Adolescentie als een gevoelige periode van hersenontwikkeling (2015)

Publicatiefase: In Press Gecorrigeerd bewijs

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tics.2015.07.008

Plasticiteit en gevoelige perioden definiëren

In de 1960s onderzochten Wiesel en Hubel het effect van monoculaire deprivatie voor 1-4 maanden na opening van de ogen. Neuronen in de overeenkomstige visuele cortex verloren vervolgens de responsiviteit op stimuli die waren gericht op het voorheen beroofd oog en reageerden bij voorkeur op het niet-bekoorde oog [1, 2]. Monoculaire deprivatie in de eerste 3-levensmaanden was ook geassocieerd met atrofie in cellen in de thalamus die input ontvingen van het beroofd oog. Herstel van deze atrofie was zeer beperkt, zelfs na 5 jarenlange blootstelling aan licht. Daarentegen produceerde monoculaire deprivatie na 3-maanden vrijwel geen fysiologische, morfologische of gedragseffecten [3, 4]. De bevindingen van deze studies werden als bewijs beschouwd dat de eerste paar maanden van het leven een gevoelige periode vormen voor perceptuele ontwikkeling, waarbij de neuronale plasticiteit wordt verhoogd [5].

Plasticiteit beschrijft het vermogen van het zenuwstelsel om zijn structuur en functie aan te passen in reactie op milieueisen, ervaringen en fysiologische veranderingen [6]. Het menselijk brein behoudt een basisniveau van plasticiteit gedurende het hele leven - dit staat bekend als ervaringsafhankelijke plasticiteit en ligt ten grondslag aan alle leren [7]. Plasticiteit tijdens gevoelige periodes, daarentegen, is ervaring-verwachtend - een organisme 'verwacht' dat het gedurende deze tijd aan een bepaalde stimulus wordt blootgesteld [7].

Gevoelige periodes werden oorspronkelijk 'kritieke perioden' genoemd. Deze term wordt nu minder vaak gebruikt, omdat sindsdien duidelijk is geworden dat enig herstel van de functie mogelijk is, zelfs buiten het tijdvenster met de hoogste gevoeligheid. In het geval van visuele ontwikkeling, liet later onderzoek naar monoculaire deprivatie bij kittens zien dat dieren kunnen worden getraind om het initieel berooide oog te gebruiken nadat het is ontdekt, en dit kan een bepaald niveau van herstel tot stand brengen [8].

Studies over gevoelige perioden van het visuele systeem bij mensen zijn gebaseerd op natuurlijk voorkomende gevallen van visuele deprivatie bij personen geboren met staar, die de lens van het oog afsluiten. Het gezichtsvermogen kan worden hersteld na staaroperaties. Cataractomkeerstudies wijzen op verschillen tussen gevoelige perioden voor normale visuele ontwikkeling, perioden van gevoeligheid voor deprivatie en perioden van herstel na ontbering [9]. Voor bijvoorbeeld gezichtsscherpte strekt de periode van visueel gedreven typische ontwikkeling zich uit over de eerste 7-jaren van het leven, maar individuen blijven gevoelig voor ontbering tot 10 jaar en enig herstel van functie is mogelijk gedurende het hele leven [10].

Ook taalontwikkeling vertoont over het algemeen een verhoogde plasticiteit in de kindertijd [11, 12], hoewel er geen enkele gevoelige periode voor taal is. Verschillende taalvaardigheden worden verworven door deels scheidbare neurale systemen, en deze kunnen verschillen in hun reactie op ontbering en periodes van verhoogde plasticiteit [13]. Congenitale doofheid, bijvoorbeeld, is geassocieerd met gewijzigde verwerking van grammaticale informatie, terwijl semantische verwerking ongevoelig lijkt te zijn voor auditieve deprivatie [14]. Dit benadrukt de specificiteit van gevoelige perioden.

