Neuroimaging voor drugsverslaving en aanverwant gedrag (2012)

Functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI)

Het maken van een MR-afbeelding vereist dat het object in een sterk magnetisch veld wordt geplaatst. Magnetische sterkte voor menselijke MRI-scanners varieert van 0.5 tot 9.4 T; de sterkte van de meeste klinische MRI-scanners is echter 1.5-3 T. Binnen een magnetisch veld zijn de kernspins van bepaalde atomen in het object evenwijdig of anti-parallel aan het hoofdmagneetveld en het precess (spin) rond de hoofdstroom gericht magnetisch veld met een bepaalde frequentie, de Larmor-frequentie. Magnetische resonantie treedt op wanneer een radiofrequentie (RF) -puls, toegepast op de (weefselspecifieke) Larmor-frequentie, de kernspins opwekt en deze verhoogt van lagere naar hogere energietoestanden. Dit wordt weergegeven door een rotatie van de netto magnetisatie weg van zijn evenwicht. Zodra de magnetisatie is geroteerd, wordt het RF-veld uitgeschakeld en gaat de magnetisatie opnieuw vrij rond de richting van de oorspronkelijke hoofdmagnetisatie. Deze tijdsafhankelijke precessie induceert een stroom in een ontvanger RF-spoel. De resulterende exponentieel afnemende stroom, aangeduid als het vrije inductieverval, vormt het MR-signaal. Gedurende deze periode keert magnetisatie terug naar zijn oorspronkelijke evenwichtstoestand (ook bekend als relaxatie), gekenmerkt door twee tijdconstanten T₁ en T₂ (Lauterbur, 1973). Deze tijdconstanten zijn afhankelijk van fysieke en chemische kenmerken die uniek zijn voor het type weefsel en zijn daarom de primaire bron van weefselcontrast in anatomische beelden (Mansfield en Maudsley, 1977). De set₁ en T₂ verschillen tussen verschillende weefseltypen (bijv. grijze stof, witte stof en hersenvocht) leveren een MR-beeld met hoog contrast op.

Het was pas in de 1990s dat MRI werd gebruikt om de functie van het menselijk brein niet-invasief in kaart te brengen, snel, met volledige dekking van de hersenen, en met relatief hoge ruimtelijke en temporele resolutie. Belliveau et al. (1990), met behulp van gadolinium als contrastmiddel, introduceerde als eerste de functionele MRI (fMRI). Dit werd vervolgens onmiddellijk gevolgd door een reeks fMRI-onderzoeken met het 'Bloedzuurstofniveau-afhankelijke' (BOLD) -signaal (Ogawa et al., 1990a,b) als endogeen contrastmiddel voor indirecte meting van hersenactiviteit (Bandettini et al., 1992; Kwong et al., 1992; Ogawa et al., 1992). Onlangs, werk door Logothetis et al. (2001) heeft een causaal verband onderzocht tussen het GEWAAGDE signaal en neuronale lokale veldpotentialen (zie Logothetis, 2003; Logothetis en Wandell, 2004 voor beoordelingen).

fMRI is misschien de meest gebruikte functionele neuroimagingtechniek geworden vanwege zijn niet-invasieve aard (in tegenstelling tot PET en SPECT, het stelt de deelnemers niet bloot aan radioactiviteit) en een zeer hoge ruimtelijke resolutie (~ 1 mm). De beperkingen van deze techniek omvatten een hoge gevoeligheid van de BOLD-reactie op verschillende niet-neurale en imaging-artefacten, vooral vanwege de lage signaalruisverhouding en lage temporele resolutie (~ 1-2 s) in vergelijking met andere technieken, zoals EEG (hoewel veel hoger dan dat van PET). Meer recentelijk heeft het gebruik van fMRI in rust onderzoekers in staat gesteld om functionele functionele connectiviteit van het menselijk brein te onderzoeken (Rosazza en Minati, 2011). Er is aangetoond dat metingen van functionele rustconnectiviteit reproduceerbaar en consistent zijn in alle laboratoria (Tomasi en Volkow, 2010) en gevoelig te zijn voor hersenziekten, waaronder drugsverslaving (Gu et al., 2010).

