Abstract
Achtergrond
Stressoren hebben een negatieve invloed op de emotionele toestand en stimuleren het zoeken naar medicijnen, gedeeltelijk door het moduleren van de activiteit van het mesolimbische dopaminesysteem. Helaas is de snelle regulatie van dopamine-signalering door de aversieve stimuli die het zoeken naar geneesmiddelen veroorzaken, niet goed gekarakteriseerd. In een reeks experimenten onderzochten we de subseconde regulatie van dopamine-signalering door de aversieve stimulus, kinine, en testten we het vermogen om cocaïne te zoeken. Daarnaast onderzochten we de regulatie van de middenhersenen van zowel dopamine-signalering als cocaïne-zoeken door het stressgevoelige peptide, corticotropine-afgevende factor (CRF).
Methoden
Door de combinatie van fast-scan cyclische voltammetrie en gedrags-farmacologie, onderzochten we het effect van intraorale kinine-toediening op nucleus accumbens dopamine signalering en hedonische expressie in 21 mannelijke Sprague-Dawley-ratten. We testten de rol van CRF bij het moduleren van aversie-geïnduceerde veranderingen in de dopamineconcentratie en het zoeken naar cocaïne door bilateraal de CRF-antagonist, CP-376395, in te brengen in het ventrale tegmentale gebied (VTA).
Resultaten
We vonden dat kinine de dopamine-signalering snel reduceerde op twee verschillende tijdschalen. We hebben vastgesteld dat CRF in de VTA heeft gehandeld om deze reductie op slechts een van deze tijdsschalen te bemiddelen. Verder vonden we dat de vermindering van dopaminetoon en door kinine geïnduceerd cocaïne zoeken geëlimineerd werd door de acties van CRF in de VTA te blokkeren tijdens de ervaring van de aversieve stimulus.
Conclusies
Deze gegevens tonen aan dat door stress geïnduceerd zoeken naar geneesmiddelen kan plaatsvinden in een terminale omgeving met een lage dopaminetoon die afhankelijk is van een door CRF geïnduceerde afname in dopamine-activiteit in de middenhersenen.
sleutelwoorden:
Stressvolle gebeurtenissen in het leven zijn krachtige modulators van gemoedstoestand en kunnen verschillende destructieve gedragingen veroorzaken, waaronder drugsmisbruik (1). Terwijl verslaving een veelzijdige aandoening is, is gesuggereerd dat aversieve levensgebeurtenissen terugval in verslaafden kunnen bevorderen door negatief affect en verlangen in te leiden (2, 3, 4, 5). Evenzo roepen met geneesmiddel geassocieerde stimuli een negatieve affectieve toestand op bij abstinente cocaïnegebruikers die voorspellend is voor terugval (2, 4, 6). Uiteindelijk wordt van deze stimuli gedacht dat ze een spiraal van onaangepast gedrag bevorderen waarin middelenmisbruikers die proberen abstinent te blijven, worden aangezet om een door het milieu veroorzaakte negatieve affectieve toestand te corrigeren door de hervatting van drugsgebruik (7, 8, 9, 10, 11).
Aversieve gebeurtenissen en de daarmee gepaard gaande emotionele toestanden drijven waarschijnlijk het zoeken naar medicijnen door het mesolimbische dopaminesysteem te treffen, maar de manier waarop ze dit doen is slecht begrepen. Hoewel het bewijs toeneemt dat negatieve effecten een cruciale rol spelen bij de hervatting van het innemen van geneesmiddelen na perioden van onthouding, de literatuur is in strijd met de fundamentele vraag van de richting van de dopamine-respons op aversieve stimuli (12, 13). Elektrofysiologische en elektrochemische studies die dopamine-neuronactiviteit en terminale dopamineafgifte meten, komen overeen met de onmiddellijke sensatie en perceptie van aversieve stimuli routinematig karakteriseren snelle verlagingen van dopamine-signalering als reactie op aversieve stimuli en hun voorspellers (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tzijn vermindering van dopaminerge activiteit wordt naar verluidt gedeeltelijk veroorzaakt door stressgevoelige neuromodulatoren zoals corticotropine-afgevende factor (CRF) (20, 21). Helaas geven elektrofysiologische opnames van dopamine-neuronen aan dat noch de aversie-geïnduceerde afname van dopamine-neuronactiviteit noch de CRF-regulatie van die respons uniform is (22, 23, 24, 25), waardoor een benadering nodig is die snelle terminale signalering in dopamine neuronale projectiedoelen onderzoekt.
Er is weinig bekend over de aard van snelle, aversie-geïnduceerde dopamine-afgiftepatronen in relevante terminale gebieden. Het is onduidelijk hoe dergelijke stimuli verlagingen van de dopamine-signalering kunnen veroorzaken en hoe verminderde dopamine stress-gemedieerde onaangepast gedrag kan bevorderen, zoals het zoeken naar medicijnen. In de nucleus accumbens (NAc), een kritieke locus van het beloningscircuit, activeren en verlagen de dopamineconcentraties selectief respectievelijk D1- en D2-receptor-expressieve middelgrote stekelige neuronen (MSN's) die tegengestelde effecten hebben op gemotiveerd gedrag (26, 27). Het is al lang bekend dat activering van deze verschillende circuits een verschillende reeks van gemotiveerd gedrag op verschillende manieren reguleert, inclusief reacties op drugs van misbruik (28, 29, 30, 31, 32, 33). Daarom is het waarschijnlijk essentieel om te bepalen of stressvolle levensgebeurtenissen specifieke striatale circuits activeren om terugval naar het druggebruik te veroorzaken, of het nu gaat om het verhogen of verlagen van NAc-dopamineconcentratie door aversieve stimuli. Eerder hebben we waargenomen dat stimuli voor cocaïne een negatieve affectieve toestand kunnen induceren, terwijl tegelijkertijd dopamine-signalering in het NAc wordt verminderd (19). De gedragseffecten van een van deze waarnemingen moeten echter nog worden getest. Kritische vragen over hoe aversieve stimuli de dopamine-signalering negatief reguleren en of dit mechanisme er een is die kan leiden tot op drugs gericht gedrag bij knaagdieren, moet worden aangepakt. In deze studies onderzochten we de precieze temporele dynamiek van aversie-geïnduceerde reducties in dopamine signalering, de regulatie door stress-geïnduceerde CRF-afgifte in het ventrale tegmentale gebied (VTA), en de gedragseffecten op hedonische verwerking en het zoeken naar medicijnen. Over het algemeen onthullen onze bevindingen tijdelijke complexiteit in dopamine-signalering en het vermogen van CRF om de dopaminetoon te reguleren en het zoeken naar geneesmiddelen te bevorderen.
