Zijn adolescenten kwetsbaarder voor drugsverslaving dan volwassenen? Bewijs uit diermodellen (2009)

Psychopharmacology (Berl). 2009 sep; 206 (1): 1-21. Epub 2009 juni 23.
 

bron

Duke University, Durham, NC, VS. [e-mail beveiligd]

Abstract

ACHTERGROND EN RATIONALE:

Epidemiologisch bewijs suggereert dat mensen die beginnen met het experimenteren met drugs van misbruik tijdens de vroege adolescentie meer kans hebben op het ontwikkelen van middelengebruiksstoornissen (SUD's), maar deze correlatie garandeert geen oorzaak. Diermodellen, waarbij de leeftijd van het begin strak kan worden gecontroleerd, bieden een platform voor het testen van causaliteit. Veel diermodellen hebben betrekking op effecten van geneesmiddelen die de inname van geneesmiddelen en medicijngeïnduceerde neuroplasticiteit kunnen bevorderen of ontmoedigen.

Methode:

We hebben de preklinische literatuur bestudeerd om te onderzoeken of puber knaagdieren zijn differentieel gevoelig voor belonende, versterkende, aversieve, locomotorische en ontwenningsverschijnselen van misbruik drugs.

RESULTATEN EN CONCLUSIES:

De knaagdiermodelliteratuur suggereert consistent dat de balans tussen beloning en aversieve effecten van drugs van misbruik in de puberteit getipt wordt naar beloning. Een verhoogde beloning leidt echter niet altijd tot een verhoogde vrijwillige inname: leeftijdseffecten op vrijwillige inname zijn drugs- en methodespecifiek. Aan de andere kant zijn adolescenten consequent minder gevoelig voor ontwenningsverschijnselen, die kunnen beschermen tegen dwangmatig drugs zoeken. Studies die de neuronale functie onderzoeken hebben verschillende leeftijd-gerelateerde effecten onthuld, maar moeten deze effecten nog verbinden kwetsbaarheid op SUDs. Alles bij elkaar genomen suggereren de bevindingen factoren die recreatief drugsgebruik bij adolescenten kunnen bevorderen, maar bewijsmateriaal met betrekking tot pathologisch zoeken naar drugs gedrag ontbreekt. Er wordt een oproep gedaan voor toekomstige studies om deze kloof te dichten met behulp van gedragsmodellen van pathologisch zoeken naar medicijnen en voor neurobiologische studies om leeftijdsgevolgen directer te koppelen aan SOZ kwetsbaarheid.

sleutelwoorden: Verslaving, Alcohol, Cocaïne, Amfetamine, Nicotine, Cannabinoïden

Introductie

Drugs zoals cocaïne, amfetamine, nicotine, alcohol en marihuana worden vaak gebruikt voor hun humeur- en geestveranderende eigenschappen. Deze stoffen hebben ook het potentieel om verslavend te zijn. Bij sommige mensen leidt regelmatig gebruik tot "verslaving" of "afhankelijkheid", dwz dwangmatig en repetitief gedrag bij het zoeken naar drugs ondanks negatieve gevolgen voor de gezondheid en de samenleving. Dit type gedrag komt echter niet voor bij alle gebruikers (zie Fig 1). Veel mensen die met medicijnen experimenteren, vinden de effecten niet belonend en vermijden ze in de toekomst. Sommige mensen genieten van de effecten van de medicijnen en gebruiken ze recreatief zonder ooit afhankelijk te worden. Voor anderen echter, krijgen de drugs krachtige controle over hun leven en kunnen ze alle andere gezonde bezigheden vervangen (zie Fig 1). De meerderheid van de mensen die zelfmoord drugs gebruiken, begint tijdens de adolescentie. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat een vroeg begin van de medicijninname gepaard gaat met een grotere kans op de ontwikkeling van problemen met het gebruik van middelen. Er is echter discussie over de vraag of early onset op unieke wijze de ontwikkeling van de hersenen zodanig beïnvloedt dat het pathologisch gedrag bevordert of dat dezelfde genetische en omgevingsfactoren die een individu ertoe aanzetten om drugsproblemen te ontwikkelen, ook tot gevolg hebben dat deze vroeg op gang komen. Deze beoordeling vat de resultaten samen van diermodellen waarin het effect van de leeftijd van het begin is onderzocht.

Fig 1

Percentages van de Amerikaanse bevolking boven de 12-jaren die ooit het aangewezen medicijn hebben geprobeerd (top nummer, lichtgrijze cirkel); wie de aangegeven drug in de afgelopen maand heeft gebruikt (middelste nummer, donkerdere grijze cirkel); die voldoen aan criteria voor afhankelijkheid van de ...

De termen 'verslaving', 'drugsmisbruik' en 'drugsverslaving' worden door elkaar gebruikt in de volksmond en hebben verschillende definities in psychologische, sociologische en neurowetenschappelijke literatuur. Omwille van de duidelijkheid zullen we verwijzen naar de twee substantiegebruiksstoornissen (SUD's), drugsverslaving en drugsmisbruik, zoals ze worden gedefinieerd door de diagnostische en statistische handleiding van psychische stoornissen versie IV (DSM-IV 1994).

Voor een diagnose van drugsmisbruik moet een patiënt ten minste een van de volgende vier kenmerken vertonen:

  1. Recidiverend middelengebruik, resulterend in het niet vervullen van belangrijke rolverplichtingen op het werk, op school of thuis
  2. Herhaald gebruik van stoffen in situaties waarin het fysiek gevaarlijk is
  3. Terugkerende substantie gerelateerde juridische problemen
  4. Voortzetting van het gebruik van de stof ondanks blijvende of terugkerende sociale of interpersoonlijke problemen veroorzaakt of verergerd door de effecten van de stof

Voor een diagnose van drugsverslaving moet een patiënt drie van de volgende zeven kenmerken presenteren:

  1. Tolerantie
  2. Opname
  3. De stof wordt in grotere hoeveelheden of gedurende een langere periode ingenomen dan was bedoeld
  4. Er is een aanhoudende wens of mislukte pogingen om het gebruik van stoffen te verminderen of te beheersen
  5. Veel tijd wordt besteed aan activiteiten die nodig zijn om de substantie te verkrijgen, de substantie te gebruiken of te herstellen van de effecten ervan
  6. Belangrijke sociale, beroepsmatige of recreatieve activiteiten worden opgegeven of verminderd vanwege middelengebruik
  7. Het gebruik van de stof wordt voortgezet ondanks de kennis van het hebben van een aanhoudend of terugkerend fysiek of psychologisch probleem dat waarschijnlijk door de stof is veroorzaakt of verergerd.

Twee van de criteria voor drugsverslaving, terugtrekking en tolerantie hebben betrekking op fysiologische verschijnselen die voortkomen uit herhaaldelijk innemen van geneesmiddelen en zijn relatief gemakkelijk te meten in diermodellen. Nieuwe gedragsmethoden naderen succes bij het modelleren van verhoogde inname, inname ondanks negatieve gevolgen, en de keuze tussen inname van medicijnen en andere activiteiten, zoals hieronder beschreven.

De DSM-IV-criteria bieden een "momentopname" die clinici kunnen gebruiken wanneer een patiënt diagnose of behandeling nodig heeft. Drugsafhankelijkheid is echter in feite een progressieve ziekte, met verschillende gedefinieerde stadia die vaak overlappen met adolescentie (Kreek et al. 2005; zien Fig. 1 en and2).2). Drugsverslaving begint noodzakelijkerwijs als experimenteel drugsgebruik; niemand kan afhankelijk worden zonder eerst een medicijn te nemen. De meeste mensen proberen op een bepaald moment in hun leven drugs (tenminste alcohol of tabak), meestal tijdens de late tienerjaren en vroege 20s (Chen en Kandel 1995). Sommige gebruikers herhalen het drugsgebruik onder recreatieve omstandigheden. Recreatief drugsgebruik kan sterk variëren, maar wordt bepaald door het feit dat de gebruiker er controle over heeft. Recreatieve gebruikers zoeken naar medicijnen voor hun belonende eigenschappen en niet uit dwang (Kalivas en Volkow 2005). Drugsmisbruik en afhankelijkheid beginnen te ontstaan ​​wanneer het gebruik dwangmatig wordt. De waarschijnlijkheid van progressie van experiment naar recreatief gebruik tot afhankelijkheid verschilt per geneesmiddel. Figuur 1 geeft een visuele interpretatie van dit punt door het percentage van de bevolking van de VS af te schilderen dat ouder is dan 12 dat ooit een bepaald medicijn heeft ingenomen, regelmatig gebruikt of afhankelijk is. Hoewel het percentage dat afhankelijkheid ontwikkelt verschilt per geneesmiddel en waarschijnlijk wordt beïnvloed door culturele en juridische factoren, vertegenwoordigt de afhankelijke populatie een kleine subset van degenen die hebben geëxperimenteerd met een medicijn. Een belangrijke onderzoeksvraag is daarom waarom sommige drugsgebruikers SUD's ontwikkelen, terwijl anderen puur recreatief kunnen blijven?

Fig 2

Stadia in de progressie tot drugsverslaving (rechthoeken) en diermodellen met betrekking tot elke fase (ovalen; zelf-beheerder, zelftoediening)

Epidemiologische studies hebben inzicht gegeven in enkele factoren die het verschil verklaren tussen recreatieve gebruikers en mensen met SUD. Een vaak waargenomen correlatie is dat mensen die op jonge leeftijd beginnen te gebruiken, meer kans hebben om SUDs te ontwikkelen (Robins en Przybeck 1985; Meyer en Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott en Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) en hebben de neiging om sneller te evolueren van experiment naar probleemgebruik (Chen en Kandel 1995; Chen et al. 1997). Deze correlatie is de focus van de huidige beoordeling. Andere bijdragende factoren zijn de familiegeschiedenis van SUD's (Hoffmann en Su 1998; Hill et al. 2000) en psychopathologie zoals depressie, angst, aandachtstekortstoornis, schizofrenie en gedragsstoornis (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraham en Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer en Eber 2002; Costello et al. 2003). Al deze factoren zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van SUD's, maar causaliteit is moeilijk aan te pakken in menselijke populaties. In deze review zullen we pogingen in diermodellen onderzoeken om de vraag te beantwoorden of drugsgebruik op jonge leeftijd wel of niet het geval is oorzakelijk of louter toeval in SUD-ontwikkeling.

Het is van cruciaal belang om op dit punt te definiëren wat we bedoelen met 'jong'. Experimenteren met alcohol, tabak en marihuana begint meestal tijdens de tienerjaren (SAMHSA 2008). Gebruik van alcoholpieken rond de leeftijd 18-20 en neemt af naar de volwassenheid (Chen en Kandel 1995). Het gebruik van marihuana en tabak pieken iets later, tussen 19 en 22 (Chen en Kandel 1995). Cocaïnegebruik pieken in de vroege tot mid-20s en daalt ook in de volwassenheid (Chen en Kandel 1995). Het typische leeftijdgerelateerde patroon van drugsgebruik omvat experimenten in de late tienerjaren en vroege 20s, dus degenen die vóór deze typische tijden experimenteren (alcohol en sigaretten in de late kindertijd of de vroege tienerjaren of illegale drugs in de tienerjaren) lopen het grootste risico . Hoewel veel studies een leeftijd gebruiken vanaf het begin voor 15-jaren als afkappunt voor 'early onset', is er over het algemeen een omgekeerde correlatie: jongere gebruikers hebben meer kans op het ontwikkelen van SUD's.

Hoewel de omgekeerde correlatie tussen ouderdom van het begin en SUD-aansprakelijkheid goed is vastgesteld bij mensen, vertelt het ons niet of vroeg gebruik causaal is. Epidemiologische studies om de causaliteit te testen vereisen dubbele of longitudinale onderzoeken die moeilijk en zeldzaam zijn. Twee tweelingstudies hebben geresulteerd in tegenstrijdige resultaten, zij het met verschillende stoffen. Eén groot onderzoek naar het risico op alcoholmisbruik en -verslaving meldde dat de leeftijd van aanvang gecorreleerd was met, maar niet causaal was bij de ontwikkeling van stoornissen bij alcoholgebruik (Prescott en Kendler 1999). In contrast, een kleinere studie van tweelingen die discordant waren voor vroege onsetgebruik van marihuana meldde dat de leeftijd van begin oorzakelijk was in de ontwikkeling van later drugsgebruik en misbruikproblemen (Lynskey et al. 2003). Er is dus weinig bewijs en aanhoudend debat binnen de epidemiologische literatuur over de oorzakelijkheid van vroegtijdig gebruik van drugs in verband met latere drugsproblemen. Menselijke studies tonen aan dat familiegeschiedenis en psychopathologie beide de kans op vroege initiatie vergroten (Tarter et al. 1999; Franken en Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Werken deze biologische en milieueffecten dan ook door vroege initiatie om de kwetsbaarheid voor SUD's te vergroten? Of zouden gebruikers met een familiegeschiedenis en / of psychopathologie SUD's ontwikkelen, ongeacht wanneer ze worden geïnitieerd? Deze vragen zijn moeilijk te behandelen in studies bij mensen. Om de causaliteit van vroege blootstelling aan drugs op latere SUD volledig aan te pakken, zijn diermodellen noodzakelijk.

Diermodellen hebben het duidelijke voordeel van experimentele controle. Experimenten kunnen willekeurig de leeftijd van de initiële blootstelling toewijzen, evenals het medicijn, de dosis, de duur en de timing van de blootstelling, terwijl in menselijke onderzoeken deze voorwaarden worden bepaald door de gebruiker. Om deze reden hebben diermodellen veel waardevolle informatie opgeleverd. Een nadeel van diergebruik is echter dat geen enkel model de stadia in de ontwikkeling van SUD volledig recapituleert. Om deze reden moeten we resultaten van meerdere gedrags- en neurobiologische modellen integreren om een ​​volledig begrip te krijgen.

Gedragsmodellen voor knaagdieren van stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen

Knaagdiergedragstaken modelleren basale processen die componenten zijn van SUD-pathologie, maar kunnen de ziekte niet volledig nabootsen. Er zijn meerdere modellen gebruikt die verschillen in geldigheid en relevantie voor de menselijke conditie en hieronder en in zijn samengevat Fig 2.

Geconditioneerde plaatsvoorkeur

Geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) is ontworpen om te beoordelen of een medicijn lonend is. Het dier is getraind om een ​​plaats te associëren met de lonende effecten van experimenteel geïnjecteerde door drugs geïnduceerde sensaties. Als het dier later de plaats inneemt die met het geneesmiddel samenhangt, wordt het medicijn als belonend beschouwd (Carr et al. 1989; Bardo en Bevins 2000). Er wordt aangenomen dat het belonen van medicijnen eerder zal worden opgezocht dan niet-lonende geneesmiddelen. Deze test is nuttig bij het meten van het niveau en de persistentie van door geneesmiddelen geïnduceerde beloning. Het is geen bruikbaar model van pathologisch zoeken naar of nemen van medicijnen. Deze test is ook zeer gevoelig voor doseringen: misbruikende middelen belonen doorgaans bij lage tot matige doses en zijn aversief bij hoge doses.

Geconditioneerde plaats en smaakaversie

Deze tests zijn ontworpen om de aversieve effecten van drugsgebruik te beoordelen. Aangenomen wordt dat aversieve effecten de inname ontmoedigen. Bij deze taken worden de dieren getraind om een ​​plaats of een anders smakelijke smaak te associëren met de sensaties die voortvloeien uit een experimenteel geïnjecteerd medicijn (Welzl et al. 2001). Daaropvolgende vermijding van de plaats of smaak duidt op aversieve effecten. Deze tests meten de gebruiksbeperkende effecten van misbruik door geneesmiddelen, maar modelleren niet het pathologische zoeken naar of nemen van geneesmiddelen.

