Ontwikkelingsbeeld genetica: koppelen van dopamine functie aan adolescent gedrag (2014)

Brain Cogn. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2015 Aug 1.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

Brain Cogn. 2014 aug; 89: 27-38.

Online gepubliceerd 2013 Oct 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

 

Aarthi Padmanabhan1 en Beatriz Luna1

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Brain Cogn

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Adolescentie is een periode van ontwikkeling die wordt gekenmerkt door talrijke neurobiologische veranderingen die het gedrag en de hersenfunctie aanzienlijk beïnvloeden. Adolescentie is van bijzonder belang vanwege de alarmerende statistieken die aangeven dat de sterftecijfers in deze periode twee- tot drievoudig toenemen in vergelijking met de kindertijd, grotendeels als gevolg van een piek in risicogedrag door een toegenomen impulsiviteit en sensatiezoekend gedrag. Bovendien bestaat er een grote onverklaarde variabiliteit in deze gedragingen die gedeeltelijk worden gemedieerd door biologische factoren. Recente ontwikkelingen in moleculaire genetica en functionele neuroimaging hebben een unieke en opwindende mogelijkheid geboden om niet-invasief de invloed van genetische factoren op de hersenfunctie bij mensen te bestuderen. Hoewel genen niet coderen voor specifiek gedrag, bepalen ze wel de structuur en functie van eiwitten die essentieel zijn voor de neuronale processen die ten grondslag liggen aan gedrag. Daarom zou het bestuderen van de interactie van het genotype met metingen van de hersenfunctie tijdens de ontwikkeling licht kunnen werpen op kritieke tijdstippen wanneer biologisch gemedieerde individuele verschillen in complex gedrag naar voren komen. Hier bespreken we dierlijke en menselijke literatuur waarin de neurobiologische basis van ontwikkeling van adolescenten met betrekking tot dopamine neurotransmissie wordt onderzocht. Dopamine is van cruciaal belang vanwege (1) zijn rol in cognitief en affectief gedrag, (2) zijn rol in de pathogenese van belangrijke psychopathologie en (3) de langdurige ontwikkeling van dopamine-signaalroutes gedurende de adolescentie. We zullen ons dan richten op huidig ​​onderzoek naar de rol van dopamine-gerelateerde genen op de hersenfunctie. We stellen het gebruik van beeldgenetica voor om de invloed van genetisch gemedieerde dopaminevariabiliteit op de hersenfunctie tijdens de adolescentie te onderzoeken, rekening houdend met de beperkingen van deze benadering.

Ga naar:

Introductie

In de menselijke levensduur valt de adolescentperiode ongeveer samen met het begin van de puberteit, wanneer belangrijke neuro-endocriene processen triggeren en samen voorkomen met een complexe reeks van biologische veranderingen, waaronder significante fysieke, seksuele, neurochemische, neurofunctionele, fysiologische, cardiovasculaire en respiratoire rijping (Falkner en Tanner 1986; Romeo 2003). Deze biologische veranderingen hebben een wisselwerking met de omgeving en kenmerken een kwetsbare en dynamische periode van fysieke, psychologische en sociale ontwikkeling (Speer, 2000). Over soorten en culturen heen, zijn er karakteristieke gedragingen tijdens de adolescentie, waaronder pieken in sensatie / nieuwigheid zoeken in combinatie met verminderde niveaus van harm avoidance, leidend tot een toename van riskant gedrag (Laviola, Macri et al. 2003). Normatieve toenames in sensatie / nieuwigheid zoeken kunnen adaptief zijn, waardoor adolescenten onafhankelijk kunnen worden van buiten naar huis. Met andere woorden, sommige risico's kunnen noodzakelijk zijn om de overgang naar volwassen rollen in de samenleving te vergemakkelijken. Bepaalde gedragingen met een hoge subjectieve wenselijkheid kunnen echter ook een persoon blootstellen aan schadelijke gevolgen (Speer, 2000). Daarom definiëren we het nemen van risico's als het aangaan van een gedrag met potentieel lonende resultaten (ook bekend als stimuleringsgedrag), maar met potentieel grote negatieve gevolgen. De gevolgen van risicovol gedrag dat piekt in de adolescentie (bijv. Experimenteren met drugs en alcohol, roekeloos autorijden en onbeschermde seks), kan dramatisch zijn, aangezien de sterftecijfers en morbiditeitscijfers vanaf de kindertijd aanzienlijk stijgen (Dahl 2004). Naast de risico's van normatieve ontwikkeling, is adolescentie vaak een tijd waarin verschillende psychische aandoeningen opduiken, zoals stemmingsstoornissen, drugsmisbruikstoornissen, eetstoornissen en psychoses (Pine 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk en Zehr 2005; Paus, Keshavan et al. 2008), waarvan de risicofactoren niet volledig zijn gekarakteriseerd. In het licht van dit bewijs is het ook belangrijk op te merken dat adolescenten in staat zijn tot volwassen besluitvorming (Zet 2005 onderbroken), abstract denken, en gaan vaak rationeel gedrag aan (Steinberg, Cauffman et al. 2009). Veel van de klassieke risicogedragingen die in de adolescentie worden waargenomen, zijn daarom vaak in de context van zeer emotionele en / of beloningzoekende staten (Casey, Getz et al. 2008; Blakemore en Robbins 2012), met de nadruk op een unieke en universele biologische kwetsbaarheid en neuroplasticiteit die niet volledig is gekarakteriseerd.

Ondanks aanwijzingen voor een algehele toename in risicogedrag tijdens de adolescentie, met de aanname dat elk individu op zijn eigen hoogtepunt is in sensatie en het zoeken naar nieuwe dingen, is er veel variabiliteit in het gedrag van adolescenten dat onverklaard blijft. Dat wil zeggen, terwijl sommige adolescenten risicovolle mensen zijn, anderen niet, en de contexten waaronder bepaalde personen risico's nemen variëren. In de afgelopen jaren is het gebied van de genetica samengevoegd met cognitieve neurowetenschappen om de neurobiologische basis van variabiliteit in gedrag te onderzoeken. Deze benadering, die 'imaging genetics' wordt genoemd, is gebaseerd op het idee dat hersenfunctie en -structuur kunnen dienen als intermediaire fenotypen tussen genen en gedrag, gegeven de relatieve nabijheid van hersenfunctie tot het genotype (Hariri en Weinberger 2003).

Deze review richt zich op de invloed van de neurotransmitter dopamine en variaties in dopamine-genen op prikkelgedreven gedrag tijdens de adolescentie. We bespreken eerst de literatuur over de rijping van belangrijke hersensystemen - namelijk frontostriatale circuits - en hun rol in het gedrag van adolescenten. De rol van dopamine bij het moduleren van gemotiveerd gedrag en de langdurige ontwikkeling van dopamine-functie tijdens de adolescentie zal hierna worden besproken. Ten slotte richten we ons op een beoordeling van beeldvormende genetica-onderzoeken met behulp van gemeenschappelijke functionele polymorfismen in belangrijke dopamine-signaleringsgenen, wat leidt tot een voorstel voor toekomstig onderzoek naar de ontwikkeling van de hersenen van adolescenten.

Ga naar:

Incentive gedreven gedrag en frontostriatale circuits in de adolescentie

Er zijn aanwijzingen dat adolescenten de neiging hebben om beide incentives anders te behandelen dan volwassenen (voor beoordelingen zie: Geier en Luna (2009; Ernst, Daniele et al. 2011)), wat leidt tot suboptimale en vaak riskante besluitvorming. Het kader van de stimulering van adolescenten is afhankelijk van het idee dat adolescenten vooringenomen zijn in de richting van mogelijke beloningen (Steinberg 2004) en toon onrijpe cognitieve controle (Yurgelun-Todd 2007), met aanhoudende rijping in de hersensystemen die ten grondslag liggen aan beide (Casey, Getz et al. 2008; Ernst en Fudge 2009).

