Ongebalanceerde neuronale circuits in verslaving (2013)

Ga naar:

Abstract

Systemen van circuits

Verschillende theorieën zijn naar voren gebracht om het fenomeen van verslaving te verklaren. Bijvoorbeeld ongecontroleerde impulsiviteit [1] (een onvermogen om excessief rijden te remmen), beloningsgebrek [2] (een afgestompte dopaminerge reactie op natuurlijke beloningen), maladaptief leren [3] (de groeiende incentive salience van voorspellende aanwijzingen van een medicijn met chronisch gebruik), de opkomst van tegenstanderprocessen [4] (de kracht van negatieve motivationele toestanden die ten grondslag liggen aan intrekking), gebrekkige besluitvorming [5] (onnauwkeurige berekening ter voorbereiding op actie) of automatische reactie [6] (inflexibiliteit van stimulusrespons gewoonten), zijn allemaal de focus geweest van intensief en productief onderzoek. Feit is dat die disfuncties in deze en vele andere functionele modules [5] waarschijnlijk een directe of indirecte bijdrage leveren aan het onvermogen van een verslaafde om een ​​onaangepast gedrag te onderdrukken ondanks de nadelige gevolgen ervan. Het bewijs suggereert dat het waarneembare gedrag dat kenmerkend is voor het verslavingsfenotype (compulsief drugsgebruik, verminderde zelfcontrole en gedragsinflexibiliteit) ongebalanceerde interacties vertegenwoordigt tussen complexe netwerken (die functionele circuits vormen) die betrokken zijn bij doelgericht gedrag (Figuur 1).

Verschillende externe perturbagens (bijv. Drugs, eten, gokken, seks, videogames, calorierijk voedsel, stress) kunnen deze balans (bij kwetsbare individuen) en trigger en verslavend gedrag tippen. Tegelijkertijd kunnen specifieke neurale knooppunten en de bijbehorende netwerken, wanneer ze disfunctioneel zijn (secundair aan genetische of ontwikkelingsachterstanden of door blootstelling aan drugs of andere omgevingsfactoren) de interactie tussen hersencircuits destabiliseren, waardoor de kwetsbaarheid voor psychiatrische stoornissen, inclusief verslaving, toeneemt. De moleculaire mechanismen die resulteren in de onjuiste communicatie tussen neuronale netwerken omvatten veranderingen in NMDA en AMPA receptor-gemedieerde glutamaatsignalering [7], die hier niet zullen worden besproken, maar elders zijn besproken [• 8]. De neurale knooppunten, relais en connectiviteitspatronen samengevat in de volgende secties illustreren ons huidige (en groeiende) inzicht in de onderliggende circuits van verslaving.

Het mesostriatocorticale systeem

Het vermogen om gewoonten te vormen is een krachtige en positieve kracht in de evolutie geweest. Dwangmatig gedrag, zoals verslaving, kan opgaan wanneer het neurale circuit dat aanpassingsgewoonten vertoont [9] wordt uit balans gebracht door blootstelling aan drugs of andere positieve (voedsel, seks, gokken) of negatieve bekrachtigers (stress) bij kwetsbare personen [10]. Het vermogen van bepaalde gedragsroutines om diepgeworteld te worden, na voldoende herhaling, verklaart zowel de moeilijkheid om ze te onderdrukken (dwang, dwang [11-13]) en het gemak waarmee ze stuiteren na het uitsterven (bijv.14]). Gewenning lijkt vooral geïnstantieerd te zijn in de mesostriatocorticale circuits die het gedragslot van repetitieve handelingen "hercoderen" [14,15] in een proces dat toepasselijk werd aangeduid als het "chunking" van actie repertoires [16 ••]. Schematische diagrammen - op het anatomische en circuitniveau - van de belangrijkste frontocorticostriatale routes die bijdragen aan beloningsgerelateerde gewenning worden gepresenteerd (Figuur 2A en B). Door medicijnen veroorzaakte aanpassingen overal in dit bidirectionele circuit, tussen het ventrale tegmentale gebied (VTA) en de aangrenzende substantia nigra (SN), ventrale en dorsale striatum, thalamus, amygdala, hippocampus, subthalamische kern en de prefrontale cortex (PFC) kunnen leiden tot het verslavende proces faciliteren door beloningsgericht leren te verstoren via de modulatie van regionale neuronale prikkelbaarheid [17,18]. Op moleculair niveau zijn dergelijke aanpassingen de weerspiegeling van plastische veranderingen die voornamelijk de manier beïnvloeden waarop DA en glutamaat neurotransmissie geïntegreerd worden, waardoor synapsen versterkt of verzwakt kunnen worden als gevolg van interneurale communicatie [19].