Onderzoek naar moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan vroege gevoelige perioden heeft aangetoond dat de balans tussen exciterende en remmende neurotransmissie een trigger is van verhoogde plasticiteit en dat moleculaire 'remmen' plasticiteit gewoonlijk beperken aan het einde van gevoelige perioden [15]. De timing van het begin en de offset van gevoelige perioden is kneedbaar. Studies met apen hebben aangetoond dat de gezichtsgevoelige periode aan het begin van het leven met 2 of meer jaren kan worden verlengd als babyapen in deze periode niet worden blootgesteld aan gezichtsstimuli. Gezichtsontbering vertraagt ​​daarom het begin van de gevoelige periode [16]. Het einde van een gevoelige periode kan in sommige gevallen zelf gegenereerd zijn: leren kan de betrokkenheid van neurale structuren stimuleren, waardoor plasticiteit effectief wordt verminderd [17, 18]. Gezichtsperceptie ondergaat perceptuele vernauwing, bijvoorbeeld, waarbij individuen beter worden in het verwerken van de categorie gezichten waar ze het meest aan worden blootgesteld ten koste van categorieën die ze minder vaak zien, met effecten zoals de eigen vooroordelen van gezichtsperceptie [19]. Een andere verklaring voor het einde van gevoelige perioden is dat neuroplasticiteit niet daadwerkelijk wordt verminderd, maar dat er in plaats daarvan minder of minder gevarieerde milieustimulatie [18].

De meeste studies over gevoelige perioden hebben zich geconcentreerd op de vroege kinderjaren, terwijl de ervaring-aanhoudende plasticiteit in latere ontwikkelingsperioden enigszins werd verwaarloosd. Onderzoekers zijn gaan nadenken over de mogelijkheid dat adolescentie een 'tweede periode van verhoogde kneedbaarheid' vertegenwoordigt (Steinberg, 2014 [20], p. 9; zie ook [21, 22]). Adolescentie, de periode van het leven die begint in de puberteit en eindigt op het punt waarop een individu een onafhankelijke rol in de maatschappij bereikt [23], wordt gekenmerkt door duidelijke veranderingen in de hersenstructuur en functie (Box 1). In dit opiniërende artikel verkennen we drie gebieden van de ontwikkeling van adolescenten waarvan wordt voorgesteld dat ze worden gekenmerkt door verhoogde plasticiteit: geheugen, sociale verwerking en de effecten van drugsgebruik. We stellen dat vooruitgang in ontwikkelingsstudies intrigerende gegevens heeft opgeleverd die consistent zijn met verhoogde plasticiteit in de adolescentie. Ondanks recente vorderingen ontbreekt er echter concreet bewijs voor gevoelige periodes.

+

Box 1

Neurocognitieve ontwikkeling in de adolescentie

Welk bewijs zou consistent zijn met adolescentie een gevoelige periode zijn?

Als adolescentie inderdaad een gevoelige periode was, zouden bepaalde patronen in de ontwikkelingsgegevens worden verwacht. Ten eerste moet de invloed van een specifieke stimulus op hersenen en gedrag hoger zijn in de adolescentie dan voor of na. Om die reden zijn studies nodig die kinderen, adolescenten en volwassenen vergelijken. Alleen als al deze leeftijdsgroepen worden beschouwd, is het mogelijk om te beoordelen of adolescentie een op zichzelf staande periode van verhoogde plasticiteit is (Figuur 1, Model A), een continue gevoelige periode met kindertijd (Figuur 1, Model B), of helemaal geen gevoelige periode (Figuur 1, Model C).

Als een resultaat van de verschillen in de timing van rijping van verschillende hersengebieden en circuits [24], zou aanzienlijke variatie in het begin en off-set van gevoelige perioden voor verschillende stimuli worden verwacht. Net zoals vroege ontwikkeling wordt gekenmerkt door meerdere gevoelige perioden [9, 13], adolescentie wordt niet voorgesteld als een gevoelige periode werkt; in plaats daarvan wordt voorgesteld dat er bepaalde perioden in de adolescentie zijn waarin een specifieke input van de omgeving wordt verwacht.

Als bepaalde omgevingsstimuli inderdaad een verhoogde impact hebben in deze tijd, zouden we verwachten dat er verbeterd leren zal zijn, met name van laat-rijpende vaardigheden. Dit wordt besproken in het volgende gedeelte over geheugen. Aangenomen wordt dat een gebrek aan stimulatie of afwijkende stimulatie gedurende deze tijd een onevenredig effect zal hebben. Dit kenmerk van gevoelige perioden zal worden besproken in de sectie over de effecten van sociale stress.

