Veel psychiatrische stoornissen, waaronder sommige met volwassenen zoals schizofrenie, worden in toenemende mate geconceptualiseerd als het gevolg van anomalieën van neurologische ontwikkeling. Om neurologische hypotheses van ziekte te onderzoeken, is het nuttig om goed gekarakteriseerde gegevens met betrekking tot typische rijping te hebben als een "maatstaf" voor het beoordelen van mogelijke afwijkingen. Studies van typische ontwikkeling en de invloeden op die ontwikkeling kunnen ook de timing en mechanismen van hersenveroudering onthullen die de weg wijzen voor nieuwe interventies.
In dit overzicht zullen we ingaan op methodologische kwesties die relevant zijn voor MRI-onderzoeken van de anatomie van de hersenen, de MRI-bevindingen van neuro-anatomische veranderingen tijdens de kindertijd en adolescentie samenvatten en mogelijke invloeden op hersenontwikkelingstrajecten bespreken.
Zoals aangegeven in de vorige artikelen van deze serie, is een van de eerste stappen bij het meten van hersenmorfometrische kenmerken in een conventionele anatomische MRI het classificeren (of "segmenteren") van individuele voxels (de kleinste elementen van verschillende MRI-signalen - gewoonlijk ongeveer 1 mL) overeenkomend met CSF, witte stof (WM) of grijze stof (GM). Eens gecategoriseerd per weefseltype, kunnen verschillende parcellaties worden uitgevoerd om volumes af te leiden op het niveau van de lobben (bijv. Frontale, temporale, pariëtale, occipitale); regio's gedefinieerd door gyral, sulcal, of GM, WM en CSF-grenzen (bijv. caudate nucleus); of individuele voxels.
Segmentatie en verkaveling van MRI's werd oorspronkelijk uitsluitend uitgevoerd door getrainde personen die bepaalde interessegebieden (vaak afgekort als ROI's) met de hand schetsten. Hoewel het hebben van een hoog opgeleid individu handmatig hersengebieden identificeert, wordt het als het dichtst bij een beschikbare "gouden standaard" beschouwd, de tijd en anatomische expertise die nodig zijn voor het trainen van beoordelaars en het uitvoeren van dit type analyse kan onbetaalbaar zijn. Dit heeft vele laboratoria gemotiveerd om computeralgoritmen te ontwikkelen die in staat zijn om regio's van MRI-afbeeldingen automatisch te classificeren als behorend tot verschillende weefseltypen en anatomische gebieden. De snelle vooruitgang op dit gebied heeft het haalbaar gemaakt om het type grootschalige studies uit te voeren dat nodig is om veel van de veranderingen te vangen die samenhangen met typische en atypische hersenontwikkeling. Geautomatiseerde methoden hebben ook de deur geopend naar innovatieve manieren om naar hersenstructuur te kijken, zoals het analyseren van de vorm en dikte van de corticale laag.
De betrouwbaarheid van geautomatiseerde methoden hangt echter af van de helderheid van de grenzen tussen structuren, die op haar beurt wordt bepaald door een combinatie van de anatomie van een bepaalde structuur en de kwaliteit van het MRI-beeld. De amygdala en de hippocampus zijn bijvoorbeeld moeilijk voor geautomatiseerde methoden om goed te scheiden omdat ze aangrenzende GM-structuren vertegenwoordigen. In gevallen zoals deze, kunnen handmetingen nog steeds de beste benadering zijn, hoewel zelfs menselijke beoordelaars veel ervaring nodig hebben voordat ze de grenzen van dergelijke structuren op conventionele MRI consistent kunnen identificeren.
De gegevens voor dit overzicht zijn grotendeels afkomstig van 387, meestal ontwikkelende onderwerpen (829-scans) die deelnemen aan een lopend longitudinaal onderzoek bij de afdeling Kinderpsychiatrie van het National Institute of Mental Health. Begonnen in 1989 door Markus Kruesi, MD, en Judith Rapoport, MD, is het onderzoeksontwerp bedoeld voor deelnemers van 3 tot 30-jaren die naar de National Institutes of Health komen met een interval van ongeveer 2-jaar voor hersenscans, psychologische en gedragsevaluaties, en verzameling van DNA. De nadruk op deze ene bron is niet om de vele uitstekende bijdragen van andere onderzoekers te devalueren, maar om een geïntegreerde account te bieden van 's werelds grootste verzameling MRI-scans van kinderen en adolescenten met gegevens die zijn verkregen met uniforme screening / beoordelingsbatterijen, dezelfde scanner en dezelfde methoden voor beeldanalyse. We hebben aangevuld met verwijzingen naar studies door andere laboratoria, hoewel een volledige herziening van het veld buiten het bestek van dit artikel valt.