Het humane striatum wordt herkend als een kernknooppunt voor incentive-verwerking en resulterend gedrag, met name in het vermogen om veranderende omgevingsfactoren te synthetiseren en gedrag op de juiste manier bij te werken door integratie met de prefrontale cortex (PFC) door overlappende, maar functioneel gescheiden routes (Alexander, DeLong et al. 1986; Postuma en Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008) die ten grondslag liggen aan duidelijk gedrag (Tekin en Cummings 2002). Grote frontale striatale circuits functioneren door excitatorische projecties van frontale gebieden naar specifieke striatale gebieden (bijv. Dorsolaterale PFC tot dorsale caudate, laterale OFC tot ventromediale caudate, mediale OFC tot nucleus accumbens) en terug via de thalamus. Deze gesloten luskringen resulteren in twee hoofdwegen; direct en indirect. De directe route, die de thalamus ontregelt, omvat GABAergische projecties van striatum tot middenhersenen naar het interne segment van de globus pallidus naar de thalamus. De indirecte route bestaat uit GABAergische projecties van striatum tot de globus pallidus externa tot de subthalamische kern, uiteindelijk spannende remmende neuronen in de globus pallidus interna, die de thalamus remmen. Gunstig gedrag wordt dus geactiveerd via de directe route en de indirecte route remt minder gewenste en concurrerende acties. Onrijpheden en storingen in de functie van frontostriatale circuits kunnen dus resulteren in competitie tussen de directe en indirecte routes, wat leidt tot suboptimaal gedrag.

Daartoe suggereren neurobiologische modellen van adolescente ontwikkeling dat een overactief adolescente incentivesysteem, aangedreven door het striatum, met een nog steeds volwassen wordend cognitief systeem, aangedreven door de PFC, een functionele onbalans kan veroorzaken in optimale gedragsregulatie (dwz het onderdrukken van een potentieel lonende , maar ongepast gedrag) waardoor het risicogedrag tijdens de adolescentie ((Nelson, Leibenluft et al. 2005; Ernst, Pine et al. 2006; Casey, Getz et al. 2008), voor een samenvatting van deze modellen zie Sturman en Moghaddam, (2011)). Inderdaad, functionele neuroimaging-onderzoeken van stimulansverwerking tonen differentiële striatale en PFC-activering in adolescentie ten opzichte van volwassenheid (Bjork, Knutson et al. 2004; Ernst, Nelson et al. 2005; Galvan, Hare et al. 2006; Bjork, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), waarbij de meerderheid van de studies een toename in striatale activering rapporteerde, gekoppeld aan afnamen van prefrontale werving. Bovendien suggereren functionele connectiviteitsstudies dat de integratie en coördinatie tussen hersenregio's, waaronder subcorticale naar corticale verbindingen, verfijnder en efficiënter worden tijdens de adolescentie, wat leidt tot minder taak-irrelevante verbindingen, versterking van verbindingen die doelgerichte acties ondersteunen en eliminatie van overtollige verbindingen (Durston, Davidson et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson et al. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). Dierlijke en postmortale menselijke literatuur suggereert een overexpressie van receptoren voor serotonine, dopamine, adenerge en endocannabinoïden (Lidow en Rakic ​​1992), een piek in de dichtheid van interneuronen (Anderson, Classey et al. 1995; Lewis 1997; Erickson en Lewis 2002) en een toename van het GABA-gehalte (Hedner, Iversen et al. 1984). Deze veranderingen veranderen de excitatoire remmende balans in neuronale signalering die gecontroleerde processen verfijnt tot volwassenheid. Ten slotte verhoogde myelinisatie in corticale tot subcorticale axonen, veranderingen in axon-kaliber, snoeien van synapsen en receptoren, celkrimping en gliacale veranderingen (Yakovlev en Lecours 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Turtle et al. 1994; Andersen 2003) het ontwikkelen van de hersenen verfijnen en sterk gebruikte verbindingen versterken en consolideren, terwijl overtollige of zwak gebruikte verbindingen verzwakken of elimineren door unieke ervaringen ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthal et al. 1999), voor beoordeling zie: (Zet 2005 onderbroken)). Samenvattend benadrukt de huidige literatuur dat onrijpheid in de functie van en integratie tussen frontale en striatale regio's op meerdere niveaus van organisatie bijdragen aan een duidelijk adolescente hersenschors (en vervolgens gedragsmatig fenotype).

Ga naar:

dopamine

Frontostriatale circuits die affectieve, cognitieve en motorische processen ondergaan, worden significant gemoduleerd door de neurotransmitter dopamine (DA) (voor reviews zie (Schultz 2002; Wise 2004; Koelt 2008), via facilitatie van de directe route via de werking van excitatory DA-receptoren (D.1-achtig) en remming van de indirecte route via de werking van remmende DA-receptoren (D.2-net zoals). DA-neuronen in de middenhersenen projecteren op middellange stekelige neuronen in de NAcc evenals op piramidale neuronen in de PFC, waardoor de vuurtempo's van deze neuronen worden gemoduleerd en een sterke wederkerige relatie tussen striatum en PFC wordt vastgesteld (Grace, Floresco et al. 2007). DA-niveaus worden gemoduleerd door twee dissocieerbare processen van DA-ontlading die interageren, (1) een constante achtergrondtoniciteit gereguleerd door baseline-afvuring van DA-neuronen en glutamaterge afferenten van corticale naar striatale gebieden, en (2) een burst-ontbrekende fasische afgifte met hoge amplitude (Grace, Floresco et al. 2007). Deze twee mechanismen van DA-signalering bleken te leiden tot verschillend gedrag (Floresco, West et al. 2003) en worden gereguleerd door heropname en afbraakzymen. Snelle fasegebeurtenissen treden op als reactie op gebeurtenissen die verband houden met beloningen, die als belangrijke onderwijssignalen voor foutdetectie kunnen dienen en gedragsveranderingen in reactie op de omgeving kunnen moduleren (Schultz 1998). Langzame veranderingen in tonische niveaus van DA kunnen een voorbereidend mechanisme zijn voor een organisme om te reageren op omgevingsfactoren die verband houden met beloning (Schultz 1998). Deze systemen werken ook samen als tonische DA-activiteit fasische signalering remmend regelt en is aangetoond dat fasische DA de tonische activiteit verbetert (Niv, Daw et al. 2007).

Het DA-systeem ondergaat een aanzienlijke verandering ten opzichte van de adolescentie, wat om verschillende redenen relevant is voor het gedrag van adolescenten. Ten eerste ondersteunt DA-signalering reinforcement learning omdat het de kracht van synapsen afstemt, waardoor de plasticiteit wordt beïnvloed. Ten tweede beïnvloedt DA-modulatie van striatale en prefrontale functie affectieve en gemotiveerde gedragingen die in de adolescentie zijn veranderd. Ten slotte zijn abnormaliteiten in DA-signalering betrokken bij de pathofysiologie van neuropsychiatrische stoornissen die vaak optreden tijdens de adolescentie (bijv. Schizofrenie, drugsmisbruik). De literatuur over de ontwikkeling van de DA-functie en implicaties voor het gedrag van adolescenten is elders uitgebreid besproken (Speer 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012) en wordt hieronder samengevat. Veel van het bewijsmateriaal over het DA-systeem in de adolescentie is van niet-menselijke primaten en knaagdiermodellen en de bevindingen zijn niet eenduidig. Met dit voorbehoud in gedachten, wordt de relevante literatuur hieronder kort samengevat om een ​​algemene trend te benadrukken die mogelijk implicaties heeft voor het gedrag van adolescenten.