Methoden en materialen
vakken
Eenentwintig mannelijke Sprague-Dawley-ratten (275-300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) werden individueel gehuisvest in een temperatuur- en vochtigheidsgecontroleerde, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care geaccrediteerd vivarium. Ratten werden gehandhaafd op een 12 / 12-uur omgekeerde cyclus (licht uit bij 7 am) en hadden ad libitum toegang (tenzij anders aangegeven) tot water en voedsel (Teklad; Harlan Laboratories). Alle experimentele protocollen zijn goedgekeurd door de Institutional Animal Care and Use Committee van de Marquette University in overeenstemming met de National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals.
Chirurgie
Alle chirurgische procedures werden uitgevoerd onder ketamine / xylazine (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneale) anesthesie. Intraorale en intrajugulaire katheterimplantaties werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (11). Leidcanules voor micro-injecties (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virginia) werden bilateraal direct boven de VTA geïmplanteerd (anterior-posterior: -5.6; mediaal-lateraal: ± 2.2 bij 11 ° hoek; dorsaal-ventraal: -7.0). Ter voorbereiding op voltametrische opnames werden elektrodegeleidingscanules eenzijdig boven de NAc-schaal geïmplanteerd (anterior-posterior: + 1.3; mediaal-lateraal: ± 1.3) en een zilver / zilverchloride-referentie-elektrode werd contralateraal geplaatst op de geleidecanule. Bovendien werd een gecombineerde bipolaire stimulerende elektrode / micro-injectiegeleidingscanule (Plastics One) direct boven de ipsilaterale VTA geplaatst en werd een geleidecanule boven de contralaterale VTA geplaatst. Voor alle chirurgische procedures werden ratten behandeld met de ontstekingsremmende med-cam (1% orale suspensie) op de dag van en gedurende 2 dagen na de operatie om ontsteking en postoperatieve pijn te verminderen. Om de doorgankelijkheid te behouden, werden de intraorale en intra-jugulaire katheters dagelijks gespoeld met gedestilleerd water (intra-orale) of gehepariniseerde zoutoplossing en het antibioticum cefazoline (intraveneus [IV]), respectievelijk.
micro-injecties
Microinjectoren verlengd .5 mm vanaf het einde van de geleidecanule. Kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) (.3 μL / min) of de selectieve CRF-receptorantagonist CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) werd bilateraal geïnjecteerd in de VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 is een selectieve CRF-R1-antagonist, maar interacties met R2 zijn waarschijnlijk bij deze dosis. Microinjectoren werden gedurende 2 minuten na de injectie op hun plaats gelaten om diffusie mogelijk te maken. In beide procedures werd de kinine-afgifte onmiddellijk na de injectie (opnieuw) gestart.
Voltammetrische opnames
Na herstel van de operatie werden ratten gedurende 2 uren gewend in de voltametrische opnameomgeving, bestaande uit een heldere plexiglaskamer (Med Associates, St. Albans, Vermont) gehuisvest in een op maat ontworpen kooi van Faraday. De VTA-stimulatie-elektrode werd gebruikt voor een roterende commutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), en een intraorale canule werd gebruikt voor een fluïdum-wartel (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania) die vloeistof van een spuitpomp kon ontvangen (Razel , St. Albans, Vermont). De volgende dag werden voltametrische opnames uitgevoerd zoals eerder beschreven (16). Details van de opnameprocedure en analyse worden beschreven in Supplement 1. In het kort werd een koolstofvezelelektrode neergelaten in de NAc-schaal, een vloeistoflijn werd bevestigd aan de intraorale canule en de gedragssessie werd gestart. Het experiment bestond uit een 30-minuut baseline dopamine monitoring fase (fase 1); een 30-minuten kinine-bezorgperiode (fase 2); bilaterale VTA-micro-injecties; en een 50-minuten postinjectie kinine-bezorgperiode (fase 3). Gedurende de kinine-afleveringsfasen werd ongeveer elke minuut een 6-seconde infuus van .2 ml kinine (.001 mmol / L) toegediend.
Voltammetrie data-analyse
Analyten-identificatiegegevens zijn beschreven in Supplement 1. Gegevens van elke proef (-20 sec voor en 30 sec na de start van de infusie) werden op de achtergrond afgetrokken met behulp van een 1-tweede blok bij de lokale minima in de 20 seconden vóór het begin van de infusie. Voor elke rat werden de gegevens gemiddeld over de kinine-infusieproeven in de 10-seconden na de start van de kinine-infusieperiode (kinine) vergeleken met de vorige 10-tweede periode (prequinine) en de volgende 10-tweede periode (postquinine). De resulterende stroomveranderingen in de loop van de tijd werden geanalyseerd op dopamineveranderingen met behulp van principale componentregressie. Voor alle ratten (n = 12), verminderden de natuurlijk voorkomende (niet-tijdgesloten) dopaminetonen en werden deze gekwantificeerd en geanalyseerd door de eerste 5-onderzoeken (vroeg) te vergelijken met de onderzoeken 11 tot 15 (midden) en de laatste 5-proeven (laat) in de prequinine-periode , 10 seconden vóór kinine-infusie, met behulp van herhaalde metingen van de variantie (ANOVA). Aanzienlijke veranderingen in de dopamineconcentratie in de loop van de tijd, tijdsgebonden aan de kinine-infusie, werden beoordeeld met behulp van twee binnen de proefpersonen herhaalde metingen ANOVA's variërende fase (baseline, kinine en kinine + geneesmiddel [aCSF of CP-376395]) × periode (prequinine, kinine, postquinine). Wanneer significante hoofd- of interactieve effecten werden gedetecteerd, werden alle paarsgewijze vergelijkingen gemaakt met de post hoc-tests van Tukey voor meerdere vergelijkingen met alfa ingesteld op .05.