Hunkering

De farmacologische effecten van een medicijn worden gemoduleerd door niet-farmacologische contextuele factoren (bijv. Plaatsen, mensen of parafernalia die verband houden met de inname van geneesmiddelen). Aangezien deze factoren consequent gepaard gaan met de farmacologische effecten van het medicijn, worden ze geïntegreerd in de intense ervaring die is geassocieerd met drugsgebruik, worden ze 'motivationele magneten' of 'drugsaanwijzingen' door Pavlovische conditionering (Berridge, 2007; Berridge et al., 2008). Deze conditionering vormt de verwachtingen van een individu ten aanzien van de effecten van een medicijn en, op zijn beurt, modificeert de neurale en gedragsreacties op het medicijn. Bijvoorbeeld, in drugsverslaafden, zijn aandacht en andere cognitieve en motivationele processen gericht op het medicijn en weg van niet-medicamenteuze prikkels, culminerend in een dringende wens om het medicijn te consumeren in vatbare individuen (bijv. Johanson et al., 2006).

In laboratoria wordt gewoonlijk een hunkeringstoestand bereikt door deelnemers bloot te stellen aan afbeeldingen die drugsgerelateerde stimuli weergeven. Met behulp van deze techniek met cocaïnegebruikers, PET [¹¹C] studies met raclopride hebben onthuld dat cocaïne cuevideo's een significante afgifte van DA in het dorsale striatum kunnen opwekken en deze toename is positief geassocieerd met zelfgerapporteerd verlangen naar drugs, vooral bij ernstig verslaafde personen (Volkow et al., 2006, 2008). Een andere PET-studie toonde aan dat chronische cocaïne-misbruikers een zekere mate van cognitieve controle behouden wanneer ze worden geïnstrueerd om cue-geïnduceerde hunkering te remmen zoals gekwantificeerd door lagere metabolisme met cognitieve remming in de rechter OFC en de NAcc (Volkow et al., 2010). Deze resultaten zijn een gevolg, omdat er een significante associatie is tussen DA D₂ receptorbinding in het ventrale striatum en de motivatie voor zelfsturing door geneesmiddelen, gemeten met [¹¹C] raclopride (Martinez et al., 2005) en [¹⁸F] desmethoxyfallypride (Heinz et al., 2004).

Studies die CBF, glucosemetabolisme of BOLD meten, hebben ook aangetoond dat door drugsgebruik veroorzaakte hunkering bij drugsverslaafde personen wordt geassocieerd met activaties in de perigenlijke en ventrale ACC (Maas et al., 1998; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler et al., 2001; Brody et al., 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Grusser et al., 2004; Myrick et al., 2004; McClernon et al., 2005; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), mediale PFC (Grusser et al., 2004; Heinz et al., 2004; Tapert et al., 2004; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), OFC (Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Sell ​​et al., 2000; Bonson et al., 2002; Brody et al., 2002; Wrase et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Myrick et al., 2004) insula (Wang et al., 1999; Sell ​​et al., 2000; Kilts et al., 2001; Brody et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2004), ventrale tegmentale zone en andere mesencefalische kernen (Sell ​​et al., 1999; Due et al., 2002; Smolka et al., 2006; Goldstein et al., 2009c). Hersengebieden die betrokken zijn bij het verwerken en ophalen van geheugen worden ook geactiveerd tijdens het hunkeren, inclusief de amygdala (Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Schneider et al., 2001; Bonson et al., 2002; Due et al., 2002), hippocampus en hersenstam (Daglish et al., 2003). Van belang is bewijs waaruit blijkt dat deze effecten worden waargenomen, zelfs bij het controleren op de effecten van farmacologische intrekking (Franklin et al., 2007).

Over het algemeen suggereren bevindingen van craving-onderzoeken bij drugsgebruikers dat de mesocorticale activering (waaronder de OFC en ACC) bij het verwerken van medicijn-aanwijzingen verbeterd wordt en dat de medicijnverwachting een belangrijke rol speelt in dit proces. Dergelijk bewijsmateriaal verklaart ten dele de moeilijkheid voor drugsgebruikers om zich te concentreren op andere niet-drugsgerelateerde signalen. Interessant is dat bij PET-patiënten, maar niet bij mannelijke cocaïne-misbruikers, een PET-onderzoek afnamen in het metabolisme in prefrontale gebieden die betrokken zijn bij zelfcontrole na blootstelling aan cocaïne-aanwijzingen, waardoor ze meer kwetsbaar (dan mannetjes) zouden kunnen worden als ze aan het medicijn worden blootgesteld (Volkow et al., 2011). Deze bevinding komt overeen met preklinische studies die suggereren dat oestrogeen het risico op drugsmisbruik bij vrouwen kan verhogen (Anker en Carroll, 2011).