Een activiteitspiek van DA-neuronen van de middenvelder is gedocumenteerd in het ratmodel (McCutcheon, White et al. 2009), wat duidt op een algehele verhoging van de DA-niveaus. Andere studies hebben een piek waargenomen in tonische DA-concentraties in de late adolescentie met een daaropvolgende daling in volwassenheid ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Niet-humane primaatstudies tonen aan dat de hoogste concentraties DA tijdens de adolescentie in de PFC zijn voordat ze op volwassen leeftijd zijn afgenomen (Goldman-Rakic ​​en Brown 1982). In humane post-mortemstudies stijgen de DA-spiegels in het striatum tot de adolescentie en nemen dan af of blijven gelijk (Haycock, Becker et al. 2003). In één onderzoek waren de extracellulaire niveaus van DA in de NAcc lager in de adolescentie vergeleken met de volwassenheid (Cao, Lotfipour et al. 2007). Dopaminerge innervatie tot de PFC piekt in de adolescentie (Rosenberg en Lewis 1995; Benes, Taylor et al. 2000), met de grootste toename in corticale laag III, een regio die sterk betrokken is bij cognitieve verwerking (Lewis en Gonzalez-Burgos 2000). Deze veranderingen vinden plaats zowel in de lengte van afzonderlijke axonen als in het totale aantal uitstekende axonen (Rosenberg en Lewis 1994; Lambe, Krimer et al. 2000). Er is ook een toename in de dichtheid van synapsen tussen DA-neuronen en piramidale neuronen in laag III van cortex (Lambe, Krimer et al. 2000) evenals een piek in glutamatergische connectiviteit van de PFC naar de NAcc, specifiek in D1-expressie van neuronen (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). Met betrekking tot receptordichtheden suggereert niet-menselijk primatenonderzoek dat de dichtheid van D1 en D2 receptoren in PFC stijgen met verschillende snelheden, met D1 receptordichtheid die eerdere pieken vertoont dan D2, die piekt in de late adolescentie / vroege volwassenheid (Tseng en O'Donnell 2007). Uit een onderzoek naar de mortaliteit van het menselijk onderzoek bleek dat D1 receptor dichtheden piek rond 14-18 jaar (Weickert, Webster et al. 2007), daarna afnemend. Een piek in cellen met D1 receptoren in de PFC is ook gedocumenteerd (Andersen, Thompson et al. 2000; Weickert, Webster et al. 2007). In het striatum pieken in beide D1 en D2 receptoren komen in de kindertijd voor en beginnen af ​​te nemen in de adolescentie, duidelijk in zowel het dierlijke als het menselijke werk (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow en Rakic ​​1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersen, Thompson et al. 2002). Ander bewijs suggereert echter dat DA-receptordichtheden dalen in dorsale, maar niet ventrale striatum (waar niveaus hetzelfde blijven) gedurende adolescentie (Teicher, Andersen et al. 1995). Onderzoek naar DA-transporters was inconsistent in de middenhersenen en suggereerde geen consistente ontwikkelingsverandering (Moll, Mehnert et al. 2000), stijgt ten opzichte van de adolescentie (Galineau, Kodas et al. 2004), en pieken in de late kindertijd (Coulter, Happe et al. 1996). Ander onderzoek heeft gesuggereerd dat DA-transporters in het striatum toenemen tot in de late kindertijd en stabiel blijven gedurende de adolescentie (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Als aanvulling op deze complexiteit, zijn volwassenveranderingen in de DA-functie niet rechtstreeks in kaart gebracht op gedrag in de adolescentie, wat suggereert dat een uitgebreid onderzoek van de interactie van verschillende aspecten van het DA-systeem (bijv. Receptoren, klaring, innervatie) en hun directe effecten op gedrag gerechtvaardigd is (Speer 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012). De verhoging van de tonica DA tijdens de adolescentie kan bijvoorbeeld invloed hebben op de regulatie van de fasische respons in respons op saillante of lonende informatie (voor een overzicht zie (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)), maar dit is niet empirisch getest. Het wordt geponeerd dat het DA-systeem in de adolescentie een "functioneel plafond" heeft ten opzichte van de kindertijd of volwassenheid (Chambers, Taylor et al. 2003), als gevolg van pieken in DA-cellenvuur in de middenhersenen, algemene tonische niveaus, innervatie, evenals verhoogde receptordichtheden. De volwassen literatuur suggereert dat toenemende DA-signalering door toediening van DA- of DA-agonisten nieuwheidszoekende en exploratiegedrag verhoogt, terwijl het verminderen van DA-signalering met antagonisten dergelijk gedrag stopt (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal en Simon 1991). Deze vroege bevindingen wijzen op een verondersteld model van de DA-functie van adolescenten waarbij algemene verhoogde DA-signalering leidt tot verhoogde motivatie of benaderingsachtig gedrag als gevolg van verhoogde activering van de directe route en remming van de indirecte route. Ander bewijs dat betrekking heeft op veranderde DA in de adolescentie tot gedrag suggereert dat adolescente knaagdieren versterkte versterkende effecten vertonen op geneesmiddelen die DA-afgifte beïnvloeden, zoals alcohol, nicotine, amfetaminen en cocaïne (Adriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani en Laviola 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Shram, Funk et al. 2006; Frantz, O'Dell et al. 2007; Mathews en McCormick 2007; Brenhouse en Andersen 2008; Varlinskaya en Spear 2010). Adolescenten vertonen ook een afgenomen aversieve respons op middelen van misbruik (dwz mildere terugtrekkingsreacties, verminderde psychomotorische effecten) (Speer 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levin, Rezvani et al. 2003) en verhoogde gevoeligheid voor DA-receptorantagonisten (Spear, Shalaby et al. 1980; Speer en rem 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Onderzoek naar volwassen menselijke en dierlijke modellen heeft gesuggereerd dat tussentijdse niveaus van DA-signalering in zowel PFC als striatum noodzakelijk zijn voor optimale prestaties, na een Yerkes-Dodson omgekeerde U-vormige dosisresponscurve van DA-signalering en gedrag (Robbins en Arnsten 2009; Cools en D'Esposito 2011). Na dit model kunnen verhoogde DA-waarden tijdens de adolescentie de vereiste drempel voor optimaal functioneren overschrijden (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). DA-signalering tijdens de adolescentie kan ook invloed hebben op en beïnvloed worden door verschillen in snelheid van rijping van subcorticale systemen ten opzichte van corticaal, en een functionele onbalans in de hersenen van adolescenten die wordt aangestuurd door striatale signalering met onrijpheden in door PFC gestuurde regulatie (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine et al. 2006).