Dopamine-afgiftegebeurtenissen deden zich onafhankelijk voor van eventuele toegepaste stimuli of door een experimentator gecontroleerde gedragsactie in de basislijnperiode. Om te bepalen hoe aversieve stimuli de waarschijnlijkheid van dopamine-afgiftegebeurtenissen met hoge concentratie beïnvloedden, werd elk 100-msec-monster bij elke test voor elke rat voorzien van een tijdstempel als de concentratie 40 nmol / L of hoger was. Deze drempelwaarde ligt binnen het bereik van de affiniteiten voor D1-receptoren met hoge affiniteit en is de geschatte gemiddelde waarde van spontane dopamine-afgiftegebeurtenissen (34, 35). Uit deze karakterisering werden de transiënte frequentie en amplitude gekwantificeerd en geanalyseerd. Een tweezijdige ANOVA werd gebruikt om de hoofdeffecten van de periode (kinine versus postquinine) en het geneesmiddel (aCSF vs. CP-376395) te identificeren. De post-hoc testen van Tukey voor meerdere vergelijkingen werden gebruikt om significante verschillen te identificeren binnen de periode en het geneesmiddel. In alle gevallen was het alpha-niveau voor significantie .05. Statistische vergelijkingen werden gemaakt met behulp van in de handel verkrijgbare software (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).
Taste Reactivity Data Analysis
Smaakreactiviteit werd geanalyseerd in een frame-voor-frame analyse met behulp van digitale video die op de testdag werd opgenomen in aCSF- en CP-376395-geïnjecteerde ratten (n = 5 in elke groep). De voorzichtige en aversieve smaakreactiviteit werd geteld in de prequinine- en kinineperioden met behulp van de techniek van Grill en Norgren (36). Mondbewegingen die overeenkwamen met de driehoeksvorm voor een duur van meer dan 90 msec werden geteld als aversief. Deze criteria uitgesloten alle neutrale en ingenomen mondbewegingen, die afzonderlijk werden geteld. Gevallen waarbij de tong uitsteekt en de middellijn kruisten, werden als appetijtelijk geteld. Het resterende likgedrag werd geteld als neutraal likken. Statistische analyses van alle gedragsgegevens werden uitgevoerd met behulp van in de handel verkrijgbare software (Statistica).
Zelfbeheer en opnieuw instellen
Licht voedselbeperkte ratten (15-18 g / dag) werden getraind om op een hendel voor sucrose-pellets te drukken. Nadat de hendel was ingedrukt (~ 3–5 dagen), werden intraorale en intraveneuze katheters geïmplanteerd zoals hierboven beschreven. Na herstel kregen de ratten weer voedselbeperkingen en werden ze getraind om zelf cocaïne toe te dienen (.3 mg / .2 ml / infusie, IV) volgens een vaste-ratio 1-schema in computer-gekoppelde operante conditioneringskamers ingesloten in geluiddempende cabines (Med Associates). Toen de cocaïnesessie begon, verlichtte een huislamp de kamer en een cue-lampje boven de actieve hendel gaf aan dat er cocaïne beschikbaar was. Elke cocaïne-infusie ging gepaard met het uitschakelen van het huislicht en het cue-licht, en een time-outperiode van 20 seconden, waarin de hendel uitgeschoven bleef en de reacties werden geregistreerd maar geen versterking opleverden. Er werd ook gereageerd op een tweede inactieve hendel. Na de time-outperiode gingen het huislicht en het keu-licht aan en signaleerden de beschikbaarheid van cocaïne. Sessies voor zelftoediening vonden plaats in een reeks van vier door de experimentator gecontroleerde 6-daagse cycli, bestaande uit 3 dagen zelftoediening van cocaïne en 3 dagen zonder cocaïne in de thuiskooi. Na de derde cyclus ondergingen alle ratten VTA-canulatiechirurgie en begonnen hun vierde cyclus na 2 weken herstel. Elke dagelijkse cocaïnesessie eindigde wanneer ratten een vast maximum aantal cocaïne-infusies bereikten (25 infusies gedurende de eerste 9 dagen van toegang vóór VTA-canulatie en 30 infusies voor de laatste drie cocaïne-sessies na VTA-canulatie). Uitsterven bestond uit dagelijkse sessies van 2 uur waarin elke druk op de hendel resulteerde in een infuus met zoutoplossing, maar geen signaallampjes of cocaïne-afgifte. Zodra aan het extinctiecriterium was voldaan (<15 actieve hefboomreacties voor het terminale 2-daagse gemiddelde; Tabel S1 in Supplement 1), werd elke rat getest op door kinine geïnduceerde herplaatsing. Om de mogelijke verwarring van spontaan herstel te voorkomen, werd de herplaatsingstest voor elk dier uitgevoerd de dag nadat aan de uitstervingscriteria was voldaan. Vóór elke herintroductie sessie ontvingen ratten intra-VTA micro-injecties van aCSF (n = 4) of CP-376395 (n = 5). Reinstatement sessies begonnen met 15 intraorale infusies van kinine toegediend in de cocaïne zelftoedieningskamer op dezelfde manier als in het vorige experiment gedurende 15 minuten. Vijf minuten na afgifte van kinine werden de hefbomen verlengd en werden responsen geregistreerd voor 1 uur.
Reinstatement Data Analysis
Veranderingen in het hefboompersgedrag in het eerste uur van elke sessie werden geanalyseerd met behulp van een tweewegs-ANOVA die de between-subjects-factor van het geneesmiddel (aCSF, CP-376395) × de within-subjects factor van de dag (uitsterven, herstel, posttest) varieerde . Extinctie-respons werd gedefinieerd als de laatste dag van de extinctie-training en de posttest-respons was een laatste sessie getest onder uitstervingsomstandigheden zonder toediening van kinine. Significante verschillen in gedrag ten aanzien van het zoeken naar drugs werden waar mogelijk geïdentificeerd door de post hoc-tests van Tukey voor meerdere vergelijkingen met alfa ingesteld op .05.
histologie
Na afloop van de experimentele procedures werden alle proefpersonen met koolstofdioxide geëuthanaseerd. Om de plaatsing van de opname-elektroden te controleren, werden kleine elektrolytische laesies gecreëerd door een stroom (250 μA) door een roestvrijstalen elektrode te laten lopen die was geplaatst op de diepte waarop de opname plaatsvond. Hersenen werden vervolgens verwijderd en ondergedompeld in 10% formaldehyde gedurende 14 dagen. Ze werden vervolgens in 40-μm secties gesneden, gemonteerd, gekleurd met .25% thionine en bedekt met een deklaag. Afbeeldingen van de canules en elektrodenplaatsingen van de voltammetrie- en reinstatementexperimenten worden gepresenteerd in Figuren S1 en S2 in Supplement 1, respectievelijk (37).