   

Figuur 2

Fronto-striatale circuits van stimulusresponspatronen. A. Schematische anatomische weergave van het mesocorticolimbische dopaminesysteem in het menselijk brein, met aandacht voor verschillende belangrijke verwerkingsstations: Ventral Tegmental Area (VTA) en Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) in het ventrale striatum, Thalamus en Subthalamic Nuclei, en Prefrontale cortex, onder anderen. Gewijzigd met toestemming [15]. B. Vier van de frontostriatale corticale circuits die een belangrijke rol lijken te spelen in het uitvoerende functioneren en remmende controle. DL: dorsolateral; DM: dorsomediaal; VA: ventroanterior; VM: ventromediaal; r: rechts; IFG: inferieure frontale gyrus; preSMA: gebied van de pre-somatische motor; STN: sub-thalamische kern. Gewijzigd met toestemming [28].

Het DA-systeem is een centrale schakel in het mechanisme dat oplettendheid toe-kent, vandaar zijn modulerende rol in beloning en beloningsvoorspelling (verwachting, geconditioneerd leren, motivatie (drive), emotionele reactiviteit en uitvoerende functies.) Veel onderzoeken hebben vastgesteld dat DA-signalen afkomstig van de VTA / SN en aankomst in het striatum spelen een centrale rol in het leren van ervaringen uit het verleden en het orkestreren van geschikte gedragsreacties.Hoewel het nu direct of indirect is, hebben alle verslavende drugs de kracht om grote DA's van voorbijgaande VTA neuronen te veroorzaken die voornamelijk in de Nucleus Accumbens (NAc) van het ventrale striatum, maar ook voor het dorsale striatum, amygdala, hippocampus en PFC [20] (Figuur 2). Hoewel nog niet volledig begrepen, hebben we aanzienlijke vooruitgang geboekt met het onderzoeken van de onderliggende processen.