Ondanks een algemene piek in DA-signalering en algemene rijpingsprocessen die in de adolescentie voorkomen, is er zowel bij DA-signalering als bij DA-beïnvloed gedrag een aanzienlijke individuele variabiliteit, waarschijnlijk als gevolg van een combinatie van genetische en omgevingsfactoren (Deponeer en Collins 1999; Frank en Hutchison 2009). Het begrijpen van de aard van deze individuele verschillen kan een significante voorspellende kracht hebben. Bijvoorbeeld, adolescenten met hogere niveaus van tonische DA-spiegels, hogere DA-receptordichtheden en lagere snelheden van DA-klaring en -afbraak kunnen zich in grotere mate bezighouden met DA-gemoduleerd gedrag (bijvoorbeeld sensatie / nieuwigheid) dan adolescenten met verminderde DA-signalering en beschikbaarheid (voor beoordeling zie (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)). Deze hypothetische patronen zijn gebaseerd op eerdere studies van volwassenen die wijzen op het belang van de basistoestand van het DA-systeem - dat varieert van persoon tot persoon. Het verhogen van de DA-niveaus bij personen met hoge DA-niveaus bij baseline verslechtert de cognitieve prestaties (misschien duwen ze over de piek van de omgekeerde U-curve), terwijl verbeteringen worden opgemerkt bij personen met lagere baselinewaarden (waardoor ze dichter bij de top van de curve) (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007; Cools, Frank et al. 2009). Hoewel dit model simplistisch is, gebruiken we dit als een raamwerk om de genetische factoren te bestuderen die variabiliteit in de DA-functie stimuleren, en hoe deze factoren kunnen interageren met normatieve veranderingen in ontwikkeling. Naar aanleiding van dit model is het mogelijk dat basislijn-inter-individuele verschillen in adolescentie uniek zouden zijn ten opzichte van verschillen in volwassenheid als gevolg van rijping in het DA-systeem.

Ga naar:

Developmental Imaging Genetics

Methodologisch is het karakteriseren van de aard van neurochemische systemen in menselijke ontwikkeling een uitdaging, omdat farmacologische en andere invasieve procedures (bijv. PET) meestal niet kunnen worden gebruikt om de zich ontwikkelende populaties te bestuderen. In een poging om biologisch plausibele en toetsbare hypothesen te ontwikkelen over de invloed van DA op de hersenfunctie, hebben recente inspanningen zich geconcentreerd op het identificeren van varianten in het menselijk genoom die direct invloed hebben op de eiwitfunctie en vervolgens cellulaire en systeem-niveau hersenfunctie. Onderzoekers hebben functionele en structurele neuroimaging-maatregelen gebruikt als intermediaire fenotypes om de invloed van genetische variabiliteit op menselijk gedrag beter te begrijpen (Hariri en Weinberger 2003). Deze benadering is gebaseerd op het idee dat genetische invloeden op gedrag worden gemedieerd door veranderingen in cellulaire en systeemniveaus van functioneren in de hersenen. Inderdaad, de studie naar de invloed van genetische polymorfismen op de hersenfunctie of "imaging genetica" heeft al veel inzicht opgeleverd in de invloed van genetisch bepaalde variabiliteit op de fysiologie van de hersenen (bijv.Hariri en Weinberger 2003; Brown en Hariri 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Hariri en Lewis 2006)). Zie echter: (Flint en Munafo 2007; Walters en Owen 2007; Kendler en Neale 2010) voor beperkingen en overwegingen van deze aanpak. De reden voor het afbeelden van geneticaonderzoeken is dat, met zijn doordringende methodologische hulpmiddelen en zijn capaciteit voor het afleiden van gedetailleerde structurele en functionele informatie, hersenafbeeldingen een bijzondere belofte inhoudt voor het koppelen van de effecten van genen op gedrag. Gezien het feit dat de ontwikkeling van het DA-systeem sommige mensen meer kan treffen dan andere en dat genetische effecten waarschijnlijk niet statisch zijn en veranderen gedurende de levensduur, is het bestuderen van de invloed van genetisch bepaalde variabiliteit van het DA-systeem op de ontwikkeling van de hersenen een groot potentieel om te verhelderen. de biologische basis van individuele gedragsverschillen en risico's voor de ontwikkeling van psychopathologie.

Varianten in genen die coderen voor verschillende DA-gerelateerde eiwitten zijn eerder geassocieerd met inter-individuele verschillen in frontostriatale hersenfunctie en -structuur (bijv.Bertolino, Blasi et al. 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010), en met variabiliteit in gedragsfenotypen die relevant zijn voor de studie van adolescentie, inclusief impulsiviteit, zoeken naar nieuwe dingen, agressieve eigenschappen, uitvoerende functie, incentive-verwerking, drugsmisbruik en de etiologie van neuropsychiatrische stoornissen zoals schizofrenie, ADHD en de ziekte van Parkinson ((Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein et al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), voor beoordeling zie (Nemoda, Szekely et al. 2011)). In de volgende secties bespreken we neuroimaging-onderzoeken van gemeenschappelijke functionele polymorfismen in genen die DA-signalering beïnvloeden. We zullen studies bespreken van zowel polymorfismen met een enkele nucleotide (SNP) en variabele nucleotide tandem repeat (VNTR) polymorfismen. We richten ons specifiek op het weergeven van genetica-onderzoeken met behulp van functionele en structurele magnetische resonantie beeldvorming (MRI en fMRI). Als bewijs van gedragsassociaties met DA-gerelateerde genen is elders diepgaand ingegaan (bijv.Nemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner et al. 2013), richten we ons uitsluitend op het weergeven van genetisch onderzoek. Hoewel deze review gericht is op normatieve ontwikkeling, hebben we de belangrijkste bevindingen van ontwikkelingsbeeldgenetica-onderzoek samengevat in zowel typische ontwikkelings- en ontwikkelingsstoornissen met betrekking tot DA (zoals schizofrenie en ADHD) bij Tabel 1.

Tabelminiatuur

Ga naar:

DA Receptor-genen (DRD1, DRD2 en DRD4)

De verdeling van zowel D1- (D1 en D5) en D2 (D2, D3, D4) -achtige receptoren in de hersenen resulteren in een complexe balans van excitatoire remmende neuronale signalering, die een sterke invloed uitoefent op de frontostriatale functie en connectiviteit, waarbij de grootste dichtheid van receptoren zich in het striatum bevindt. Beide D1 en D2-achtige receptoren zijn aan G-eiwit gekoppeld en dienen tegengestelde rollen, waarbij respectievelijk cyclisch adenosinemonofosfaat wordt verhoogd en geremd, waardoor de activiteit van het neuron wordt geëxciteerd of geremd. D1 en D2 receptoren hebben dus complementaire rollen. D1 stimulering van receptoren zorgt voor online onderhoud van informatie en stabilisatie van functionele toestanden, en D2 receptorbinding is betrokken bij het flexibel bijwerken van informatie en maakt de overgang mogelijk tussen functionele toestanden (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz en Seamans 2002; Seamans en Yang 2004). D1 receptoren komen meer voor in de directe route, opwindende GABAergische neuronen in reactie op voorkeursgedrag, en D2 in de indirecte route, die GABAergic neuronen remmen en het remmende effect van de indirecte route verminderen. Verhogingen in beide D1 en D2 receptoren, zoals gezien in de adolescentie, kunnen dus een algeheel prikkelend effect hebben op de hersenen, wat kan resulteren in een toename van gedrag dat afhankelijk is van DA (zoals belonen en zoeken naar nieuwigheden).