TOTAAL CEREBRAL, CEREBELLAR EN VENTRICULAR VOLUME
In de cohort Child Psychiatry Branch piekt het totale cerebrale volume gemiddeld bij 10.5 jaar bij vrouwelijke proefpersonen en 14.5 jaar bij mannelijke proefpersonen.1 Op 6-jarige leeftijd bedragen de hersenen ongeveer 95% van deze piek (Fig 1). Het cerebellum-volume piekt ongeveer 2 jaar later dan het cerebrale volume.2 Lateraal ventrikelvolume heeft de meeste verschillen tussen individuen3 en neemt toe gedurende de ontwikkeling van gezonde kinderen en adolescenten. Deze typisch optredende verhogingen moeten worden overwogen bij het interpreteren van de ventriculaire vergroting die veel wordt gerapporteerd in patiëntenpopulaties.
Sowell en collega's4 gemeten veranderingen in het hersenvolume in een groep 45-kinderen die twee keer zijn gescand (2 jaar uit elkaar) tussen 5- en 11-jaren. Met behulp van een andere methode, waarbij de afstand werd gemeten tussen punten op het hersenoppervlak en het midden van de hersenen, vonden ze ook toename in hersengrootte gedurende deze leeftijdscategorie, vooral in de frontale en occipitale gebieden.
Caviness et al.,5 in een cross-sectionele steekproef van 15-jongens en 15-meisjes van 7 tot 11-jaren, bleek dat het cerebellum op volwassen leeftijd was bij de vrouwelijke proefpersonen, maar niet bij de mannelijke proefpersonen op deze leeftijdscategorie, wat wijst op de aanwezigheid van late ontwikkeling en geslachtsdimorfisme .
WITTE MATERIE
De witte kleur van WM wordt geproduceerd door myeline, vette witte omhulsels gevormd door oligodendrocyten die axonen omwikkelen en de snelheid van neurale signalen drastisch verhogen. Het volume van WM neemt over het algemeen toe tijdens de kindertijd en adolescentie,1 die ten grondslag kunnen liggen aan een grotere connectiviteit en integratie van ongelijksoortige neurale circuits. Een belangrijke eigenschap die pas recent werd gewaardeerd, is dat myeline niet alleen de transmissiesnelheid maximaliseert, maar ook de timing en synchronisatie moduleert van de neuronale schietpatronen die functionele netwerken in de hersenen creëren.6 Consistent hiermee, vond een onderzoek met een maat van WM-dichtheid om regionale WM-groei in kaart te brengen, snelle gelokaliseerde toenames tussen kindertijd en adolescentie. Corticospinale traktaten vertoonden toenames die aan beide zijden in grootte vergelijkbaar waren, terwijl tractaten die de frontale en temporale regio's met elkaar verbinden, meer toename vertoonden in de links-taalgerelateerde gebieden.7
GRIJZE MASSA
Terwijl WM toeneemt tijdens de kindertijd en de adolescentie, volgen de banen van GM-volumes een omgekeerd U-vormig ontwikkelingspad. De verschillende ontwikkelingskrommen van WM en GM belijden de intieme verbindingen tussen neuronen, gliacellen en myeline, die mede componenten zijn in neurale circuits en verbonden zijn door levenslange wederzijdse relaties. Corticale GM verandert op het voxel-niveau in de leeftijd van 4 tot 20 jaar afgeleid van scans van 13-onderwerpen die elk 4-tijden waren gescand met een interval van ongeveer 2-jaar worden getoond in Figuur 2 (animatie is beschikbaar op http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg).8 De leeftijd van de maximale GM-dichtheid is het vroegst in primaire sensorimotorische gebieden en de laatste in hogere orde associatiegebieden zoals de dorsolaterale prefrontale cortex, inferior pariëtale en superieure temporale gyrus. Een onopgeloste vraag is de mate waarin de corticale GM-reducties worden aangestuurd door synaptisch snoeien versus myelinisatie langs de GM / WM-grens.9 Het volume van de caudate nucleus, een subcorticale GM-structuur, volgt ook een omgekeerd U-vormig ontwikkelingspad, met pieken vergelijkbaar met de frontale lobben waarmee ze uitgebreide verbindingen delen.1
INVLOED OP ONTWIKKELINGSRAJECTEN VAN HERSENANATOMIE
Gene en omgeving