Een goed voorbeeld, op moleculair niveau, is de waarneming dat de twee belangrijkste klassen van middelgrote stekelige neuronen (MSN) in het striatum significant verschillen in termen van hun DA-receptor patronen van expressie: MSN's in de striatonigrale (directe) pathway brengen D1-receptoren tot expressie (D1R), die verbeterde dendritische exciteerbaarheid en glutamaterge signalering aandrijven, terwijl MSN's in de striatopallidal (indirecte) pathway D2-type receptoren (D2R) tot expressie brengen, die het tegenovergestelde effect lijken te mediëren [• 21]. Deze verschillen zijn van invloed op de neurotransmissiepatronen die het gedrag van beloningsverwerking beïnvloeden op basis van het feit of een verwachte beloning wel of niet daadwerkelijk is verkregen (Figuur 3). Voor geneesmiddelenbeloning hebben onderzoeken aangetoond dat een onbalans tussen D1R (drugsverslaafd) en D2R (drugsverslaafd) signalering de dwangmatige inname van geneesmiddelen vergemakkelijkt [22,23]. Bijvoorbeeld, de toediening van antagonisten die specifiek de directe (D1; SCH23390) of indirecte (D2; Sulpiride) routes in het dorsomediale striatum blokkeren, heeft tegenovergestelde effecten op een taak die gedragsinhibitie meet, met de eerstgenoemde afnemende Stop Signal Reaction Time maar met weinig effect op de Go-respons, en de laatste verhoogt zowel de reactietijd van het stopsignaal als het reactietijdstip [24]. Deze resultaten suggereren dat de differentiële expressie van DA-receptoren in het dorsomediale striatum een ​​gebalanceerde gedragsinhibitie mogelijk maakt onafhankelijk van gedragsactivatie. Interessant is dat D1R een lage affiniteit voor DA hebben en daarom zijn ze actief wanneer ze worden blootgesteld aan grote DA-verhogingen zoals die optreden tijdens intoxicatie, terwijl D2R hoge affiniteit hebben en dus niet alleen worden gestimuleerd door scherpe DA-verhogingen maar ook door de relatief lagere niveaus overgebracht door tonische DA-niveaus. Effecten van geneesmiddelen hebben dus waarschijnlijk een kortere werkingsduur bij door D1R gemedieerde signalering dan bij D2R-signalering, die recentelijk werd bevestigd voor de effecten van cocaïne in het MSN van striatum [23]. Stimulatie van D1R is noodzakelijk voor conditionering, inclusief die veroorzaakt door medicijnen [25]. De effecten van herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen in diermodellen impliceren sensitisatie van D1R-signalering, terwijl in zowel preklinische als klinische studies dalingen in D2R-signalering [26,27]. Dit leidt tot wat een onevenwichtigheid lijkt te zijn tussen de stimulerende directe D1R gemedieerde striatocorticale route en de remmende D2R gemedieerde indirecte route. Een derde, zogenoemde hyperdirecte route, is ook beschreven (ook afgebeeld in Figuur 2B), waarbij excitatorische projecties tussen de inferieure frontale gyrus (IFG) en de subthalamische kernen (van motorisch gerelateerde corticale gebieden in de globus pallidus) thalamische remming veroorzaken met een hogere snelheid ten opzichte van de directe of indirecte routes, en het is betrokken bij het vermogen om een ​​gedrag te onderdrukken nadat het is gestart [28].

 
   

Figuur 3

Schematische weergave van dopaminerge controle van positieve en negatieve motivatie-lussen in het dorsale striatum. A. Wanneer een actie resulteert in een beter dan voorspelde situatie, activeren DA-neuronen een uitbarsting van spikes, wat waarschijnlijk D1R's op direct pathway-neuronen activeert en onmiddellijke actie en corticostriatale plasticiteitsveranderingen mogelijk maakt waardoor het waarschijnlijker wordt om die actie in de toekomst. B. Als daarentegen het resultaat van een actie slechter is dan verwacht, worden DA-neuronen geremd waardoor DA wordt verminderd, wat waarschijnlijk de indirecte zenuwbanen van D2R's remt, onmiddellijke actie onderdrukt en de versterking van corticostriatale synapsen, wat leidt tot onderdrukking van die actie in de toekomst. Herdrukt met toestemming [101].

Een beter begrip van de biologische en omgevingskrachten die de mesostriatocorticale circuits vormen, zal zich zeker vertalen in effectievere interventies. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat maternale stress een negatieve invloed heeft op de dendritische arborisatie in het NAc en in prefrontocorticale structuren van de zich ontwikkelende foetus [• 29]. Ook kinderen in weeshuizen vertonen onderontwikkelde frontale connectiviteit [30 ••]. Vanwege de centrale positie van het NAc in het circuit dat motiverende inputs van het limbisch systeem vertaalt in doelgericht gedrag en de connectiviteit met de PFC, die noodzakelijk is voor zelfcontrole, zouden deze bevindingen de associatie tussen vroege nadelen kunnen verklaren evenementen, hersenontwikkelingstrajecten en geestelijke gezondheid [31-33].