Opname

Ontwenning is een constellatie van affectieve en fysiologische veranderingen die optreedt na het stoppen van de inname van sommige drugs van misbruik. Symptomen variëren op basis van het verbruikte medicijn, de duur en de mate van blootstelling en weerspiegelen over het algemeen de omkering van de initiële geneesmiddeleffecten. Veel van deze gedragingen worden eenvoudig gekwantificeerd in diermodellen. Onttrekking van ethanol wordt bijvoorbeeld gekenmerkt door tekenen van autonome opwinding en gedragsactivering zoals pilo-erectie, locomotorische activering, tremor en toevallen (Majchrowicz 1975). Ontwenning van opiaten roept zowel gedrags- als autonome activering op, zoals blijkt uit ptosis, gebabbel, tranenvloed, natte hondenshakes en springen (Rasmussen et al. 1990). Intrekking van nicotine omvat autonome en gedragstekenen zoals lichaamsschokken, trillen, kronkelen, ontsnappingspogingen, kauwen, hijgen, ptosis, klappertanden en gapen (O'Dell et al. 2007b). Al deze symptomen zijn analoog aan effecten bij mensen (DSM-IV 1994). Voor psychostimulantia zoals cocaïne en amfetamine worden fysiologische ontwenningsverschijnselen zoals deze zelden waargenomen (DSM-IV 1994). Terugtrekking uit de psychostimulantia en de meeste andere drugs misbruikt een gegeneraliseerde "negatieve motivationele toestand" gekenmerkt door een verhoogde beloningsdrempel die kan worden bepaald met behulp van intracraniale zelfstimulatie (O'Dell et al. 2007b). Intrekking leidt ook tot een angstachtige toestand die kan worden beoordeeld met behulp van meerdere modellen, zoals de sociale interactietest, verhoogd plus doolhof, licht-donker taak en anderen (zie hieronder).

Locomotorisch gedrag

De meeste misbruikte geneesmiddelen stimuleren het locomotorisch gedrag door activering van de dopaminerge circuits die bijdragen aan hun versterkende effecten (Wise 1987; Di Chiara 1995). Cocaïne en amfetamine verhogen typisch de motorische activiteit op twee manieren. Bij lagere doses neemt de ambulante activiteit toe, wat meestal wordt gemeten als een toename in matrixkruisingen of afgelegde afstand. Bij hogere doses valt de motoriek weg en kan stereotiep gedrag optreden, wat zich manifesteert als een toename van snuiven, grooming, hoofdbobbing of ander repetitief gedrag en een daaruit voortvloeiende afname van de afgelegde afstand. Ethanol heeft bij mensen de neiging om te activeren bij lage doses (die kunnen resulteren uit verminderde remmingen) en te sederen bij hoge doses (DSM-IV 1994). Bij ratten is vermeld dat ethanol de motoriek verhoogt of verlaagt, maar dosiseffecten lopen niet consistent parallel aan het menselijke patroon (zie hieronder). Evenzo kan nicotine de motoriek bij knaagdieren verhogen of verlagen (zie hieronder). Opiaten kunnen ook locomotoractivatie veroorzaken (Buxbaum et al. 1973; Pert en Sivit 1977; Kalivas et al. 1983). Mu opioïde agonisten veroorzaken locomotorische stimulatie bij zowel muizen als ratten en herhaalde behandeling veroorzaakt overgevoeligheid (Rethy et al. 1971; Babbini en Davis 1972; Stinus et al. 1980; Kalivas en Stewart 1991; Gaiardi et al. 1991). Samenvattend, acute motorische reacties zijn een indicator van de gevoeligheid van geneesmiddelen, maar zijn zeer variabel.

Herhaalde blootstelling aan een van deze geneesmiddelen kan leiden tot een fenomeen dat sensitisatie wordt genoemd, waarbij de ambulante of stereotypische respons op een herhaalde lage dosis wordt verhoogd (Shuster et al. 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein et al. 1990; Segal en Kuczenski 1992a, b). Sensitisatie is een manifestatie van neuroplastische veranderingen in reactie op herhaalde blootstelling, en sommige onderzoekers veronderstellen dat het een gedragscombinatie is van toegenomen verlangen naar drugs en ontwikkeling van afhankelijkheid (Robinson en Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), hoewel anderen over deze bewering debatteren (Di Chiara 1995). Het is duidelijk dat sensibilisatie een blijvende neuroplastische verandering vertegenwoordigt die gemakkelijk kan worden gemeten. De relevantie ervan voor drugsverslaving wordt nog steeds besproken.

Zelftoediening

Aangezien mensen die drugsverslaafden worden, vrijwillig drugs gebruiken, is het belangrijk om diermodellen te onderzoeken waarin drugs vrijwillig door het dier worden toegediend (of "zelf toegediend"). Voor geneesmiddelen zoals cocaïne en nicotine wordt zelftoediening (SA) bij knaagdieren bereikt via intraveneuze toediening via verblijfshuidkatheters (aangezien knaagdieren deze verbindingen niet betrouwbaar zullen snuiven of roken). Toegegeven, terwijl de meeste adolescente mensen de intraveneuze route niet gebruiken voor het toedienen van cocaïne en nicotine, maken ze wel gebruik van routes die resulteren in een snelle opname van de medicijnen in het bloed (insufflatie van cocaïne, roken van crackcocaïne en nicotine). Ethanol presenteert een veel eenvoudiger model, omdat orale inname gemakkelijk kan worden uitgevoerd bij knaagdieren, zolang de smaak, de calorie-inname en de vochtbalans goed worden gecontroleerd. Zowel orale als intraveneuze benaderingen zijn gebruikt om de leeftijdsafhankelijkheid van vrijwillige inname in diermodellen te beoordelen.

Dieren die sneller naar drugs zoeken of vaker gedrag vertonen, lijken te lijken op drugsverslaafden. Drugsgebruik is echter, zelfs wanneer het snel wordt verworven, niet gelijk aan drugsverslaving. Experimentele dieren zullen ook werken om voedsel en andere milieuomstandigheden te verkrijgen zonder aansprakelijkheid voor misbruik. Afhankelijkheid-achtig gedrag vereist meer complexe testen en er zijn momenteel verscheidene meer geavanceerde operante conditioneringsmethoden die betere modellen van SUD's bieden. Een voorbeeld van zo'n respons is progressieve ratio, waarbij elke volgende infusie meer hendelpersen vereist dan de vorige. Dit schema is bedoeld om de motivatie te beoordelen om het medicijn te zoeken (Hodos 1961; Roberts et al. 1989; Depoortere et al. 1993). Uitstervings- en herstelparadigma's worden gebruikt om een ​​terugval te modelleren (de Wit en Stewart 1981; Shaham et al. 2003). Time-out en gestraft reageren worden gebruikt om dwangmatig gebruik te modelleren (Vanderschuren en Everitt 2004; Deroche-Gamonet et al. 2004). Uitgebreide toegang of lange toegang (LgA) trainingsschema's worden gebruikt voor het modelleren van hoog niveau of eetbuien (Knackstedt en Kalivas 2007; O'Dell et al. 2007a; George et al. 2008; Mantsch et al. 2008). In een uitgebreid zelfbeheermodel, Deroche-Gamonet et al. (2004) verschillende van deze maatregelen gecombineerd en geconstateerd dat een klein percentage zelf-toedienende ratten meervoudig afhankelijkheid-achtig gedrag vertoonden, vergelijkbaar met de resultaten verkregen in de menselijke populatie Fig 1. Deze modellen beginnen net te verschijnen in studies waarin adolescenten en volwassenen worden vergeleken.

Rangschikking van de gedragsmodellen

De relevantie van elk van deze knaagdiermodellen voor menselijke SUD kan worden besproken. In de analyse die volgt, kennen we meer gewicht toe aan methoden die de menselijke SUD het dichtst benaderen en minder gewicht aan modellen die niet duidelijk gekoppeld zijn aan pathologische inname van geneesmiddelen. Daarom zijn onderzoeken met de complexere methoden van zelftoediening (progressieve ratio, extinctie, herstel, bestraffing, LgA, etc.) waarschijnlijk de meest informatief over de kwetsbaarheid voor SUD. Dit zijn echter de nieuwste technieken, zijn het moeilijkst te gebruiken in ontwikkelingsstudies, en worden daarom het minst onderzocht bij adolescente versus volwassen knaagdieren. Vervolgens kennen we ongeveer evenveel gewicht toe aan onderzoeken die de versterkende, belonende, aversieve en ontwenningsgerelateerde effecten van deze geneesmiddelen onderzoeken (eenvoudige zelftoediening, geconditioneerde plaatsvoorkeur, geconditioneerde smaak / plaatsafkeer, respectievelijk opnamemaatregelen). Al deze maatregelen houden verband met de verschijnselen die het nemen van medicijnen bevorderen of ontmoedigen en zijn daarom nuttige indirecte maatstaven voor de neiging tot inname van geneesmiddelen. We rangschikken de locomotorische effecten van drugs van misbruik als minder dwingend in hun geldigheid. Acute locomotorische effecten zijn nuttige indicatoren voor de gevoeligheid van geneesmiddelen en sensibilisatie wordt op grote schaal gebruikt als een surrogaat voor versterking. Motoriek en wapening houden echter overlappende maar niet-identieke processen in (Di Chiara 1995; Robinson en Berridge 2008; Vezina en Leyton 2009).

Naast verschillende relevantie voor menselijke SUD, variëren deze modellen in de ontwikkelingsfase van SUD die ze modelleren. Modellen voor zelftoediening, zowel vroege als late stadia van de ziekte. CPP, geconditioneerde place-aversie (CPA), geconditioneerde smaakaversie (CTA) en acute locomotorische effecten, model vroege inname van geneesmiddelen, sensibilisatiemodellen herhaalde inname en ontwenningsmodel langdurig gebruik en poging tot onthouding. Zien Fig 2.

In dit overzicht zullen we de resultaten van diermodellen samenvatten, waarin de effecten van de leeftijd van aanvang van de blootstelling aan het geneesmiddel zijn onderzocht bij adolescente versus volwassen knaagdieren. Deze vergelijking is cruciaal: in veel onderzoeken zijn effecten alleen bij adolescenten of bij volwassenen onderzocht die als adolescenten waren voorgebogen, maar dergelijke onderzoeken testen niet op leeftijdsspecificiteit van de bevindingen. De review richt zich op nicotine, ethanol, marihuana en psychostimulantia, omdat er een belangrijke literatuur is waarin de effecten van deze geneesmiddelen bij adolescenten en volwassenen worden vergeleken. Helaas zijn er slechts enkele onderzoeken die narcotica bij adolescenten onderzoeken (zie bijvoorbeeld Zhang et al. 2008). Het overzicht van de beoordeling volgt het pad van het eerste gebruik tot verslaving. We zullen beginnen met het onderzoeken van de effecten van een enkele of enkele geneesmiddelenadministraties waarin de belonende, aversieve en locomotorische effecten zijn onderzocht. Vervolgens bespreken we de effecten van langdurige vrijwillige inname via orale en intraveneuze zelftoediening. Ten slotte bespreken we bewijsmateriaal van intrekkingsstudies waarin de waarschijnlijke gevolgen van pogingen om te stoppen worden gemodelleerd.

Over het algemeen suggereren de resultaten van knaagdiermodellen dat:

  1. Adolescenten vinden sommige verslavende medicijnen meer lonend dan volwassenen
  2. Adolescent knaagdieren hebben consequent minder kans op het aantonen van aversieve effecten van misbruik drugs
  3. Adolescent knaagdieren kunnen onder bepaalde omstandigheden zelf hogere doseringen van sommige drugs van misbruik toedienen
  4. Adolescent knaagdieren ervaren consequent minder ernstige ontwenningsverschijnselen

Deze conclusies, waarvoor we hieronder bewijs zullen leveren, suggereren dat het ontwikkelingsstadium van de adolescentie zelf vroegtijdig drugsgebruik zou kunnen verhogen, omdat verslavende geneesmiddelen per saldo meer lonend en minder aversief zijn. Deze onderzoeken bieden echter geen ondersteuning voor de mogelijkheid dat progressie naar dwangmatig gebruik waarschijnlijker is wanneer het drugsgebruik in de adolescentie begint: de kritische studies zijn nog niet uitgevoerd.

De beoordeling begint met een beschrijving van de ontwikkeling van adolescenten bij knaagdieren in vergelijking met mensen. We zullen vervolgens de resultaten bekijken van onderzoeken waarin elk model is gebruikt om de blootstelling van adolescenten en volwassenen te vergelijken.

Adolescent knaagdieren als modellen van adolescente mensen

We hebben ons gericht op knaagdiermodellen van verslavingsgerelateerd gedrag vanwege de uitgebreide gegevens die met deze modellen zijn gepubliceerd en de relatieve eenvoud van het vergelijken van volwassen en knaagdieren met adolescenten. Hoewel de modellen van primaten zeer informatief zouden zijn, vonden we slechts één studie waarin de effecten van geneesmiddelen in adolescente versus volwassen primaten rechtstreeks werden vergeleken (Schwandt et al. 2007). Gebaseerd op gegevens die elders uitvoerig worden beoordeeld (Speer 2000), zullen we het leeftijdscategorie van 28-42 dagen beschouwen als "adolescentie" bij knaagdieren. Volgens hormonale, fysieke en sociale criteria voor rijping komt deze ontwikkelingsfase overeen met de leeftijd 12-18 jaar bij de mens (Speer 2000). Het is van cruciaal belang om te vermelden dat dieren niet uniform zijn in deze periode. Sommige hieronder besproken gedragsmaatstaven verschillen aanzienlijk tussen 28- en 42-dagen oude knaagdieren, net zoals het verslavingsprobleem sterk verschilt tussen 12- en 18-jarige mensen.

Groeiend bewijs suggereert dat adolescente mensen en knaagdieren vele vergelijkbare structurele en functionele veranderingen in de hersenen ervaren naarmate ze ouder worden. De innervatie van dopamine bij de voorherslacht groeit bijvoorbeeld nog steeds bij beide mensen (Seeman et al. 1987) en knaagdieren. Dopamine D1- en D2-receptorniveaus bereiken een hoogtepunt en nemen daarna af tijdens de adolescentie (Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Andersen en Teicher 2000). Bovendien rijpen de verbindingen tussen de amygdala en de prefrontale cortex in deze fase, zoals aangetoond door microscopieonderzoek bij knaagdieren (Cunningham et al. 2002, 2008) en functionele magnetische resonantie beeldvormingstudies bij mensen (Ernst et al. 2005; Eshel et al. 2007). Dus de ontwikkeling van de hersenen tijdens de adolescentie is waarschijnlijk op veel manieren vergelijkbaar tussen mensen en knaagdieren.

Vroege blootstelling aan drugs

Zoals getoond in Fig 2, de noodzakelijke eerste stap in de richting van de ontwikkeling van drugsverslaving is de inname van geneesmiddelen. De kwaliteit van de eerste drugservaring is cruciaal bij het bepalen van de toekomstige inname: voor de meeste geneesmiddelen is de kans groter dat mensen die van hun eerste ervaringen genieten, de inname van geneesmiddelen herhalen (Haertzen et al. 1983). Drugsmisbruik oefenen zowel belonende als aversieve effecten uit (Wise et al. 1976), en het algehele evenwicht tussen deze ervaringen tijdens het vroege gebruik van drugs bepaalt of een persoon het drugsgebruik in de toekomst zal herhalen. Bij knaagdieren worden, zoals hierboven beschreven, CPP, CPA en CTA gebruikt om de initiële beloning en aversie te beoordelen en hebben ze waardevol inzicht verschaft in de leeftijdsafhankelijkheid van dergelijke effecten.

Belonende effecten

Sommigen hebben gespeculeerd dat een verhoogd gebruik van drugs in de adolescentie plaatsvindt omdat jongere gebruikers vinden dat geneesmiddelen meer lonend zijn (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Er zijn aanwijzingen dat jongere mensen en knaagdieren meer beloning ontvangen van natuurlijke stoffen (Vaidya et al. 2004), die zou kunnen generaliseren tot verslavende stoffen. Als dat zo is, zullen jongere gebruikers waarschijnlijk vaker of met hogere doses een medicijn nemen, wat de snellere progressie naar afhankelijkheid bij adolescenten zou kunnen verklaren. Bewijs om deze cruciale vraag aan te pakken is gemengd, maar geeft aan dat adolescenten gevoeliger zijn voor de lonende effecten van ten minste sommige geneesmiddelen.

Nicotine is consequent meer lonend bij adolescenten (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). Eén studie heeft dat aangetoond ethanol is meer lonend bij adolescenten (Philpot et al. 2003). Studies naar psychostimulantbeloning (cocaïne, amfetamine, methamfetamine) zijn meer gemengd, maar hebben de neiging om grotere beloningsgevoeligheid bij adolescenten aan te geven, vooral bij lagere doses (Badanich et al. 2006; Brenhouse en Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; maar zie Aberg et al. 2007; Adriani en Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). Tetrahydrocannabinol (THC) wekt bij knaagdieren geen sterk geconditioneerde plaatsvoorkeuren op. Zien Tabel 1. Over het algemeen suggereren geconditioneerde place-voorkeursprogramma's dat adolescenten waarschijnlijk veel misbruikmedx vaker waarderen, vooral bij drempeldoses. Meer systematische vergelijking van dosis-effecten is nodig in de literatuur.