Door te vergelijken hoe gelijk monozygote tweelingen zijn ten opzichte van dizygote tweelingen, kunnen we de relatieve bijdragen van genetische (dat wil zeggen, "erfelijkheid") en milieueffecten schatten aan de bevindingen van de beeldvorming van de hersenen.10 Belangrijk is dat we ook gen-voor-milieuinteracties en de effecten van leeftijd en geslacht op erfelijkheid kunnen beoordelen. De huidige steekproefomvang van ons lopend longitudinaal onderzoek is ongeveer 600-scans van 90-monozygote en 60-dizygote tweelingparen. Overerving voor totale cerebrum- en lobaire volumes (inclusief GM- en WM-subcompartimenten) varieerde van 0.77 tot 0.88.11 Sterk erfelijke hersenmorfometrische metingen leveren biologische markers voor overgeërfde eigenschappen en kunnen dienen als doelwit voor genetische koppeling en associatiestudies.12,13 Multivariate analyses, die een beoordeling mogelijk maken van de mate waarin dezelfde genetische of omgevingsfactoren bijdragen aan meerdere neuroanatomische structuren, geven aan dat een enkel gedeeld genetisch effect verantwoordelijk is voor 60% van de variabiliteit in corticale dikte.14
Leeftijdsgerelateerde veranderingen in erfelijkheidsgraad kunnen worden gekoppeld aan de timing van genexpressie en gerelateerd aan de leeftijd waarop stoornissen ontstaan. Over het algemeen neemt de erfelijkheid toe met de leeftijd voor WM en afnamen voor GM-volumes,11 overwegende dat de erfelijkheidsgraad toeneemt voor de corticale dikte in regio's binnen de frontale, pariëtale en temporale lobben (Fig 3).15 Kennis van wanneer bepaalde hersenstructuren bijzonder gevoelig zijn voor genetische of omgevingsinvloeden tijdens de ontwikkeling, kan belangrijke educatieve en / of therapeutische implicaties hebben.
Man vrouw
Aangezien bijna alle neuropsychiatrische stoornissen een verschillende prevalentie hebben, leeftijd van aanvang en symptomen tussen de mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, zijn sekseverschillen in typische ontwikkelings hersentrajecten van groot belang voor de kinderpsychiatrie. Consistent met de volwassen neuroimaging literatuur,16 gemiddeld totaal cerebraal volume was bij de mannelijke proefpersonen ongeveer 10% groter. Ook kwamen GM-volumepieken in het algemeen 1 tot 3 jaren eerder voor bij de vrouwelijke proefpersonen.1
De snelle ontwikkeling van het brein gedurende de eerste paar jaren van het leven en de erkenning van het belang van vroege gebeurtenissen in neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals autisme hebben geleid tot een verhoogde interesse in het scannen van baby's en jonge kinderen. Een onderzoek door onderzoekers aan de Universiteit van North Carolina van 74-pasgeborenen die binnen de eerste levensweken werden blootgesteld, vond een snelle groei van cerebrale volumes; het seksuele dimorfisme van hersenvolumes was al aanwezig, waarbij het intracraniale volume significant groter was bij de mannelijke proefpersonen, zelfs na correctie voor verschillen in geboortegewicht.17
Totale verschillen in hersengrootte tussen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten niet worden geïnterpreteerd als een functioneel voordeel of nadeel. Bruto structurele maatregelen weerspiegelen mogelijk niet seksueel dimorfe verschillen in functioneel relevante factoren zoals neuronale connectiviteit en receptordichtheid. Of, of hoe, om aan te passen voor dit totale verschil in hersengrootte bij het beoordelen van subcomponenten van de hersenen (dat wil zeggen, bepaalde hersenstructuren zijn "relatief" groter bij de vrouwelijke proefpersonen) heeft een sterke invloed op wat in de literatuur als seksueel dimorf wordt gerapporteerd.
Een interessante benadering om dit schaalprobleem aan te pakken, werd gerapporteerd door Sowell et al.18 die vonden dat regionaal specifieke geslachtsverschillen die werden gedetecteerd in een steekproef van 176-mensen tussen 7 en 87 jaar (dat wil zeggen pariëtale en posterieure temporale cortex dikker bij vrouwelijke proefpersonen) werden gerepliceerd in een subset van 18 mannelijke en 18 vrouwelijke hersenen die niet verschillen in totale hersengrootte.