Evenzo heeft ons beter begrip van de mesostriatocorticale circuits ook licht geworpen op de neurobiologische verwerking die ten grondslag ligt aan de omgekeerde relatie tussen leeftijd van initiële drugsgebruik en verslavingsrisico [34]. Bijvoorbeeld de verandering van een overheersende invloed van de SN als de bron van DA-connectiviteit naar subcorticale en corticale regio's in de kindertijd / adolescentie tot een gecombineerde invloed van de SN en de VTA in jonge volwassenheid [• 35] zou deze overgangsperiode bijzonder gevoelig kunnen maken voor de verhoogde kwetsbaarheid voor middelengebruik en andere psychiatrische stoornissen, die al vroeg in het leven werden waargenomen. De ontdekking van dit rijpingseffect suggereert belangrijke nieuwe onderzoeksvragen. Bijvoorbeeld, zou deze connectiviteitsverschuiving de regulatoire impact van het corticotropine vrijmakende factor bindende eiwit (CRF-BP) kunnen moduleren, een modulerende factor die glutamaterge reacties kan versterken [36] betrokken bij het herstel van het zoeken naar cocaïne [37], en dat wordt uitgedrukt in VTA maar niet in SN [38]?

Limbic Hubs

De hierboven geschetste kern van mesostriatocorticale circuits werkt samen met andere structuren in het limbische systeem die gedrag gerelateerd aan beloningen beïnvloeden door informatie te verstrekken met betrekking tot, onder andere, emotionele valentie, opgeslagen herinneringen, seksuele en endocriene functie, autonome controle, interoceptie en energiehomeostase. Hieronder lichten we de belangrijkste recente bevinding toe met betrekking tot de betrokkenheid van sommige van deze knooppunten bij verslavingsproblemen (SUD's).

Frontocorticale substraten

Veel van het vroege verslavingsonderzoek richtte zich op limbische hersengebieden vanwege hun rol in drugsbeloning [80]. De door drugs veroorzaakte DA-boost verklaart echter niet de verslaving, aangezien deze voorkomt bij naïeve dieren en de omvang ervan is verminderd bij verslaving [• 81]. Preklinische en klinische studies onthullen echter neuroadaptaties in PFC die op unieke wijze worden geactiveerd door de drugs- of medicijncues in verslaafde maar niet in niet-verslaafde personen en daarom waarschijnlijk een sleutelrol spelen in het verslavende fenotype (zie voor een overzicht [82]).

Bij mensen verslaafd aan drugs, de vermindering van striatale D2R, die is betrokken bij sommige impulsieve en compulsieve gedragsfenotypes [83], is geassocieerd met verminderde activiteit van PFC-regio's, waaronder orbitofrontale cortex (OFC), ACC en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) [84-86]. Studies hebben ook aangetoond, verminderde frontale corticale activiteit tijdens intoxicatie voor veel van de drugs van misbruik [87] die overblijft na het stoppen van het gebruik van geneesmiddelen bij chronische misbruikers [88]. Er is inderdaad sprake van verstoring van verschillende frontocorticale processen bij chronische drugsgebruikers (Tabel I) (zien [13] voor een beoordeling). Natuurlijk was het richten op de frontale stoornissen in verslaving een heilige graal van therapeutische strategieën om zelfbeheersing te verbeteren [61] [89].

      

Tabel 1

Processen geassocieerd met de prefrontale cortex die verstoord zijn in verslaving

Tussen de frontale regio's die betrokken zijn bij verslaving vallen de OFC, ACC, DLPFC en inferieure frontale gyrus (IFG; Brodmann-gebied 44) op door hun deelname aan salience-attributie, remmende controle / emotieregulatie, respectievelijk besluitvorming en gedragsremming (Figuur 2B). Er is gepostuleerd dat hun onjuiste regulatie door D2R-gemedieerde striatale DA-signalering in verslaafde onderwerpen ten grondslag zou kunnen liggen aan de verhoogde motivationele waarde van geneesmiddelen en het verlies van controle over de inname van geneesmiddelen [90 ••]. Overigens kunnen gerelateerde stoornissen ook ten grondslag liggen aan gedragsverslavingen, zoals pathologisch internetgebruik [91] en dwangmatige voedselinname bij sommige vormen van obesitas [83]. Interessant, en in navolging van een terugkerend thema, hebben onderzoekers ook bewijs gevonden van verschillende rollen voor D1R en D2R in de PFC. Recente preklinische studies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat farmacologische blokkade van mPFC D1R verzwakt; overwegende dat D2R de neiging heeft om risicovolle keuzes te maken, en bewijs levert voor een dissocieerbare maar complementaire rol van mPFC DA-receptoren die waarschijnlijk een belangrijke rol zal spelen bij het orkestreren van de fijne balans die nodig is voor remmende controle, vertraagde discontering en beoordeling [92].