Tabel 1

Leeftijdafhankelijkheid van beloning, aversie, zelftoediening en terugtrekking

Aversieve effecten

Er bestaat in de literatuur een duidelijke consensus dat adolescent knaagdieren minder vatbaar zijn voor aversieve effecten van elk misbruikt medicijn dat is getest. Dit is waar voor nicotine (Wilmouth en Spear 2004; Shram et al. 2006), ethanol (Philpot et al. 2003; en Schramm-Sapyta et al., ongepubliceerde waarnemingen), THC (Schramm-Sapyta et al. 2007; Quinn et al. 2008), amfetamine (Infurna en Spear 1979), En cocaïne (Schramm-Sapyta et al. 2006); zien Tabel 1. In feite een geconditioneerde smaakaversie voor een niet-adstacitieve substantie, lithiumchloride, is ook verlaagd bij adolescente ratten (Schramm-Sapyta et al. 2006), wat suggereert dat ongevoeligheid voor aversieve effecten een gegeneraliseerd kenmerk van adolescentie kan zijn. Naast deze directe testen van aversieve effecten, zijn andere potentieel gebruik beperkende effecten van veel drugsgebruik bij adolescenten verminderd in vergelijking met volwassenen. Bijvoorbeeld, nicotine is anxiolyticum bij mannelijke adolescente ratten, maar bij volwassenen anxiogeen (Elliott et al. 2004). Adolescente ratten zijn minder gevoelig voor ethanol's sociale remmende effecten (Varlinskaya en Spear 2004b), door kater geïnduceerde angst (Doremus et al. 2003; Varlinskaya en Spear 2004a) en sedatieve effecten (Little et al. 1996; Swartzwelder et al. 1998). De anxiogene en sedatieve effecten van THC zijn ook verminderd in de adolescentie (Schramm-Sapyta et al. 2007). Al met al is de ernst van de aversieve effecten of het vermogen om te leren van een aversieve ervaring wereldwijd verminderd in de adolescentie, wat een hogere of meer frequente inname van geneesmiddelen bij adolescenten ten opzichte van volwassenen kan vergemakkelijken.

Locomotor effecten

Zoals hierboven beschreven, kunnen de locomotorische effecten van drugsmisbruik worden gebruikt om leeftijdgerelateerde effecten op geneesmiddelgevoeligheid en geneesmiddelgeïnduceerde neuroplasticiteit te onderzoeken. Een groot aantal gepubliceerde studies hebben deze verschijnselen onderzocht, die we nu zullen samenvatten.

Acute motoriek

De acute locomotorische effecten van misbruik drugs zijn zeer variabel en specifiek voor de leeftijd, het geneesmiddel en het laboratorium. Nicotine kan de motoriek verhogen of verlagen. Er is in de literatuur discussie over wat de richting van de locomotorische effecten van nicotine bepaalt (Jerome en Sanberg 1987), dus het is niet verwonderlijk dat ook de rol van leeftijd wordt besproken. In twee studies werd een verhoogde motoriek bij adolescenten waargenomen, maar verminderde motoriek bij volwassenen (Vastola et al. 2002; Cao et al. 2007a). Een andere studie observeerde verminderde motoriek bij volwassenen en mid-adolescenten (45 dagen oud) maar geen effect bij jonge adolescenten (28 dagen oud; Belluzzi et al. 2004). In twee studies werd een verminderde motoriek in beide leeftijden waargenomen, met grotere effecten bij adolescenten (Lopez et al. 2003; Rezvani en Levin 2004). Vier andere studies hebben een verhoogde motoriek in beide leeftijden in gelijke mate waargenomen (Faraday et al. 2003; Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005). Eén studie rapporteerde een grotere acute locomotie bij adolescenten (Collins en Izenwasser 2004). Deze tegenstrijdige resultaten werden verkregen ondanks een vergelijkbaar bereik van nicotinedoseringen in de onderzoeken. Rapporten voor ethanol zijn evenzo niet overtuigend ondanks vergelijkbare doses die in alle onderzoeken zijn onderzocht. Eén studie meldde een grotere motorische reductie bij volwassen muizen (Lopez et al. 2003), terwijl een andere studie melding maakte van een gelijke vermindering van locomotoriek in beide leeftijden (Rezvani en Levin 2004). Een andere studie vermeldde de locomotorische activering in beide leeftijden, met een groter effect op adolescenten (Stevenson et al. 2008). Bij primaten nemen de ataxische effecten van ethanol af met de leeftijd, terwijl de verminderde springcapaciteit en motorische stimulatie in de adolescentie toenamen met de leeftijd (Schwandt et al. 2007). amfetaminen en cocaïne beide verhogen de motoriek. Adolescenten zijn consequent hyporesponsief (in termen van zowel ambulante als stereotypische activiteit) amfetamine en methamfetamine vergeleken met volwassenen (Lanier en Isaacson 1977; Bolanos et al. 1998; Laviola et al. 1999; Zombeck et al. 2009). In reactie op cocaïne, studies die ratten vergelijken in de derde of vierde levensweek (pre-adolescentie tot vroege adolescentie) met ratten in de vijfde of zesde levensweek (midadolescentie tot late adolescentie) rapporteren over het algemeen grotere ambulantie en stereotypie bij de vroege adolescenten (Speer en baksteen 1979; Snyder et al. 1998; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008). De meeste onderzoekers zien dan geen verandering van de late adolescentie naar de volwassenheid (Laviola et al. 1995; Maldonado en Kirstein 2005; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008), terwijl andere een lichte trend hebben waargenomen in de richting van verminderde ambulatie en stereotypie bij adolescenten in vergelijking met volwassenen (Laviola et al. 1995; Frantz et al. 2007), met name bij vrouwen (Laviola et al. 1995). Morfine stimuleert een grotere locomotorische activering bij adolescenten dan volwassenen (Spear et al. 1982). Over het algemeen bestaat er geen consensus in de literatuur over de relatie tussen leeftijd en acute locomotorische effecten van misbruik door drugs.

Overgevoeligheid

In veel rapporten is het effect van leeftijd op de gevoeligheid van locomotieven voor psychostimulantia onderzocht. Sensitisatie verandert duidelijk in ontwikkeling. Het is afwezig in de vroege neonatale periode en komt naar voren als volwassen dieren (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995). Voor cocaïne, amfetamine, methamfetamine en fencyclidine worden detecteerbare niveaus van sensitisatie zichtbaar tijdens de late neonatale ontwikkeling en vroege adolescentie, tussen de derde en vierde postnatale week (Tirelli et al. 2003). Zodra sensibilisatie detecteerbaar is, is er discussie over of het in de adolescentie verandert.

Voor nicotine, sommige onderzoekers hebben verminderde gevoeligheid bij adolescenten waargenomen (Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Collins en Izenwasser 2004; Cruz et al. 2005); Sommigen hebben een grotere overgevoeligheid waargenomen bij adolescenten (Belluzzi et al. 2004; Adriani et al. 2006); en anderen hebben geen leeftijdseffect waargenomen (Faraday et al. 2003), met name bij vrouwen (Collins et al. 2004; Collins en Izenwasser 2004). Daarom geeft de literatuur aan dat nicotine niet wereldwijd meer sensibiliserend is bij adolescenten dan volwassenen. Eén onderzoek heeft sensibilisatie onderzocht in reactie op ethanol en ontdekte dat adolescente muizen minder gevoelig zijn (Stevenson et al. 2008).

Voor amfetamine, twee rapporten hebben geconcludeerd dat adolescenten meer sensibiliseren dan volwassenen (Adriani et al. 1998; Laviola et al. 2001). Voor cocaïne, drie studies hebben verminderde sensibilisatie bij adolescente ratten gemeld (Laviola et al. 1995; Collins en Izenwasser 2002; Frantz et al. 2007). Andere studies hebben een grotere sensibilisatie bij adolescente ratten gemeld (Caster et al. 2005, 2007) en muizen (Schramm-Sapyta et al. 2004). Twee van de studies die een grotere sensibilisatie van cocaïne bij adolescenten melden (Caster et al. 2005, 2007) gebruikte snelle beoordelingen van sensitisatie (binnen een herhaalde dosis binge en 24 h na een enkele hoge dosis). Zo kunnen adolescenten sneller sensibilisatie ontwikkelen.

Gedragsplasticiteit voor deze geneesmiddelen is duidelijk mogelijk bij zowel adolescente als volwassen knaagdieren, maar de relatieve magnitude in de twee leeftijden kan afhankelijk zijn van het geneesmiddel, de dosis en de duur van de blootstelling. Over het algemeen toont het bewijsgewicht aan dat adolescenten niet kwetsbaarder zijn dan volwassenen voor neuroplastische veranderingen in het locomotorische gedragsschema als reactie op intermitterende herhaalde blootstelling aan deze geneesmiddelen.

Langdurige blootstelling aan geneesmiddelen

Zelftoediening

SA van psychostimulantia, nicotine en ethanol heeft het potentieel om een ​​uitstekend model te zijn voor het nemen van medicijnen door mensen en de progressie naar afhankelijkheid (THC wordt niet op betrouwbare wijze zelf toegediend door knaagdieren). Veel van het tot nu toe gepubliceerde onderzoek was gericht op de eerste acquisitie van SA, die indicatief is voor de versterkende effecten van de onderzochte geneesmiddelen. Enkele studies hebben de lange termijn SA en de permutaties onderzocht, zoals progressieve ratio, LgA, extinctie en herstel, die het meest informatief zijn over de progressie naar afhankelijkheid.

De frequentie van nicotine zelftoediening kan in de adolescentie groter zijn, hoewel de resultaten variëren. Levin et al. (2003, 2007) hebben aangetoond dat adolescente ratten meer nicotine nemen (meer infusies per uur) onder een continu versterkingsschema (één infusie per hendelpers) dan volwassen ratten. Dit effect is in hoge mate afhankelijk van de leeftijd van de initiële opleiding in de adolescentie. Het gemiddelde aantal infusen per sessie neemt af met het toenemen van de leeftijd vanaf het begin binnen het adolescente leeftijdsbereik tot in de vroege volwassenheid. Met meerdere weken van zelftoediening terwijl de dieren volwassen worden, ontstaan ​​sekseverschillen. Mannelijke adolescente-onset-ratten vertonen aanvankelijk hogere percentages nicotine zelftoediening, maar verminderen hun inname naar volwassen-aanvangsniveaus naarmate ze ouder worden (Levin et al. 2007). Daarentegen vertonen vrouwelijke ratten met een jongere vrouw hogere niveaus van zelftoediening van nicotine, die worden gehandhaafd als ze volwassen worden (Levin et al. 2003). Een andere groep heeft ook aangetoond dat adolescente vrouwelijke ratten sneller nicotine zelftoediening verkrijgen dan volwassen wijfjes (Chen et al. 2007). Shram et al. hebben aangetoond dat bij een hoge responsratio (vijf hendelpersen per infusie) adolescente mannelijke ratten zelf minder nicotine toedienen dan volwassenen (Shram et al. 2007b). De adolescente ratten in deze studie vertoonden ook minder motivatie om het medicijn te zoeken onder een progressief verhoudingsschema en waren minder resistent tegen uitsterven wanneer zoutoplossing werd vervangen door nicotine. Samengevat suggereren deze studies dat adolescenten waarschijnlijk eerder een hoge initiële inname zullen hebben, maar minder kans hebben op nicotineafhankelijkheid. Zien Tabel 1.

Voor ethanol, er zijn een aantal studies waarin vrijwillig drinken wordt vergeleken bij adolescente versus volwassen knaagdieren. Er zijn aanwijzingen dat adolescente ratten meer ethanol consumeren (Doremus et al. 2005; Brunell en Spear 2005; Vetter et al. 2007), maar dit is niet evident in alle studies (Siegmund et al. 2005; Bell et al. 2006; Truxell et al. 2007) of bij muizen (Tambour et al. 2008). In twee studies werd het effect van leeftijd op terugval onderzocht en werd geconstateerd dat adolescente drinkers gevoeliger zijn voor door stress geïnduceerd herstel van drinken bij onderzoek op volwassen leeftijd na langdurig drinken (Siegmund et al. 2005; Fullgrabe et al. 2007), afhankelijk van de gebruikte stressfactor (Siegmund et al. 2005). In tegenstelling tot nicotine kan ethanol bij adolescente ratten afhankelijk van het niveau van inname meer afhankelijkheid-achtig gedrag veroorzaken. Zien Tabel 1.

De meeste studies hebben geen verschillen waargenomen tussen adolescenten en volwassenen in niveaus van cocaïne zelftoediening (Leslie et al. 2004; Belluzzi et al. 2005; Kantak et al. 2007; Kerstetter en Kantak 2007; Frantz et al. 2007). Eén studie onthulde echter dat verschillen in leeftijd mogelijk afhankelijk zijn van genetica. Perry et al. (2007) waargenomen dat adolescente ratten gefokt voor lage inname van saccharine zelf-toediening sneller kregen dan volwassenen die gefokt waren voor een lage inname van saccharine. Daarentegen, adolescenten en volwassenen gefokt voor hoge inname van zelf toegediend cocaïne cocaïne tegen vergelijkbare tarieven. Op dit moment suggereert het bewijs dat cocaïne niet op hogere niveaus zelf wordt toegediend door adolescenten dan volwassenen, maar dat genetische verschillen kunnen interageren met de leeftijd om het niveau van zelftoediening door cocaïne te bepalen. Zien Tabel 1. Voorlopige onderzoeken uit ons laboratorium suggereren dat progressieve ratio, extinctie en herstel van het zoeken naar cocaïne niet verschillen tussen adolescente en volwassen ratten.

Deze tegenstrijdige berichten over de zelftoediening van cocaïne, nicotine en ethanol suggereren dat de mate van vrijwillige inname van deze geneesmiddelen niet consequent leeftijdsafhankelijk is. Afhankelijk van het onderzochte medicijn, kunnen adolescenten meer (ethanol) of minder (nicotine, cocaïne) zijn, vatbaar voor afhankelijkheid-achtig gedrag. Gedetailleerde studies van afhankelijkheid-achtig zelftoedieningsgedrag zijn van cruciaal belang om te begrijpen of adolescenten sneller overgaan naar dwangmatige patronen van inname van geneesmiddelen. Toekomstig werk zou meer nadruk moeten leggen op progressieve ratio, LgA, resistentie tegen uitsterving en gestraft of compulsief drugsgebruik. Dergelijke technieken hebben het potentieel om te onthullen of adolescenten meer vatbaar zijn voor verslavingsgedrag, los van hun neiging om drugs te nemen.

Opname

Ontwenning is een constellatie van gedrags- en fysiologische veranderingen die optreden na het stoppen van de inname van veel misbruikte geneesmiddelen. Zoals hierboven beschreven, wordt het gekenmerkt door fysiologische (diarree, epileptische aanvallen, enz.) En psychologische reacties (angst, dysforie, verlangen, enz.) Die zowel medicijnspecifieke responsen en gedragingen kunnen omvatten die een "kern" aversieve respons kunnen weerspiegelen (Koob 2009). Het effect van ontwenning op het latere innemen van geneesmiddelen en de progressie naar verslaafden varieert met de duur van de inname van geneesmiddelen en de ervaring van de gebruiker. Na een enkele aflevering van het nemen van medicijnen, kan intrekking het toekomstige gebruik verminderen of vergroten. Een slechte kater zorgt ervoor dat sommige mensen tijdelijk alcohol vermijden (Prat et al. 2008), maar mensen die consequent zwaardere katers en drank hebben om de symptomen van de kater te verlichten, lopen vaker kans op alcoholafhankelijkheid (Earleywine 1993a, b). Na herhaalde inname van veel verschillende drugsverslaafden bestendigen voortdurende medicamenten (zoals negatief affect, verhoogde beloningsdrempel en verlangen)Koob 1996; Koob en Le Moal 1997). Verschillende onderzoeken suggereren dat adolescente knaagdieren verminderde ontwenningsverschijnselen voor nicotine en ethanol ervaren in vergelijking met volwassenen, zoals hieronder samengevat. Terugtrekking uit cocaïne, amfetamine en THC is niet vergeleken bij knaagdieren van volwassenen versus volwassen.