EEG is ook gebruikt voor het onderzoeken van de reactiviteit op geneesmiddel-geassocieerde stimuli over verschillende drugs van misbruik. Bijvoorbeeld is verhoogde corticale activering gerapporteerd als reactie op blootstelling aan cue-effecten bij alcoholafhankelijke patiënten (gekwantificeerd door EEG-dimensionale complexiteit) (Kim et al., 2003), en bij cocaïneverslaafden (gekwantificeerd door hoge bèta en lage alfa spectrale kracht) (Liu et al., 1998). Een andere studie van aan cocaïne verslaafde individuen toonde een toename van het bètaspectraal vermogen, samen met een afname in delta-kracht tijdens het omgaan met cocaïneparafernalia en het bekijken van een crack-cocaïnevideo (Reid et al., 2003). Dit patroon werd ook waargenomen bij het vergelijken van deze personen met gezonde controles tijdens rust (Noldy et al., 1994; Herning et al., 1997) en deze toename in bèta was geassocieerd met de hoeveelheid eerder cocaïnegebruik (Herning et al., 1997). Bij nicotineverslaving werd een toename van het theta en bèta spectrale vermogen waargenomen als reactie op aan sigaretten gerelateerde signalen (Knott et al., 2008). Hogere corticale activering als reactie op geneesmiddelaanwijzingen is ook gemeld in ERP-onderzoeken. Een verhoogde amplitude van P300 en andere P300-achtige potentialen is bijvoorbeeld gerapporteerd als reactie op drugscues in alcohol- (Herrmann et al., 2000) en nicotine- (Warren en McDonough, 1999) verslaafde personen. Verhoogde LPP-amplituden zijn ook gemeld als reactie op geneesmiddelgerelateerde foto's in vergelijking met neutrale foto's in alcohol- (Herrmann et al., 2001; Namkoong et al., 2004; Heinze et al., 2007), cocaïne- (Franken et al., 2004; van de Laar et al., 2004; Dunning et al., 2011) en heroïne (Franken et al., 2003) verslaafde personen.

In het algemeen suggereren deze gegevens dat geneesmiddel-geassocieerde stimuli gerelateerd zijn aan significant hogere neurale activeringen, wat een toename suggereert van incentive salience en arousal wanneer geneesmiddel-geassocieerde stimuli worden aangetroffen of verwacht door drugsverslaafden. Deze resultaten bevestigen theorieën die verslaving als een wijziging van de motivatie- en beloningssystemen van de hersenen suggereren (Volkow en Fowler, 2000; Robinson en Berridge, 2001; Goldstein en Volkow, 2002), waar de verwerking bevooroordeeld is in de richting van medicijnen en geconditioneerde aanwijzingen en weg van andere versterkers zoals geassocieerd met hunkering (Franken, 2003; Mogg et al., 2003; Waters et al., 2003).

Verlies van remmende controle en eetbuien

Remmende controle is een neuropsychologisch construct dat verwijst naar het vermogen om de remming van schadelijke en / of ongepaste emoties, cognitie of gedrag te beheersen. Kritiek is dat de verstoring van zelfcontrolerend gedrag waarschijnlijk wordt verergerd tijdens drugsgebruik en intoxicatie, zoals gemoduleerd door een compromis in een essentiële functie van de PFC: het remmende effect op subcorticale striatale regio's (inclusief NAcc) (Goldstein en Volkow, 2002). Deze beperking in top-down controle (een kern-PFC-functie) zou gedragingen vrijgeven die normaal gesproken nauwlettend worden gevolgd, waarbij stressachtige reacties worden gesimuleerd waarin de controle wordt onderbroken en stimulusgedreven gedrag wordt vergemakkelijkt. Deze opschorting van cognitieve controle draagt ​​bij aan eetbuien; een afzonderlijke periode waarin een individu zich bezighoudt met de herhaalde en onverminderde consumptie van de stof, vaak ten koste van gedrag dat nodig is om te overleven, inclusief eten, slapen en het onderhouden van fysieke veiligheid. Deze periodes stoppen meestal wanneer het individu ernstig uitgeput is en / of niet in staat is om meer van het medicijn te verkrijgen.