Resultaten
Om de temporele dynamiek van dopaminereducties veroorzaakt door aversieve gebeurtenissen te onderzoeken, gebruikten we fast-scan cyclische voltammetrie in vrij bewegende ratten blootgesteld aan korte intraorale infusies van de onsmakelijke, bittere smaak van kinine. Met dit ontwerp kan de affectieve respons van een dier gelijktijdig met de beoordeling van terminale dopaminevrijgave in het NAc op een subseconde tijdframe (16, 19). Zoals verwacht, leidde over de 30-minieme testsessie (1-infusie / min) de blootstelling aan kinine tot de expressie van aversieve smaakreactiviteit die was vergrendeld in tijdzones voor terminale dopamine-afgifte (Figuur 1B; fase 2, prequinine vergeleken met kinine / postquinine-perioden, links en rechts; Figuur S3 in Supplement 1). Intrigerend toonden dopamine-reducties twee discrete temporele signaturen: een onmiddellijk zichtbare, voorbijgaande daling tijdens elke blootstelling aan kinine, evenals een langer durende verlaging van de natuurlijk voorkomende dopaminetoon die pas opkwam na herhaalde blootstelling aan kinine. Dit laatste effect werd gekwantificeerd als een significante verlaging in de middelste (proeven 11-15) en late (proeven 26-30) proeven, vergeleken met de vroege (eerste 5) onderzoeken in de prequinine periode 10 seconden vóór kinine-infusie (Figuur 1B, rechts). Deze gegevens bevestigen het vermogen van aversieve stimuli om de terminale dopamine concentratie te verlagen en onthullen een tijdelijke complexiteit voor deze respons.
Figuur 1
Corticotropine-afgevende factor regulatie van dopamine signalering tijdens de ervaring van een onvermijdelijke aversieve stimulus. (A) Representatieve fluctuaties in natuurlijk voorkomende dopamineconcentratie in de schil van de nucleus accumbens in een gedragsbestrijdende (links) en experimentele (rechter) rat in de basislijnfase (fase 1). (B) Veranderde dopamine-signalering als reactie op de intraorale toediening van kinine (fase 2). Reducties kunnen zowel acuut worden waargenomen in reactie op kinine (x-as) als ook in brede zin over onderzoeken (y-as, prequinine [Pre Q] -periode). (B) (uiterst rechts) Intra-orale toediening van met kinine verlaagde tonische dopamine-concentratie gemeten tijdens onderzoeken in de prequinine-periode van fase 2 (variantie-analyse hoofdeffect: proeven F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey's post-hoc, *p <.05, significante afname in midden- en late onderzoeken vergeleken met vroege onderzoeken). (C) Door kinine geïnduceerde reducties in dopamine-signalering werden verzwakt door intraventrale tegmentale gebied-injecties van de corticotropine-afgevende factorantagonist, CP-376395 (fase 3). aCSF, kunstmatige hersenvocht; DA, dopamine; Post Q, postquinine.
Vervolgens vroegen we of deze aversie-geïnduceerde daling van terminale dopamine wordt beïnvloed door CRF-signalering in de VTA (21). In fase 3 ontvingen dieren intra-VTA-micro-injecties van de CRF-antagonist CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) of aCSF (.3 μL / min), terwijl intra-orale kinine afgifte en snelle scan cyclische voltammetrie-opnamen werden voortgezet (Figuur 1C, juist; Figuur S1 in Supplement 1). CRF-antagonisme in de VTA had geen effect op het vermogen van kinine om een snelle, voorbijgaande afname van de dopamineconcentratie tijdens de kinine-intra-orale infusieperiode te veroorzaken (Figuur 1C). In tegenstelling hiermee heeft CRF-antagonisme in de VTA het remmende effect van kinine op niet-tijdgebonden dopaminetoon tijdens de prequinine- en postquinine-perioden (Figuur 1C). Door middel van middeling van proeven kan een tijdgemiddelde dopamine-concentratie worden gevisualiseerd (Figuur 2A, B), samen met de acute verlaging die het gevolg is van kinine-infusie. Een verzwakking van deze respons kan worden gevisualiseerd na CRF-antagonisme (Figuur 2D) en gekwantificeerde volgende chemometrische analyse (Figuur 3A, B).
Figuur 2
Tijdgemiddelde dopamineconcentratieverandering tijdens kinine-infusie en na blokkade van de corticotropine-afgevende factorreceptor. Tweedimensionale kleurrepresentaties van cyclische voltametrische gegevens verzameld voor 50 seconden rond kinine-infusies, gemiddeld over proeven voor elke fase van het experiment. De Y-as is de toegepaste spanning (Eapp) en de X-as is de tijd (seconden [s]). Veranderingen in stroom bij de koolstofvezelelektrode zijn in kleur aangegeven. In fase 2 verminderde de kinine-infusie de tijdsgemiddelde dopamineconcentratie in de controle (A) en experimenteel (B) dieren. (C) Deze verlaging hield aan bij ratten die kunstmatig cerebrospinale vloeistof (aCSF) -infusies bilateraal in het ventrale tegmentale gebied kregen toegediend. (D) Bilaterale infusies van de corticotropine-afgevende factor-antagonist CP-376395 verzwakt deze vermindering. Verticale gestippelde lijnen geven tijdpunten aan waarin cyclische voltammogrammen zijn uitgezet om de aanwezigheid van dopamine (links), de reductie door kinine (midden) en de pH-verandering na intraorale infusie (rechts) te illustreren.
Figuur 3
Intra-orale toediening van de aversieve smaak, kinine, verminderde dopamine concentratie op een corticotropine-afgevende factor-afhankelijke manier. Veranderingen in de dopamine (DA) -concentratie, bepaald via analyse van hoofdcomponenten, worden uitgezet (A) en (B). (EEN) Kinine verlaagde de dopamineconcentratie significant ten opzichte van de uitgangswaarde (fase 1) in kunstmatig cerebrospinaal vocht (aCSF) -injectie van ratten (analyse van variantieperiode × geneesmiddelinteractie; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey's post-hoc, *p <.05). (B) De kinine-geïnduceerde dopaminevermindering was verzwakt in CP-376395-geïnjecteerde ratten (analyse van variantieperiode × geneesmiddelinteractie; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey's post-hoc, *p <05, significante afname van met CP-376395 behandelde dieren alleen in de kinineperiode). De dopaminevermindering werd omgekeerd door intraventrale tegmentale injecties van CP-376395, maar alleen in de prequinine (Pre-Q) en postquinine (Post-Q) perioden waarin kinine niet aanwezig was. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde + SEM.