De plasticiteit van adolescenten kan in het begin van de ontwikkeling verschillen van plasticiteit, omdat jongeren, in tegenstelling tot baby's en jonge kinderen, waarschijnlijker en in staat zijn om actief de omgevingsstimuli te kiezen die ze ervaren. Over het algemeen worden omgevingen tijdens de kindertijd meer gestructureerd door ouders of verzorgers, terwijl adolescenten meer autonomie hebben om te kiezen wat ze willen ervaren en met wie [25]. We kunnen dus een grote mate van individuele verschillen in gevoelige perioden in de adolescentie verwachten en sommige gevoelige perioden kunnen alleen ooit door een subset van adolescenten worden ervaren. Dit wordt besproken in de paragraaf over de effecten van drugsgebruik.

De adolescentie als een gevoelige periode voor het geheugen

Op 35-leeftijd zijn we meer geneigd om autobiografische herinneringen van de leeftijden 10 tot 30 jaar te onthouden dan herinneringen voorafgaand aan of volgend op deze periode, een fenomeen dat de 'reminiscence bump' wordt genoemd [26]. De reminiscence bump is opmerkelijk robuust en vertoont een vergelijkbaar patroon wanneer getest met verschillende mnemonic tests en in verschillende culturen [26, 27]. Naast autobiografische gebeurtenissen is het terugroepen van muziek, boeken, films en openbare gebeurtenissen uit de adolescentie ook superieur in vergelijking met andere perioden in het leven [28, 29]. Zelfs alledaagse gebeurtenissen die in de adolescentie en de vroege volwassenheid plaatsvonden, lijken in het geheugen oververtegenwoordigd te zijn, wat suggereert dat de mnemonische capaciteit tijdens deze tijd van leven toeneemt [30]. Een grootschalig onderzoek toonde bijvoorbeeld een piek van andere aspecten van het geheugen, zoals verbaal en visueel-ruimtelijk geheugen tussen 14 en 26 van weleer [31]. Hoewel deze gegevens wijzen op gevoelige perioden, zijn trainingsstudies nodig om experimenteel bewijs te leveren voor gevoelige perioden voor geheugen.

Trainingsstudies zijn beschikbaar voor werkgeheugen (WM), de mogelijkheid om informatie op te slaan en te manipuleren [32]. Simpele aspecten van WM, zoals vertraagde ruimtelijke recall, kunnen volwassen worden in de kindertijd [33]. Complexere WM-vaardigheden, zoals strategisch zelfgestuurd ruimtelijk zoeken, blijven verbeteren tijdens de vroege adolescentie [33]. Dergelijke complexe WM-taken rekruteren frontale regio's die een bijzonder langdurige ontwikkeling vertonen gedurende de adolescentie [34] (Box 1).

Er is enig bewijs voor de plasticiteit van WM in ontwikkeling. Voor kinderen en jonge adolescenten, winsten in de WM-training van het n-backtype, maar niet op basis van kennis, zijn overgedragen aan verbeteringen in de vloeistofintelligentie [35]. Gedurende een periode van 3-maanden werden verbeteringen gehandhaafd, gedurende welke tijd geen verdere training werd geïmplementeerd. WM-training kan effectief zijn bij adolescenten met slecht uitvoerend functioneren, evenals bij typisch ontwikkelende controles [36]. We weten echter nog niet hoe de effecten van training verschillen bij adolescenten in vergelijking met kinderen of volwassenen. Studies waarbij kinderen, adolescenten en volwassenen cognitieve training ondergaan en de effecten worden vergeleken met actieve controlegroepen die placebo-training krijgen, zullen bijzonder informatief zijn bij het bepalen of adolescentie een gevoelige periode is voor WM-ontwikkeling [37]. Dergelijke studies kunnen educatieve interventies en beleidsmaatregelen direct melden (Box 2).

