Aversieve stimuli brengen geneesmiddelen naar een staat van lage dopamine (2014)

Biol Psychiatry. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstract

Achtergrond

Stressoren hebben een negatieve invloed op de emotionele toestand en stimuleren het zoeken naar medicijnen, gedeeltelijk door het moduleren van de activiteit van het mesolimbische dopaminesysteem. Helaas is de snelle regulatie van dopamine-signalering door de aversieve stimuli die het zoeken naar geneesmiddelen veroorzaken, niet goed gekarakteriseerd. In een reeks experimenten onderzochten we de subseconde regulatie van dopamine-signalering door de aversieve stimulus, kinine, en testten we het vermogen om cocaïne te zoeken. Daarnaast onderzochten we de regulatie van de middenhersenen van zowel dopamine-signalering als cocaïne-zoeken door het stressgevoelige peptide, corticotropine-afgevende factor (CRF).

Methoden

Door de combinatie van fast-scan cyclische voltammetrie en gedrags-farmacologie, onderzochten we het effect van intraorale kinine-toediening op nucleus accumbens dopamine signalering en hedonische expressie in 21 mannelijke Sprague-Dawley-ratten. We testten de rol van CRF bij het moduleren van aversie-geïnduceerde veranderingen in de dopamineconcentratie en het zoeken naar cocaïne door bilateraal de CRF-antagonist, CP-376395, in te brengen in het ventrale tegmentale gebied (VTA).

Resultaten

We vonden dat kinine de dopamine-signalering snel reduceerde op twee verschillende tijdschalen. We hebben vastgesteld dat CRF in de VTA heeft gehandeld om deze reductie op slechts een van deze tijdsschalen te bemiddelen. Verder vonden we dat de vermindering van dopaminetoon en door kinine geïnduceerd cocaïne zoeken geëlimineerd werd door de acties van CRF in de VTA te blokkeren tijdens de ervaring van de aversieve stimulus.

Conclusies

Deze gegevens tonen aan dat door stress geïnduceerd zoeken naar geneesmiddelen kan plaatsvinden in een terminale omgeving met een lage dopaminetoon die afhankelijk is van een door CRF geïnduceerde afname in dopamine-activiteit in de middenhersenen.

sleutelwoorden:

Stressvolle gebeurtenissen in het leven zijn krachtige modulators van gemoedstoestand en kunnen verschillende destructieve gedragingen veroorzaken, waaronder drugsmisbruik (1). Terwijl verslaving een veelzijdige aandoening is, is gesuggereerd dat aversieve levensgebeurtenissen terugval in verslaafden kunnen bevorderen door negatief affect en verlangen in te leiden (2, 3, 4, 5). Evenzo roepen met geneesmiddel geassocieerde stimuli een negatieve affectieve toestand op bij abstinente cocaïnegebruikers die voorspellend is voor terugval (2, 4, 6). Uiteindelijk wordt van deze stimuli gedacht dat ze een spiraal van onaangepast gedrag bevorderen waarin middelenmisbruikers die proberen abstinent te blijven, worden aangezet om een ​​door het milieu veroorzaakte negatieve affectieve toestand te corrigeren door de hervatting van drugsgebruik (7, 8, 9, 10, 11).

Aversieve gebeurtenissen en de daarmee gepaard gaande emotionele toestanden drijven waarschijnlijk het zoeken naar medicijnen door het mesolimbische dopaminesysteem te treffen, maar de manier waarop ze dit doen is slecht begrepen. Hoewel het bewijs toeneemt dat negatieve effecten een cruciale rol spelen bij de hervatting van het innemen van geneesmiddelen na perioden van onthouding, de literatuur is in strijd met de fundamentele vraag van de richting van de dopamine-respons op aversieve stimuli (12, 13). Elektrofysiologische en elektrochemische studies die dopamine-neuronactiviteit en terminale dopamineafgifte meten, komen overeen met de onmiddellijke sensatie en perceptie van aversieve stimuli routinematig karakteriseren snelle verlagingen van dopamine-signalering als reactie op aversieve stimuli en hun voorspellers (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tzijn vermindering van dopaminerge activiteit wordt naar verluidt gedeeltelijk veroorzaakt door stressgevoelige neuromodulatoren zoals corticotropine-afgevende factor (CRF) (20, 21). Helaas geven elektrofysiologische opnames van dopamine-neuronen aan dat noch de aversie-geïnduceerde afname van dopamine-neuronactiviteit noch de CRF-regulatie van die respons uniform is (22, 23, 24, 25), waardoor een benadering nodig is die snelle terminale signalering in dopamine neuronale projectiedoelen onderzoekt.

Er is weinig bekend over de aard van snelle, aversie-geïnduceerde dopamine-afgiftepatronen in relevante terminale gebieden. Het is onduidelijk hoe dergelijke stimuli verlagingen van de dopamine-signalering kunnen veroorzaken en hoe verminderde dopamine stress-gemedieerde onaangepast gedrag kan bevorderen, zoals het zoeken naar medicijnen. In de nucleus accumbens (NAc), een kritieke locus van het beloningscircuit, activeren en verlagen de dopamineconcentraties selectief respectievelijk D1- en D2-receptor-expressieve middelgrote stekelige neuronen (MSN's) die tegengestelde effecten hebben op gemotiveerd gedrag (26, 27). Het is al lang bekend dat activering van deze verschillende circuits een verschillende reeks van gemotiveerd gedrag op verschillende manieren reguleert, inclusief reacties op drugs van misbruik (28, 29, 30, 31, 32, 33). Daarom is het waarschijnlijk essentieel om te bepalen of stressvolle levensgebeurtenissen specifieke striatale circuits activeren om terugval naar het druggebruik te veroorzaken, of het nu gaat om het verhogen of verlagen van NAc-dopamineconcentratie door aversieve stimuli. Eerder hebben we waargenomen dat stimuli voor cocaïne een negatieve affectieve toestand kunnen induceren, terwijl tegelijkertijd dopamine-signalering in het NAc wordt verminderd (19). De gedragseffecten van een van deze waarnemingen moeten echter nog worden getest. Kritische vragen over hoe aversieve stimuli de dopamine-signalering negatief reguleren en of dit mechanisme er een is die kan leiden tot op drugs gericht gedrag bij knaagdieren, moet worden aangepakt. In deze studies onderzochten we de precieze temporele dynamiek van aversie-geïnduceerde reducties in dopamine signalering, de regulatie door stress-geïnduceerde CRF-afgifte in het ventrale tegmentale gebied (VTA), en de gedragseffecten op hedonische verwerking en het zoeken naar medicijnen. Over het algemeen onthullen onze bevindingen tijdelijke complexiteit in dopamine-signalering en het vermogen van CRF om de dopaminetoon te reguleren en het zoeken naar geneesmiddelen te bevorderen.