Veranderingen in terminale dopamineconcentratie in gedragen dieren zouden kunnen worden aangestuurd door veranderingen in de frequentie of amplitude van dopamine-afgiftegebeurtenissen (38). Hier hebben we waargenomen dat kinine de dopaminetoon verminderde door selectief de afgiftefrequentie te verminderen, en dit effect werd omgekeerd door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren (Figuur 4A). Gecombineerd geven deze gegevens aan dat bij aversieve stimulering CRF-signalering in de VTA de dopaminetoon onderdrukt in de NAc door de frequentie van dopamine-afgiftegebeurtenissen te moduleren.
Figuur 4
Kinine verminderde de frequentie van dopamine-afgiftegebeurtenissen. (A) De aversieve kinine-stimulus verlaagde de dopamineverschuivingsfrequentie in de periode na de intraorale infusie, en dit effect werd omgekeerd door de corticotropine-afgevende factor antagonist [kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) baseline in vergelijking met aCSF postquinine (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) De kinine-infusie had geen effect op de afgifte-amplitude gedurende dezelfde periode (F1,10 =. 75, p > .05). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde + SEM.
Aversieve stimuli regelen niet alleen de affectieve toestand, maar ook het slecht aangepaste gemotiveerde gedrag van het zoeken naar drugs (3, 9, 39, 40), die innig verbonden is met de dopaminesignalering van de middenhersenen (41, 42) en gereguleerd door CRF (43, 44, 45, 46). We hebben daarom getest of blootstelling aan kinine en de daarmee gepaard gaande daling van NAc-dopamine voldoende zijn om het zoeken naar geneesmiddelen in een herstelparadigma te stimuleren. Ratten werden getraind om een hendel in te drukken voor een intraveneuze infusie met cocaïne. Na een periode van stabiele zelftoediening werd het hefboom-aandrukgedrag teniet gedaan door de beschikbaarheid van cocaïne stop te zetten. Na extinctie ontvingen ratten onvermijdelijke intraorale kinine-infusies (1-infusie / min voor 15 minuten) gevolgd door de mogelijkheid om de hendel in te drukken die eerder cocaïne leverde. De toediening van de kinine verhoogde de hendel en drukte alleen op de actieve hendel (Figuur 5A; Figuur S4 in Supplement 1), wat aantoont dat een aversieve stimulus die de dopaminetoon onderdrukt, ook drugszoekend gedrag kan herstellen. Bovendien werd herplaatst gedrag volledig voorkomen door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren (Figuur 5A; Figuur S2 in Supplement 1). Intrigerend genoeg, hoewel CRF-antagonisme het herinstellingsgedrag blokkeerde, bespaarde het de waargenomen aversieve eigenschappen van kinine, zoals blijkt uit de aanhoudende expressie van aversieve smaakreactiviteit (Figuur 5B). Samengevat tonen deze gegevens aan dat een aversieve stimulus die de dopaminetoon onderdrukt, ook het drugzoekgedrag kan herstellen en beide reacties kunnen worden voorkomen door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren.
Figuur 5
Motiverende processen, maar geen hedonistische expressie, werden gereguleerd door de corticotropine-afgevende factor. (A) Na extinctie (Ext) veroorzaakten intra-orale infuussies van kinine cocaïne zoeken in de herplaatstest (Rein) in kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) -behandelde ratten, een effect dat werd omgekeerd door intraventrale tegmentale gebiedsinjecties van CP-376395 (analyse van variantie drugs X dag interactie; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukey's post-hoc, *p <.05). (B) Intra-orale toediening van de aversieve smaak, kinine, veroorzaakte de expressie van aversieve smaakreactiviteit in met CSF behandelde ratten. Dit effect werd niet gewijzigd door injecties met intraventraal tegmentaal gebied van CP-376395 (t1,9 =. 98, p > .05). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde + SEM. Post, postquinine.
Discussie
Dit rapport belicht een mechanisme waarmee aversieve stimuli het motiverende circuit kunnen aanzetten om gedrag op te wekken dat op drugs lijkt. Intraorale infusies van de aversieve smaakstof, kinine, veroorzaakten zowel fasische als tonische reducties in terminale dopamine-signalering (dwz reducties over seconden en over minuten). Eerdere rapporten beschreven snelle, fasische, aversie-geïnduceerde afnames van dopamine-afgifte (16). Bij afwezigheid van direct aversieve stimulatie kunnen de tijdelijke afgiftegebeurtenissen die een tonisch signaal bevatten ook in de tijd worden gemiddeld over minuten (47). Met behulp van deze benadering hebben we geconstateerd dat cocaïne-voorspellende stimuli een negatief effect kunnen veroorzaken en tegelijkertijd zowel fasische als tonische dopamine-signalering in het NAc kunnen verminderen. (19). Interessant is dat we hebben waargenomen dat de tonische, maar niet de fasische, reductie omgekeerd was door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren. Hoewel deze manipulatie de waargenomen aversieve eigenschappen van kinine niet beïnvloedde, deed het het door kinine geïnduceerde zoeken naar cocaïne teniet, wat aantoont dat aversieve stimuli het zoeken naar medicijnen in een staat met een lage dopaminetoon kunnen stimuleren. Aanvullende studies zullen nodig zijn om zowel het mechanisme als de potentiële gedragsmatige significantie van de fasische afname van dopamine in reactie op aversieve stimuli te karakteriseren.
Deze bevindingen onderstrepen de noodzaak om de ogenschijnlijk complexe manier waarop aversieve stimuli werken op beloningscircuits te onderzoeken om gedrag te motiveren, dopamine-signalering in sommige situaties te verhogen en dopamine-signalering in andere situaties te verminderen. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat aversieve elektrische footshock de CRF-activiteit in de VTA verhoogt (45, 46), wat op zijn beurt de dopamine-neuronactiviteit kan verhogen (25, 44, 45, 48) omen herstel het zoeken naar drugs (43, 45, 46). Hoewel deze bevindingen op gespannen voet lijken te staan met het huidige rapport, zijn ze consistent met terminale maten van dopamine-signalering met behulp van microdialyse die typisch verhogingen in dopamineconcentratie gedurende enkele minuten rapporteren tijdens en na aversieve stimulatie die het zoeken naar gegraven bevordert. (49, 50, 51, 52). TDe huidige gegevens zijn provocerend omdat ze aantonen dat aversieve stimuli die dopamine-signalering verminderen, ook het zoeken naar medicijnen kunnen stimuleren en dat beide verschijnselen onder controle van CRF zijn.