Veel symptomen van nicotine ontwenning wordt verminderd bij adolescente ratten, zoals intrekking-geassocieerde geconditioneerde plaatsaversie (O'Dell et al. 2007b), angstachtig gedrag (Wilmouth en Spear 2006; maar zie Kota et al. 2007) en verminderingen in beloning (O'Dell et al. 2006). Adolescenten vertonen ook minder somatische symptomen van nicotineontwenning (O'Dell et al. 2006; Kota et al. 2007). Zien Tabel 1. Meest ethanol ontwenningsverschijnselen zijn ook verminderd bij adolescenten in vergelijking met volwassen knaagdieren. Deze omvatten intrekking-geïnduceerde sociale inhibitie (Varlinskaya en Spear 2004a, b), angstachtig gedrag (Doremus et al. 2003) en inbeslagnemingen (Acheson et al. 1999). Daarentegen zijn ten minste twee opnamemethoden, corticale elektro-encefalogramactiviteit (Slawecki et al. 2006) en hypothermie (Ristuccia en Spear 2005) zijn meer uitgesproken bij adolescenten als ethanol wordt toegediend door inhalatie van damp. Zien Tabel 1.

Het is moeilijk om uit deze gegevens af te leiden hoe de effecten zouden generaliseren naar het nemen van medicijnen door mensen. De relatieve afwezigheid van ontwenningsverschijnselen na langdurige blootstelling zou naar verwachting de progressie naar dwangmatig gebruik vertragen. Daarentegen kan de afwezigheid van ontwenningsverschijnselen na de eerste experimenten een verhoogd gebruik stimuleren vanwege de perceptie dat het geneesmiddel niet schadelijk is.

Cognitieve effecten

Er zijn veel effecten van medicijnen die een sterke relatie kunnen hebben met hun misbruikpotentieel, die nog niet volledig zijn onderzocht. Het is bijvoorbeeld bekend dat verslaafden cognitieve stoornissen hebben die van invloed zijn op hun succes bij de behandeling van drugs (Volkow en Fowler 2000; Kalivas en Volkow 2005; Moghaddam en Homayoun 2008). Het is momenteel onduidelijk of de cognitieve beperkingen voorafgaan of het gevolg zijn van het nemen van geneesmiddelen. Bovendien suggereren klinische gegevens dat de uitvoerende functie bij adolescenten en drugsverslaafden nadelig kan zijn, waardoor het verband tussen beide mogelijk wordt (Chambers et al. 2003; Volkow et al. 2007; Beveridge et al. 2008; Pattij et al. 2008). Sommige van deze effecten zijn onderzocht bij adolescente versus volwassen knaagdieren, die we nu zullen samenvatten.

Leren en geheugen

Drugsmisbruik kan het leren en geheugen acuut beïnvloeden en kan ook blijvende effecten veroorzaken die duidelijk zijn in de drugsvrije toestand. Deze beperking is om verschillende redenen van belang, die van invloed kunnen zijn op adolescenten en volwassenen. Ten eerste, terwijl mensen onder invloed zijn van depressiva zoals alcohol en THC, kunnen hun reactietijd en beoordelingsvermogen worden aangetast (DSM-IV 1994), waardoor het individu en anderen in hun nabijheid in gevaar zouden kunnen komen. Daarentegen kunnen stimulerende middelen zoals nicotine en amfetamine het geheugen acuut verbeteren (Martinez et al. 1980; Provost en Woodward 1991; Levin 1992; Soetens et al. 1993, 1995; Le Houezec et al. 1994; Lee en Ma 1995; Levin en Simon 1998). Na langdurig gebruik kunnen verslavende middelen het cognitief vermogen verminderen, waardoor herstel- en behandelingsinspanningen moeilijker worden (hoewel het ook mogelijk is dat mensen met reeds bestaande verminderde cognitieve vaardigheden het moeilijkst te behandelen zijn; Aharonovich et al. 2006; Teichner et al. 2001). Verschillende studies bij knaagdieren hebben adolescenten en volwassenen vergeleken bij cognitieve taken, zowel acuut als na langdurige blootstelling en onthouding. Het lijkt acuut dat de depressieve geneesmiddelen adolescenten meer schaden dan volwassenen. Na langdurige blootstelling is het effect van de leeftijd vanaf het begin specifiek voor drugs en taak.

Acute intoxicatie met ethanol or THC belemmert ruimtelijk leren in de Morris Water Maze in grotere mate bij adolescenten (Acheson et al. 1998, 2001; Cha et al. 2006, 2007; Markwiese et al. 1998; Obernier et al. 2002; Sircar en Sircar 2005; White et al. 2000; Wit en Swartzwelder 2005; maar zie Rajendran en Spear 2004). Adolescenten zijn ook slechter bejegend dan volwassenen door ethanol in een geur gediscrimineerd met appetijt (gemotiveerde geur).Land en speer 2004). Langdurige verzwakking lijkt ook groter te zijn na de preexpositie van de adolescent dan de pre-blootstelling van de volwassene. Eén studie toonde aan dat de stoornis veroorzaakt door ethanol persistent bij adolescenten maar niet bij volwassenen gedurende maximaal 25-dagen na beëindiging van de blootstelling aan ethanol (Sircar en Sircar 2005). Evenzo is de prestatie bij objectherkenning meer verslechterd nadat adolescenties vooraf zijn blootgesteld aan THC (Quinn et al. 2008) en synthetische cannabinoïden (Schneider en Koch 2003; O'Shea et al. 2004) dan de voorblootstelling van de volwassene. Er is een contrasterende studie die aantoont dat de beperkingen veroorzaakt door THC in ruimtelijk leren verdwijnt na 4 weken van onthouding in beide leeftijden (Cha et al. 2007).

Langdurige effecten van blootstelling van adolescenten zijn onderzocht als reactie op sommige psychostimulantia. Na uitgebreid cocaïne zelftoediening en onthouding, is amygdala-afhankelijk leren in mindere mate aangetast bij aanvang van de adolescentie dan bij volwassen ratten (Kerstetter en Kantak 2007), wat suggereert dat adolescenten beschermd kunnen worden tegen bepaalde cognitieve effecten op de lange termijn. In een afzonderlijke studie, toediening van cocaïne in de vroege adolescentie produceerden tekorten in het leren van Morris Water Maze die werden omgekeerd na langdurige onthouding van cocaïne (Santucci et al. 2004). In deze studie werden de effecten van blootstelling van volwassenen echter niet vergeleken. Daarentegen neurotoxische doses van methamfetamine produceren kleine maar langdurige tekorten in ruimtelijk leren in zowel de Morris Water Maze en Cincinnati Water Maze indien toegediend tussen 41 en 50 dagen (late adolescentie). Beheer op 51-60 dagen had geen effect (Vorhees et al. 2005).

Samengevat, de depressieve drugs ethanol en THC acuut meer invloed hebben op adolescenten dan volwassenen. Dit kan van invloed zijn op de besluitvorming terwijl gebruikers onder invloed zijn van de medicijnen. Onderzoek naar de acute effecten van stimulantia op cognitieve vaardigheden zou informatief zijn. lang-duurzaam effecten lijken medicijnspecifiek te zijn: aanhoudende effecten van alcohol, THC en neurotoxische doses methamfetamine zijn beschreven, hoewel er tegenstrijdige meldingen zijn. Deze studies roepen de zorg op dat langdurige cognitieve stoornissen van blootstelling van adolescenten, met name depressiva, de kwetsbaarheid voor toekomstig drugsgebruik zouden kunnen verhogen.

Impulsiviteit en uitvoerende functie

SUD's worden vaak geconceptualiseerd als een mislukking van impulscontrole of uitvoerende functie: verslaafden slagen er niet in om de impuls om drugs te nemen ondanks negatieve gevolgen te beheersen. Ze falen ook vooruit te plannen en beslissingen te nemen in hun belang (Kalivas en Volkow 2005). Het verlies van executieve controle bij verslaving wordt vermoed te resulteren van verminderde glutamaterge aandrijving van de prefrontale cortex naar de nucleus accumbens in reactie op natuurlijke beloningen en een overmatige drift in reactie op geneesmiddel-geassocieerde stimuli (Kalivas en Volkow 2005). Van adolescenten is bekend dat ze een verminderde activiteit hebben van het 'toezichtsysteem', de prefrontale cortex (Ernst et al. 2006), en adolescente mensen hebben onrijpe prefrontale corticale circuits (Lenroot en Giedd 2006). In deze zin kunnen adolescenten een gebrekkige executieve functie hebben, zelfs zonder blootstelling aan drugs. THC is aangetoond dat het het functioneren van de uitvoerende macht belemmert (Egerton et al. 2005, 2006) bij taken die afhankelijk zijn van de prefrontale cortex (McAlonan en Brown 2003), maar tot nu toe zijn er geen experimenten gepubliceerd die hebben onderzocht of dit effect leeftijdsgebonden is.

Impulsiviteit is een complex concept en de meeste onderzoekers verdelen het in meerdere domeinen (Evenden 1999). Bij knaagdieren wordt impulsiviteit het vaakst gemodelleerd met behulp van drie soorten taken. Ten eerste, vertragen de verdisconteringsprocedures het dier om te kiezen tussen een kleine onmiddellijke versterking en een grotere vertraagde. In dergelijke modellen, cocaïne en amfetamine impulsieve keuze vergroten (Paine et al. 2003; Helms et al. 2006; Roesch et al. 2007), en ratten gefokt voor high alcohol consumptie hebben meestal een grotere impulsiviteit (Wilhelm en Mitchell 2008). Adolescenten zijn meer impulsief in dergelijke taken bij baseline (Adriani en Laviola 2003). Nicotine blootstelling tijdens de adolescentie heeft geen nadelige invloed op de prestaties in deze taak wanneer getest op volwassen leeftijd (Counotte et al. 2009). Een ander aspect van impulsiviteit wordt gemodelleerd door de taak met het vaste volgnummer (FCN) en de taak Go / No-go. Deze taken beoordelen het vermogen om een ​​onjuiste reactie te remmen tijdens het uitvoeren van een geschikte. ethanol en amfetamine impulsiviteit verhogen in de FCN-taak (Evenden en Ko 2005; Bardo et al. 2006). Cocaïne heeft geen invloed op het gedrag in de taak Go / No-go (Paine et al. 2003). Muizen gefokt voor high alcohol consumptie vertoont grotere impulsiviteit in de taak Go / No-go (Wilhelm et al. 2007). Een derde type impulsiviteit is gemodelleerd in de differentiële versterking van de taak met lage snelheden van antwoordende taken (DRL). Het modelleert het vermogen om te wachten voordat hij versterking zoekt. Cocaïne (Wenger en Wright 1990; Cheng et al. 2006), amfetamine (Wenger en Wright 1990), En ethanol (Popke et al. 2000; Arizzi et al. 2003) verhoog de impulsiviteit in de DRL-taak. Het effect van adolescentie op de respons op geneesmiddelen bij al deze taken is een kritisch gebied voor toekomstig onderzoek, omdat ontwikkelingsstadia zelf op dit gebied een aanzienlijke kwetsbaarheid kunnen vormen.

De rol van farmacokinetiek bij gedragsmaatregelen

Verschillende farmacokinetische eigenschappen van misbruik drugs kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van afhankelijkheid. De mate van verschijning en klaring van het geneesmiddel in de hersenen (en de moleculaire doelen), de piekconcentratie en de duur van blootstelling kunnen de verslavende effecten van geneesmiddelen beïnvloeden (Sellers et al. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). De euforische effecten van geneesmiddelen worden versterkt door snelle accumulatie in de hersenen (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Hoewel minder bestudeerd, kunnen de aversieve, versterkende en cognitieve effecten van drugsmisbruik op dezelfde manier worden beïnvloed door deze farmacokinetische variabelen. Snelheid van medicijnafgifte wordt bepaald door het medicijn zelf, de formulering en de gekozen route van toediening. Studies die de farmacokinetiek van volwassenen en adolescenten van veel voorkomende drugs van misbruik vergelijken, zijn schaars en nog niet volledig met betrekking tot dosis, route van toediening en timing. De meest informatieve onderzoeken hebben de gedragseffecten en farmacokinetiek parallel onderzocht en hebben over het algemeen aangetoond dat leeftijdsverschillen in gedrag niet gerelateerd zijn aan verschillende medicijnniveaus.

Nicotine en zijn metaboliet, cotinine, dat ook biologisch actief kan zijn (Terry et al. 2005), worden bij adolescenten sneller gemetaboliseerd dan bij volwassen ratten (Slotkin 2002). In twee onderzoeken waarin nicotinedosering was aangepast om vergelijkbare plasmaspiegels te bereiken, vertoonden adolescenten echter nog steeds verminderde tekenen van ontwenning (O'Dell et al. 2006, b). ethanol lijkt in de hersenen en het bloed te komen met vergelijkbare snelheden en omvang bij adolescenten en volwassenen (over een bereik van 5-30 min; Varlinskaya en Spear 2006) maar het wordt sneller gewist van de adolescent dan van volwassen knaagdieren, over een bereik van 2-18 h (Doremus et al. 2003). Verschillen in sedatie zijn echter niet te wijten aan het verschil in klaring. Little et al. (1996) toonden aan dat adolescente ratten hun oprichtreflex voor een kortere duur verliezen dan volwassenen, maar bij het ontwaken hogere alcoholgehalten in het bloed hebben. Evenzo zijn leeftijdsverschillen in locomotorische overgevoeligheid voor ethanol onafhankelijk van het alcoholgehalte in het bloed (Stevenson et al. 2008). Metamfetamine stimuleert de locomotorische activiteit in mindere mate bij adolescente dan volwassen muizen ondanks het bereiken van een vergelijkbare hersenconcentratie (Zombeck et al. 2009). Voor cocaïne, een groep heeft waargenomen dat adolescente muizen lagere niveaus in bloed en hersenen hebben bij 15 min na injectie dan volwassenen (McCarthy et al. 2004). In tegenstelling hiermee heeft een andere groep hogere niveaus getoond bij 5 min (Zombeck et al. 2009) ondanks het waarnemen van verminderde locomotorische stimulatie. Onze groep heeft equivalente niveaus in hersenweefsel en lagere bloedspiegels bij adolescenten vergeleken met volwassenen, ondanks het feit dat we verhoogde locomotorische reacties bij adolescente ratten waarnamen (Caster et al. 2005). Samenvattend zijn er meldingen van verschillende farmacokinetische profielen bij adolescente versus volwassen knaagdieren, maar ze houden geen rekening met leeftijdgerelateerde gedragsverschillen.

Neurobiologische overwegingen

De hierboven samengevatte gedragsstudies wijzen op de conclusie dat adolescenten hogere en frequentere blootstelling aan geneesmiddelen kunnen tolereren, maar er zijn nog onvoldoende gegevens om aan te tonen of ze waarschijnlijker dwangmatige patronen van drugsgebruik en afhankelijkheidsachtig gedrag ontwikkelen. Aanvullende studies met meer uitgebreide modellen van drugsverslaving zijn nodig om deze speculatie te bevestigen of te weerleggen. Bovendien is een goed begrip van de moleculaire en neurofysiologische basis van drugsverslaving bepalend voor de vraag of het proces bij adolescenten sneller of uitgebreider verloopt. Een groot aantal onderzoeken is gericht op het begrijpen van de fysiologische basis van drugsverslaving. Deze bevindingen zijn elders uitgebreid besproken (Robinson en Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald en Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow en Fowler 2000; Koob en Le Moal 2001; Hyman en Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein en Volkow 2002; Kalivas en Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas en O'Brien 2008). Ze bieden een raamwerk voor de evaluatie van moleculaire en neurofysiologische mechanismen die de kwetsbaarheid van drugsgebruikers bij adolescenten kunnen bemoeilijken.