In de PFC, D1 receptoren werken op glutamaterge piramidale cellen, waardoor taakverwant schieten toeneemt (Farde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​et al. 1991). Tegelijkertijd, D1 receptoractivatie op lokale GABAergic (remmende) interneuronen dient om irrelevante glutamaterge inputs te remmen (Durstewitz, Seamans et al. 2000). Beperkt onderzoek heeft polymorfismen van de D onderzocht1-receptorgen (DRD1) in relatie tot hersenstructuur / functie. Een studie met volwassenen toonde veranderde functionele connectiviteit tussen prefrontale en pariëtale patiënten tijdens een werkgeheugentaak bij schizofrene patiënten die genotypeerd waren voor de DRD1 Dde I single nucleotide polymorfisme bestaande uit een A tot G substitutie in de 50 UTR (Tura, Turner et al. 2008). AG heterozygoten, die toegenomen D hebben1 receptoren, toonden verhoogde rekrutering van DLPFC ten opzichte van AA-homozygoten, die een meer wijdverspreide reeks hersengebieden betrokken. Deze bevindingen komen overeen met andere onderzoeken die suggereren dat verhoogde prefrontale DA-toon resulteert in verbeterde cognitieve prestaties en efficiëntere prefrontale signalering (bijv.Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003)).

de D2 receptor, die meer overvloedig in striatum ten opzichte van PFC tot expressie wordt gebracht, oefent een sterke invloed uit op de frontostriatale connectiviteit door zowel remming van excitatoire en disinhibitie van remmende routes (Cepeda en Levine 1998; Ga naar en verras 2005). D2 receptoren hebben twee verschillende isovormen, de korte isovorm (D.2-S) werkt voornamelijk als een presynaptische autoreceptor, die de afgifte van DA remt, terwijl de lange isovorm (D.2-L) functioneert voornamelijk om de post-synaptische cel te remmen (Centonze, Grande et al. 2003). Verminderde D2 Autoreceptor-functie verhoogt DA-afgifte en personen met afgenomen D2-S tonen verhoogde reactiviteit op het gebied van nieuwheid en beloning aan (Zald, Cowan et al. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Functionele polymorfismen in het gen dat codeert voor de D2 receptor (DRD2) die de mRNA-transcriptie van het eiwit beïnvloeden, en uiteindelijk is de functie ervan geïdentificeerd, waaronder, -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 en rs1076560 (Zhang, Bertolino et al. 2007). Polymorfismen die invloed hebben op D2 binding omvat de DRD2 / ANNK1 TaqIA, een restrictiefragmentlengte polymorfisme dat resulteert in een Glu naar Lys aminozuursubstitutie in het naburige ANNK1-gen, en de -141C Ins / Del SNP die zich bevindt in het promotorgebied van het DRD2-gen. Het TaqI A1-allel en het Del-allel zijn in verband gebracht met een verminderde striatale D2-binding (Arinami, Gao et al. 1997; Noble 2000), hoewel één studie moleculaire heterosis suggereert met het TaqIA-polymorfisme, met afgenomen D2 dichtheid in heterozygoten ten opzichte van homozygoten (Pohjalainen, Nagren et al. 1999). Aldus zijn de Del- en A1-allelen geassocieerd met verhoogde beloningsreactiviteit in ventraal striatum op volwassen leeftijd (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). Het A1-allel is ook in verband gebracht met verminderde prefrontale activering en connectiviteit in frontostriatale circuits tijdens taakomschakeling (Stelzel, Basten et al. 2010).

In tegenstelling tot het volwassen onderzoek, vonden de weinige studies die alleen adolescente deelnemers gebruikten dat het A1-allel geassocieerd is met verminderde beloningsreactiviteit in ventrale (Stice en Dagher 2010) en dorsale (Stice, Spoor et al. 2008) striatum. In de adolescentie, wanneer er een hogere dichtheid van D is2 receptoren, de relatie tussen hersenactivatie en D2 de beschikbaarheid van de receptor zou kunnen samenvallen met eerdere bevindingen met behulp van farmacologische interventies gericht op D2 receptoren (Kirsch, Reuter et al. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), suggererend een leeftijd door genotype-interactie die nog niet empirisch is getest.

de D4 receptor is D2-achtig en wordt uitgedrukt op zowel postsynaptische striatale neuronen als pre-synaptische corticostriatale glutamaterge afferenten. Beperkt bewijs suggereert dat D4 receptoren ontwikkelen zich op dezelfde manier als D2 receptoren (met pieken in de late kindertijd en de daaropvolgende dalingen tot in de volwassenheid) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). Het gen (DRD4) dat codeert voor de D4 receptor heeft verschillende functionele polymorfismen, waarvan het 48-basenpaar VNTR in exon 3 dat het meest voorkomt in een 7-herhaling of 4-herhalingsvariant, vaak wordt bestudeerd. Het 7-repeat-allel is geassocieerd met verminderde postsynaptische remming van DA, als gevolg van verminderde cAMP-reductiepotentie, leidend tot een disinhibitie van striatale neuronen (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), en is in verband gebracht met verhoogde aan de beloning gerelateerde reactiviteit in het ventraal striatum, in verhouding tot het 4-repeat-allel (Schoots en Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). Een SNP in de DRD4 gen (rs6277, -521 SNP) resulteert in een 40% reductie in RNA-transcriptie voor het T-allel ten opzichte van het C-allel (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), hoewel in een ander onderzoek geen verschillen werden gevonden (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). Tot op heden heeft een beeldvormend onderzoek gemeld dat personen die homozygoot zijn voor het C-allel, verhoogde mediale PFC / anterior cingulate activering vertonen tijdens de verwerking van de beloningsgrootheid (Camara, Kramer et al. 2010). Alleen de DRD4 VNTR is onderzocht bij het ontwikkelen van populaties, waarbij de 7-repeat allele verminderde corticale dikte in de PFC van kinderen wordt geassocieerd (Shaw, Gornick et al. 2007), verhoogde striatale activering bij incentives bij kinderen en adolescenten als moderator van angst bij adolescenten (Perez-Edgar, Hardee et al. 2013), en verminderde activering van voedselbeloningen als moderator van gewichtstoename bij adolescenten (Stice, Yokum et al. 2010). De effecten van dit polymorfisme op de hersenfunctie in de adolescentie kunnen dus parallel lopen aan de bevindingen van volwassenen.

Gezamenlijk tonen deze onderzoeken aan dat functionele varianten in DA-receptorgenen de frontostriatale hersenfunctie bij kinderen, adolescenten en volwassenen afzonderlijk beïnvloeden. Tot dusverre hebben echter geen studies de invloed van deze polymorfismen over de ontwikkeling onderzocht. Huidig ​​onderzoek suggereert dat D1 en D2 receptor dichtheden piek in de late kindertijd, wat suggereert dat de receptor dichtheid hoger is in de adolescentie ten opzichte van de volwassenheid. Na het omgekeerde U-model verhoogde D1 en D2 de beschikbaarheid van de receptor kan leiden tot verhoogde competitie tussen de directe en indirecte routes die mogelijk verergeren bij adolescenten met een hogere receptorbeschikbaarheid bij baseline, leidend tot een over het algemeen meer gedesorganiseerd verwerkingssysteem.

Ga naar:

DA inactivatie genen (COMT, DAT1)

Functioneel polymorfisme in de COMT Gen

Catechol-O-methyltransferase (COMT), een enzym voor catecholaminekatabolisme, is van vitaal belang voor het reguleren van DA-turnover in de PFC, waarbij DA-transporters schaars zijn (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). Binnen het COMT-gen (COMT) is een single nucleotide polymorfisme (SNP) resulterend in een methionine (voldaan) naar valine (golf) vervanging op codon 158 (Tunbridge 2010). De COMT val allel is geassocieerd met hoge enzymatische activiteit en bijgevolg lage synaptische dopaminewaarden, terwijl de COMT gehaald allel resulteert in ongeveer een derde minder enzymactiviteit en bijgevolg hoge synaptische dopamine (Chen, Lipska et al. 2004). Heterozygoten laten gemiddelde niveaus zien van COMT activiteit. Ondanks dat het voornamelijk in de PFC tot uitdrukking komt, is het COMT val158met polymorfisme wordt ook geassocieerd met stroomafwaartse effecten op DA-activiteit in de middenhersenen (Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005).