Een mogelijke verklaring voor hoe stijgingen en dalingen van dopamine-signalering beide kunnen leiden tot het zoeken naar geneesmiddelen kan worden gevonden in de cellulaire organisatie van dopamine-doelregio's.
Fenotypisch verschillende striatale neuronenpopulaties zijn afgestemd om differentieel gevoelig te zijn voor stijgingen of dalingen van de dopamineconcentratie.
- In het dorsale striatum worden D1-receptor-expresserende MSN's met lage affiniteit die de directe motorische outputroute omvatten, geactiveerd door stijgingen van dopamine die vrijwillige beweging bevorderen.
- Op overeenkomstige wijze worden D2-receptor-expresserende MSN's met hoge affiniteit, die de indirecte motoroutputroute omvatten, geremd door een hoge dopaminetoon maar zijn gevoelig voor en geactiveerd door fasische pauzes in dopamine die gedrag onderdrukken [voor overzicht, zie (26)].
Thier is het groeiende bewijs dat deze organisatie in belangrijke mate in het ventrale striatum parallel loopt. In het NAc activeren fasische toenames van dopamine-signalering dopamine-receptor-afhankelijke MSN's met lage affiniteit die belonen voor belonen bevorderen.
Omgekeerd activeren verlagingen van dopamine-signalering dopamine-receptor-expresserende MSN's met hoge affiniteit en bevorderen ze aversie (27, 30, 53).
In de huidige onderzoeken was kinine waarschijnlijk betrokken bij het laatste circuit, en diende als een aversieve omgevingsstressor die de dopamine-signalering op een CRF-afhankelijke manier deed afnemen en het zoeken naar geneesmiddelen promootte.. Andere ethologisch relevante omgevingsstimuli kunnen dopamine-signalering in het NAc verhogen en tot hetzelfde gedragsresultaat leiden door verschillende schakelingen in te schakelen.
NAc dopamine signalering is sterk betrokken bij de mechanismen die verslaving bevorderen. NAc dopamine is essentieel voor beloningsgerelateerd leren (54) en de juiste reacties op aanmoedigingspunten (55), ter ondersteuning van het idee dat dopamine-signalering de motiverende waarde van versterkende stimuli stimuleert of stempelt (42) en draagt aanzienlijk bij aan het zoeken naar dwangmatig drugs (41, 56).
Als dit wordt aanvaard, kan het intuïtief zijn om dopamine-verheffende stimuli voor te stellen die het zoeken naar geneesmiddelen veroorzaken, maar minder om je voor te stellen hoe aversieve stimuli die dopamine-signalering verminderen, dit volbrengen.
Sommige van de vroegste theorieën over alcohol- en drugsmisbruik suggereerden echter dat terugtrekking van drugs werkt via negatieve versterkingsmechanismen om terugval te bevorderen bij verslaafden die proberen abstinent te blijven (57, 58, 59). Hoewel daaropvolgende testen van deze theorieën zich afvroegen of acute terugtrekking zou kunnen bijdragen aan een aandoening die wordt gekenmerkt door chronische terugval na langdurige perioden van onthouding van drugs (60, 61, 62, 63), hebben negatieve versterkingsmechanismen duidelijk een rol.
De vele neuroadaptaties die gepaard gaan met chronisch drugsgebruik en ongevoeligheid en tolerantie voor beloning bevorderen (7, 56, 64, 65, 66) zou de gevoeligheid voor omgevingsstressoren een nog belangrijker factor kunnen maken bij het bevorderen van terugval in drugsverslaafde bevolkingsgroepen.
IIn feite lijkt zelfs cocaïne zelftoediening van moment tot moment gepaard te gaan met negatief versterkingleer gemedieerd door striatale dopamine-signalering. Naarmate de dopamineconcentratie daalt, wordt de zelftoediening betrouwbaar hervat en nemen de dieren de cocaïne-inname op om de dopamineconcentratie in de gewenste hersenen te behouden (67, 68). Tijdens zelftoediening kunnen dieren leren reageren om een verlaagde staat van dopamine te voorkomen, en het product van deze leer met negatieve versterking kan vervolgens worden gebruikt door aversieve stimuli die de dopaminetoon verlagen. Het huidige rapport identificeert een mogelijk dopaminerge mechanisme van deze aversieve motivatie waarbij CRF is betrokken, een stress-geactiveerde neuromodulator.
Aversieve stimuli verminderen de dopamine-signalering, waarbij dit mechanisme en de daarmee gepaard gaande emotionele toestanden (bijv. Negatief affect of verlangen) worden ingeschakeld bij afwezigheid van beschikbaarheid van geneesmiddelen. De huidige bevindingen suggereren inderdaad dat verslaafden op de meest efficiënte manier stress-geïnduceerde dalingen in dopamine-signalering corrigeren door zelf-toediening van cocaïne.
Erkenningen en onthullingen
Dit werk werd gefinancierd door de Amerikaanse National Institutes of Health (R01-DA015758, JRM en R00-DA025679, RAW).
We danken M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans en E. Hebron voor bijdragen aan het manuscript.
De auteurs verklaren geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.