Methoden en materialen

vakken

Eenentwintig mannelijke Sprague-Dawley-ratten (275-300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) werden individueel gehuisvest in een temperatuur- en vochtigheidsgecontroleerde, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care geaccrediteerd vivarium. Ratten werden gehandhaafd op een 12 / 12-uur omgekeerde cyclus (licht uit bij 7 am) en hadden ad libitum toegang (tenzij anders aangegeven) tot water en voedsel (Teklad; Harlan Laboratories). Alle experimentele protocollen zijn goedgekeurd door de Institutional Animal Care and Use Committee van de Marquette University in overeenstemming met de National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals.

 Chirurgie

Alle chirurgische procedures werden uitgevoerd onder ketamine / xylazine (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneale) anesthesie. Intraorale en intrajugulaire katheterimplantaties werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (11). Leidcanules voor micro-injecties (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virginia) werden bilateraal direct boven de VTA geïmplanteerd (anterior-posterior: -5.6; mediaal-lateraal: ± 2.2 bij 11 ° hoek; dorsaal-ventraal: -7.0). Ter voorbereiding op voltametrische opnames werden elektrodegeleidingscanules eenzijdig boven de NAc-schaal geïmplanteerd (anterior-posterior: + 1.3; mediaal-lateraal: ± 1.3) en een zilver / zilverchloride-referentie-elektrode werd contralateraal geplaatst op de geleidecanule. Bovendien werd een gecombineerde bipolaire stimulerende elektrode / micro-injectiegeleidingscanule (Plastics One) direct boven de ipsilaterale VTA geplaatst en werd een geleidecanule boven de contralaterale VTA geplaatst. Voor alle chirurgische procedures werden ratten behandeld met de ontstekingsremmende med-cam (1% orale suspensie) op de dag van en gedurende 2 dagen na de operatie om ontsteking en postoperatieve pijn te verminderen. Om de doorgankelijkheid te behouden, werden de intraorale en intra-jugulaire katheters dagelijks gespoeld met gedestilleerd water (intra-orale) of gehepariniseerde zoutoplossing en het antibioticum cefazoline (intraveneus [IV]), respectievelijk.

micro-injecties

Microinjectoren verlengd .5 mm vanaf het einde van de geleidecanule. Kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) (.3 μL / min) of de selectieve CRF-receptorantagonist CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) werd bilateraal geïnjecteerd in de VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 is een selectieve CRF-R1-antagonist, maar interacties met R2 zijn waarschijnlijk bij deze dosis. Microinjectoren werden gedurende 2 minuten na de injectie op hun plaats gelaten om diffusie mogelijk te maken. In beide procedures werd de kinine-afgifte onmiddellijk na de injectie (opnieuw) gestart.

Voltammetrische opnames

Na herstel van de operatie werden ratten gedurende 2 uren gewend in de voltametrische opnameomgeving, bestaande uit een heldere plexiglaskamer (Med Associates, St. Albans, Vermont) gehuisvest in een op maat ontworpen kooi van Faraday. De VTA-stimulatie-elektrode werd gebruikt voor een roterende commutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), en een intraorale canule werd gebruikt voor een fluïdum-wartel (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania) die vloeistof van een spuitpomp kon ontvangen (Razel , St. Albans, Vermont). De volgende dag werden voltametrische opnames uitgevoerd zoals eerder beschreven (16). Details van de opnameprocedure en analyse worden beschreven in Supplement 1. In het kort werd een koolstofvezelelektrode neergelaten in de NAc-schaal, een vloeistoflijn werd bevestigd aan de intraorale canule en de gedragssessie werd gestart. Het experiment bestond uit een 30-minuut baseline dopamine monitoring fase (fase 1); een 30-minuten kinine-bezorgperiode (fase 2); bilaterale VTA-micro-injecties; en een 50-minuten postinjectie kinine-bezorgperiode (fase 3). Gedurende de kinine-afleveringsfasen werd ongeveer elke minuut een 6-seconde infuus van .2 ml kinine (.001 mmol / L) toegediend.

Voltammetrie data-analyse

Analyten-identificatiegegevens zijn beschreven in Supplement 1. Gegevens van elke proef (-20 sec voor en 30 sec na de start van de infusie) werden op de achtergrond afgetrokken met behulp van een 1-tweede blok bij de lokale minima in de 20 seconden vóór het begin van de infusie. Voor elke rat werden de gegevens gemiddeld over de kinine-infusieproeven in de 10-seconden na de start van de kinine-infusieperiode (kinine) vergeleken met de vorige 10-tweede periode (prequinine) en de volgende 10-tweede periode (postquinine). De resulterende stroomveranderingen in de loop van de tijd werden geanalyseerd op dopamineveranderingen met behulp van principale componentregressie. Voor alle ratten (n = 12), verminderden de natuurlijk voorkomende (niet-tijdgesloten) dopaminetonen en werden deze gekwantificeerd en geanalyseerd door de eerste 5-onderzoeken (vroeg) te vergelijken met de onderzoeken 11 tot 15 (midden) en de laatste 5-proeven (laat) in de prequinine-periode , 10 seconden vóór kinine-infusie, met behulp van herhaalde metingen van de variantie (ANOVA). Aanzienlijke veranderingen in de dopamineconcentratie in de loop van de tijd, tijdsgebonden aan de kinine-infusie, werden beoordeeld met behulp van twee binnen de proefpersonen herhaalde metingen ANOVA's variërende fase (baseline, kinine en kinine + geneesmiddel [aCSF of CP-376395]) × periode (prequinine, kinine, postquinine). Wanneer significante hoofd- of interactieve effecten werden gedetecteerd, werden alle paarsgewijze vergelijkingen gemaakt met de post hoc-tests van Tukey voor meerdere vergelijkingen met alfa ingesteld op .05.