Neuroimaging-onderzoeken suggereren de betrokkenheid van thalamo-OFC-circuits en de ACC als neurale substraten die ten grondslag liggen aan eetbuien. Specifiek is gemeld dat verslaafde individuen significante reducties in D hebben₂ receptor beschikbaarheid in het striatum (zie Volkow et al., 2009 voor een beoordeling), die op zijn beurt geassocieerd is met een verminderd metabolisme in de PFC (vooral OFC, ACC en dorsolaterale PFC), en dat deze beperkingen niet volledig kunnen worden toegeschreven aan verminderde gedragsreacties en motivatie (Goldstein et al., 2009a). Omdat deze PFC-regio's betrokken zijn bij salience-attributie, remmende controle, emotieregulatie en besluitvorming, wordt verondersteld dat DA-ontregeling in deze regio's de motivationele waarde van het misbruikmiddel kan verhogen en kan leiden tot verlies van controle over de inname van geneesmiddelen. (Volkow et al., 1996a; Volkow en Fowler, 2000; Goldstein en Volkow, 2002).

Er zijn inderdaad aanwijzingen dat deze regio's, met name de OFC, van cruciaal belang zijn bij andere aandoeningen van zelfbeheersing waarbij dwangmatig gedrag is betrokken, zoals obsessief-compulsieve stoornis (Zald en Kim, 1996; Menzies et al., 2007; Chamberlain et al., 2008; Yoo et al., 2008; Rotge et al., 2009).

Hoewel het moeilijk is om de zelftoediening van compulsieve drugs bij mensen te testen, hebben slimme laboratoriumontwerpen een aantal van de praktische beperkingen overwonnen die men tegenkomt bij het bestuderen van eetbuien bij mensen. In een recente fMRI-studie werd bijvoorbeeld toegestaan ​​dat niet-behandelingszoekende cocaïneafhankelijke individuen konden kiezen wanneer en hoe vaak zij zelf intraveneuze cocaïne zouden toedienen in een 1-h-sessie onder toezicht. Herhaalde zelf-geïnduceerde high was negatief gecorreleerd met activiteit in limbische, paralimbische en mesocorticale gebieden, waaronder de OFC en ACC. Het verlangen naar, daarentegen, heeft een positieve correlatie met de activiteit in deze regio's (Risinger et al., 2005) (zie ook Foltin et al., 2003). Het simuleren van compulsieve zelftoediening van drugs ten opzichte van ander dwangmatig gedrag (zoals gokken wanneer het duidelijk niet langer gunstig is) kan een onschatbaar inzicht bieden in de circuits die ten grondslag liggen aan controleverlies bij verslavende aandoeningen. Interessant is dat orale MPH de impulsiviteit aanzienlijk verminderde en de onderliggende ACC-responsen bij aan cocaïne verslaafde personen verbeterde (Goldstein et al., 2010).

Een ander gerelateerd construct is het aangetaste zelfbewustzijn bij drugsverslaafden. Disfunctioneel zelfbewustzijn en inzicht kenmerken verschillende neuropsychiatrische stoornissen, die klassieke neurologische beledigingen omspannen (bijv. Visuele verwaarlozing of anosognosie voor hemiplegie veroorzaken) aan klassieke psychiatrische stoornissen (bijv. Schizofrenie, manie en andere stemmingsstoornissen), zoals recentelijk herzien (Orfei et al., 2008). Als een cognitieve stoornis (Goldstein en Volkow, 2002), drugsverslaving deelt ook vergelijkbare afwijkingen in zelfbewustzijn en gedragscontrole die kan worden toegeschreven aan een onderliggende neurale disfunctie. Studies over alcoholmisbruik hebben bijvoorbeeld gemeld dat alcohol het zelfbewustzijn van het individu vermindert door cognitieve processen van hogere orde te hinderen die verband houden met (het bijwonen, coderen of gevoeligheid voor) zelfrelevante informatie, een voldoende voorwaarde om verder alcoholgebruik te induceren en te ondersteunen (zien Hull en Young, 1983; Hull et al., 1986 voor beoordelingen). Bovendien heeft een recente studie aangetoond dat cocaïneverslaafde individuen een scheiding vertonen tussen taakgerelateerde gedragsreacties (nauwkeurigheid en reactietijd) en de zelfgerapporteerde taakbetrokkenheid, waarbij ze de verstoring in hun vermogen om innerlijke motivationele driften waar te nemen benadrukken (Goldstein et al., 2007a).