+

Box 2

Onderwijs in de adolescentie

Adolescentie als een gevoelige periode voor de effecten van stress op geestelijke gezondheid

Veel psychische aandoeningen beginnen in de adolescentie en vroege volwassenheid [38, 39]. Een longitudinale studie toonde aan dat 73.9% van volwassenen met een psychische stoornis een diagnose ontving vóór 18 jaar en 50.0% vóór 15 jaar [40]. Men denkt dat psychische stoornissen gedeeltelijk kunnen worden veroorzaakt door blootstelling aan stress in de kindertijd of adolescentie [41]. Met name sociale stress wordt geacht een onevenredig effect te hebben [41]. De ervaring met acculturatiestress die te wijten is aan migratie, voorspelt bijvoorbeeld longitudinaal internaliserende symptomen zoals depressie en angst tijdens de adolescentie [42]. Er zijn echter ook aanwijzingen dat pesten in de kinderjaren (leeftijd 7 of 11) ook blijvende gevolgen heeft voor de lichamelijke en geestelijke gezondheid op volwassen leeftijd [43].

Knaagdierstudies bieden de mogelijkheid om experimenteel blootstelling aan sociale stress te manipuleren en hebben waardevolle inzichten geboden in de schadelijke effecten van stress in de adolescentie. De adolescentie bij vrouwelijke ratten duurt ongeveer van dag na dag (PND) 30 naar 60 en van PND 40 naar 80 bij mannen. Bij vrouwelijke muizen duurt de adolescentie van PND 20 naar 40 en van PND 25 naar 55 bij mannen [44]. Opgemerkt moet worden dat er in de literatuur aanzienlijke verschillen zijn in de leeftijd van knaagdieren die als adolescent of volwassene zijn geclassificeerd [44]. Adolescente ratten die herhaaldelijk werden verslagen door een dominante persoon, vertoonden verschillende gedragspatronen (meer vermijding dan agressie) en herstelden minder van hernieuwde stress, vergeleken met volwassen ratten. Blootstelling aan stress in de adolescentie (vergeleken met de volwassenheid) bij ratten ging ook gepaard met minder neuronale activering in gebieden van de prefrontale cortex, cingulate en thalamus [45]. Deze studie omvatte geen jonge exemplaren, beperkende conclusies voor gevoelige perioden.

De afwezigheid van sociale stimulatie kan ook schadelijke effecten hebben. Sociale isolatie bij mannelijke en vrouwelijke ratten heeft onomkeerbare effecten op bepaalde aspecten van verkennend gedrag, maar alleen als de isolatie plaatsvond tussen PND 25 en 45, maar niet voor of na [46]. Dit lijkt daarom een ​​kwetsbare periode te zijn voor sociale deprivatie bij ratten. Hoewel dit paradigma niet rechtstreeks is vertaald naar mensen, hebben studies aangetoond dat menselijke adolescenten hogere niveaus van angst tonen als reactie op sociale uitsluiting dan volwassenen [47, 48]. Sociale uitsluiting houdt ook verband met de ontwikkeling van sociale angst in de menselijke adolescentie [49]. Het leveren van bewijs voor de effecten van sociaal isolement op de ontwikkeling van mensen is niet alleen belangrijk vanuit een theoretisch perspectief, maar kan ook helpen bij het ontwikkelen en tijdigen van interventies op het gebied van geestelijke gezondheidszorg die gericht zijn op het versterken van de veerkracht tegen sociale uitsluiting.

Adolescentie kan ook een gevoelige periode zijn voor herstel van de ervaring van sociale stress [50]. Angst uitstervend leren is de sleutel voor een gezonde reactie op stress, bijvoorbeeld [51]. Voor psychiatrische aandoeningen zoals posttraumatische stressstoornis (PTSS) blijft de stress bestaan, ook al is de stressor niet meer aanwezig. Angst-extinctie-leren is verzacht in de adolescentie vergeleken met kindertijd en volwassenheid - zowel bij mensen als bij muizen (Figuur 2) [50]. De knaagdiergegevens in de studie wezen erop dat een gebrek aan synaptische plasticiteit in de ventromediale prefrontale cortex tijdens de adolescentie geassocieerd is met afgenomen vreesbestendigheid. Dit houdt in dat desensibilisatiebehandelingen, die gebaseerd zijn op de principes van leren van angstuitdoving, mogelijk minder effectief zijn in de adolescentie en benadrukt de noodzaak van de ontwikkeling van alternatieve behandelmethoden voor deze leeftijdsgroep. De bijzondere kracht van deze studie ligt in het feit dat het kinderen, adolescenten en volwassen leeftijdsgroepen omvatte, evenals neuraal bewijs bij knaagdieren. De resultaten suggereren dat adolescentie een gevoelige of kwetsbare periode kan zijn voor herstel van stress.