Dopamine-afgiftegebeurtenissen deden zich onafhankelijk voor van eventuele toegepaste stimuli of door een experimentator gecontroleerde gedragsactie in de basislijnperiode. Om te bepalen hoe aversieve stimuli de waarschijnlijkheid van dopamine-afgiftegebeurtenissen met hoge concentratie beïnvloedden, werd elk 100-msec-monster bij elke test voor elke rat voorzien van een tijdstempel als de concentratie 40 nmol / L of hoger was. Deze drempelwaarde ligt binnen het bereik van de affiniteiten voor D1-receptoren met hoge affiniteit en is de geschatte gemiddelde waarde van spontane dopamine-afgiftegebeurtenissen (34, 35). Uit deze karakterisering werden de transiënte frequentie en amplitude gekwantificeerd en geanalyseerd. Een tweezijdige ANOVA werd gebruikt om de hoofdeffecten van de periode (kinine versus postquinine) en het geneesmiddel (aCSF vs. CP-376395) te identificeren. De post-hoc testen van Tukey voor meerdere vergelijkingen werden gebruikt om significante verschillen te identificeren binnen de periode en het geneesmiddel. In alle gevallen was het alpha-niveau voor significantie .05. Statistische vergelijkingen werden gemaakt met behulp van in de handel verkrijgbare software (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Taste Reactivity Data Analysis

Smaakreactiviteit werd geanalyseerd in een frame-voor-frame analyse met behulp van digitale video die op de testdag werd opgenomen in aCSF- en CP-376395-geïnjecteerde ratten (n = 5 in elke groep). De voorzichtige en aversieve smaakreactiviteit werd geteld in de prequinine- en kinineperioden met behulp van de techniek van Grill en Norgren (36). Mondbewegingen die overeenkwamen met de driehoeksvorm voor een duur van meer dan 90 msec werden geteld als aversief. Deze criteria uitgesloten alle neutrale en ingenomen mondbewegingen, die afzonderlijk werden geteld. Gevallen waarbij de tong uitsteekt en de middellijn kruisten, werden als appetijtelijk geteld. Het resterende likgedrag werd geteld als neutraal likken. Statistische analyses van alle gedragsgegevens werden uitgevoerd met behulp van in de handel verkrijgbare software (Statistica).

Zelfbeheer en opnieuw instellen

Licht voedselbeperkte ratten (15-18 g / dag) werden getraind om op een hendel voor sucrose-pellets te drukken. Nadat de hendel was ingedrukt (~ 3–5 dagen), werden intraorale en intraveneuze katheters geïmplanteerd zoals hierboven beschreven. Na herstel kregen de ratten weer voedselbeperkingen en werden ze getraind om zelf cocaïne toe te dienen (.3 mg / .2 ml / infusie, IV) volgens een vaste-ratio 1-schema in computer-gekoppelde operante conditioneringskamers ingesloten in geluiddempende cabines (Med Associates). Toen de cocaïnesessie begon, verlichtte een huislamp de kamer en een cue-lampje boven de actieve hendel gaf aan dat er cocaïne beschikbaar was. Elke cocaïne-infusie ging gepaard met het uitschakelen van het huislicht en het cue-licht, en een time-outperiode van 20 seconden, waarin de hendel uitgeschoven bleef en de reacties werden geregistreerd maar geen versterking opleverden. Er werd ook gereageerd op een tweede inactieve hendel. Na de time-outperiode gingen het huislicht en het keu-licht aan en signaleerden de beschikbaarheid van cocaïne. Sessies voor zelftoediening vonden plaats in een reeks van vier door de experimentator gecontroleerde 6-daagse cycli, bestaande uit 3 dagen zelftoediening van cocaïne en 3 dagen zonder cocaïne in de thuiskooi. Na de derde cyclus ondergingen alle ratten VTA-canulatiechirurgie en begonnen hun vierde cyclus na 2 weken herstel. Elke dagelijkse cocaïnesessie eindigde wanneer ratten een vast maximum aantal cocaïne-infusies bereikten (25 infusies gedurende de eerste 9 dagen van toegang vóór VTA-canulatie en 30 infusies voor de laatste drie cocaïne-sessies na VTA-canulatie). Uitsterven bestond uit dagelijkse sessies van 2 uur waarin elke druk op de hendel resulteerde in een infuus met zoutoplossing, maar geen signaallampjes of cocaïne-afgifte. Zodra aan het extinctiecriterium was voldaan (<15 actieve hefboomreacties voor het terminale 2-daagse gemiddelde; Tabel S1 in Supplement 1), werd elke rat getest op door kinine geïnduceerde herplaatsing. Om de mogelijke verwarring van spontaan herstel te voorkomen, werd de herplaatsingstest voor elk dier uitgevoerd de dag nadat aan de uitstervingscriteria was voldaan. Vóór elke herintroductie sessie ontvingen ratten intra-VTA micro-injecties van aCSF (n = 4) of CP-376395 (n = 5). Reinstatement sessies begonnen met 15 intraorale infusies van kinine toegediend in de cocaïne zelftoedieningskamer op dezelfde manier als in het vorige experiment gedurende 15 minuten. Vijf minuten na afgifte van kinine werden de hefbomen verlengd en werden responsen geregistreerd voor 1 uur.

Reinstatement Data Analysis

Veranderingen in het hefboompersgedrag in het eerste uur van elke sessie werden geanalyseerd met behulp van een tweewegs-ANOVA die de between-subjects-factor van het geneesmiddel (aCSF, CP-376395) × de within-subjects factor van de dag (uitsterven, herstel, posttest) varieerde . Extinctie-respons werd gedefinieerd als de laatste dag van de extinctie-training en de posttest-respons was een laatste sessie getest onder uitstervingsomstandigheden zonder toediening van kinine. Significante verschillen in gedrag ten aanzien van het zoeken naar drugs werden waar mogelijk geïdentificeerd door de post hoc-tests van Tukey voor meerdere vergelijkingen met alfa ingesteld op .05.

histologie

Na afloop van de experimentele procedures werden alle proefpersonen met koolstofdioxide geëuthanaseerd. Om de plaatsing van de opname-elektroden te controleren, werden kleine elektrolytische laesies gecreëerd door een stroom (250 μA) door een roestvrijstalen elektrode te laten lopen die was geplaatst op de diepte waarop de opname plaatsvond. Hersenen werden vervolgens verwijderd en ondergedompeld in 10% formaldehyde gedurende 14 dagen. Ze werden vervolgens in 40-μm secties gesneden, gemonteerd, gekleurd met .25% thionine en bedekt met een deklaag. Afbeeldingen van de canules en elektrodenplaatsingen van de voltammetrie- en reinstatementexperimenten worden gepresenteerd in Figuren S1 en S2 in Supplement 1, respectievelijk (37).