In het bijzonder werden abnormaliteiten in de insula en mediale PFC-regio's (inclusief ACC en mediale OFC) en in subcorticale regio's (inclusief het striatum) in verband gebracht met inzicht en gedragscontrole en met onderling gerelateerde functies (vorming van gewoonten en waardering) (Bechara, 2005). Deze overwegingen verruimen de conceptualisatie van verslaving buiten de associatie met het beloningscircuit, neurocognitieve stoornissen in responsremming en salience attributie (Goldstein en Volkow, 2002; Bechara, 2005) en neuroadaptaties in geheugencircuits (Volkow et al., 2003), inclusief gecompromitteerd zelfbewustzijn en inzicht in ziekte (zie Goldstein et al., 2009b voor een beoordeling).

Studies met EEG hebben betrouwbaar bètafrequenties met een laag voltage gerapporteerd (Kiloh et al., 1981; Niedermeyer en Lopes da Silva, 1982) bij alcoholisten. Deze bèta-activiteit, die mogelijk hyperarousaal is (Saletu-Zyhlarz et al., 2004), is aangetoond dat het overeenkomt met de hoeveelheid en de frequentie van alcoholinname, betrouwbaar onderscheidend tussen 'lage' en 'matige' alcoholdrinkers (bepaald door patroon van alcoholconsumptie), evenals familiegeschiedenis van alcoholisme (Ehlers et al., 1989; Ehlers en Schuckit, 1990). Gelijktijdige stijgingen van de delta werden gemeld bij drinkers met een hoge binge in vergelijking met niet- en laag-eetbuien alcoholische drinkers voor jonge volwassenen (Polich en Courtney, 2010), en met een gelijktijdige toename van de theta en alfa-frequenties 25 min na de binge-achtige cocaïnedosering (Reid et al., 2006).

Remmende controle is uitgebreid bestudeerd door N200- en P300 ERP-componenten te kwantificeren in go / no-go-taken; deze componenten, waarvan gedacht wordt dat ze succesvolle gedragsonderdrukking en cognitieve controle meten (Dong et al., 2009) en genereren uit ACC en geassocieerde regio's, worden verhoogd wanneer een reactie wordt ingehouden (no-go trial) binnen een reeks positieve antwoorden (go-trials) (Falkenstein et al., 1999; Bokura et al., 2001; Van Veen en Carter, 2002; Bekker et al., 2005). Nodulaire N200-amplituden zijn gemeld bij personen met alcohol (Easdon et al., 2005), cocaïne (Sokhadze et al., 2008), heroïne (Yang et al., 2009), nicotine (Luijten et al., 2011), en zelfs internet (Cheng et al., 2010; Dong et al., 2010) verslaving. Echter, binge drinkers toonden grotere N200 en kleinere P300 in vergelijking met controles, in een aanhoudende aandachtspatroon matching taak (Crego et al., 2009) en gezichtsherkenningstaak (Ehlers et al., 2007), wat misschien meer in overeenstemming is met emotionele verwerkingsstoornissen (motivatie, opvallendheid) dan met verlies van controle.

Diermodellen van verslaving hebben belangrijke aanwijzingen gegeven over de neurobiologie die ten grondslag ligt aan het eetgedrag (Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren en Everitt, 2004) waaruit blijkt dat deze gedragingen betrekking hebben op DA-, serotonergische en glutamaterge circuits (Loh en Roberts, 1990; Cornish et al., 1999). Het nut van dierstudies berust echter op de mate waarin dit gedrag overlapt met remmende zelfcontrole bij de mens. In het bijzonder is het moeilijk om vast te stellen in welke mate dergelijk gedrag relevant kan zijn voor de vermeende cognitieve tekortkomingen die ten grondslag kunnen liggen aan verminderde remmende controle bij mensen. Neuroimaging-onderzoeken omzeilen deze beperking door de neurale substraten die ten grondslag liggen aan deze cognitieve gebreken te onderzoeken en door een link te leggen naar de overeenkomstige gedragsmatige manifestaties.

Dit werk werd ondersteund door subsidies van het National Institute on Drug Abuse [1R01DA023579 to RZG] en General Clinical Research Center [5-MO1-RR-10710].