De adolescentie als een gevoelige periode voor de gevolgen van drugsgebruik

Adolescentie is een tijd van verhoogde betrokkenheid bij risicovol gezondheidsgedrag, zoals onveilig seksueel gedrag, gevaarlijk autorijden en experimenteren met alcohol en andere drugs [52, 53]. Deze toename van het risicogedrag kan deels worden veroorzaakt door de toename in tijd doorgebracht met vrienden in plaats van familie [54]. Wanneer adolescenten samen met hun vrienden eerder risicovol gedrag vertonen dan wanneer ze alleen zijn [55]. Jonge adolescenten lijken bijzonder vatbaar te zijn voor invloed van gelijken op de risicoperceptie, in vergelijking met andere leeftijdsgroepen (Figuur 3) [56]. Deze studie meet de mate van sociale invloed op de risicoperceptie in verschillende leeftijdsgroepen en vond dat, terwijl kinderen, jong volwassenen en volwassenen meer werden beïnvloed door de mening van volwassenen over het risico, jonge adolescenten meer werden beïnvloed door de opvattingen van tieners in vergelijking met de meningen van volwassenen. Mid-adolescenten lieten geen verschil in de mate van invloed van de mening van volwassenen en tieners over risico's, wat suggereert dat dit een overgangsfase in ontwikkeling is.

Wanneer met leeftijdsgenoten, hebben adolescenten meer kans om risicovol gedrag aan te nemen, zoals drugsgebruik [57]. Adolescenten van wie vrienden regelmatig tabak, alcohol en cannabis consumeren, gebruiken waarschijnlijk vaker zelf drugs, bijvoorbeeld [58]. Cannabis is een van de meest recreatief gebruikte drugs bij adolescenten en volwassenen in de VS en het VK [59, 60]. Naar schatting heeft 15.2% van de Europeanen van 15 tot 24 het afgelopen jaar cannabis gebruikt en 8% in de afgelopen maand [61]. Van blootstelling aan cannabinoïden tijdens de vroege adolescentie wordt aangenomen dat het resulteert in blijvende veranderingen in de hersenstructuur en cognitieve stoornissen, waardoor adolescentie mogelijk kwetsbaar wordt voor de effecten [62, 63].

Recreatief cannabisgebruik vóór de leeftijd van 18 (maar niet op volwassen leeftijd) of zwaar gebruik op elke leeftijd is in verband gebracht met grijze materieatrofie in de volwassen tijdelijke pool, parahippocampale gyrus en insula [64]. Longitudinale gegevens hebben aangetoond dat zelf-gerapporteerd aanhoudend cannabisgebruik tussen 13 en 15 jaar geassocieerd is met een significante afname van IQ [65]. Hoe langer de periode van cannabisgebruik, hoe groter de daling van het IQ [65]. Deze daling in IQ bleek meer uitgesproken te zijn bij deelnemers die cannabis gebruikten vóór de leeftijd van 18 in vergelijking met degenen die cannabis begonnen te gebruiken na 18. Deze bevindingen suggereren dat de ontwikkelende hersenen van adolescenten bijzonder gevoelig kunnen zijn voor de nadelige gevolgen van cannabisgebruik. Opgemerkt moet echter worden dat alternatieve verklaringen, zoals reeds bestaande gemoedstoestanden of angststoornissen die zowel cannabisgebruik als cognitieve problemen mediëren, niet kunnen worden uitgesloten in deze studie [66]. Deze onderzoeken omvatten ook geen jongere leeftijdsgroepen, en het is mogelijk dat de ontwikkelende hersenen tijdens de kindertijd een vergelijkbare of zelfs grotere gevoeligheid voor cannabis vertonen dan in de adolescentie. Zelfs als dat het geval zou zijn, zouden dergelijke gevoeligheden zich echter meestal niet in mensen uiten, omdat adolescentie of volwassenheid meestal het eerste potentiële contactpunt is met recreatieve drugs.