Omdat bovendien stoornissen in OFC en ACC geassocieerd zijn met dwangmatig gedrag en impulsiviteit, kan DA's verstoorde modulatie van deze regio's waarschijnlijk bijdragen aan de dwangmatige en impulsieve inname van geneesmiddelen die wordt gezien bij verslaving [93]. Het is duidelijk dat een lage DA-toon net zo goed een reeds bestaande kwetsbaarheid voor drugsgebruik in PFC kan vormen, zij het die waarschijnlijk verergerd zal worden met de verdere afname van striatale D2R veroorzaakt door herhaald drugsgebruik. Inderdaad, een studie uitgevoerd bij proefpersonen die, ondanks een positieve familiegeschiedenis (hoog risico) van alcoholisme, zelf geen alcoholisten waren, onthulden een hogere dan normale striatale beschikbaarheid van D2R die geassocieerd was met een normaal metabolisme in OFC, ACC en DLPFC [• 94]. Dit suggereert dat bij deze personen met een risico op alcoholisme, de normale PFC-functie gekoppeld was aan verbeterde striatale D2R-signalering, die hen op hun beurt mogelijk heeft beschermd tegen alcoholmisbruik.

Ook suggestief voor compensatiemechanismen die bescherming zouden kunnen bieden aan sommige leden van een risicogezin, een recente studie van broers en zussen die discordant zijn voor hun verslaving aan stimulerende middelen [95 ••] vertoonde hersenverschillen in de morfologie van hun OFC, die significant kleiner waren in de verslaafde broer dan in controles, terwijl in de niet-verslaafde broers en zussen de OFC niet verschilde van die van controles [96].

Behandeling implicaties

Het vergroten van ons begrip van de neurale systemen die worden beïnvloed door chronisch drugsgebruik, evenals de modulerende impact die genen in combinatie met ontwikkelings- en omgevingskrachten hebben op deze neuronale processen, zal ons vermogen verbeteren om effectievere strategieën te ontwerpen voor preventie en behandeling van SUD.

Ongeacht of of welke van de verslavingsgerelateerde stoornissen die in deze review worden benadrukt, leiden tot chronisch drugsgebruik of dit volgen, suggereren de gecombineerde multidisciplinaire gegevens dat er meerdere neuronale circuits zijn die disfunctioneel worden door verslaving en die doelgerichter kunnen worden gericht via farmacologische, fysieke of gedragsmatig betekent om een ​​specifiek tekort te proberen en te verminderen, te stoppen of zelfs om te keren. Functionele MRI-onderzoeken tonen bijvoorbeeld aan dat oraal methylfenidaat de activiteit kan normaliseren in twee belangrijke ACC-onderverdelingen (dwz het caudale dorsale en het rostroventromediale) en de impulsiviteit verminderen bij cocaïneverslaafden tijdens een emotioneel opvallende cognitieve taak [• 97]. Op dezelfde manier biedt een beter begrip van de belangrijkste knooppunten in circuits die verstoord zijn door verslaving, potentiële doelen voor het onderzoeken van de waarde van transcraniële magnetische stimulatie (TMS) of zelfs diepe hersenstimulatie (DBS) bij therapieresistente patiënten die lijden aan verslaving [• 98]. Ten slotte worden evidence-based psychosociale interventies effectiever en beschikbaar voor de behandeling van SUD's, een trend die waarschijnlijk zal versnellen dankzij de ontwikkeling en introductie van nieuwe benaderingen die worden verbeterd door digitale, virtuele en mobiele technologieën [99], en door ons uitgebreid begrip van het sociale brein, waardoor we kunnen profiteren van de krachtige invloed van sociale factoren in het moduleren van neuronale circuits en menselijk gedrag [100].

voetnoten

Referenties