De COMT val158met SNP is wijd bestudeerd in de context van frontostriatale activering tijdens cognitieve taken (Egan, Goldberg et al. 2001; Bilder, Volavka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldberg, Egan et al. 2003; Mattay, Goldberg et al. 2003; Diamond, Briand et al. 2004) inclusief werkgeheugen, reactie-inhibitie, set-shifting en beloningsverwerking. Er zijn aanwijzingen dat individuen met de voldaan allel vertonen een meer efficiënte corticale functie (bijv.Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005)) evenals aan de beloning gerelateerde toename van striatale activering (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) ten opzichte van individuen met de golf allel. Verder werkt het verhogen van DA-niveaus samen met de COMT val158met SNP komt overeen met het vermeende omgekeerde U-model met voldaan individuen die verminderde corticale efficiëntie aantonen tijdens taken van cognitieve controle en golf individuen die verbeteringen laten zien (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007). Op basis van dit bewijsmateriaal wordt gesteld dat adolescenten met een verhoogd DA-niveau ten opzichte van volwassenen een vergelijkbaar patroon kunnen volgen als een functie van COMT genotype als de farmacologische onderzoeken bij volwassenen. Dit zijn adolescenten met de voldaan allel kan optimale drempels overtreffen, wat zou kunnen resulteren in minder efficiënte corticale functie ten opzichte van golf (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Het is dus mogelijk dat interindividuele verschillen op differentiële wijze tot uitdrukking worden gebracht als een functie van relatieve DA in ontwikkeling op basis van genotype (bijv golf allel kan een relatief voordeel zijn voor de cognitieve functie eerder in ontwikkeling, wanneer de DA-niveaus hoger zijn dan in de volwassenheid). Echter, beperkt onderzoek heeft de invloed van de COMT val158met polymorfisme in de hersenen van adolescenten, en deze eerste onderzoeken zijn gemengd en vereisen replicatie. Tijdens een visuo-ruimtelijke werkgeheugentaak in personen tussen de leeftijden van 6 en 20,Dumontheil et al. (2011), aangetoond dat activatie in frontale en pariëtale regio 's in ontwikkeling toeneemt bij personen die homozygoot zijn voor de golf allel, maar niet voldaan dragers, wat wijst op een vertraagde ontwikkeling van de cognitieve functie bij personen met de golf allel. Val/golf homozygoten vertoonden ook een langzamere corticale dunning ten opzichte van de ontwikkeling in de posterieure pariëtale cortex, mogelijk als gevolg van langzamer snoeien en relatieve inefficiëntie in de corticale verwerking. COMT effecten in de adolescentie zijn ook gevonden in studies naar structurele en functionele connectiviteit, met adolescenten met de golf allel met een verhoogde integriteit van de witte stof en verminderde hersenperfusie in rust ten opzichte van voldaan (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Dougherty et al. 2010), hoewel deze studies niet ontwikkeld waren zonder vergelijkende groepen voor volwassenen. Ten slotte toonde één levensduurstudie (variërend van 6-84 jaar) een verminderd grijs-stofvolume in ventrale PFC in met / ontmoette individuen ten opzichte van val / val maar geen leeftijd door genotype interacties (Williams, Gatt et al. 2008).

Functioneel polymorfisme in de DAT1 Gen

De DA-transporter (DAT) wordt hoofdzakelijk tot expressie gebracht in het striatum en is verantwoordelijk voor DA-heropname, waarbij DA na vrijmaking uit de extracellulaire ruimte wordt verwijderd (Jaber, Bloch et al. 1998). Een VNTR-polymorfisme in het gen dat codeert voor DAT (DAT1 or SLC6A3) resulteert in allelen tussen 3- en 13-herhalingen van een reeks van 40-basenparen in het niet-vertaalde gebied van de 3 (Vandenbergh, Persico et al. 1992) omdat coderende regiospecifieke varianten vrij zeldzaam zijn. De DAT-bindingsplaatsdensiteit voor de meest voorkomende herhaalallelen (9-herhaling en 10-herhaling) is significant minder voor het 9-herhalingsallel dan het 10-herhaling-allel, waarbij het 9-herhaling-allel met verminderde DAT-expressie en grotere striatale synaptische koppeling wordt gekoppeld DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), hoewel sommige studies het tegenovergestelde hebben gesuggereerd (Mill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win et al. 2009). Lagere DAT-expressie verlaagt synaptische DA-klaring waardoor DA-niveaus worden verhoogd (Cagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler et al. 2006). FMRI-onderzoek associeert het 9R allel het meest consistent met verhoogde beloningsreactiviteit in het striatum (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Hoewel DAT voornamelijk in striatum tot expressie wordt gebracht, associeert het bewijs het 9-repeat-allel met verhoogde ventraal striatale en dorsomediale PFC-activering tijdens werkgeheugenupdate en taakomschakeling (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010) en verhoogde PFC-activering tijdens remmende controle, die werd geïnterpreteerd als ondersteunend voor verbeterde remmende controle (Congdon, Lesch et al. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Ontwikkelingsstudies met de DAT1 polymorfisme suggereert dat typisch ontwikkelende adolescenten met het 9-repeat-allel een verminderde activering van prefrontale en striatale gebieden vertonen tijdens remmende controle (Braet, Johnson et al. 2011), en beloningsvoorspelling (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Deze resultaten suggereren dat DAT1 genotype het systeem in de adolescentie op verschillende manieren kan beïnvloeden - met het 9-repeat-allel resulterend in verminderde striatale en corticale reactiviteit - dan in volwassen leeftijd - wanneer het 9-repeat-allel in verband werd gebracht met verhoogde activering. Het is mogelijk dat in de adolescentie, wanneer overtollige DA-niveaus aanwezig zijn, individuen met het 9-repeat-allel een overvloed aan synaptische DA-beschikbaarheid hebben, wat tegengestelde effecten op de hersenfunctie kan hebben dan in volwassenheid.

Ga naar:

Gen-gen interacties

Imaging genetica-onderzoek heeft zich voornamelijk gericht op single functionele polymorfismen in kandidaat-genen. De complexiteit van het DA-systeem, de verschillende snelheden van rijping van verschillende aspecten van het systeem, de interacties van de verschillende componenten van het systeem en de interactie van het DA-systeem met andere hersenprocessen, suggereert dat geneffecten waarschijnlijk niet onafhankelijk zijn of dichotomous. Onderzoekers zijn meer recentelijk begonnen met het bestuderen van interacties tussen of cumulatieve effecten van meerdere genen. Gegeven bewijs dat verschillende aspecten van het DA-systeem in de adolescentie verhoogd of veranderd zijn en dat enkele geneffecten zich in de hersenen van de adolescent anders kunnen manifesteren, is het ook mogelijk dat geninteracties verschillen in het brein van de adolescent dan in het volwassen brein. Uitgaande van gelijke effectgroottes van elk polymorfisme, hebben eerdere studies effecten aangetoond op hersenactivering als een functie van interacties tussen genen (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Bijvoorbeeld, eerdere studies hebben additieve effecten aangetoond van de COMT val158met SNP en de DAT1 3'VNTR tijdens de beloningsanticipatie en de uitkomststadia van beloningsverwerking in zowel PFC als striatum, rapportage van verhoogde activering geassocieerd met genotypes met verhoogde DA-beschikbaarheid (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). Vanwege beperkte steekproefgroottes hebben deze studies echter slechts twee polymorfismen als één keer onderzocht. Meer recentelijk hebben onderzoekers de invloed van verschillende DA-genen op de hersenfunctie onderzocht tijdens beloningsverwerking met behulp van een "multilocus compositiescore" (Plomin, Haworth et al. 2009), waarbij aan elke deelnemer een enkele additieve score wordt toegewezen op basis van relatieve niveaus van DA-signalering. Het idee achter deze benadering is dat het combineren van meerdere functioneel relevante genen via een cumulatieve profielscore meer variabiliteit kan verklaren dan enkelvoudige loci die onafhankelijk niet-significante effecten kunnen hebben. Dit onderzoek dat COMT-, DAT1- en DA-receptorgenotypen combineert, toonde verhoogde ventrale striatale reactiviteit als een functie van toenemende DA-signalering op volwassen leeftijd (Nikolova, Ferrell et al. 2011), en caudate en putamen in de adolescentie (Stice, Yokum et al. 2012) tijdens ontvangst van geldelijke beloningen. Replicatie van deze bevindingen en verkenning van gen-interacties over ontwikkeling is noodzakelijk om de cumulatieve effecten van genotype beter te begrijpen.

