvang en selectiviteit van dopamine-transporters voorspellen stimulerende en versterkende effecten van cocaïne-analogen bij doodshoofdaapjes. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Effecten van cocaïne zelftoedieningsgeschiedenis onder beperkte en uitgebreide toegangsvoorwaarden op in vivo striatale dopamine-neurochemie en akoestische schrikreacties bij rhesusapen. Psychopharmacology (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Cue-geïnduceerde veranderingen in hersenactiviteit en terugval in van cocaïne afhankelijke patiënten. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Neurale reacties op acuut cocaïnebeleid in de menselijke hersenen gedetecteerd door fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Dynamische magnetische resonantie beeldvorming van menselijke hersenactiviteit tijdens primaire sensorische stimulatie. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Diffusie tensor beeldvorming en besluitvorming bij cocaïneverslaving. PLoS One. 2010;5: e11591. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Laruelle M. Imaging synaptische neurotransmissie met in vivo technieken voor bindende concurrentie: een kritische beoordeling. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Microdialyse- en SPECT-metingen van amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte bij niet-menselijke primaten. Synapse. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Laties VG. Lessen uit de geschiedenis van gedrags-farmacologie. In: Krasnegor NA, Gray DB, Thompson T, editors. Vooruitgang in gedrags-farmacologie. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Geslachtsverschillen in cerebrale perfusie bij cocaïnemisbruik: Technetium-99m-HMPAO SPECT-studie van drugsmisbruikende vrouwen. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Effecten van dopaminetransporter-remmers op zelf-toediening van cocaïne bij rhesusapen: verband met de bezettingsgraad van de transporter bepaald door positronemissietomografie neuro-imaging. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Cocaïne verandert het cerebrale metabolisme in het ventrale striatum en de limbische cortex van apen. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Functionele magnetische resonantie beeldvorming van menselijke hersenactivatie tijdens cue-geïnduceerde cocaïnewens. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Gebruik van positron emissie tomografie om de dynamiek van door psychostimulant geïnduceerde dopamine-afgifte te bestuderen. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinil bezet dopamine en norepinephrinetransporters in vivo en moduleert de transporters en traceert amine-activiteit in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Price LH, Kosten TR, Innis RB. Verhoogde striatale dopaminetransporters tijdens acute onthouding van cocaïne, gemeten met [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Effecten van de infusiesnelheid van intraveneus toegediende morfine op fysiologische, psychomotorische en zelfgerapporteerde maatregelen bij de mens. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamine D1-receptoren in cocaïneafhankelijkheid gemeten met PET en de keuze voor zelfstudie cocaïne toedienen. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Acute veranderingen in craniale bloedstroom na cocaïnehydrochloride. Biol Psychiatry. 1996;40: 609-16. [PubMed]
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Positronemissietomografisch bewijs van een toxisch effect van MDMA ("ecstasy") op serotonine-neuronen in de hersenen bij mensen. Lancet. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Langdurige toediening van methamfetamine in de modellen van de vervet-aap aspecten van menselijke blootstelling: hersenneurotoxiciteit en gedragsprofielen. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR-spectroscopie, functionele MRI en diffusie-tensor beeldvorming in het ouder wordende brein: een conceptuele beoordeling. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Werkgeheugen fMRI-activering bij cocaïne-afhankelijke personen: associatie met behandelingsrespons. Psychiatry Res. 2010;181: 174-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effect van cocaïne zelftoediening op dopamine D2-receptoren in rhesusapen. Synapse. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sociale dominantie bij apen: dopamine D2-receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Evaluatie van de effecten van d-amfetamine op de binding van dopamine D-2-receptorradioligand, 18F-fallypride in niet-menselijke primaten met positronemissietomografie. Synapse. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Endocriene en neurochemische effecten van 3,4-methyleendioxymethamfetamine en zijn stereo-isomeren bij resusapen. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Ontwikkeling van een apparaat en methodologie voor het uitvoeren van functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) met farmacologische stimuli bij bewuste rhesusapen. J Neurosci Methods. 2010;191: 11-20. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Nader MA, Czoty PW. PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren in apenmodellen van cocaïnemisbruik: genetische predispositie versus milieumodulatie. Am J Psychiatry. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Beoordeling. Positron-emissie tomografie beeldvormende studies van dopamine-receptoren in primatenmodellen van verslaving. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Effecten van cocaïne zelftoediening op striatale dopamine-systemen bij rhesusapen: initiële en chronische blootstelling. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren tijdens chronische cocaïne zelftoediening bij apen. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: werkingsduur zoals vastgesteld met de D2 / 3-receptor-agonist radiotracer (-) - N- [ (11) C] propyl-norapomorfine ([11C] NPA) in een geanesthetiseerde niet-menselijke primaat. Synapse. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Effect van de snelheid van toediening op subjectieve en fysiologische effecten van intraveneuze cocaïne bij de mens. Drug Alcohol Depend. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Intrinsieke signaalveranderingen die gepaard gaan met sensorische stimulatie: functionele brain mapping met Magnetic Resonance Imaging Proc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Effecten van afleveringssnelheid en niet-contingente infusie van cocaïne op cocaïne zelftoediening bij rhesusapen. Psychopharmacology (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Positron-emissietomografie: menselijke hersenfunctie en biochemie. Science. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. De groeiende effecten van cocaïne: studies in een niet-humaan primatenmodel van cocaïne zelftoediening. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabole kartering van de effecten van cocaïne tijdens de eerste fasen van zelftoediening bij de niet-menselijke primaat. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A, et al. Bepaling van de kinetische modelparameters van glucose metaboliseringssnelheid bij mensen: de geconcentreerde constanten en snelheidsconstanten voor [18F] fluorodeoxyglucose en [11C] deoxyglucose. J Cereb Blood Flow Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W.Gebruik van amfetamine door recreatieve gebruikers van ecstasy (MDMA) wordt geassocieerd met verminderde striatale dopaminetransporterdichtheden: a [ 123I] beta-CIT SPECT-studie - voorlopig rapport. Psychopharmacology (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontaal N-acetylaspartaat wordt sterk geassocieerd met geheugenprestaties bij (abstinente) ecstasygebruikers: voorlopig rapport. Biol Psychiatry. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-Methyleendioxymethamfetamine beschadigt selectief centrale serotonergische neuronen bij niet-menselijke primaten. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Toxicodynamica en langdurige toxiciteit van de recreatieve drug, 3-methyleendioxymethamfetamine (MDMA, 'Ecstasy') Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Cocaïne-bindingsplaatsen gerelateerd aan zelf-toediening van geneesmiddelen. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Hooggedoseerde MDMA resulteert niet in veranderingen in de impulsiviteit op de lange termijn bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. In vivo detectie van MDMA-neurotoxiciteit op korte en lange termijn - een positronemissietomografieonderzoek in het brein van levende bavianen. Synapse. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Brain Imaging met PET. Academische pers; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Effect van amfetamine op dopamine D2-receptorbinding in niet-menselijke primaathersenen: een vergelijking van de agonistradioligand [11C] MNPA en antagonist [11C] -raclopride. Synapse. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Radiolabeling van de menselijke 5-HT2A-receptor met een agonist, een gedeeltelijke agonist en een antagonist: effecten op schijnbare agonistische affiniteiten. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Morfineverslaving bij chimpansees. Monografieën voor vergelijkende psychologie. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Versterkende effecten van modafinil: invloed van dosis- en gedragsvereisten na toediening van geneesmiddelen. Psychopharmacology (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Cerebrale perfusie en neuropsychologische gevolgen van chronisch cocaïnegebruik. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Stemming, cognitie en beschikbaarheid van serotoninetransport bij huidige en voormalige ecstasygebruikers (MDMA): het longitudinale perspectief. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Thompson T, Schuster CR. Morfine zelftoediening, voedselversterking en vermijdingsgedrag bij resusapen. Psychopharmacologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging en fysiologisch bewijs voor betrokkenheid van glutamaterge transmissie bij regulatie van het striatale dopaminerge systeem. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC gratis artikel] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Modulatie van amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte door groep II metabotrope glutamaat receptor agonist LY354740 in niet-menselijke primaten bestudeerd met positronemissietomografie. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Hersenen dopamine-neurotoxiciteit bij bavianen behandeld met doses methamfetamine vergelijkbaar met die recreatief worden misbruikt door mensen: aanwijzingen uit [11C] WIN-35,428 positron emissie tomografie studies en directe in vitro bepalingen. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Functionele heterogeniteit in cingulate cortex: de voorste uitvoerende en posterieure evaluatieve regio's. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Verlies van dopaminetransporters bij methamfetamine-misbruikers herstelt zich met langdurige onthouding. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R, et al. Is methylfenidaat zoals cocaïne? Onderzoek naar hun farmacokinetiek en distributie in het menselijk brein. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Verslaving, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Vergelijkbare veranderingen in synaptische dopamine geïnduceerd door methylfenidaat en door cocaïne in de baviaan hersenen. Synapse. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Effecten van modafinil op dopamine- en dopaminetransporters in het mannelijke menselijke brein: klinische implicaties. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Mol Psychiatry. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Veranderingen in het hersenglucosemetabolisme bij cocaïneverslaving en -ontwenning. Am J Psychiatry. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebrale bloedstroom bij chronische cocaïnegebruikers: een onderzoek met positronemissietomografie. Br J Psychiatry. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Effecten van toedieningsweg op door cocaïne geïnduceerde blokkade van dopaminetransporters in het menselijk brein. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Relatie tussen subjectieve effecten van cocaïne- en dopaminetransporterbezetting. Natuur. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Blokkering van striatale dopaminetransporteiwitten door intraveneus methylfenidaat is niet voldoende om zelfrapportages van 'high' te induceren. J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Vereniging van methylfenidaat-geïnduceerde hunkering met veranderingen in het rechter striato-orbitofrontale metabolisme bij cocaïne misbruikers: implicaties bij verslaving. Am J Psychiatry. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Effecten van methylfenidaat op regionaal hersenglucosemetabolisme bij de mens: relatie tot dopamine D2-receptoren. Am J Psychiatry. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Effecten van verwachting op de hersenmetabole responsen op methylfenidaat en op de placebo bij niet-medicamenteuze proefpersonen. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Verwachting verbetert de regionale hersenmetabolisme en de versterkende effecten van stimulerende middelen bij cocaïne misbruikers. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopamine stijgingen in striatum lokken geen verlangen naar cocaïne-misbruikers uit, tenzij ze gepaard gaan met cocaïne-aanwijzingen. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinil dient niet als een versterking voor cocaïne misbruikers. Drug Alcohol Depend. 2010;106: 233-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Meting van de bezetting van de dopaminetransporter voor meerdere injecties van cocaïne met een enkele injectie van [F-18] FECNT. Synapse. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptieve besluitvorming en waarde in de cortex anterieure cingulate. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2): T142-54. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. De waarde van niet-menselijke primaten in onderzoek naar drugsmisbruik. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Functionele magnetische resonantie beeldvorming van het verlangen naar cocaïne. Am J Psychiatry. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. In vivo vergelijking van de versterkende en dopaminetransporterende effecten van lokale anesthetica bij rhesusapen. Synapse. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Zelftoediening van cocaïne en het cocaïne-analogon RTI-113: verband met de bezettingsgraad van dopaminetransport bepaald door PET-neuroimaging bij rhesusapen. Synapse. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Vergelijking tussen dopaminetransporteraffiniteit en zelftoedieningspotentie van lokale anesthetica bij rhesusapen. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Bloedspiegels en DA-transporterbezetting van oraal toegediend methylfenidaat bij juveniele rhesusapen gemeten met PET met hoge resolutie. Synapse. 2008;62: 950-2. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Effecten van fenfluramine, m-CPP en triazolam op herhaalde acquisitie bij eekhoornapen vóór en na neurotoxische MDMA-toediening. Psychopharmacology (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. Vergelijking van de versterkende werkzaamheid van cocaïne en procaïne bij rhesusapen die reageren volgens een schema met progressieve ratio. Psychopharmacology (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Verband tussen injectieduur, transporterbezetting en versterkende kracht van cocaïne. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Integriteit van witte stoffen wordt in verband gebracht met de uitkomstmaten van de behandeling bij cocaïneverslaving. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Mapping van serotoninetransporters door positronemissietomografie met [(11) C] DASB in bewuste veel voorkomende penseelaapjes: vergelijking met resusapen. Synapse. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Bewijs voor de betrokkenheid van dopaminetransporters bij gedragsstimulerende effecten van modafinil. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]