Verschillende studies hebben getest of er moleculaire en fysiologische verschillen zijn tussen adolescenten en volwassenen die ten grondslag kunnen liggen aan verschillende kwetsbaarheden voor drugsverslaving (zie (Schepis et al. 2008) ter beoordeling). In het algemeen hebben moleculaire en fysiologische onderzoeken mechanismen onthuld die gerelateerd kunnen zijn aan leeftijdsverschillen in gevoeligheid voor geneesmiddelenbeloning, maar bewijsmateriaal over neuroplastische gebeurtenissen gerelateerd aan de overgang naar compulsief drugsgebruik bestaat nog niet. De aanvankelijke lonende effecten van misbruik door drugs zijn afhankelijk van dopaminerge signalering. Adolescenten hebben een snel rijpend dopaminerge neurocircuit in de gebieden die verband houden met geneesmiddelbeloning, in termen van presynaptische en postsynaptische functie zoals dopaminetransporter en receptor-expressie (Seeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) en het dopaminegehalte in hersenweefsel (Andersen 2003, 2005). Deze studies hebben aangetoond dat de innervatie van de voorhersenen voortgaat in de adolescentie, met niveaus van terminale markers zoals dopamine-inhoud, transporters en synthetische enzymen die een hoogtepunt bereiken in de late adolescentie. Het aantal postsynaptische receptoren piekt en neemt vervolgens af naar het niveau van volwassenen als de innervatie voltooid is. De meeste onderzoeken tonen aan dat basale niveaus van synaptisch dopamine in deze fase van ontwikkeling lager zijn (Andersen en Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; maar zie Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) die consistent is met onvolledige innervatie. Adolescenten verschillen ook van volwassenen in de hoeveelheid dopamine die vrijkomt als reactie op amfetamine en cocaïne: de procentuele verandering in extracellulair dopamine-niveau is groter bij adolescenten dan bij volwassenen (Laviola et al. 2001; Walker en Kuhn 2008; maar zie Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), en de mate van toename kan bij adolescenten sneller zijn (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). In deze studies is een cruciale bepalende factor voor de experimentele resultaten de leeftijd waarop het experiment werd uitgevoerd: dopamine-systemen in de vroege adolescentie (dag 28) zijn zeer verschillend van die in de late adolescentie (dag 42) en aan het begin van de volwassenheid (dag 60).

Deze neurobiologische verschillen tussen adolescenten en volwassenen zijn vaak niet in overeenstemming met gedragsmaatregelen. De sensibilisatie van psychostimulantia is bijvoorbeeld verminderd bij adolescenten, ondanks grotere toename van dopamine (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), terwijl de voorkeur voor geconditioneerde plaats groter is bij adolescenten, ondanks vergelijkbare stijgingen van dopamine (Badanich et al. 2006). Eén studie die een concordantie tussen dopamine-afgifte en intraveneuze zelftoediening observeerde, rapporteerde geen leeftijdsverschil in beide maten (Frantz et al. 2007).

Evenzo zijn niet-overtuigende bevindingen gerapporteerd met betrekking tot de moleculaire en fysiologische reacties op langdurig gebruik van geneesmiddelen. Langdurige blootstelling leidt tot een afname van de inductie van directe vroege genen (zoals c-fos), opregulering van andere genen en de accumulatie van langlevende eiwitten zoals delta Fos B, die dagen of weken aanhouden (Kalivas en O'Brien 2008). Deze veranderingen begeleiden en kunnen synaptische herschikking mediëren in corticale circuits en ontregelde glutamaterge signalen die vermoedelijk ten grondslag liggen aan pathologisch zoeken naar medicijnen. Een paar studies hebben de inductie van c-fos onderzocht als reactie op drugsgebruik bij adolescenten versus volwassenen, en de resultaten zijn zeer variabel en afhankelijk van het onderzochte hersengebied, gebruikte stimulant en dosis. Shram et al. waargenomen dat na een lage dosis (0.4 mg / kg) maar niet een hoge dosis (0.8 mg / kg) nicotine, adolescenten vertoonden grotere c-fos in de mediale nucleus accumbens schaal (Shram et al. 2007a). Een vergelijkbare dosis-specificiteit van leeftijdseffecten is gemeld voor cocaïne. Drie studies hebben aangetoond dat volwassenen meer c-fos-expressie genereren dan adolescenten in een paar striatale subregio's na een hoge dosis (30-40 mg / kg) cocaïne (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Caster en Kuhn 2009). Daarentegen hebben adolescenten grotere responsen in het gehele dorsale striatum en mediale omhulsel van de nucleus accumbens als reactie op cocaïne met een lagere dosis (10 mg / kg; Caster en Kuhn 2009). In veel hersenregio's is fos-inductie echter vergelijkbaar tussen de twee leeftijden (voor nicotine amygdala, locus coeruleus, lateraal septum, superieure colliculus (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) en voor cocaïne bedkern van de stria-terminis (Cao et al. 2007b), cortex en cerebellum (Kosofsky et al. 1995)). Het stabiele eiwitproduct van het fos-gen, delta Fos B, wordt ook gereguleerd op een drugs- en regiospecifieke manier. Na behandeling met nicotine, één groep heeft geen leeftijdseffect gerapporteerd (Soderstrom et al. 2007). Na cocaïne or amfetamine, adolescenten drukken meer delta Fos B uit in de nucleus accumbens en caudate putamen (Ehrlich et al. 2002). Over het algemeen zijn de huidige onderzoeken niet doorslaggevend over de vraag of de moleculaire veranderingen waarvan wordt gedacht dat ze belangrijk zijn voor de overgang naar het gebruik van compulsieve geneesmiddelen overdreven zijn bij adolescenten.

De langetermijngedragseffecten van herhaalde medicamenteuze behandeling worden waarschijnlijk gemedieerd door gewijzigde synaptische werkzaamheid veroorzaakt door structurele en biochemische mechanismen. Dendritische priëlen in de nucleus accumbens en prefrontale cortex zijn na langdurige verandering veranderd cocaïne en amfetamine blootstelling (Robinson en Kolb 2004), maar deze wijzigingen zijn nog niet vergeleken bij adolescenten versus volwassenen. Na blootstelling aan nicotinede dendritische lengte wordt differentieel beïnvloed bij adolescente versus volwassen ratten in de prelimbische cortex (Bergstrom et al. 2008) en nucleus accumbens (McDonald et al. 2007). De functionele betekenis van deze verschillen moet nog worden opgehelderd.

Elektrofysiologische responsen kunnen ook worden gewijzigd door misbruik door drugs. Studies bij volwassen knaagdieren hebben bijvoorbeeld aangetoond dat herhaalde zelftoediening of onderzoeker-toediening van cocaïne vermindert de glutamaterge synaptische kracht in de nucleus accumbens (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) en vermindert langdurige depressie in de bedkern van de stria-terminis (Grueter et al. 2006). Deze veranderingen veranderden parallel de expressieniveaus van α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-iso-xazool-propionaat en N-methyl-D-asparaginezuurreceptoren (Lu et al. 1997, 1999; Lu en Wolf 1999). Adolescente ratten zijn over het algemeen meer vatbaar voor plasticiteit in de nucleus accumbens (Schramm et al. 2002) en in veel andere hersenregio's (Kirkwood et al. 1995; Izumi en Zorumski 1995; Crair en Malenka 1995; Liao en Malinow 1996; Partridge et al. 2000) als reactie op elektrische stimulatie en zou daarom vatbaarder kunnen zijn voor de effecten van cocaïne. De elektrofysiologische reactie van dit circuit op misbruiktegenmiddelen vormt een mogelijk mechanisme voor het verbeteren van de gevoeligheid van adolescenten voor SUD, maar is niet direct vergeleken bij adolescente versus volwassen dieren. Veel andere potentiële mechanismen zijn nog niet onderzocht bij adolescenten versus volwassenen op dit moment, zoals glutamaatreceptor-expressie (Lu et al. 1999; Lu en Wolf 1999) en chromatine hermodellering (Kumar et al. 2005). Als uit gedragsstudies overtuigend blijkt dat het begin van de adolescent causaal is in de progressie naar het zoeken naar compulsieve geneesmiddelen, dan moeten deze mechanismen worden onderzocht.

Toekomstige studies moeten zich richten op het koppelen van moleculaire en fysiologische studies met relevante gedragsmodellen om te onderzoeken welke moleculaire veranderingen het meest relevant zijn voor drugsverslaving en vragen of de momenteel geïdentificeerde verschillen tussen adolescenten en volwassenen verschillen in gedrag gerelateerd aan SUD kunnen veroorzaken.

Samengevat

In deze review hebben we de vraag behandeld of adolescenten kwetsbaarder zijn voor drugsverslaving dan volwassenen door de resultaten van dierstudies samen te vatten. Deze studies suggereren vier conclusies:

  1. De balans tussen beloning en aversieve effecten van drugsgebruik wordt getipt in de richting van een beloning bij adolescenten, zoals blijkt uit plaatsvoorkeur, plaatsafkeer en smaakaversiestudies. Dit zou de consumptie van drugs van misbruik door adolescenten kunnen verhogen.
  2. Adolescenten zijn consequent minder gevoelig voor ontwenningsverschijnselen. Dit kan zowel het gebruik van drugs in vroege stadia bevorderen als bescherming bieden tegen de ontwikkeling van compulsief drugsgebruik na langdurig gebruik.
  3. Adolescenten zijn niet consequent gevoeliger voor versterkende of locomotorische effecten van drugsmisbruik, zoals blijkt uit zelftoediening en sensibiliseringsstudies.
  4. Adolescenten ondergaan veranderingen in de neuronale structuur en functie in hersengebieden gerelateerd aan beloning en gewoontevorming, die de gevoeligheid voor drugsverslaving kunnen beïnvloeden, hoewel studies die causaliteit aantonen momenteel ontbreken.

Deze studies suggereren dat adolescenten een ander "evenwicht" ervaren van belonende en aversieve effecten van drugsmisbruik. Deze balans kan een potentiële kwetsbaarheid vormen voor meer experimenten. Eén cruciaal element ontbreekt echter in ons vermogen om het risico van de kwetsbaarheid van adolescenten voor SOV te evalueren. Er zijn weinig gegevens over de progressie naar compulsief drugsgebruik, het kenmerk van drugsverslaving. Het is noodzakelijk om diermodellen van de progressie naar drugsverslaving vollediger te onderzoeken om te zien of adolescenten vaker of sneller compulsief gebruik ontwikkelen dan volwassenen en of adolescenten min of meer resistent zijn tegen uitsterven en herstel van drugsgebruik. Ten tweede zijn er meer studies nodig naar de effecten van blootstelling van adolescenten op cognitieve functies, met name in verband met executieve controle. Ten derde zijn studies naar moleculaire veranderingen als reactie op drugsgebruik bij adolescenten versus volwassenen onvolledig en niet overtuigend. Naarmate diermodellen van de progressie naar verslaving beter worden begrepen en ontwikkeld, kunnen moleculaire veranderingen die aan deze overgang ten grondslag liggen, dieper worden onderzocht en kunnen de functionele implicaties van deze effecten worden bepaald.

Ten slotte is een belangrijke richting voor toekomstig onderzoek de kruising tussen leeftijdsafhankelijke en individuele verschillen. Menselijke studies (Dawes et al. 2000) en enkele dierstudies (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) suggereren dat genetica, milieu en psychopathologie bijdragen aan het vroegtijdig innemen van medicijnen en het ontwikkelen van verslaving. Een beter begrip van deze relatie zal de preventie- en behandelingsinspanningen ten zeerste ten goede komen: wanneer we kunnen bepalen wie het meest waarschijnlijk verslaafd raakt en waarom, dan kunnen we drugsproblemen bij deze personen het meest voorkomen en behandelen, ongeacht wanneer ze drugs gebruiken.

Bijdrager informatie

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, VS.

Q. David Walker, Duke University, Durham, NC, VS.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, VS.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, VS.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, VS.