Resultaten

Om de temporele dynamiek van dopaminereducties veroorzaakt door aversieve gebeurtenissen te onderzoeken, gebruikten we fast-scan cyclische voltammetrie in vrij bewegende ratten blootgesteld aan korte intraorale infusies van de onsmakelijke, bittere smaak van kinine. Met dit ontwerp kan de affectieve respons van een dier gelijktijdig met de beoordeling van terminale dopaminevrijgave in het NAc op een subseconde tijdframe (16, 19). Zoals verwacht, leidde over de 30-minieme testsessie (1-infusie / min) de blootstelling aan kinine tot de expressie van aversieve smaakreactiviteit die was vergrendeld in tijdzones voor terminale dopamine-afgifte (Figuur 1B; fase 2, prequinine vergeleken met kinine / postquinine-perioden, links en rechts; Figuur S3 in Supplement 1). Intrigerend toonden dopamine-reducties twee discrete temporele signaturen: een onmiddellijk zichtbare, voorbijgaande daling tijdens elke blootstelling aan kinine, evenals een langer durende verlaging van de natuurlijk voorkomende dopaminetoon die pas opkwam na herhaalde blootstelling aan kinine. Dit laatste effect werd gekwantificeerd als een significante verlaging in de middelste (proeven 11-15) en late (proeven 26-30) proeven, vergeleken met de vroege (eerste 5) onderzoeken in de prequinine periode 10 seconden vóór kinine-infusie (Figuur 1B, rechts). Deze gegevens bevestigen het vermogen van aversieve stimuli om de terminale dopamine concentratie te verlagen en onthullen een tijdelijke complexiteit voor deze respons.

Miniatuurafbeelding van figuur 1. Opent een grote afbeelding    

Figuur 1

Corticotropine-afgevende factor regulatie van dopamine signalering tijdens de ervaring van een onvermijdelijke aversieve stimulus. (A) Representatieve fluctuaties in natuurlijk voorkomende dopamineconcentratie in de schil van de nucleus accumbens in een gedragsbestrijdende (links) en experimentele (rechter) rat in de basislijnfase (fase 1). (B) Veranderde dopamine-signalering als reactie op de intraorale toediening van kinine (fase 2). Reducties kunnen zowel acuut worden waargenomen in reactie op kinine (x-as) als ook in brede zin over onderzoeken (y-as, prequinine [Pre Q] -periode). (B) (uiterst rechts) Intra-orale toediening van met kinine verlaagde tonische dopamine-concentratie gemeten tijdens onderzoeken in de prequinine-periode van fase 2 (variantie-analyse hoofdeffect: proeven F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey's post-hoc, *p <.05, significante afname in midden- en late onderzoeken vergeleken met vroege onderzoeken). (C) Door kinine geïnduceerde reducties in dopamine-signalering werden verzwakt door intraventrale tegmentale gebied-injecties van de corticotropine-afgevende factorantagonist, CP-376395 (fase 3). aCSF, kunstmatige hersenvocht; DA, dopamine; Post Q, postquinine.

Vervolgens vroegen we of deze aversie-geïnduceerde daling van terminale dopamine wordt beïnvloed door CRF-signalering in de VTA (21). In fase 3 ontvingen dieren intra-VTA-micro-injecties van de CRF-antagonist CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) of aCSF (.3 μL / min), terwijl intra-orale kinine afgifte en snelle scan cyclische voltammetrie-opnamen werden voortgezet (Figuur 1C, juist; Figuur S1 in Supplement 1). CRF-antagonisme in de VTA had geen effect op het vermogen van kinine om een ​​snelle, voorbijgaande afname van de dopamineconcentratie tijdens de kinine-intra-orale infusieperiode te veroorzaken (Figuur 1C). In tegenstelling hiermee heeft CRF-antagonisme in de VTA het remmende effect van kinine op niet-tijdgebonden dopaminetoon tijdens de prequinine- en postquinine-perioden (Figuur 1C). Door middel van middeling van proeven kan een tijdgemiddelde dopamine-concentratie worden gevisualiseerd (Figuur 2A, B), samen met de acute verlaging die het gevolg is van kinine-infusie. Een verzwakking van deze respons kan worden gevisualiseerd na CRF-antagonisme (Figuur 2D) en gekwantificeerde volgende chemometrische analyse (Figuur 3A, B).

Miniatuurafbeelding van figuur 2. Opent een grote afbeelding    

Figuur 2

Tijdgemiddelde dopamineconcentratieverandering tijdens kinine-infusie en na blokkade van de corticotropine-afgevende factorreceptor. Tweedimensionale kleurrepresentaties van cyclische voltametrische gegevens verzameld voor 50 seconden rond kinine-infusies, gemiddeld over proeven voor elke fase van het experiment. De Y-as is de toegepaste spanning (Eapp) en de X-as is de tijd (seconden [s]). Veranderingen in stroom bij de koolstofvezelelektrode zijn in kleur aangegeven. In fase 2 verminderde de kinine-infusie de tijdsgemiddelde dopamineconcentratie in de controle (A) en experimenteel (B) dieren. (C) Deze verlaging hield aan bij ratten die kunstmatig cerebrospinale vloeistof (aCSF) -infusies bilateraal in het ventrale tegmentale gebied kregen toegediend. (D) Bilaterale infusies van de corticotropine-afgevende factor-antagonist CP-376395 verzwakt deze vermindering. Verticale gestippelde lijnen geven tijdpunten aan waarin cyclische voltammogrammen zijn uitgezet om de aanwezigheid van dopamine (links), de reductie door kinine (midden) en de pH-verandering na intraorale infusie (rechts) te illustreren.

Miniatuurafbeelding van figuur 3. Opent een grote afbeelding    

Figuur 3

Intra-orale toediening van de aversieve smaak, kinine, verminderde dopamine concentratie op een corticotropine-afgevende factor-afhankelijke manier. Veranderingen in de dopamine (DA) -concentratie, bepaald via analyse van hoofdcomponenten, worden uitgezet (A) en (B). (EEN) Kinine verlaagde de dopamineconcentratie significant ten opzichte van de uitgangswaarde (fase 1) in kunstmatig cerebrospinaal vocht (aCSF) -injectie van ratten (analyse van variantieperiode × geneesmiddelinteractie; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey's post-hoc, *p <.05). (B) De kinine-geïnduceerde dopaminevermindering was verzwakt in CP-376395-geïnjecteerde ratten (analyse van variantieperiode × geneesmiddelinteractie; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey's post-hoc, *p <05, significante afname van met CP-376395 behandelde dieren alleen in de kinineperiode). De dopaminevermindering werd omgekeerd door intraventrale tegmentale injecties van CP-376395, maar alleen in de prequinine (Pre-Q) en postquinine (Post-Q) perioden waarin kinine niet aanwezig was. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde + SEM.