Ga naar:

Overwegingen en toekomstige aanwijzingen voor het onderzoeken van genetica

De genetische basis voor complexe gedragskenmerken is waarschijnlijk het gevolg van allele variatie in veel genen / polymorfismen en hun interacties met elkaar en de omgeving. De meerderheid van het onderzoek naar beeldgenetica heeft zich gericht op associaties tussen de hersenfunctie en enkele of een handvol genen of polymorfismen. Omdat neuroimaging-onderzoeken relatief gelijkmatig verdeelde groepen vereisen, is beeldvormingsgenetica bovendien vooral gericht op hoogfrequente allelen die gelijkmatig zijn verdeeld in de populatie en dus gunstige of neutrale effecten hebben. Het nadeel van deze benadering is dat deze varianten slechts een klein deel van de variantie in complexe stoornissen of kenmerken verklaren. Daarom is het belangrijkste doel van beeldvorming van genetica niet om causale genetische verbanden te vinden, maar om de neurale onderbouwing van complex gedrag beter te begrijpen.

Aangezien individuele genetische polymorfismen zeer kleine effecten hebben op multidimensionale en heterogene gedragingen en eigenschappen, vereist de studie van de invloed van gangbare varianten op de hersenfunctie maximale gevoeligheid en betrouwbaarheid van de verkregen metingen. Bij beeldvormende genetica-onderzoeken moeten goed gedefinieerde en objectief gemeten fenotypes van interesse worden gebruikt (dwz dat fMRI-taken betrouwbaar en robuust gebonden hersensystemen gebruiken en variantie tussen deelnemers demonstreren). fMRI is een van de meest voorkomende en betrouwbare methoden om de hersenfunctie te meten bij fatsoenlijke ruimtelijke en temporele resoluties, maar gezien het feit dat het een indirecte maatstaf is voor hersenactiviteit, die een paradigma-gerelateerde verandering in de metabolische consumptie weerspiegelt (Logothetis, Pauls et al. 2001), interpretatie van geneffecten is beperkt. Het combineren van multimodale benaderingen die de hersenfunctie en -structuur bij verschillende ruimtelijke en temporele resoluties meten en adequate metingen van omgevingsfactoren creëren, zou dus nuttig zijn voor een beter begrip van genetische effecten op de hersenfunctie (Bigos en Hariri 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). Genetisch onderzoek zou ook baat hebben bij translationeel werk, het bestuderen van de invloed van kandidaat-genen in zowel mensen als genetisch gemodificeerde diermodellen met behulp van vergelijkbare gedrags- / neurofunctionele fenotypen (Casey, Soliman et al. 2010). Ondanks de beperkingen van het vertalen van menselijk gedrag naar dieren, onderzoeken met genetisch gemodificeerde muismodellen voor belangrijke DA-genen, waaronder COMT en DA receptorgenen hebben soortgelijke cognitieve en gedragseffecten aangetoond als mensen (zie voor een overzicht (Casey, Soliman et al. 2010)). Het is dus mogelijk dat geneffecten op de hersenen ook belangrijke overeenkomsten vertonen tussen soorten. Bovendien hebben ontwikkelingsdiermodellen het voordeel van kortere levensduur en strengere beheersing van het milieu.

Een andere manier om de betrouwbaarheid van beeldvormend onderzoek te verbeteren, is het gebruik van steekproeven met de kracht om kleine tot middelgrote effecten te detecteren. Eerste rapporten hebben gesuggereerd dat de relatieve nabijheid van hersenfunctie tot het genotype mogelijk maakt dat geneffecten worden waargenomen bij minder deelnemers dan typische gedragsstudies. Bijvoorbeeld,Munafo et al. (2008) een meta-analyse uitgevoerd van studies die associaties hebben gerapporteerd tussen een VNTR-polymorfisme in het gen voor serotoninetransport (5-HTTLPR) en amygdala-activering en stelde voor dat voor een onderzoek naar beeldgenetica een totale steekproef van ongeveer 70-deelnemers nodig zou zijn om .8-vermogen te verkrijgen voor een alfavermogen van .05. Uitgaande van een relatief gelijkmatige verdeling van de allelen zou dit resulteren in ongeveer 30-35 deelnemers per groep. Evenzo hebben anderen gesuggereerd dat steekproefomvang van meer dan 25-proefpersonen in elke groep noodzakelijk zijn voor algemene fMRI-onderzoeken om voldoende betrouwbaarheid te hebben (Thirion, Pinel et al. 2007). Meta-analyses om de effectgroottes van eerdere studies van beeldgenetica en ideale steekproefgroottes voor toekomstige studies vast te stellen, zijn nodig voor studies van DA-gen polymorfismen (Munafo, Bowes et al. 2005; Barnett, Scoriels et al. 2008). Het is echter ook belangrijk om in gedachten te houden dat meta-analyses de neiging hebben om vooringenomen te zijn, omdat onderzoeken met nulbevindingen over het algemeen niet worden gepubliceerd. Het is waarschijnlijk dat de steekproefgroottes moeten worden verhoogd om eerdere bevindingen te repliceren en om accurate beoordelingen van de effectgroottes van verschillende polymorfismen te genereren.

Ga naar:

Samenvatting / Conclusies

Het onvermogen om consequent gedrag te controleren dat samengaat met toegenomen sensatiezoekend gedrag, blijft bestaan ​​tijdens de adolescentie, wat leidt tot toename van het risicogedrag. Hoewel dit gedrag kan worden gemedieerd door niet-biologische factoren, moeten we de biologische mechanismen die de ontwikkeling aansturen, karakteriseren om de consequenties ervan beter te begrijpen. Bewijs wijst op een langdurige ontwikkeling van hersensystemen, waaronder PFC en het striatum gedurende de kindertijd en de adolescentie. Deze systemen ondersteunen motiveringsgedreven gedrag en kunnen bijdragen aan kwetsbaarheden bij het ontstaan ​​van psychopathologie. De PFC en het striatum ondersteunen stimulansgedrag door hun unieke interconnectiviteit, die wordt gemoduleerd door de functie van DA. DA-beschikbaarheid en -signalering wordt tijdens de adolescentieperiode verhoogd en kan het zoeken naar nieuwheden op een adaptieve manier bevorderen om vaardigheden te verwerven die de overleving van volwassenen ondersteunen. Overdreven DA-spiegels in zowel striatum als PFC in de adolescentie kunnen echter resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor beloningen in combinatie met een slechte uitvoerende regulering van door impulsen gestuurd gedrag, waardoor de kwetsbaarheid voor risicogedrag toeneemt. Ondanks algemene patronen van maturationele verandering in DA, is er grote variabiliteit in adolescentiegedrag, wat vragen oproept over de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze variabiliteit, een onderzoekslijn die nog moet worden onderzocht. Genexpressie is een van de primaire bronnen van variabiliteit, die optreedt via cellulaire en systemische neurale processen om complexe verschijnselen te produceren die zich manifesteren in gedragsfunctie en disfunctie. Het merendeel van het onderzoek naar beeldgenetica tot nu toe richtte zich op verschillen tussen genotypes in volwassenheid of binnen afzonderlijke leeftijdsgroepen, ondanks groeiend bewijs dat hersensystemen zich gedurende de levensduur blijven reorganiseren en dat geneffecten zich waarschijnlijk in verschillende stadia verschillend kunnen manifesteren. Het identificeren van de aard van deze veranderende trajecten zal meer informatief zijn voor de studie van de hersenen dan het meten van statische verschillen binnen leeftijdsgroepen. Het beperkte ontwikkelingsgenetica genetisch onderzoek (ie (Dumontheil, Roggeman et al. 2011) heeft gesuggereerd dat de richting van geneffecten op de hersenfunctie kan veranderen tijdens de ontwikkeling als hersensystemen reorganiseren. Toekomstige imaging genetica moet de geneffecten over de ontwikkeling (en de levensduur) bestuderen, idealiter op een longitudinale manier. Dit kan sterke implicaties hebben voor het begrijpen van de neurobiologie van verhoogd risico nemen tijdens de adolescentie, het herkennen van kwetsbaarheden voor het ontstaan ​​van psychopathologie, het ontwikkelen van leeftijdsspecifieke behandelingen en het identificeren van de individuele routes die leiden tot gedragsuitkomsten op volwassen leeftijd.