Referenties

  • Aberg M, Wade D, Wall E, Izenwasser S. Effect van MDMA (ecstasy) op activiteit en cocaïne geconditioneerde plaatsvoorkeur bij volwassen en adolescente ratten. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 37-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Abraham HD, Fava M. Volgorde van het begin van middelenmisbruik en depressie in een steekproef van depressieve poliklinische patiënten. Compr Psychiatry. 1999;40: 44-50. [PubMed]
  • Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Effect van intraveneuze injectiesnelheid op reacties op cocaïne en hydro-murphone bij de mens. Psychopharmacology (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
  • Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. Aantasting van het semantische en figurale geheugen door acute ethanol: leeftijdsafhankelijke effecten. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
  • Acheson SK, Richardson R, Swartzwelder HS. Ontwikkelingsveranderingen in vatbaarheid van aanvallen tijdens onttrekking van ethanol. Alcohol. 1999;18: 23-26. [PubMed]
  • Acheson SK, Ross EL, Swartzwelder HS. Leeftijdsonafhankelijke en dosis-respons effecten van ethanol op het ruimtelijk geheugen bij ratten. Alcohol. 2001;23: 167-175. [PubMed]
  • Adriani W, Laviola G. Verhoogde niveaus van impulsiviteit en verminderde plaatsbepaling met d-amfetamine: twee gedragskenmerken van adolescentie bij muizen. Gedrag Neurosci. 2003;117: 695-703. [PubMed]
  • Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Verhoogde zoektocht naar nieuwe dingen en eigenaardigheden d-amfetamine sensibilisatie bij periadolcente muizen in vergelijking met volwassen muizen. Gedrag Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
  • Adriani W, Deroche-Gamonet V, Le Moal M, Laviola G, Piazza PV. Blootstelling tijdens of na de adolescentie heeft een verschillende invloed op nicotine-belonende eigenschappen bij volwassen ratten. Psychopharmacology (Berl) 2006;184: 382-390. [PubMed]
  • Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Cognitieve tekortkomingen voorspellen lage retentie van behandeling bij patiënten die afhankelijk zijn van cocaïne. Drug Alcohol Depend. 2006;81: 313-322. [PubMed]
  • Aizenstein ML, Segal DS, Kuczenski R. Herhaalde amfetamine en fencamfamine: sensibilisatie en wederzijdse kruissensibilisatie. Neuropsychopharmacology. 1990;3: 283-290. [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen (DSM-IV) American Psychiatric Association; Philadelphia: 1994.
  • Andersen SL. Trajecten van hersenontwikkeling: punt van kwetsbaarheid of kansen? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
  • Andersen SL. Stimulerende middelen en het ontwikkelende brein. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-243. [PubMed]
  • Andersen SL, Gazzara RA. De ontogenese van apomorfine-geïnduceerde veranderingen van neostriatale dopamine-afgifte: effecten op spontane afgifte. J Neurochem. 1993;61: 2247-2255. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Geslachtsverschillen in dopamine-receptoren en hun relevantie voor ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 137-141. [PubMed]
  • Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertale veranderingen in gonadale hormonen liggen niet ten grondslag aan de overproductie van de dopamine-receptor bij adolescenten. Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 683-691. [PubMed]
  • Arizzi MN, Correa M, Betz AJ, Wisniecki A, Salamone JD. Gedragseffecten van intraventriculaire injecties van lage doses ethanol, acetaldehyde en acetaat bij ratten: onderzoeken met operatieschema's met lage en hoge snelheid. Gedrag Brain Res. 2003;147: 203-210. [PubMed]
  • Babbini M, Davis WM. Tijdsdosisrelaties voor locomotorische activiteitseffecten van morfine na acute of herhaalde behandeling. Br J Pharmacol. 1972;46: 213-224. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenten verschillen van volwassenen in cocaïne-geconditioneerde plaatsvoorkeur en cocaïne-geïnduceerde dopamine in de nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
  • Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Adolescente en responsiviteit van volwassenen op de stimulerende waarde van cocaïnebeloningen in muizen: rol van neuronaal stikstofoxide synthase (nNOS) gen. Neurofarmacologie. 2006;51: 341-349. [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Geconditioneerde plaatsvoorkeur: wat voegt het toe aan ons preklinisch begrip van drugsbeloning? Psychopharmacology (Berl) 2000;153: 31-43. [PubMed]
  • Bardo MT, Cain ME, Bylica KE. Effect van amfetamine op responsremming bij ratten die hoge of lage respons op nieuwheid vertonen. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 98-104. [PubMed]
  • Barr CS, Schwandt ML, Newman TK, Higley JD. Het gebruik van niet-menselijke primaten voor adolescenten om de alcoholinname van de mens te modelleren: neurobiologische, genetische en psychologische variabelen. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 221-233. [PubMed]
  • Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Dagelijkse patronen van ethanol drinken in peri-adolescente en volwassen alcohol prefererende (P) ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 35-46. [PubMed]
  • Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Leeftijd-afhankelijke effecten van nicotine op locomotorische activiteit en geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2004;174: 389-395. [PubMed]
  • Belluzzi JD, Wang R, Leslie FM. Acetaldehyde verhoogt de verwerving van nicotine zelftoediening bij adolescente ratten. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 705-712. [PubMed]
  • Bergstrom HC, McDonald CG, French HT, Smith RF. Continue toediening van nicotine produceert selectieve, van de leeftijd afhankelijke structurele verandering van pyramidale neuronen uit de prelimbische cortex. Synapse. 2008;62: 31-39. [PubMed]
  • Beveridge TJ, Gill KE, Hanlon CA, Porrino LJ. Beoordeling. Parallelle studies van cocaïnegerelateerde neurale en cognitieve stoornissen bij mensen en apen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3257-3266. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bolanos CA, Glatt SJ, Jackson D. Subsensitiviteit voor dopami- nergische geneesmiddelen in periadolescente ratten: een gedrags- en neurochemische analyse. Brain Res Dev Brain Res. 1998;111: 25-33.
  • Brenhouse HC, Andersen SL. Vertraagde uitsterving en sterker herstel van cocaïneconditioneerde plaatsvoorkeur bij adolescente ratten, vergeleken met volwassenen. Gedrag Neurosci. 2008;122: 460-465. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Transiënte D1 dopamine receptor expressie op prefrontale cortex projectie neuronen: relatie tot verbeterde motivationele saillantie van medicijn signalen in de adolescentie. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
  • Brielmaier JM, McDonald CG, Smith RF. Onmiddellijke en langdurige gedragseffecten van een enkele nicotine-injectie bij adolescente en volwassen ratten. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 74-80. [PubMed]
  • Brown TL, Flory K, Lynam DR, Leukefeld C, Clayton RR. Vergelijking van de ontwikkelingstrajecten van marihuanagebruik van Afro-Amerikaanse en Kaukasische adolescenten: patronen, antecedenten en consequenties. Exp Clin Psychopharmacol. 2004;12: 47-56. [PubMed]
  • Brunell SC, Spear LP. Effect van stress op de vrijwillige inname van een gezoete ethanoloplossing bij adolescente en volwassen ratten in paren. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1641-1653. [PubMed]
  • Burke JD, Jr, Burke KC, Rae DS. Verhoogde percentages van drugsmisbruik en afhankelijkheid na het begin van stemming of angststoornissen in de adolescentie. Hosp Community Psychiatry. 1994;45: 451-455. [PubMed]
  • Buxbaum DM, Yarbrough GG, Carter ME. Biogene amines en narcotische effecten. I. Modificatie van morfine-geïnduceerde analgesie en motorische activiteit na verandering van cerebrale aminespiegels. J Pharmacol Exp Ther. 1973;185: 317-327. [PubMed]
  • Camarini R, Griffin WC, 3rd, Yanke AB, Rosalina dos Santos B, Olive MF. Effecten van blootstelling van adolescenten aan cocaïne op locomotorische activiteit en extracellulaire niveaus van dopamine en glutamaat in nucleus accumbens van DBA / 2J-muizen. Brain Res. 2008;1193: 34-42. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Door cocaïne en morfine geïnduceerde place-conditioning bij adolescente en volwassen ratten. Physiol Behav. 2000;68: 487-493. [PubMed]
  • Cao J, Belluzzi JD, Loughlin SE, Keyler DE, Pentel PR, Leslie FM. Acetaldehyde, een hoofdbestanddeel van tabaksrook, verbetert de gedrags-, endocriene en neuronale reacties op nicotine bij adolescente en volwassen ratten. Neuropsychopharmacology. 2007a;32: 2025-2035. [PubMed]
  • Cao J, Lotfipour S, Loughlin SE, Leslie FM. Puberale rijping van voor cocaïne gevoelige neurale mechanismen. Neuropsychopharmacology. 2007b;32: 2279-2289. [PubMed]
  • Carr GD, Fibiger HC, Phillips AC. Geconditioneerde plaatsvoorkeur als maat voor medicijnbeloning. In: Liebman JM, Cooper SJ, redacteuren. De neurofarmacologische basis van beloning. Clarendon; Oxford: 1989. pp. 264-319.
  • Caster JM, Kuhn CM. Rijping van gecoördineerde onmiddellijke vroege genexpressie door cocaïne tijdens de adolescentie. Neuroscience. 2009;160: 13-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Verbeterde gedragsreactie op cocaïne met herhaalde dosering bij adolescente ratten. Psychofarmacologie (Berl) 2005;183: 218-225.
  • Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Een enkele hoge dosis cocaïne veroorzaakt differentiële sensitisatie voor specifiek gedrag gedurende de adolescentie. Psychopharmacology (Berl) 2007;193: 247-260. [PubMed]
  • Cha YM, White AM, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Differentiële effecten van delta9-THC op het leren van adolescente en volwassen ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 448-455. [PubMed]
  • Cha YM, Jones KH, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Geslachtsverschillen in de effecten van delta9-tetrahydrocannabinol op ruimtelijk leren bij adolescente en volwassen ratten. Gedrag Pharmacol. 2007;18: 563-569. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Ontwikkelingsneuscircuit van motivatie in de adolescentie: een kritieke periode van kwetsbaarheid voor verslaving. Am J Psychiatry. 2003;160: 1041-1052. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen K, Kandel DB. De natuurlijke geschiedenis van drugsgebruik vanaf de adolescentie tot het midden van de jaren dertig in een algemene populatie. Am J Public Health. 1995;85: 41-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen K, Kandel DB, Davies M. Relaties tussen frequentie en hoeveelheid marihuanagebruik en proxyafhankelijkheid vorig jaar bij adolescenten en volwassenen in de Verenigde Staten. Drug Alcohol Depend. 1997;46: 53-67. [PubMed]
  • Chen H, Matta SG, Sharp BM. Overname van nicotine zelftoediening bij adolescente ratten die langdurige toegang tot het medicijn kregen. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 700-709. [PubMed]
  • Cheng RK, MacDonald CJ, Meck WH. Differentiële effecten van cocaïne en ketamine op tijdschatting: implicaties voor neurobiologische modellen van intervaltiming. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 114-122. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. Cocaine verandert gedrag en neurochemie op verschillende wijze in peri-adolescente versus volwassen ratten. Brain Res Dev Brain Res. 2002;138: 27-34.
  • Collins SL, Izenwasser S. Chronische nicotine verandert op een verschillende manier de door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit bij volwassen mannelijke en vrouwelijke ratten. Neurofarmacologie. 2004;46: 349-362. [PubMed]
  • Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Nicotine-behandeling produceert aanhoudende verhogingen van de door amfetamine gestimuleerde locomotorische activiteit bij periadolescente mannelijke maar niet vrouwelijke of volwassen mannelijke ratten. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153: 175-187.
  • Compton WM, 3rd, Cottler LB, Phelps DL, Ben Abdallah A, Spitznagel EL. Psychische stoornissen bij drugsafhankelijke onderwerpen: zijn ze primair of secundair? Am J Addict. 2000;9: 126-134. [PubMed]
  • Costello EJ, Mustillo S, Erkanli A, Keeler G, Angold A. Prevalentie en ontwikkeling van psychiatrische aandoeningen bij kinderen en adolescenten. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: 837-844. [PubMed]
  • Counotte DS, Spijker S, Van de Burgwal LH, Hogenboom F, Schoffelmeer AN, De Vries TJ, Smit AB, Pattij T. Langdurige cognitieve gebreken als gevolg van adolescente nicotine blootstelling bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 299-306. [PubMed]
  • Crair MC, Malenka RC. Een kritieke periode voor versterking op lange termijn bij thalamocorticale synapsen. Natuur. 1995;375: 325-328. [PubMed]
  • Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Differentiële gedrags- en neuroendocriene effecten van herhaalde nicotine bij adolescente en volwassen ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 411-417. [PubMed]
  • Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Het Amygdalo-corticale ontspruiten gaat verder in de vroege volwassenheid: implicaties voor de ontwikkeling van een normale en abnormale functie tijdens de adolescentie. J Comp Neurol. 2002;453: 116-130. [PubMed]
  • Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Toenemende interactie van amygdala afferenten met GABAergische interneuronen tussen geboorte en volwassenheid. Cereb Cortex. 2008;18: 1529-1535. [PubMed]
  • Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Ontwikkelingsbronnen van variatie in aansprakelijkheid voor stoornissen in het gebruik van adolescenten. Drug Alcohol Depend. 2000;61: 3-14. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Wederopneming van met cocaïne versterkte respons bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 1981;75: 134-143. [PubMed]
  • de Wit H, Bodker B, Ambre J. Snelheid van toename van plasmaspiegel beïnvloedt subjectieve respons bij mensen. Psychopharmacology (Berl) 1992;107: 352-358. [PubMed]
  • Depoortere RY, Li DH, Lane JD, Emmett-Oglesby MW. Parameters van zelftoediening van cocaïne bij ratten volgens een schema met progressieve ratio. Pharmacol Biochem Behav. 1993;45: 539-548. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
  • DeWit DJ, Hance J, Offord DR, Ogborne A. De invloed van vroeg en frequent gebruik van marihuana op het risico van afsterven en van progressie naar marihuana-gerelateerde schade. Vorige Med. 2000;31: 455-464. [PubMed]
  • Deykin EY, Levy JC, Wells V. Adolescente depressie, alcohol- en drugsmisbruik. Am J Public Health. 1987;77: 178-182. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Di Chiara G. De rol van dopamine bij drugsmisbruik vanuit het perspectief van zijn rol in motivatie. Drug Alcohol Depend. 1995;38: 95-137. [PubMed]
  • Doremus TL, Brunell SC, Varlinskaya EI, Spear LP. Anxiogene effecten tijdens het stoppen met acute ethanol bij adolescente en volwassen ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75: 411-418. [PubMed]
  • Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Factoren die van invloed zijn op de verhoogde ethanolconsumptie bij adolescenten ten opzichte van volwassen ratten. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1796-1808. [PubMed]
  • Earleywine M. Hangover matigt de associatie tussen persoonlijkheid en drankproblemen. Addict Behav. 1993a;18: 291-297. [PubMed]
  • Earleywine M. Persoonlijkheidsrisico voor alcoholisme-covaries met katerymptomen. Addict Behav. 1993b;18: 415-420. [PubMed]
  • Egerton A, Brett RR, Pratt JA. Acute delta9-tetrahydrocannabinol-geïnduceerde tekorten in reversal leren: neurale correlaten van affectieve inflexibiliteit. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1895-1905. [PubMed]
  • Egerton A, Allison C, Brett RR, Pratt JA. Cannabinoïden en prefrontale corticale functie: inzichten uit preklinische studies. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 680-695. [PubMed]
  • Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Periadolescente muizen vertonen verhoogde DeltaFosB-opregulatie als reactie op cocaïne en amfetamine. J Neurosci. 2002;22: 9155-9159. [PubMed]
  • Elliott BM, Faraday MM, Phillips JM, Grunberg NE. Effecten van nicotine op verhoogde plus doolhof en locomotorische activiteit bij mannelijke en vrouwelijke adolescente en volwassen ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 21-28. [PubMed]
  • Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala en nucleus accumbens in reacties op ontvangst en weglating van winst bij volwassenen en adolescenten. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
  • Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadisch model van de neurobiologie van gemotiveerd gedrag tijdens de adolescentie. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Eshel N, Nelson EE, Blair RJ, Pine DS, Ernst M. Neurale substraten van de selectie van de keuze bij volwassenen en adolescenten: ontwikkeling van de ventrolaterale prefrontale en anterior cingulate cortices. Neuropsychologia. 2007;45: 1270-1279. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Evenden JL. Variaties van impulsiviteit. Psychopharmacology (Berl) 1999;146: 348-361. [PubMed]
  • Evenden J, Ko T. De psychofarmacologie van impulsief gedrag bij ratten VIII: effecten van amfetamine, methylfenidaat en andere medicijnen op de respons die worden onderhouden door een vast opeenvolgend nummervermijdingsschema. Psychopharmacology (Berl) 2005;180: 294-305. [PubMed]
  • Faraday MM, Elliott BM, Phillips JM, Grunberg NE. Mannelijke en adolescente mannelijke ratten verschillen in gevoeligheid voor de activiteitseffecten van nicotine. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74: 917-931. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Nestler EJ. Moleculaire en cellulaire aanpassingen in signaaltransductieroutes na blootstelling aan ethanol. Clin Neurosci. 1995;3: 165-173. [PubMed]
  • Franken IH, Hendriks VM. Vroegtijdige aanvang van het gebruik van illegale middelen houdt verband met grotere as-II-comorbiditeit, niet met as-I-co-morbiditeit. Drug Alcohol Depend. 2000;59: 305-308. [PubMed]
  • Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Gedrags- en neurochemische reacties op cocaïne bij periadolescente en volwassen ratten. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 625-637. [PubMed]
  • Fullgrabe MW, Vengeliene V, Spanagel R. Invloed van leeftijd bij aanvang van het drinken op het alcoholdeprivatie-effect en stress-geïnduceerd drinken bij vrouwelijke ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 320-326. [PubMed]
  • Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. De rol van herhaalde blootstelling aan morfine bij het bepalen van de affectieve eigenschappen ervan: plaats en proef conditioneringsstudies bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 1991;103: 183-186. [PubMed]
  • Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatale ontwikkeling van dopamine D1- en D2-receptorplaatsen in rattenstriatum. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Uitgebreide toegang tot zelftoediening door cocaïne veroorzaakt langdurige, voor de prefrontale cortex afhankelijke verslechtering van het werkgeheugen. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gossop M, Griffiths P, Powis B, Strang J. Ernst van afhankelijkheid en toedieningsweg van heroïne, cocaïne en amfetamines. Br J Addict. 1992;87: 1527-1536. [PubMed]
  • Grueter BA, Gosnell HB, Olsen CM, Schramm-Sapyta NL, Nekrasova T, Landreth GE, Winder DG. Door extracellulair signaal gereguleerde kinase 1-afhankelijke metabotropische glutamaatreceptor 5-geïnduceerde langdurige depressie in de bedkern van de stria-terminis wordt verstoord door cocaïnebeheersing. J Neurosci. 2006;26: 3210-3219. [PubMed]
  • Grueter BA, McElligott ZA, Winder DG. Groep I mGluRs en langdurige depressie: mogelijke rollen in verslaving? Mol Neurobiol. 2007;36: 232-244. [PubMed]
  • Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Versterkingen van de eerste drugservaring kunnen latere drugsgewoonten en / of verslaving voorspellen: resultaten met koffie, sigaretten, alcohol, barbituraten, kleine en grote kalmerende middelen, stimulerende middelen, marihuana, hallucinogenen, heroïne, opiaten en cocaïne. Drug Alcohol Depend. 1983;11: 147-165. [PubMed]
  • Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Impact van strain en D-amfetamine op impulsiviteit (delay-discontering) bij inteelt muizen. Psychopharmacology (Berl) 2006;188: 144-151. [PubMed]
  • Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Factoren die het begin van het drinken van adolescenten in families met een hoog risico op het ontwikkelen van alcoholisme voorspellen. Biol Psychiatry. 2000;48: 265-275. [PubMed]
  • Hodos W. Progressieve ratio als maatstaf voor beloningssterkte. Science. 1961;134: 943-944. [PubMed]
  • Hoffmann JP, Su SS. Stoornis van het druggebruik door ouders, bemiddelende variabelen en drugsgebruik door adolescenten: een niet-recursief model. Verslaving. 1998;93: 1351-1364. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC. Verslaving en het brein: de neurobiologie van dwang en de persistentie ervan. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]
  • Infurna RN, Spear LP. Ontwikkelingsveranderingen in amfetamine-geïnduceerde smaakaversies. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 31-35. [PubMed]
  • Izumi Y, Zorumski CF. Ontwikkelingsveranderingen in versterking op lange termijn in CA1 van plakjes hippocampus van de rat. Synapse. 1995;20: 19-23. [PubMed]
  • Jerome A, Sanberg PR. De effecten van nicotine op het bewegingsgedrag bij niet-tolerante ratten: een multivariate beoordeling. Psychopharmacology (Berl) 1987;93: 397-400. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Drugsverslaving als een pathologie van gefaseerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamine-overdracht bij de initiatie en expressie van door drugs en stress geïnduceerde sensibilisatie van motorische activiteit. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, Widerlov E, Stanley D, Breese G, Prange AJ., Jr Enkephalinewerking op het mesolimbische systeem: een dopamine-afhankelijke en een dopamine-onafhankelijke toename van locomotorische activiteit. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227: 229-237. [PubMed]
  • Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Invloed van geslacht, oestruscyclus en leeftijd bij aanvang van het medicijn op zelfregulering van cocaïne bij ratten (Bruine rat) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 37-47. [PubMed]
  • Kerstetter KA, Kantak KM. Differentiële effecten van zelf toegediende cocaïne bij adolescente en volwassen ratten op het stimuleren van stimulusbeloningen. Psychopharmacology (Berl) 2007;194: 403-411. [PubMed]
  • Kirkwood A, Lee HK, Bear MF. Co-regulatie van potentiation op de lange termijn en ervaringsafhankelijke synaptische plasticiteit in visuele cortex op basis van leeftijd en ervaring. Natuur. 1995;375: 328-331. [PubMed]
  • Knackstedt LA, Kalivas PW. Uitgebreide toegang tot cocaïne zelftoediening verbetert het herstel van geneesmiddelen met priming maar niet sensibilisering van het gedrag. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 1103-1109. [PubMed]
  • Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogenie van de verbeterde gedragsreactie op amfetamine in met amfetamine voorbehandelde ratten. Psychopharmacology (Berl) 1990;100: 377-382. [PubMed]
  • Koob GF. Drugsverslaving: de yin en yang van hedonistische homeostase. Neuron. 1996;16: 893-896. [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiologische substraten voor de duistere kant van compulsiviteit bij verslaving. Neurofarmacologie. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische dysregulatie. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Drugsverslaving, ontregeling van beloningen en allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Kosofsky BE, Genova LM, Hyman SE. De postnatale leeftijd definieert de specificiteit van directe vroege geninductie door cocaïne in de ontwikkeling van het brein van de rat. J Comp Neurol. 1995;351: 27-40. [PubMed]
  • Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Nicotineafhankelijkheid en beloning verschillen tussen mannelijke en volwassen mannelijke muizen. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 399-407. [PubMed]
  • Kreek MJ, Nielsen DA, Butelman ER, LaForge KS. Genetische invloeden op impulsiviteit, het nemen van risico's, stressgevoeligheid en kwetsbaarheid voor drugsgebruik en verslaving. Nat Neurosci. 2005;8: 1450-1457. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatine-hermodellering is een sleutelmechanisme dat ten grondslag ligt aan door cocaïne geïnduceerde plasticiteit in striatum. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Land C, Spear NE. Ethanol schaadt het geheugen van een eenvoudige discriminatie bij adolescente ratten bij doses die het geheugen voor volwassenen onaangetast laten. Neurobiol Learn Mem. 2004;81: 75-81. [PubMed]
  • Lanier LP, Isaacson RL. Vroege ontwikkelingsveranderingen in de locomotorische respons op amfetamine en hun relatie tot hippocampusfunctie. Brain Res. 1977;126: 567-575. [PubMed]
  • Laviola G, Wood RD, Kuhn C, Francis R, Spear LP. Cocaïnesensibilisatie bij periadolescente en volwassen ratten. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 345-357. [PubMed]
  • Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psychobiologische risicofactoren voor de kwetsbaarheid voor psychostimulantia bij adolescenten en proefdiermodellen. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]
  • Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatal dopamine-overgevoeligheid voor D-amfetamine in periadolescente maar niet bij volwassen ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]
  • Le Houezec J, Halliday R, Benowitz, Callaway E, Naylor H, Herzig K. Een lage dosis subcutane nicotine verbetert de informatieverwerking bij niet-rokers. Psychopharmacology (Berl) 1994;114: 628-634. [PubMed]
  • Lee EH, Ma YL. Amfetamine verbetert de geheugenretentie en vergemakkelijkt de afgifte van norepinephrine uit de hippocampus bij ratten. Brain Res Bull. 1995;37: 411-416. [PubMed]
  • Lenroot RK, Giedd JN. Hersenontwikkeling bij kinderen en adolescenten: inzichten van anatomische magnetische resonantie beeldvorming. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 718-729. [PubMed]
  • Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Ontwikkeling van de puberteit van gevoeligheid van voorgevoelens van voorhersenen: inzichten uit dierstudies. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-159. [PubMed]
  • Levin ED. Nicotinische systemen en cognitieve functie. Psychopharmacology (Berl) 1992;108: 417-431. [PubMed]
  • Levin ED, Simon BB. Nicotinische acetylcholine-betrokkenheid bij cognitieve functie bij dieren. Psychopharmacology (Berl) 1998;138: 217-230. [PubMed]
  • Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Adolescent-begin nicotine zelftoediening gemodelleerd in vrouwelijke ratten. Psychopharmacology (Berl) 2003;169: 141-149. [PubMed]
  • Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Adolescent versus volwassen-begin nicotine zelftoediening bij mannelijke ratten: duur van effect en differentiële nicotinereceptor correleert. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 458-465. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lewinsohn PM, Rohde P, Brown RA. Niveau van huidig ​​en oud sigarettenrookgebruik bij adolescenten als voorspellers van toekomstige substantiegebruiksstoornissen bij jonge volwassenen. Verslaving. 1999;94: 913-921. [PubMed]
  • Liao D, Malinow R. Tekort aan inductie, maar niet aan expressie van LTP in plakjes hippocampus van jonge ratten. Leer Mem. 1996;3: 138-149. [PubMed]
  • Little PJ, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Differentiële effecten van ethanol bij adolescente en volwassen ratten. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20: 1346-1351. [PubMed]
  • Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Leeftijd- en geslachtsgebonden verschillen in alcohol- en nicotine-effecten bij C57BL / 6J-muizen. Addict Biol. 2003;8: 419-427. [PubMed]
  • Lu W, Wolf ME. Herhaalde toediening van amfetamine verandert de AMPA-receptor-subeenheid-expressie in rattenkern accumbens en mediale prefrontale cortex. Synapse. 1999;32: 119-131. [PubMed]
  • Lu W, Chen H, Xue CJ, Wolf ME. Herhaalde toediening van amfetamine verandert de expressie van mRNA voor AMPA-receptorsubeenheden in rattenkern accumbens en prefrontale cortex. Synapse. 1997;26: 269-280. [PubMed]
  • Lu W, Monteggia LM, Wolf ME. Ontwenning van herhaalde toediening van amfetamine vermindert de NMDAR1-expressie in de rattenubstantie nigra, nucleus accumbens en mediale prefrontale cortex. Eur J Neurosci. 1999;11: 3167-3177. [PubMed]
  • Lynskey MT, Heath AC, Bucholz KK, Slutske WS, Madden PA, Nelson EC, Statham DJ, Martin NG. Escalatie van drugsgebruik bij beginnende cannabisgebruikers versus co-twin controles. Jama. 2003;289: 427-433. [PubMed]
  • Majchrowicz E. Inductie van fysieke afhankelijkheid van ethanol en de daarmee samenhangende gedragsveranderingen bij ratten. Psychopharmacologia. 1975;43: 245-254. [PubMed]
  • Maldonado AM, Kirstein CL. Door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit wordt verhoogd door voorafgaand gebruik bij adolescente maar niet bij volwassen vrouwelijke ratten. Physiol Behav. 2005;86: 568-572. [PubMed]
  • Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. Stressor- en corticotropine-afgevende factor-geïnduceerde herstel en actieve stressgerelateerde gedragsreacties worden versterkt na langdurig toegankelijke zelftoediening door cocaïne door ratten. Psychopharmacology (Berl) 2008;195: 591-603. [PubMed]
  • Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Differentiële effecten van ethanol op het geheugen bij adolescente en volwassen ratten. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 416-421. [PubMed]
  • Martinez JL, Jr, Jensen RA, Messing RB, Vasquez BJ, Soumireu-Mourat B, Geddes D, Liang KC, McGaugh JL. Centrale en perifere acties van amfetamine op geheugenopslag. Brain Res. 1980;182: 157-166. [PubMed]
  • McAlonan K, Brown VJ. De orbitale prefrontale cortex medieert het leerproces van de reversie en niet de aandachtsetrekken bij de rat. Gedrag Brain Res. 2003;146: 97-103. [PubMed]
  • McCarthy LE, Mannelli P, Niculescu M, Gingrich K, Unterwald EM, Ehrlich ME. De verdeling van cocaïne in muizen verschilt per leeftijd en soort. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 839-848. [PubMed]
  • McDonald CG, Eppolito AK, Brielmaier JM, Smith LN, Bergstrom HC, Lawhead MR, Smith RF. Bewijs voor verhoogde nicotine-geïnduceerde structurele plasticiteit in nucleus accumbens van adolescente ratten. Brain Res. 2007;1151: 211-218. [PubMed]
  • McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogenie van gedragssensibilisatie bij de rat: effecten van directe en indirecte dopamine-agonisten. Psychopharmacology (Berl) 1994;116: 483-490. [PubMed]
  • McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Elkins I. Herkomst en gevolgen van leeftijd bij eerste drankje. II. Familiaal risico en erfelijkheid. Alcohol Clin Exp Res. 2001a;25: 1166-1173. [PubMed]
  • McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Malone S, Elkins I. Herkomst en gevolgen van leeftijd bij eerste drankje. I. Associaties met middelengebruikstoornissen, disinhibitory gedrag en psychopathologie, en P3 amplitude. Alcohol Clin Exp Res. 2001b;25: 1156-1165. [PubMed]
  • Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Ontwikkelings- en leeftijdsgebonden veranderingen van de dopaminetransporteur en dopamine D1- en D2-receptoren in menselijke basale ganglia. Brain Res. 1999;843: 136-144. [PubMed]
  • Meyer JM, Neale MC. De relatie tussen leeftijd bij het eerste drugsgebruik en aansprakelijkheid voor drugsgebruik voor tieners. Gedragsgenetica. 1992;22: 197-213. [PubMed]
  • Moghaddam B, Homayoun H. Uiteenlopende plasticiteit van prefrontale cortexnetwerken. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 42-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Ontwikkelingsregulatie van de dopamine D1-receptor in menselijk caudaat en putamen. Neuropsychopharmacology. 1999;21: 641-649. [PubMed]
  • Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Effect van de snelheid van toediening op subjectieve en fysiologische effecten van intraveneuze cocaïne bij de mens. Drug Alcohol Depend. 2006;82: 19-24. [PubMed]
  • Nestler EJ. Moleculaire neurobiologie van drugsverslaving. Neuropsychopharmacology. 1994;11: 77-87. [PubMed]
  • Nestler EJ, Berhow MT, Brodkin ES. Moleculaire mechanismen van drugsverslaving: adaptaties in signaaltransductieroutes. Mol Psychiatry. 1996;1: 190-199. [PubMed]
  • Obernier JA, White AM, Swartzwelder HS, Crews FT. Cognitieve tekortkomingen en CZS-schade na een 4-daagse binge-ethanolblootstelling bij ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 521-532. [PubMed]
  • O'Dell LE. Een psychobiologisch raamwerk van de substraten die nicotinegebruik mediëren tijdens de adolescentie. Neurofarmacologie. 2009;56 (Suppl 1): 263-278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Verminderde nicotine-terugtrekking bij adolescente ratten: implicaties voor de kwetsbaarheid voor verslaving. Psychopharmacology (Berl) 2006;186: 612-619. [PubMed]
  • O'Dell LE, Chen SA, Smith RT, Specio SE, Balster RL, Paterson NE, Markou A, Zorrilla EP, Koob GF. Uitgebreide toegang tot nicotine zelftoediening leidt tot afhankelijkheid: circadiane maatregelen, ontwenningsmaatregelen en extinctie gedrag bij ratten. J Pharmacol Exp Ther. 2007a;320: 180-193.
  • O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Adolescent nicotine blootstelling produceert minder affectieve metingen van onthouding ten opzichte van volwassen blootstelling aan nicotine bij mannelijke ratten. Neurotoxicol Teratol. 2007b;29: 17-22.
  • O'Shea M, Singh ME, McGregor IS, Mallet PE. Chronische cannabinoïdenblootstelling produceert blijvende geheugenstoornissen en verhoogde angst bij adolescente maar niet bij volwassen ratten. J Psychopharmacol. 2004;18: 502-508. [PubMed]
  • Paine TA, Dringenberg HC, Olmstead MC. Effecten van chronische cocaïne op impulsiviteit: relatie tot corticale serotoninemechanismen. Gedrag Brain Res. 2003;147: 135-147. [PubMed]
  • Palacios JM, Camps M, Cortes R, Probst A. dopamine-receptoren in het menselijk brein in kaart brengen. J Neural Transm. Suppl. 1988;27: 227-235. [PubMed]
  • Partridge JG, Tang KC, Lovinger DM. Regionale en postnatale heterogeniteit van activiteitsafhankelijke langetermijnveranderingen in synaptische werkzaamheid in het dorsale striatum. J Neurophysiol. 2000;84: 1422-1429. [PubMed]
  • Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadale steroïden mediëren de tegenovergestelde veranderingen in cocaïne-geïnduceerde voortbeweging tijdens de adolescentie bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 314-323. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pattij T, Wiskerke J, Schoffelmeer AN. Cannabinoïde modulatie van executieve functies. Eur J Pharmacol. 2008;585: 458-463. [PubMed]
  • Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S, Catalano RF. Puberteit en het begin van middelengebruik en misbruik. Kindergeneeskunde. 2004;114: E300-e306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Verwerving van iv cocaïne zelftoediening bij adolescente en volwassen mannelijke ratten selectief gefokt voor hoge en lage inname van sacharine. Physiol Behav. 2007;91: 126-133. [PubMed]
  • Pert A, Sivit C. Neuro-anatomisch focus op door morfine en enkephalin geïnduceerde hypermotiliteit. Natuur. 1977;265: 645-647. [PubMed]
  • Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Plaatsconditionering: leeftijdsgebonden veranderingen in de belonende en aversieve effecten van alcohol. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27: 593-599. [PubMed]
  • Popke EJ, Allen SR, Paule MG. Effecten van acute ethanol op indices van cognitieve gedragsprestaties bij ratten. Alcohol. 2000;20: 187-192. [PubMed]
  • Prat G, Adan A, Perez-Pamies M, Sanchez-Turet M. Neuro-cognitieve effecten van alcoholkater. Addict Behav. 2008;33: 15-23. [PubMed]
  • Prescott CA, Kendler KS. Leeftijd bij de eerste drank en risico voor alcoholisme: een noncausal associatie. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 101-107. [PubMed]
  • Provost SC, Woodward R. Effecten van nicotinegom bij herhaalde toediening van de Stroop-test. Psychopharmacology (Berl) 1991;104: 536-540. [PubMed]
  • Quinn HR, Matsumoto I, Callaghan PD, Long LE, Arnold JC, Gunasekaran N, Thompson MR, Dawson B, Mallet PE, Kashem MA, Matsuda-Matsumoto H, Iwazaki T, McGregor IS. Adolescente ratten vinden herhaalde Delta (9) -THC minder aversief dan volwassen ratten maar vertonen grotere resterende cognitieve gebreken en veranderingen in hippocampale eiwitexpressie na blootstelling. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1113-1126. [PubMed]
  • Rajendran P, Spear LP. De effecten van ethanol op het ruimtelijke en niet-ruimtelijke geheugen bij adolescente en volwassen ratten bestudeerden het gebruik van een smakelijk paradigma. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 441-444. [PubMed]
  • Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. Opiatenontwenning en de locus coeruleus van de rat: gedragsmatige, elektrofysiologische en biochemische correlaten. J Neurosci. 1990;10: 2308-2317. [PubMed]