Veranderingen in terminale dopamineconcentratie in gedragen dieren zouden kunnen worden aangestuurd door veranderingen in de frequentie of amplitude van dopamine-afgiftegebeurtenissen (38). Hier hebben we waargenomen dat kinine de dopaminetoon verminderde door selectief de afgiftefrequentie te verminderen, en dit effect werd omgekeerd door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren (Figuur 4A). Gecombineerd geven deze gegevens aan dat bij aversieve stimulering CRF-signalering in de VTA de dopaminetoon onderdrukt in de NAc door de frequentie van dopamine-afgiftegebeurtenissen te moduleren.

Miniatuurafbeelding van figuur 4. Opent een grote afbeelding    

Figuur 4

Kinine verminderde de frequentie van dopamine-afgiftegebeurtenissen. (A) De aversieve kinine-stimulus verlaagde de dopamineverschuivingsfrequentie in de periode na de intraorale infusie, en dit effect werd omgekeerd door de corticotropine-afgevende factor antagonist [kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) baseline in vergelijking met aCSF postquinine (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) De kinine-infusie had geen effect op de afgifte-amplitude gedurende dezelfde periode (F1,10 =. 75, p > .05). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde + SEM.

Aversieve stimuli regelen niet alleen de affectieve toestand, maar ook het slecht aangepaste gemotiveerde gedrag van het zoeken naar drugs (3, 9, 39, 40), die innig verbonden is met de dopaminesignalering van de middenhersenen (41, 42) en gereguleerd door CRF (43, 44, 45, 46). We hebben daarom getest of blootstelling aan kinine en de daarmee gepaard gaande daling van NAc-dopamine voldoende zijn om het zoeken naar geneesmiddelen in een herstelparadigma te stimuleren. Ratten werden getraind om een ​​hendel in te drukken voor een intraveneuze infusie met cocaïne. Na een periode van stabiele zelftoediening werd het hefboom-aandrukgedrag teniet gedaan door de beschikbaarheid van cocaïne stop te zetten. Na extinctie ontvingen ratten onvermijdelijke intraorale kinine-infusies (1-infusie / min voor 15 minuten) gevolgd door de mogelijkheid om de hendel in te drukken die eerder cocaïne leverde. De toediening van de kinine verhoogde de hendel en drukte alleen op de actieve hendel (Figuur 5A; Figuur S4 in Supplement 1), wat aantoont dat een aversieve stimulus die de dopaminetoon onderdrukt, ook drugszoekend gedrag kan herstellen. Bovendien werd herplaatst gedrag volledig voorkomen door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren (Figuur 5A; Figuur S2 in Supplement 1). Intrigerend genoeg, hoewel CRF-antagonisme het herinstellingsgedrag blokkeerde, bespaarde het de waargenomen aversieve eigenschappen van kinine, zoals blijkt uit de aanhoudende expressie van aversieve smaakreactiviteit (Figuur 5B). Samengevat tonen deze gegevens aan dat een aversieve stimulus die de dopaminetoon onderdrukt, ook het drugzoekgedrag kan herstellen en beide reacties kunnen worden voorkomen door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren.

Miniatuurafbeelding van figuur 5. Opent een grote afbeelding    

Figuur 5

Motiverende processen, maar geen hedonistische expressie, werden gereguleerd door de corticotropine-afgevende factor. (A) Na extinctie (Ext) veroorzaakten intra-orale infuussies van kinine cocaïne zoeken in de herplaatstest (Rein) in kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) -behandelde ratten, een effect dat werd omgekeerd door intraventrale tegmentale gebiedsinjecties van CP-376395 (analyse van variantie drugs X dag interactie; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukey's post-hoc, *p <.05). (B) Intra-orale toediening van de aversieve smaak, kinine, veroorzaakte de expressie van aversieve smaakreactiviteit in met CSF behandelde ratten. Dit effect werd niet gewijzigd door injecties met intraventraal tegmentaal gebied van CP-376395 (t1,9 =. 98, p > .05). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde + SEM. Post, postquinine.

Discussie

Dit rapport belicht een mechanisme waarmee aversieve stimuli het motiverende circuit kunnen aanzetten om gedrag op te wekken dat op drugs lijkt. Intraorale infusies van de aversieve smaakstof, kinine, veroorzaakten zowel fasische als tonische reducties in terminale dopamine-signalering (dwz reducties over seconden en over minuten). Eerdere rapporten beschreven snelle, fasische, aversie-geïnduceerde afnames van dopamine-afgifte (16). Bij afwezigheid van direct aversieve stimulatie kunnen de tijdelijke afgiftegebeurtenissen die een tonisch signaal bevatten ook in de tijd worden gemiddeld over minuten (47). Met behulp van deze benadering hebben we geconstateerd dat cocaïne-voorspellende stimuli een negatief effect kunnen veroorzaken en tegelijkertijd zowel fasische als tonische dopamine-signalering in het NAc kunnen verminderen. (19). Interessant is dat we hebben waargenomen dat de tonische, maar niet de fasische, reductie omgekeerd was door CRF-receptoren in de VTA te blokkeren. Hoewel deze manipulatie de waargenomen aversieve eigenschappen van kinine niet beïnvloedde, deed het het door kinine geïnduceerde zoeken naar cocaïne teniet, wat aantoont dat aversieve stimuli het zoeken naar medicijnen in een staat met een lage dopaminetoon kunnen stimuleren. Aanvullende studies zullen nodig zijn om zowel het mechanisme als de potentiële gedragsmatige significantie van de fasische afname van dopamine in reactie op aversieve stimuli te karakteriseren.

Deze bevindingen onderstrepen de noodzaak om de ogenschijnlijk complexe manier waarop aversieve stimuli werken op beloningscircuits te onderzoeken om gedrag te motiveren, dopamine-signalering in sommige situaties te verhogen en dopamine-signalering in andere situaties te verminderen. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat aversieve elektrische footshock de CRF-activiteit in de VTA verhoogt (45, 46), wat op zijn beurt de dopamine-neuronactiviteit kan verhogen (25, 44, 45, 48) omen herstel het zoeken naar drugs (43, 45, 46). Hoewel deze bevindingen op gespannen voet lijken te staan ​​met het huidige rapport, zijn ze consistent met terminale maten van dopamine-signalering met behulp van microdialyse die typisch verhogingen in dopamineconcentratie gedurende enkele minuten rapporteren tijdens en na aversieve stimulatie die het zoeken naar gegraven bevordert. (49, 50, 51, 52). TDe huidige gegevens zijn provocerend omdat ze aantonen dat aversieve stimuli die dopamine-signalering verminderen, ook het zoeken naar medicijnen kunnen stimuleren en dat beide verschijnselen onder controle van CRF zijn.