Bijlage A. Aanvullende materialen
Referenties
- American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. 5e druk. American Psychiatric Association, Arlington, VA; 2013
- Paliwal, P., Hyman, SM en Sinha, R. Craving voorspelt de tijd tot terugval van cocaïne: verdere validatie van de Nu en Korte versies van de vragenlijst voor het vragen naar cocaïne. Drug Alcohol Depend. 2008; 93: 252-259
- Bekijk in artikel
- | Abstract
- | Volledige tekst
- | Volledige tekst PDF
- | PubMed
- | Scopus (56)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (240)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (247)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (176)
- Bekijk in artikel
- | Abstract
- | Volledige tekst
- | Volledige tekst PDF
- | PubMed
- | Scopus (29)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (389)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (521)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (62)
- Bekijk in artikel
- | Abstract
- | Volledige tekst
- | Volledige tekst PDF
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (50)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (452)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (344)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (116)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (26)
- Bekijk in artikel
- | Abstract
- | Volledige tekst
- | Volledige tekst PDF
- | PubMed
- | Scopus (35)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (23)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (9)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (215)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (331)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (92)
- Bekijk in artikel
- | Abstract
- | Volledige tekst
- | Volledige tekst PDF
- | PubMed
- | Scopus (341)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (146)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (99)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (188)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (41)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (187)
- Bekijk in artikel
- | Abstract
- | Volledige tekst
- | Volledige tekst PDF
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (522)
- Bekijk in artikel
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1293)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (777)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (497)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (25)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (32)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (172)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (93)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (42)
- Bekijk in artikel
- | Abstract
- | Volledige tekst
- | Volledige tekst PDF
- | PubMed
- | Scopus (150)
- Bekijk in artikel
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (280)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (12)
- Bekijk in artikel
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1727)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (5)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (605)
- Bekijk in artikel
- | PubMed
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3491)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (78)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (665)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (90)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (120)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (7)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (10)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (77)
- Bekijk in artikel
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (262)
- Sinha, R., Catapano, D., en O'Malley, S. Door stress geïnduceerde hunkering en stressrespons bij personen die afhankelijk zijn van cocaïne. Psychopharmacology (Berl). 1999; 142: 343-351
- Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR en O'Malley, SS Psychologische stress, drugsgerelateerde aanwijzingen en cocaïnewens. Psychopharmacology (Berl). 2000; 152: 140-148
- Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM en Kreek, MJ Hypothalamische-hypofyse-bijnier-as en sympatho-adreno-medullaire responsen tijdens stress-geïnduceerde en door drugs-cue-geïnduceerde cocaine hunkeringstoestanden. Psychopharmacology (Berl). 2003; 170: 62-72
- Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW en O'Brien, CP Stemstatus en recent cocaïnegebruik zijn niet geassocieerd met niveaus van cocaïne-cue-reactiviteit. Drug Alcohol Depend. 2000; 59: 33-42
- Koob, GF en Le Moal, M. Verslaving en het antireparatiesysteem van de hersenen. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53
- Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR en Blacktop, JM Neurobiologische mechanismen die bijdragen aan stressgerelateerd cocaïnegebruik. Neurofarmacologie. 2014; 76: 383-394
- Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR en Fiore, MC Verslavingsmotivatie geherformuleerd: een affectief verwerkingsmodel van negatieve bekrachtiging. Psychol Rev. 2004; 111: 33-51
- Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K. en Sinha, R. Verbeterde gevoeligheid voor stress en drugs- en alcoholbehoeften bij mensen die niet afhankelijk zijn van cocaïne in vergelijking met sociale drinkers. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 796-805
- Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS en Carelli, RM Gedrags- en elektrofysiologische indices van negatief affect voorspellen cocaïne zelftoediening. Neuron. 2008; 57: 774-785
- Cabib, S. en Puglisi-Allegra, S. De mesoaccumbens dopamine in het omgaan met stress. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79-89
- McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL en Roitman, MF Codering van aversie door dopamine en de nucleus accumbens. Front Neurosci. 2012; 6: 137
- Mirenowicz, J. en Schultz, W. Preferentiële activering van dopamineneuronen van de middenhersenen door middel van appetitive in plaats van aversieve stimuli. Natuur. 1996; 379: 449-451
- Ungless, MA, Magill, PJ en Bolam, JP Uniforme remming van dopamineneuronen in het ventrale tegmentale gebied door aversieve stimuli. Wetenschap. 2004; 303: 2040-2042
- Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM en Carelli, RM Realtime chemische reacties in de nucleus accumbens differentiëren belonende en aversieve stimuli. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377
- Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC en Cheer, JF Subsecon dopamine-afgifte in de nucleus accumbens voorspelt geconditioneerde straf en het succesvol vermijden ervan. J Neurosci. 2012; 32: 14804-14808
- Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., en Aragona, BJ Aversieve stimuli differentiëren op verschillende manieren real-time dopamine-transmissiedynamica binnen de nucleus accumbens-kern en shell. J Neurosci. 2012; 32: 15779-15790
- Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Cocaine aanwijzingen zorgen voor tegengestelde contextafhankelijke verschuivingen in beloningverwerking en emotionele toestand. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067-1074
- Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP en Williams, JT CRF-verhoging van door GIRK-kanaal gemedieerde transmissie in dopamine-neuronen. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1926-1935
- Wanat, MJ, Bonci, A., en Phillips, PE CRF werkt in de middenhersenen om accumbens dopamine-afgifte te verminderen tot beloningen, maar niet hun voorspellers. Nat Neurosci. 2013; 16: 383-385
- Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI en Ungless, MA Fasische excitatie van dopamine-neuronen in ventrale VTA door schadelijke prikkels. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894-4899
- Matsumoto, M. en Hikosaka, O. Twee soorten dopamine-neuronen brengen duidelijk positieve en negatieve motivatiesignalen over. Natuur. 2009; 459: 837-841
- Anstrom, KK, Miczek, KA en Budygin, EA Verhoogde fasische dopamine signalering in het mesolimbische pad tijdens sociale nederlaag bij ratten. Neuroscience. 2009; 161: 3-12
- Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE en Bonci, A. Corticotropine-afgevende factor verhoogt muis ventraal tegmentaal gebied dopamine neuron vuurt door een proteïne kinase C-afhankelijke verbetering van Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157-2170
- Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., en Hikosaka, O. Dopamine in motivationele controle: beloning, aversie en waarschuwingen. Neuron. 2010; 68: 815-834
- Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. en Nakanishi, S. Aversief gedrag geïnduceerd door optogenetische inactivatie van capillaire neuronen van het ventrale tegmentale gebied wordt gemedieerd door dopamine D2-receptoren in de nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455-6460
- Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR en Wang, Z. Nucleus accumbens dopamine bemiddelt op differentiële wijze de vorming en instandhouding van monogame parenbindingen. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139
- Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Voorbijgaande neuronale remming onthult tegengestelde rollen van indirecte en directe paden in sensitisatie. Nat Neurosci. 2011; 14: 22-24
- Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Celtype-specifiek verlies van BDNF-signalering bootst optogenetische controle van cocaïnebeloning na. Wetenschap. 2010; 330: 385-390
- Lobo, MK en Nestler, EJ De striatale evenwichtsoefening bij drugsverslaving: verschillende rollen van directe en indirecte weg middelgrote stekelige neuronen. Front Neuroanat. 2011; 5: 41
- Self, DW en Stein, L. Receptor-subtypen in opioïde en stimulerende beloning. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87-94
- Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ en Aragona, BJ Ontwikkeling van gedragsvoorkeuren voor de optimale keuze na onverwachte beloningsvermelding wordt gemedieerd door een reductie van D2-achtige receptortoon in de nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572-2588
- Richfield, EK, Penney, JB en Young, AB Anatomische en affiniteitstoestandvergelijkingen tussen dopamine D1- en D2-receptoren in het centrale zenuwstelsel van de rat. Neuroscience. 1989; 30: 767-777
- Stuber, GD, Wightman, RM en Carelli, RM Extinctie van cocaïne zelftoediening onthult functioneel en temporeel verschillende dopaminerge signalen in de nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661-669
- Grill, HJ en Norgren, R. De smaakreactiviteitstest. I. Mimetische reacties op smaakstimuli in neurologisch normale ratten. Brain Res. 1978; 143: 263-279
- Swanson, LW Brain Maps. 3e ed. Elsevier Academic Press, Oxford, VK; 2004
- Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM en Wightman, RM Preferentiële verhoging van dopamine-transmissie in de nucleus accumbens-schaal door cocaïne is te wijten aan een directe toename van fasische dopamine-afgiftegebeurtenissen. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831
- Koob, GF en Le Moal, M. Drugsmisbruik: Hedonale homeostatische ontregeling. Wetenschap. 1997; 278: 52-58
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., en Stewart, J. Het herstelmodel van terugval van drugs: geschiedenis, methodologie en belangrijke bevindingen. Psychopharmacology (Berl). 2003; 168: 3-20
- Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM en Carelli, RM Subsecon dopamine-afgifte bevordert het zoeken naar cocaïne. Natuur. 2003; 422: 614-618
- Wijs, RA Dopamine, leren en motivatie. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494
- Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN en Mantsch, JR Augmented cocaine seeking in respons op stress of CRF toegediend in het ventrale tegmentale gebied na langdurige toegang tot zelftoediening wordt gemedieerd door CRF receptor type 1 maar niet CRF receptor type 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396-11403
- Hahn, J., Hopf, FW en Bonci, A. Chronische cocaïne verbetert de corticotropine-afgevende factor-afhankelijke potentiatie van excitatoire transmissie in dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci. 2009; 29: 6535-6544
- Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA, en jij, ZB Ervaring met cocaïne regelt de controle van glutamaat en dopamine in de hersenen door corticotropine-afgevende factor: een rol bij door stress geïnduceerde terugval naar het zoeken naar medicijnen. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396
- Wang, B., You, ZB, Rice, KC en Wise, RA Stress-geïnduceerde terugval naar cocaïne zoeken: Rollen voor de CRF (2) receptor en CRF-bindend eiwit in het ventrale tegmentale gebied van de rat. Psychopharmacology (Berl). 2007; 193: 283-294
- Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Bronnen die bijdragen aan de gemiddelde extracellulaire concentratie van dopamine in de nucleus accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252-262
- Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. en Bonci, A. Corticotropine-afgevende factor vereist CRF-bindend eiwit om NMDA-receptoren te stimuleren via CRF-receptor 2 in dopamine-neuronen. Neuron. 2003; 39: 401-407
- Kalivas, PW en Duffy, P. Tijdsverloop van extracellulaire dopamine en gedragssensibilisatie voor cocaïne. I. Dopamine-axonklemmen. J Neurosci. 1993; 13: 266-275
- Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. en Glowinski, J. Selectieve activering van het mesocorticale DA-systeem door stress. Natuur. 1976; 263: 242-244
- Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS en Zigmond, MJ Differentiaaleffect van stress op in vivo dopamine-afgifte in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale cortex. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658
- McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC en Kalivas, PW Limbische en motorische circuits die ten grondslag liggen aan footshock-geïnduceerde herstel van cocaïne-zoekgedrag. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
- Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., en Nakanishi, S. Pathway-specifieke modulatie van nucleus accumbens bij beloning en aversief gedrag via selectieve zenderreceptoren. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342-347
- Smith-Roe, SL en Kelley, AE Gelijktijdige activering van NMDA- en dopamine D1-receptoren in de nucleus accumbens-kern is vereist voor appetitief instrumenteel leren. J Neurosci. 2000; 20: 7737-7742
- Berridge, KC en Robinson, TE Wat is de rol van dopamine bij beloning: Hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369
- Wise, RA en Koob, GF De ontwikkeling en instandhouding van drugsverslaving. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 254-262
- Solomon, RL en Corbit, JD Een tegenstander-proces theorie van motivatie. II. Sigarettenverslaving. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158-171
- Solomon, RL en Corbit, JD Een tegenstander-proces theorie van motivatie. I. Temporele dynamiek van affect. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145
- Wikler, A. Recente vooruitgang in onderzoek naar de neurofysiologische basis van morfineverslaving. Am J Psychiatry. 1948; 105: 329-338
- Robinson, TE en Berridge, KC De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291
- Stewart, J. Geconditioneerde en niet-geconditioneerde geneesmiddeleffecten bij terugval naar zelfmedicatie met opiaten en stimulerende middelen. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591-597
- Stewart, J., de Wit, H., en Eikelboom, R. De rol van ongeconditioneerde en geconditioneerde geneesmiddeleffecten bij de zelftoediening van opiaten en stimulantia. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268
- Stewart, J. en Wise, RA Herstel van de gewoontoedieningen van heroïne: morfine stimuleert en naltrexon moedigt hernieuwd reageren na het uitsterven aan. Psychopharmacology (Berl). 1992; 108: 79-84
- Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., en Koob, GF Geconditioneerde intrekking stimuleert het heroïnegebruik en verlaagt de gevoeligheid van de beloning. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900
- Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, en Phillips, PE Overmatig gebruik van cocaïne is het gevolg van verminderde fasische dopamine-signalering in het striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704-709
- Koob, GF Negatieve versterking bij drugsverslaving: de duisternis binnenin. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559-563
- Tsibulsky, VL en Norman, AB Verzadigingsdrempel: een kwantitatief model van gehandhaafde zelftoediening door cocaïne. Brain Res. 1999; 839: 85-93
- Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D. en Justice, JB Jr. Fluctuaties in de concentratie van nucleus accumbens dopamine tijdens intraveneuze cocaïne zelftoediening bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 1995; 120: 10-20