Moleculaire en cellulaire gegevens over de effecten van cannabis in de adolescentie zijn schaars, maar er is enig indirect bewijs voor verhoogde gevoeligheid. Het is aangetoond dat cannabis invloed heeft op het endocannabinoïdesysteem, dat samen met andere neurotransmittersystemen (bijv. Glutamaterge en dopaminerge systemen) een uitgebreide herstructurering ondergaat tijdens de adolescentie [67]. Hoewel de twee belangrijkste cannabinoïde-receptoren CB1 en CB2 al aanwezig zijn in het knaagdierembryo (draag dag 11-14 [68]), neuro-anatomische verdeling en aantal receptoren verandert tijdens de ontwikkeling. CB1-receptor-expressie in verschillende hersenregio's bleek een hoogtepunt te bereiken met het begin van de puberteit bij vrouwelijke en mannelijke knaagdieren [69]. Elke verstoring veroorzaakt door cannabisblootstelling tijdens de adolescente periode kan blijvende effecten hebben op het endocannabinoïdesysteem, dat invloed heeft op neurologische ontwikkelingsprocessen, waaronder neuronale genese, neurale specificatie, neuronale migratie, axonale verlenging en glia-vorming [70, 71, 72]. Blootstelling aan D9-tetrahydrocannabinol (THC), het belangrijkste psychoactieve ingrediënt in cannabis, tijdens de puberteit bij vrouwelijke ratten (PND 35-45) resulteerde in een afname in CB1-receptordichtheid en -functionaliteit in verschillende hersengebieden [73]. Vergelijkende gegevens van andere leeftijdsgroepen ontbreken echter.

Sterk bewijs voor een adolescentiegevoelige periode voor drugsgebruik komt uit een reeks onderzoeken naar chronische blootstelling aan cannabinoïden bij mannelijke knaagdieren. Blootstelling aan cannabinoïden tijdens de adolescentie (PND 40-65) voorspelde cognitieve tekorten op de lange termijn op volwassen leeftijd (objectherkenningsgeheugen), terwijl vergelijkbare blootstelling bij prepuberale (PND 15-40) en jongvolwassen knaagdieren (> PND 70) niet verband hield met dergelijke aanhoudende tekorten [74, 75]. Het is echter niet duidelijk of dit bewijsmateriaal zich rechtstreeks vertaalt in mensen. Er moet ook worden opgemerkt dat slechts een deel van de menselijke adolescenten experimenteert met drugs zoals cannabis. Toekomstige studies zijn nodig om individuele verschillen te onderzoeken, in het bijzonder met betrekking tot invloed van gelijken en risicogedrag, om te begrijpen wanneer en voor wie de adolescentie een kwetsbare periode voor drugsgebruik kan zijn.

Slotopmerkingen

Bewijs voor plasticiteit in het geheugen en de effecten van sociale stress en drugsgebruik is consistent met het voorstel dat adolescentie een gevoelige periode is voor bepaalde ontwikkelingsgebieden. Het sterkste bewijs voor gevoelige periodes tot nu toe is afkomstig van knaagdierstudies die een verhoogde kwetsbaarheid aantonen voor de verstorende effecten van sociaal isolement en cannabisgebruik, evenals minder leren van het uitsterven van angsten. Er is echter weinig overtuigend bewijs voor de menselijke adolescentie. Er zijn studies nodig naar de effecten van training of stress op de kinderleeftijd, adolescentie en volwassenheid (zie Outstanding Questions).

+

Uitstekende vragen

Dankwoord

We willen graag Kathryn Mills bedanken voor nuttige opmerkingen over het manuscript. DF wordt gefinancierd door de Afdeling Psychologie en Taalwetenschappen van de UCL. SJB wordt gefinancierd door een Royal Society University Research Fellowship. Ons onderzoek wordt gefinancierd door de Nuffield Foundation en de Wellcome Trust.

Gepubliceerd online: september 23, 2015