Een mogelijke verklaring voor hoe stijgingen en dalingen van dopamine-signalering beide kunnen leiden tot het zoeken naar geneesmiddelen kan worden gevonden in de cellulaire organisatie van dopamine-doelregio's.

Fenotypisch verschillende striatale neuronenpopulaties zijn afgestemd om differentieel gevoelig te zijn voor stijgingen of dalingen van de dopamineconcentratie.

  • In het dorsale striatum worden D1-receptor-expresserende MSN's met lage affiniteit die de directe motorische outputroute omvatten, geactiveerd door stijgingen van dopamine die vrijwillige beweging bevorderen.
  • Op overeenkomstige wijze worden D2-receptor-expresserende MSN's met hoge affiniteit, die de indirecte motoroutputroute omvatten, geremd door een hoge dopaminetoon maar zijn gevoelig voor en geactiveerd door fasische pauzes in dopamine die gedrag onderdrukken [voor overzicht, zie (26)].

Thier is het groeiende bewijs dat deze organisatie in belangrijke mate in het ventrale striatum parallel loopt. In het NAc activeren fasische toenames van dopamine-signalering dopamine-receptor-afhankelijke MSN's met lage affiniteit die belonen voor belonen bevorderen.

Omgekeerd activeren verlagingen van dopamine-signalering dopamine-receptor-expresserende MSN's met hoge affiniteit en bevorderen ze aversie (27, 30, 53).

In de huidige onderzoeken was kinine waarschijnlijk betrokken bij het laatste circuit, en diende als een aversieve omgevingsstressor die de dopamine-signalering op een CRF-afhankelijke manier deed afnemen en het zoeken naar geneesmiddelen promootte.. Andere ethologisch relevante omgevingsstimuli kunnen dopamine-signalering in het NAc verhogen en tot hetzelfde gedragsresultaat leiden door verschillende schakelingen in te schakelen.

NAc dopamine signalering is sterk betrokken bij de mechanismen die verslaving bevorderen. NAc dopamine is essentieel voor beloningsgerelateerd leren (54) en de juiste reacties op aanmoedigingspunten (55), ter ondersteuning van het idee dat dopamine-signalering de motiverende waarde van versterkende stimuli stimuleert of stempelt (42) en draagt ​​aanzienlijk bij aan het zoeken naar dwangmatig drugs (41, 56).

Als dit wordt aanvaard, kan het intuïtief zijn om dopamine-verheffende stimuli voor te stellen die het zoeken naar geneesmiddelen veroorzaken, maar minder om je voor te stellen hoe aversieve stimuli die dopamine-signalering verminderen, dit volbrengen.

Sommige van de vroegste theorieën over alcohol- en drugsmisbruik suggereerden echter dat terugtrekking van drugs werkt via negatieve versterkingsmechanismen om terugval te bevorderen bij verslaafden die proberen abstinent te blijven (57, 58, 59). Hoewel daaropvolgende testen van deze theorieën zich afvroegen of acute terugtrekking zou kunnen bijdragen aan een aandoening die wordt gekenmerkt door chronische terugval na langdurige perioden van onthouding van drugs (60, 61, 62, 63), hebben negatieve versterkingsmechanismen duidelijk een rol.

De vele neuroadaptaties die gepaard gaan met chronisch drugsgebruik en ongevoeligheid en tolerantie voor beloning bevorderen (7, 56, 64, 65, 66) zou de gevoeligheid voor omgevingsstressoren een nog belangrijker factor kunnen maken bij het bevorderen van terugval in drugsverslaafde bevolkingsgroepen.

IIn feite lijkt zelfs cocaïne zelftoediening van moment tot moment gepaard te gaan met negatief versterkingleer gemedieerd door striatale dopamine-signalering. Naarmate de dopamineconcentratie daalt, wordt de zelftoediening betrouwbaar hervat en nemen de dieren de cocaïne-inname op om de dopamineconcentratie in de gewenste hersenen te behouden (67, 68). Tijdens zelftoediening kunnen dieren leren reageren om een ​​verlaagde staat van dopamine te voorkomen, en het product van deze leer met negatieve versterking kan vervolgens worden gebruikt door aversieve stimuli die de dopaminetoon verlagen. Het huidige rapport identificeert een mogelijk dopaminerge mechanisme van deze aversieve motivatie waarbij CRF is betrokken, een stress-geactiveerde neuromodulator.

Aversieve stimuli verminderen de dopamine-signalering, waarbij dit mechanisme en de daarmee gepaard gaande emotionele toestanden (bijv. Negatief affect of verlangen) worden ingeschakeld bij afwezigheid van beschikbaarheid van geneesmiddelen. De huidige bevindingen suggereren inderdaad dat verslaafden op de meest efficiënte manier stress-geïnduceerde dalingen in dopamine-signalering corrigeren door zelf-toediening van cocaïne.

Erkenningen en onthullingen

Dit werk werd gefinancierd door de Amerikaanse National Institutes of Health (R01-DA015758, JRM en R00-DA025679, RAW).

We danken M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans en E. Hebron voor bijdragen aan het manuscript.

De auteurs verklaren geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.