  • Rethy CR, Smith CB, Villarreal JE. Effecten van narcotische analgetica op de locomotorische activiteit en het gehalte aan hersencatecholamine van de muis. J Pharmacol Exp Ther. 1971;176: 472-479. [PubMed]
  • Rezvani AH, Levin ED. Adolescente en volwassen ratten reageren anders op nicotine en alcohol: motorische activiteit en lichaamstemperatuur. Int J Dev Neurosci. 2004;22: 349-354. [PubMed]
  • Ristuccia RC, Spear LP. Gevoeligheid en tolerantie voor autonome effecten van ethanol bij adolescente en volwassen ratten tijdens herhaalde dampinhalaties. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1809-1820. [PubMed]
  • Roberts DC, Loh EA, Vickers G. Zelf-toediening van cocaïne op een schema met een progressieve verhouding bij ratten: dosis-responsrelatie en effect van haloperidol-voorbehandeling. Psychopharmacology (Berl) 1989;97: 535-538. [PubMed]
  • Robins LN, Przybeck TR. Leeftijd van het begin van drugsgebruik als een factor in drugs- en andere aandoeningen. NIDA Res Monogr. 1985;56: 178-192. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. De psychologie en neurobiologie van verslaving: een stimulans-sensibilisatie. Verslaving. 2000;95(Suppl 2): S91-S117. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Incentive-sensitisatie en verslaving. Verslaving. 2001;96: 103-114. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Beoordeling. De incentive sensitization theorie van verslaving: een aantal actuele problemen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs van misbruik. Neurofarmacologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Eerdere blootstelling aan cocaïne maakt ratten overgevoelig voor zowel de vertragings- als de beloningsgrootheid. J Neurosci. 2007;27: 245-250. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Russell JM, Newman SC, Bland RC. Epidemiologie van psychiatrische stoornissen in Edmonton. Drugsmisbruik en afhankelijkheid. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;376: 54-62. [PubMed]
  • SAMHSA. Nationale enquête over drugsgebruik en gezondheid. SAMHSA; Rockville: 2008.
  • Santucci AC, Capodilupo S, Bernstein J, Gomez-Ramirez M, Milefsky R, Mitchell H. Cocaïne bij adolescente ratten produceert residuele geheugenstoornissen die in de loop van de tijd omkeerbaar zijn. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 651-661. [PubMed]
  • Schepis TS, Adinoff B, Rao U. Neurobiologische processen bij verslavende adolescenten. Am J Addict. 2008;17: 6-23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schneider M, Koch M. Chronische puberale, maar niet volwassen behandeling met chronische cannabinoïden schaadt sensomotorisch poorten, herkenningsgeheugen en de prestaties in een progressieve verhoudingsopdracht bij volwassen ratten. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1760-1769. [PubMed]
  • Schochet TL, Kelley AE, Landry CF. Differentiële gedragseffecten van blootstelling aan nicotine bij adolescente en volwassen ratten. Psychopharmacology (Berl) 2004;175: 265-273. [PubMed]
  • Schramm NL, Egli RE, Winder DG. LTP in de muis nucleus accumbens is ontwikkelingsgereguleerd. Synapse. 2002;45: 213-219. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Effecten van periadolescent versus volwassen cocaïnerichting op door cocaïne geconditioneerde plaatsvoorkeur en motorsensibilisatie bij muizen. Psychopharmacology (Berl) 2004;173: 41-48. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG. Cocaïne zelftoediening vermindert exciterende responsen in de muis nucleus accumbens schaal. Neuropsychopharmacology. 2005;31: 1444-1451. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Morris RW, Kuhn CM. Adolescente ratten worden beschermd tegen de geconditioneerde aversieve eigenschappen van cocaïne en lithiumchloride. Pharmacol Biochem Behav. 2006;84: 344-352. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Cha YM, Chaudhry S, Wilson WA, Swartzwelder HS, Kuhn CM. Differentiële anxiogene, aversieve en locomotorische effecten van THC bij adolescente en volwassen ratten. Psychopharmacology (Berl) 2007;191: 867-877. [PubMed]
  • Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Leeftijdsafhankelijke variatie in gedrag na acute toediening van ethanol aan mannelijke en vrouwelijke rhesusmakaken bij adolescenten (Macaca mulatta) Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 228-237. [PubMed]
  • Seeman P, Bzowej NH, Guan HC, Bergeron C, Becker LE, Reynolds GP, Bird ED, Riederer P, Jellinger K, Watanabe S, et al. Derminereceptoren van menselijke hersenen bij kinderen en ouder wordende volwassenen. Synapse. 1987;1: 399-404. [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. In vivo microdialyse onthult een verminderde amfetamine-geïnduceerde DA-respons die overeenkomt met gedragssensibilisatie geproduceerd door herhaalde amfetaminevoorbehandeling. Brain Res. 1992a;571: 330-337. [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. Herhaalde toediening van cocaïne induceert gedragssensibilisatie en overeenkomstige afgenomen extracellulaire dopaminereacties in caudaat en accumbens. Brain Res. 1992b;577: 351-355. [PubMed]
  • Sellers EM, Busto U, Kaplan HL. Farmacokinetische en farmacodynamische geneesmiddeleninteracties: implicaties voor het testen van misbruikaansprakelijkheid. NIDA Res Monogr. 1989;92: 287-306. [PubMed]
  • Shaffer HJ, Eber GB. Temporele progressie van cocaïneverslaving in het Amerikaanse nationale comorbiditeitsenquête. Verslaving. 2002;97: 543-554. [PubMed]
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Het herstelmodel van terugval van drugs: geschiedenis, methodologie en belangrijke bevindingen. Psychopharmacology (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie van terugval naar heroïne en cocaïne zoeken: een recensie. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Periadolescente en volwassen ratten reageren anders in tests die de lonende en aversieve effecten van nicotine meten. Psychopharmacology (Berl) 2006;186: 201-208. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Acute nicotine verbetert de c-fos mRNA-expressie op verschillende manieren in beloningsgerelateerde substraten van hersenen van adolescenten en volwassenen. Neurosci Lett. 2007a;418: 286-291. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Nicotine zelftoediening, reactie op en reactie op herstel bij mannelijke en volwassen mannelijke ratten: bewijs tegen een biologische kwetsbaarheid voor nicotineverslaving tijdens de adolescentie. Neuropsychopharmacology. 2007b;33: 739-748. [PubMed]
  • Shuster L, Webster GW, Yu G. Verhoogde looprespons op morfine in morfine-voorbehandelde muizen. J Pharmacol Exp Ther. 1975a;192: 64-67. [PubMed]
  • Shuster L, Webster GW, Yu G. Perinatale narcotische verslaving bij muizen: sensibilisatie voor morfine-stimulatie. Addict Dis. 1975b;2: 277-292. [PubMed]
  • Shuster L, Yu G, Bates A. Sensibilisatie voor cocaïnestimulatie bij muizen. Psychopharmacology (Berl) 1977;52: 185-190. [PubMed]
  • Shuster L, Hudson J, Anton M, Righi D. Sensibilisatie van muizen tot methylfenidaat. Psychopharmacology (Berl) 1982;77: 31-36. [PubMed]
  • Siegmund S, Vengeliene V, Singer MV, Spanagel R. Invloed van leeftijd bij het begin van het drinken op langdurige zelftoediening door ethanol met deprivatie- en stressfasen. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1139-1145. [PubMed]
  • Sircar R, Sircar D. Adolescente ratten blootgesteld aan herhaalde ethanolbehandeling vertonen aanhoudende gedragsstoornissen. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1402-1410. [PubMed]
  • Slawecki CJ, Roth J, Gilder A. Neurobehaviorale profielen tijdens de acute fase van ontwenning van ethanol bij adolescente en volwassen Sprague-Dawley-ratten. Gedrag Brain Res. 2006;170: 41-51. [PubMed]
  • Slotkin TA. Nicotine en het brein van de adolescent: inzichten uit een diermodel. Neurotoxicol Teratol. 2002;24: 369-384. [PubMed]
  • Snyder KJ, Katovic NM, Spear LP. Levensduur van de expressie van gedragssensibilisatie voor cocaïne bij predidentiële ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60: 909-914. [PubMed]
  • Soderstrom K, Qin W, Williams H, Taylor DA, McMillen BA. Nicotine verhoogt de FosB-expressie in een subset van beloning- en geheugengerelateerde hersenregio's tijdens zowel peri- als post-adolescentie. Psychopharmacology (Berl) 2007;191: 891-897. [PubMed]
  • Soetens E, D'Hooge R, Hueting JE. Amfetamine verbetert de consolidatie van menselijk geheugen. Neurosci Lett. 1993;161: 9-12. [PubMed]
  • Soetens E, Casaer S, D'Hooge R, Hueting JE. Effect van amfetamine op langdurige retentie van verbaal materiaal. Psychopharmacology (Berl) 1995;119: 155-162. [PubMed]
  • Speer LP. De adolescente hersenen en aan leeftijd gerelateerde gedragsuitingen. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
  • Spear LP, Brick J. Cocaïne-geïnduceerd gedrag bij de ontwikkelende rat. Gedrag Neural Biol. 1979;26: 401-415. [PubMed]
  • Spear LP, Horowitz GP, Lipovsky J. Veranderde gedragsreactie op morfine tijdens de peri-adolescentieve periode bij ratten. Gedrag Brain Res. 1982;4: 279-288. [PubMed]
  • Stevenson RA, Besheer J, Hodge CW. Vergelijking van de sensibilisatie van ethanol-locomotoren bij volwassen DBA / 2J-muizen. Psychopharmacology (Berl) 2008;197: 361-370. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Stinus L, Koob GF, Ling N, Bloom FE, Le Moal M. Locomotorische activering geïnduceerd door infusie van endorfines in het ventrale tegmentale gebied: bewijs voor interacties met opiaat-dopamine. Proc Natl Acad Sci US A. 1980;77: 2323-2327. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Swartzwelder HS, Richardson RC, Markwiese-Foerch B, Wilson WA, Little PJ. Ontwikkelingsverschillen in de verwerving van tolerantie voor ethanol. Alcohol. 1998;15: 311-314. [PubMed]
  • Tambour S, Brown LL, Crabbe JC. Geslacht en leeftijd bij het begin van het drinken beïnvloeden het vrijwillige alcoholgebruik, maar evenmin het alcoholdeprivatie-effect en de reactie op stress bij muizen. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32: 2100-2106. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatale ontwikkeling van dopamine en serotoninetransporters in ratten caudate-putamen en nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998a;254: 21-24. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatale ontwikkeling van dopamine D4-achtige receptoren in regio's van rattenhersenen: vergelijking met D2-achtige receptoren. Brain Res Dev Brain Res. 1998b;110: 227-233.
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatale ontwikkeling van dopamine D1-achtige receptoren in ratten corticale en striatolimbische hersenregio's: een autoradiografisch onderzoek. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
  • Tarter R, Vanyukov M, Giancola P, Dawes M, Blackson T, Mezzich A, Clark DB. Etiologie van stoornissen in het vroege gebruik van middelen: een rijpingsperspectief. Dev Psychopathol. 1999;11: 657-683. [PubMed]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Bewijs voor dopaminereceptor snoeien tussen adolescentie en volwassenheid in striatum maar niet met nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
  • Teichner G, Horner MD, Harvey RT. Neuropsychologische voorspellers van het bereiken van behandelingsdoelen bij patiënten met middelenmisbruik. Int J Neurosci. 2001;106: 253-263. [PubMed]
  • Terry AV, Jr, Hernandez CM, Hohnadel EJ, Bouchard KP, Buccafusco JJ. Cotinine, een neuroactieve metaboliet van nicotine: potentieel voor de behandeling van stoornissen met een gestoorde cognitie. CNS Drug Rev. 2005;11: 229-252. [PubMed]
  • Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Langdurige depressie in de nucleus accumbens: een neuraal correlaat van gedragssensibilisatie voor cocaïne. Nat Neurosci. 2001;4: 1217-1223. [PubMed]
  • Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogenese van gedragssensibilisatie en geconditioneerde plaatsvoorkeur geïnduceerd door psychostimulantia in laboratorium knaagdieren. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 163-178. [PubMed]
  • Torrella TA, Badanich KA, Philpot RM, Kirstein CL, Wecker L. Ontwikkelingsverschillen in nicotine place-conditioning. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 399-403. [PubMed]
  • Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Verbeterde kwetsbaarheid voor de lonende effecten van nicotine tijdens de adolescente periode van ontwikkeling. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 658-663. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Truxell EM, Molina JC, Spear NE. Ethanolinname in de juveniele, adolescente en volwassen rat: effecten van leeftijd en eerdere blootstelling aan ethanol. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 755-765. [PubMed]
  • Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogenie van gedragssensibilisatie voor cocaïne. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50: 613-617. [PubMed]
  • Vaidya JG, Grippo AJ, Johnson AK, Watson D. Een vergelijkende ontwikkelingsstudie van impulsiviteit bij ratten en mensen: de rol van beloningsgevoeligheid. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 395-398. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Het zoeken naar medicijnen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Spear LP. Acute ethanolonttrekking (kater) en sociaal gedrag bij mannelijke en vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten bij volwassen en volwassen. Alcohol Clin Exp Res. 2004a;28: 40-50. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Spear LP. Veranderingen in gevoeligheid voor door ethanol veroorzaakte sociale facilitatie en sociale inhibitie van vroege tot late adolescentie. Ann NY Acad Sci. 2004b;1021: 459-461. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Spear LP. Ontogenese van acute tolerantie voor door ethanol veroorzaakte sociale inhibitie bij Sprague-Dawley-ratten. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30: 1833-1844. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Door nicotine geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur bij adolescente en volwassen ratten. Physiol Behav. 2002;77: 107-114. [PubMed]
  • Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Tijdsverloop van verhoogde ethanolinname bij adolescenten ten opzichte van volwassen ratten onder continue, vrijwillige toegangsvoorwaarden. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 1159-1168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vezina P, Leyton M. Geconditioneerde aanwijzingen en de expressie van stimulerende sensibilisatie bij dieren en mensen. Neurofarmacologie. 2009;56(Suppl 1): 160-168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Verslaving, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-325. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine in drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Arch Neurol. 2007;64: 1575-1579. [PubMed]
  • Vorhees CV, Reed TM, Morford LL, Fukumura M, Wood SL, Brown CA, Skelton MR, McCrea AE, Rock SL, Williams MT. Periadolescente ratten (P41-50) vertonen een verhoogde gevoeligheid voor door D-methamphetamine geïnduceerde langetermijn spatiële en sequentiële leerstoornissen in vergelijking met juveniele (P21-30 of P31-40) of volwassen ratten (P51-60) Neurotoxicol Teratol. 2005;27: 117-134. [PubMed]
  • Walker QD, Kuhn CM. Cocaïne verhoogt gestimuleerde dopamineafgifte meer in periadolescent dan volwassen ratten. Neurotoxicol Teratol. 2008;30: 412-418. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Welzl H, D'Adamo P, Lipp HP. Geconditioneerde smaakaversie als een leer- en geheugenparadigma. Gedrag Brain Res. 2001;125: 205-213. [PubMed]
  • Wenger GR, Wright DW. Gedragseffecten van cocaïne en de interactie met cocaïne d-amfetamine en morfine bij ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1990;35: 595-600. [PubMed]
  • White AM, Swartzwelder HS. Leeftijdgerelateerde effecten van alcohol op geheugen en geheugengerelateerde hersenfunctie bij adolescenten en volwassenen. Recente Dev Alcohol. 2005;17: 161-176. [PubMed]
  • White AM, Ghia AJ, Levin ED, Swartzwelder HS. Binge patroon ethanol blootstelling bij adolescente en volwassen ratten: verschillende impact op latere reactie op ethanol. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24: 1251-1256. [PubMed]
  • Wilhelm CJ, Mitchell SH. Ratten die gefokt zijn voor alcoholgebruik met hoge alcoholische dranken zijn gevoeliger voor uitgestelde en probabilistische uitkomsten. Genen Brain Behav. 2008;7: 705-713. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wilhelm CJ, Reeves JM, Phillips TJ, Mitchell SH. Muislijnen geselecteerd voor alcoholgebruik verschillen op bepaalde maten van impulsiviteit. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 1839-1845. [PubMed]
  • Wilmouth CE, Spear LP. De aversie van adolescenten en volwassenen tegen smaken die eerder gepaard gingen met nicotine. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 462-464. [PubMed]
  • Wilmouth CE, Spear LP. Ontwenning van chronische nicotine bij adolescente en volwassen ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 648-657. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Winder DG, Egli RE, Schramm NL, Matthews RT. Synaptische plasticiteit in schakelingen voor medicijnbeloningen. Curr Mol Med. 2002;2: 667-676. [PubMed]
  • Verstandige RA. De rol van beloningsroutes in de ontwikkeling van drugsverslaving. Pharmacol Ther. 1987;35: 227-263. [PubMed]
  • Wise RA, Yokel RA, DeWit H. Zowel positieve versterking als geconditioneerde aversie van amfetamine en van apomorfine bij ratten. Science. 1976;191: 1273-1275. [PubMed]
  • Yuferov V, Nielsen D, Butelman E, Kreek MJ. Microarraystudies van psychostimulant-geïnduceerde veranderingen in genexpressie. Addict Biol. 2005;10: 101-118. [PubMed]
  • Zakharova E, Leoni G, Kichko I, Izenwasser S. Differentiële effecten van methamfetamine en cocaïne op geconditioneerde plaatsvoorkeur en locomotorische activiteit bij mannelijke ratten bij volwassen en adolescenten. Gedrag Brain Res. 2008a;198: 45-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Gevoeligheid voor door cocaïne geconditioneerde beloning is afhankelijk van geslacht en leeftijd. Pharmacol Biochem Behav. 2008b;92: 131-134. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Gedrags- en neurochemische veranderingen geïnduceerd door oxy-codon verschillen tussen adolescente en volwassen muizen. Neuropsychopharmacology. 2008;34: 912-922. [PubMed]
  • Zombeck JA, Gupta T, Rhodes JS. Evaluatie van een farmacokinetische hypothese voor verminderde locomotorische stimulatie van metamfetamine en cocaïne bij volwassen mannelijke C57BL / 6J-muizen. Psychopharmacology (Berl) 2009;201: 589-599. [PubMed]