DISCUSSIE
Het algemene patroon voor typische hersenontwikkeling in de eerste 25-levensjaren is een ruwweg lineaire toename van WM-volumes en regionaal specifieke omgekeerde U-vormige ontwikkelingstrajecten voor GM-structuren, met piekvolumes die optreden in de late kindertijd of vroege adolescentie. Een belangrijk thema is dat het bij neuro-imaging, net als in het leven, vaak meer om de reis dan om de bestemming gaat. Dit thema is relevant in studies van typische ontwikkeling waarbij er sterke tweestrijdwisselwerkingen zijn in tweelingenstudies, seksueel dimorfisme is groter voor de ontwikkelingspaden dan de uiteindelijke grootte, en ontwikkelingskrommen van leeftijd tot cortex zijn voorspellend voor IQ dan de corticale dikte op 20-jaren.19 Het thema 'reis niet alleen de bestemming' is ook zeer relevant in studies over psychopathologie, waarbij het de ontwikkelpaden zijn die het meest worden onderscheiden van die met aandachtstekortstoornis of hyperactiviteitstoornis of schizofrenie bij kinderen.
Adequaat karakteriserende ontwikkelingsroutes vereisen ofwel grote dwarsdoorsnedemonsters of longitudinale onderzoeken, die beide aanzienlijke methodologische uitdagingen vormen. Verschillen in selectiecriteria voor onderwerp en controle, beeldacquisitie en beeldanalysetechnieken dragen bij aan de hoge mate van nonreplicatie in de pediatrische neuroimagingliteratuur en maken valide meta-analytische onderzoeken moeilijk. Een neuroimaging-onderzoek met zes locaties van pediatrische patiënten met behulp van gestandaardiseerde methodologie op de verschillende locaties is aan de gang en zou de nuances van typische hersenontwikkeling verder moeten verduidelijken.20
Hoewel er voor bijna alle neuropsychiatrische aandoeningen gemiddelde hersenanatomieverschillen in de groep zijn gemeld, sluit de grote overlapping van waarden tussen klinische en controlepopulaties momenteel diagnostisch gebruik uit (behalve om mogelijke beledigingen van het centrale zenuwstelsel zoals tumoren, intracraniale bloedingen of aangeboren afwijkingen uit te sluiten, zoals etiologieën voor de symptomen). Er is geen geïdentificeerde "laesie" die alle, of zelfs de meeste, kinderen met de meest frequent bestudeerde aandoeningen van autisme, aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis, beginnende schizofrenie, dyslexie, fragiele X, bipolaire stoornis met juveniel begin, posttraumatische stress, gemeenschappelijk hebben aandoening, Sydenham chorea of het syndroom van Gilles de la Tourette. Neuroimaging is op dit moment het meest nuttig om de kern van de ziekten te onderzoeken en om endofenotypen te bieden, biologische markers die een tussenliggend element zijn tussen genen en gedrag. Endofenotypen kunnen ook helpen bij het identificeren van subtypen van ziekten die een verschillende pathofysiologie, prognose of behandelingsreactie hebben.
De toekomst van pediatrische neuroimaging zal waarschijnlijk een groeiend aantal onderzoeken zien die meerdere beeldvormingsmodaliteiten combineren op dezelfde individuen (bijv. Structurele MRI, functionele MRI, diffusie tensorbeeldvorming, magnetisatieoverdrachtsbeeldvorming, elektro-encefalografie en magnetoencephalografie). Dit levert een synergie op voor 'meer dan de som der delen', omdat informatie uit elke modaliteit de interpretatie van de andere informeert. Ook zal het combineren van beeldvorming met postmortale onderzoeken met dieren behulpzaam zijn bij het verduidelijken van de mechanismen die de bevindingen van de beeldvorming sturen, zoals het bepalen van de mate waarin corticale GM-veranderingen zoals gedetecteerd via MRI gerelateerd zijn aan arborisatie / snoeien van neuronen of aan aantasting van WM op de innerlijke corticale grens. Een andere belangrijke richting voor toekomstige neuroimaging-onderzoeken zal een verhoogde integratie met sociale en onderwijskunde zijn, die relatief gescheiden is gebleven, ondanks het gedeelde doel van het succesvol begeleiden van mensen door de kinderjaren en de adolescente jaren ter voorbereiding op de volwassen wereld.
Dankwoord
Dit werk werd ondersteund door het Intramural Research Program van de National Institutes of Health.
voetnoten
Openbaarmaking: de auteurs rapporteren geen belangenconflicten.
De cijfers in dit artikel zijn gemaakt als onderdeel van de tewerkstelling van de auteurs bij de federale overheid en bevinden zich daarom in het publieke domein.
REFERENTIES
;