Bijlage A. Aanvullende materialen

Referenties

  1. American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. 5e druk. American Psychiatric Association, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM en Sinha, R. Craving voorspelt de tijd tot terugval van cocaïne: verdere validatie van de Nu en Korte versies van de vragenlijst voor het vragen naar cocaïne. Drug Alcohol Depend. 2008; 93: 252-259
  3. Bekijk in artikel
  4. | Abstract
  5. | Volledige tekst
  6. | Volledige tekst PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Bekijk in artikel
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Bekijk in artikel
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Bekijk in artikel
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Bekijk in artikel
  22. | Abstract
  23. | Volledige tekst
  24. | Volledige tekst PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Bekijk in artikel
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Bekijk in artikel
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Bekijk in artikel
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Bekijk in artikel
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Bekijk in artikel
  44. | Abstract
  45. | Volledige tekst
  46. | Volledige tekst PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Bekijk in artikel
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Bekijk in artikel
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Bekijk in artikel
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Bekijk in artikel
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Bekijk in artikel
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Bekijk in artikel
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Bekijk in artikel
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Bekijk in artikel
  78. | Abstract
  79. | Volledige tekst
  80. | Volledige tekst PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Bekijk in artikel
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Bekijk in artikel
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Bekijk in artikel
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Bekijk in artikel
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Bekijk in artikel
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Bekijk in artikel
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Bekijk in artikel
  108. | Abstract
  109. | Volledige tekst
  110. | Volledige tekst PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Bekijk in artikel
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Bekijk in artikel
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Bekijk in artikel
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Bekijk in artikel
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Bekijk in artikel
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Bekijk in artikel
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Bekijk in artikel
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Bekijk in artikel
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Bekijk in artikel
  145. | Abstract
  146. | Volledige tekst
  147. | Volledige tekst PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Bekijk in artikel
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Bekijk in artikel
  155. Bekijk in artikel
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Bekijk in artikel
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Bekijk in artikel
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Bekijk in artikel
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Bekijk in artikel
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Bekijk in artikel
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Bekijk in artikel
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Bekijk in artikel
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Bekijk in artikel
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Bekijk in artikel
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Bekijk in artikel
  195. | Abstract
  196. | Volledige tekst
  197. | Volledige tekst PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Bekijk in artikel
  201. | PubMed
  202. Bekijk in artikel
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Bekijk in artikel
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Bekijk in artikel
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Bekijk in artikel
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Bekijk in artikel
  217. | PubMed
  218. Bekijk in artikel
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Bekijk in artikel
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Bekijk in artikel
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Bekijk in artikel
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Bekijk in artikel
  234. | PubMed
  235. Bekijk in artikel
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Bekijk in artikel
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Bekijk in artikel
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Bekijk in artikel
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Bekijk in artikel
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Bekijk in artikel
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Bekijk in artikel
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Bekijk in artikel
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Bekijk in artikel
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., en O'Malley, S. Door stress geïnduceerde hunkering en stressrespons bij personen die afhankelijk zijn van cocaïne. Psychopharmacology (Berl). 1999; 142: 343-351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR en O'Malley, SS Psychologische stress, drugsgerelateerde aanwijzingen en cocaïnewens. Psychopharmacology (Berl). 2000; 152: 140-148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM en Kreek, MJ Hypothalamische-hypofyse-bijnier-as en sympatho-adreno-medullaire responsen tijdens stress-geïnduceerde en door drugs-cue-geïnduceerde cocaine hunkeringstoestanden. Psychopharmacology (Berl). 2003; 170: 62-72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW en O'Brien, CP Stemstatus en recent cocaïnegebruik zijn niet geassocieerd met niveaus van cocaïne-cue-reactiviteit. Drug Alcohol Depend. 2000; 59: 33-42
  275. Koob, GF en Le Moal, M. Verslaving en het antireparatiesysteem van de hersenen. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR en Blacktop, JM Neurobiologische mechanismen die bijdragen aan stressgerelateerd cocaïnegebruik. Neurofarmacologie. 2014; 76: 383-394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR en Fiore, MC Verslavingsmotivatie geherformuleerd: een affectief verwerkingsmodel van negatieve bekrachtiging. Psychol Rev. 2004; 111: 33-51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K. en Sinha, R. Verbeterde gevoeligheid voor stress en drugs- en alcoholbehoeften bij mensen die niet afhankelijk zijn van cocaïne in vergelijking met sociale drinkers. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 796-805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS en Carelli, RM Gedrags- en elektrofysiologische indices van negatief affect voorspellen cocaïne zelftoediening. Neuron. 2008; 57: 774-785
  280. Cabib, S. en Puglisi-Allegra, S. De mesoaccumbens dopamine in het omgaan met stress. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79-89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL en Roitman, MF Codering van aversie door dopamine en de nucleus accumbens. Front Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. en Schultz, W. Preferentiële activering van dopamineneuronen van de middenhersenen door middel van appetitive in plaats van aversieve stimuli. Natuur. 1996; 379: 449-451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ en Bolam, JP Uniforme remming van dopamineneuronen in het ventrale tegmentale gebied door aversieve stimuli. Wetenschap. 2004; 303: 2040-2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM en Carelli, RM Realtime chemische reacties in de nucleus accumbens differentiëren belonende en aversieve stimuli. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC en Cheer, JF Subsecon dopamine-afgifte in de nucleus accumbens voorspelt geconditioneerde straf en het succesvol vermijden ervan. J Neurosci. 2012; 32: 14804-14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., en Aragona, BJ Aversieve stimuli differentiëren op verschillende manieren real-time dopamine-transmissiedynamica binnen de nucleus accumbens-kern en shell. J Neurosci. 2012; 32: 15779-15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Cocaine aanwijzingen zorgen voor tegengestelde contextafhankelijke verschuivingen in beloningverwerking en emotionele toestand. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067-1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP en Williams, JT CRF-verhoging van door GIRK-kanaal gemedieerde transmissie in dopamine-neuronen. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1926-1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., en Phillips, PE CRF werkt in de middenhersenen om accumbens dopamine-afgifte te verminderen tot beloningen, maar niet hun voorspellers. Nat Neurosci. 2013; 16: 383-385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI en Ungless, MA Fasische excitatie van dopamine-neuronen in ventrale VTA door schadelijke prikkels. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894-4899
  291. Matsumoto, M. en Hikosaka, O. Twee soorten dopamine-neuronen brengen duidelijk positieve en negatieve motivatiesignalen over. Natuur. 2009; 459: 837-841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA en Budygin, EA Verhoogde fasische dopamine signalering in het mesolimbische pad tijdens sociale nederlaag bij ratten. Neuroscience. 2009; 161: 3-12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE en Bonci, A. Corticotropine-afgevende factor verhoogt muis ventraal tegmentaal gebied dopamine neuron vuurt door een proteïne kinase C-afhankelijke verbetering van Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157-2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., en Hikosaka, O. Dopamine in motivationele controle: beloning, aversie en waarschuwingen. Neuron. 2010; 68: 815-834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. en Nakanishi, S. Aversief gedrag geïnduceerd door optogenetische inactivatie van capillaire neuronen van het ventrale tegmentale gebied wordt gemedieerd door dopamine D2-receptoren in de nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455-6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR en Wang, Z. Nucleus accumbens dopamine bemiddelt op differentiële wijze de vorming en instandhouding van monogame parenbindingen. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Voorbijgaande neuronale remming onthult tegengestelde rollen van indirecte en directe paden in sensitisatie. Nat Neurosci. 2011; 14: 22-24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Celtype-specifiek verlies van BDNF-signalering bootst optogenetische controle van cocaïnebeloning na. Wetenschap. 2010; 330: 385-390
  299. Lobo, MK en Nestler, EJ De striatale evenwichtsoefening bij drugsverslaving: verschillende rollen van directe en indirecte weg middelgrote stekelige neuronen. Front Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Self, DW en Stein, L. Receptor-subtypen in opioïde en stimulerende beloning. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87-94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ en Aragona, BJ Ontwikkeling van gedragsvoorkeuren voor de optimale keuze na onverwachte beloningsvermelding wordt gemedieerd door een reductie van D2-achtige receptortoon in de nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572-2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB en Young, AB Anatomische en affiniteitstoestandvergelijkingen tussen dopamine D1- en D2-receptoren in het centrale zenuwstelsel van de rat. Neuroscience. 1989; 30: 767-777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM en Carelli, RM Extinctie van cocaïne zelftoediening onthult functioneel en temporeel verschillende dopaminerge signalen in de nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661-669
  304. Grill, HJ en Norgren, R. De smaakreactiviteitstest. I. Mimetische reacties op smaakstimuli in neurologisch normale ratten. Brain Res. 1978; 143: 263-279
  305. Swanson, LW Brain Maps. 3e ed. Elsevier Academic Press, Oxford, VK; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM en Wightman, RM Preferentiële verhoging van dopamine-transmissie in de nucleus accumbens-schaal door cocaïne is te wijten aan een directe toename van fasische dopamine-afgiftegebeurtenissen. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831
  307. Koob, GF en Le Moal, M. Drugsmisbruik: Hedonale homeostatische ontregeling. Wetenschap. 1997; 278: 52-58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., en Stewart, J. Het herstelmodel van terugval van drugs: geschiedenis, methodologie en belangrijke bevindingen. Psychopharmacology (Berl). 2003; 168: 3-20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM en Carelli, RM Subsecon dopamine-afgifte bevordert het zoeken naar cocaïne. Natuur. 2003; 422: 614-618
  310. Wijs, RA Dopamine, leren en motivatie. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN en Mantsch, JR Augmented cocaine seeking in respons op stress of CRF toegediend in het ventrale tegmentale gebied na langdurige toegang tot zelftoediening wordt gemedieerd door CRF receptor type 1 maar niet CRF receptor type 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396-11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW en Bonci, A. Chronische cocaïne verbetert de corticotropine-afgevende factor-afhankelijke potentiatie van excitatoire transmissie in dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci. 2009; 29: 6535-6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA, en jij, ZB Ervaring met cocaïne regelt de controle van glutamaat en dopamine in de hersenen door corticotropine-afgevende factor: een rol bij door stress geïnduceerde terugval naar het zoeken naar medicijnen. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396
  314. Wang, B., You, ZB, Rice, KC en Wise, RA Stress-geïnduceerde terugval naar cocaïne zoeken: Rollen voor de CRF (2) receptor en CRF-bindend eiwit in het ventrale tegmentale gebied van de rat. Psychopharmacology (Berl). 2007; 193: 283-294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Bronnen die bijdragen aan de gemiddelde extracellulaire concentratie van dopamine in de nucleus accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252-262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. en Bonci, A. Corticotropine-afgevende factor vereist CRF-bindend eiwit om NMDA-receptoren te stimuleren via CRF-receptor 2 in dopamine-neuronen. Neuron. 2003; 39: 401-407
  317. Kalivas, PW en Duffy, P. Tijdsverloop van extracellulaire dopamine en gedragssensibilisatie voor cocaïne. I. Dopamine-axonklemmen. J Neurosci. 1993; 13: 266-275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. en Glowinski, J. Selectieve activering van het mesocorticale DA-systeem door stress. Natuur. 1976; 263: 242-244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS en Zigmond, MJ Differentiaaleffect van stress op in vivo dopamine-afgifte in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale cortex. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC en Kalivas, PW Limbische en motorische circuits die ten grondslag liggen aan footshock-geïnduceerde herstel van cocaïne-zoekgedrag. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., en Nakanishi, S. Pathway-specifieke modulatie van nucleus accumbens bij beloning en aversief gedrag via selectieve zenderreceptoren. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342-347
  322. Smith-Roe, SL en Kelley, AE Gelijktijdige activering van NMDA- en dopamine D1-receptoren in de nucleus accumbens-kern is vereist voor appetitief instrumenteel leren. J Neurosci. 2000; 20: 7737-7742
  323. Berridge, KC en Robinson, TE Wat is de rol van dopamine bij beloning: Hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369
  324. Wise, RA en Koob, GF De ontwikkeling en instandhouding van drugsverslaving. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 254-262
  325. Solomon, RL en Corbit, JD Een tegenstander-proces theorie van motivatie. II. Sigarettenverslaving. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158-171
  326. Solomon, RL en Corbit, JD Een tegenstander-proces theorie van motivatie. I. Temporele dynamiek van affect. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145
  327. Wikler, A. Recente vooruitgang in onderzoek naar de neurofysiologische basis van morfineverslaving. Am J Psychiatry. 1948; 105: 329-338
  328. Robinson, TE en Berridge, KC De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291
  329. Stewart, J. Geconditioneerde en niet-geconditioneerde geneesmiddeleffecten bij terugval naar zelfmedicatie met opiaten en stimulerende middelen. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591-597
  330. Stewart, J., de Wit, H., en Eikelboom, R. De rol van ongeconditioneerde en geconditioneerde geneesmiddeleffecten bij de zelftoediening van opiaten en stimulantia. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268
  331. Stewart, J. en Wise, RA Herstel van de gewoontoedieningen van heroïne: morfine stimuleert en naltrexon moedigt hernieuwd reageren na het uitsterven aan. Psychopharmacology (Berl). 1992; 108: 79-84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., en Koob, GF Geconditioneerde intrekking stimuleert het heroïnegebruik en verlaagt de gevoeligheid van de beloning. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, en Phillips, PE Overmatig gebruik van cocaïne is het gevolg van verminderde fasische dopamine-signalering in het striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704-709
  334. Koob, GF Negatieve versterking bij drugsverslaving: de duisternis binnenin. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559-563
  335. Tsibulsky, VL en Norman, AB Verzadigingsdrempel: een kwantitatief model van gehandhaafde zelftoediening door cocaïne. Brain Res. 1999; 839: 85-93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D. en Justice, JB Jr. Fluctuaties in de concentratie van nucleus accumbens dopamine tijdens intraveneuze cocaïne zelftoediening bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 1995; 120: 10-20