Hoogtepunten

  • Frontostriatale systemen die ten grondslag liggen aan gemotiveerd gedrag zijn onvolwassen in de adolescentie
  • Het dopamine-systeem ondergaat een aanzienlijke reorganisatie gedurende de adolescentie
  • Beeldvormingsgenetica kunnen worden gebruikt om de biologische basis van variabiliteit in hersenfunctie te bestuderen
  • Imaging genetica kan waardevol zijn om de invloed van dopamine in de adolescentie te bestuderen

Ga naar:

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Ga naar:

Referentielijst

  1. Aarts E, Roelofs A, et al. Striatal dopamine bemiddelt de interface tussen motivatie en cognitieve controle bij de mens: bewijs van genetische beeldvorming. Neuropsychopharmacology. 2010, 35 (9) 1943-1951. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Adriani W, Chiarotti F, et al. Verhoogd zoeken naar nieuwe dingen en eigenaardige sensitisatie van d-amfetamine in periadolcente muizen in vergelijking met volwassen muizen. Gedrag Neurosci. 1998, 112 (5) 1152-1166. [PubMed]
  3. Adriani W, Laviola G. Een unieke hormonale en gedragsmatige hyporesponsiviteit voor zowel gedwongen nieuwheid als d-amfetamine bij periadolescente muizen. Neurofarmacologie. 2000, 39 (2) 334-346. [PubMed]
  4. Alexander GE, DeLong MR, et al. Parallelle organisatie van functioneel gescheiden circuits die basale ganglia en cortex met elkaar verbinden. Annu Rev Neurosci. 1986, 9: 357-381. [PubMed]
  5. Andersen SL. Trajecten van hersenontwikkeling: punt van kwetsbaarheid of kansen? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1-2): 3-18. [PubMed]
  6. Andersen SL, Thompson AP, et al. Pubertale veranderingen in gonadale hormonen liggen niet ten grondslag aan de overproductie van de dopamine-receptor bij adolescenten. Psychoneuroendocrinology. 2002, 27 (6) 683-691. [PubMed]
  7. Andersen SL, Thompson AT, et al. Dopamine-receptor snoeien in de prefrontale cortex tijdens de peri-adolescentieve periode bij ratten. Synapse. 2000, 37 (2) 167-169. [PubMed]
  8. Anderson SA, Classey JD, et al. Synchrone ontwikkeling van pyramidale neuronen dendritische stekels en parvalbumine-immunoreactieve kroonluchterneuron-axonklemmen in laag III van aap-prefrontale cortex. Neuroscience. 1995, 67 (1) 7-22. [PubMed]
  9. Apud JA, Mattay V, et al. Tolcapone verbetert de cognitieve en corticale informatieverwerking bij normale menselijke proefpersonen. Neuropsychopharmacology. 2007, 32 (5) 1011-1020. [PubMed]
  10. Arinami T, Gao M, et al. Een functioneel polymorfisme in het promotergebied van het dopamine D2-receptorgen is geassocieerd met schizofrenie. Human Molecular Genetics. 1997, 6 (4) 577-582. [PubMed]
  11. Asghari V, Sanyal S, et al. Modulatie van intracellulaire cyclische AMP-niveaus door verschillende humane dopamine D4-receptorvarianten. Journal of Neurochemistry. 1995, 65 (3) 1157-1165. [PubMed]
  12. Badanich KA, Adler KJ, et al. Adolescenten verschillen van volwassenen in cocaïne-geconditioneerde plaatsvoorkeur en cocaïne-geïnduceerde dopamine in de nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006, 550 (1-3) 95-106. [PubMed]
  13. Barnett JH, Scoriels L, et al. Meta-analyse van de cognitieve effecten van het catechol-Omethyltransferase-gen Val158 / 108Met-polymorfisme. Biol Psychiatry. 2008, 64 (2) 137-144. [PubMed]
  14. Bedard AC, Schulz KP, et al. Dopamine transporter genvariatie moduleert activatie van striatum bij jongeren met ADHD. NeuroImage. 2010, 53 (3) 935-942. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Benes FM, Taylor JB, et al. Convergentie en plasticiteit van monoaminerge systemen in de mediale prefrontale cortex tijdens de postnatale periode: implicaties voor de ontwikkeling van psychopathologie. Cereb Cortex. 2000, 10 (10) 1014-1027. [PubMed]
  16. Benes FM, Turtle M, et al. Myelinisatie van een sleutelrelaiszone in de hippocampusformatie vindt plaats in het menselijk brein tijdens de kindertijd, adolescentie en volwassenheid. Arch Gen Psychiatry. 1994, 51 (6) 477-484. [PubMed]
  17. Bertolino A, Blasi G, et al. Additieve effecten van genetische variatie in dopamine regulerende genen op de corticale activiteit van het werkgeheugen in het menselijk brein. Journal of Neuroscience. 2006, 26 (15) 3918-3922. [PubMed]
  18. Bertolino A, Di GA, et al. Epistasis tussen dopamine regulerende genen identificeert een niet-lineaire respons van de menselijke hippocampus tijdens geheugentaken. Biol Psychiatry. 2008, 64 (3) 226-234. [PubMed]
  19. Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaging: technologieën op het snijvlak van genen, hersenen en gedrag. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007, 17 (4) 459-467. viii. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  20. Bilder RM, Volavka J, et al. Neurocognitieve correlaten van het COMT Val (158) Met polymorfisme bij chronische schizofrenie. Biol Psychiatry. 2002, 52 (7) 701-707. [PubMed]
  21. Bjork JM, Knutson B, et al. Door incentives opgewekte hersenactivatie bij adolescenten: overeenkomsten en verschillen tussen jongvolwassenen. J Neurosci. 2004, 24 (8) 1793-1802. [PubMed]
  22. Bjork JM, Smith AR, et al. Adolescenten, volwassenen en beloningen: vergelijking van motiverende rekrutering van neurocircuits met behulp van fMRI. PLoS.One. 2010, 5 (7): e11440. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  23. Blakemore SJ, Robbins TW. Besluitvorming in het brein van de adolescent. Nat Neurosci. 2012, 15 (9) 1184-1191. [PubMed]
  24. Braet W, Johnson KA, et al. fMRI-activatie tijdens responsremming en foutverwerking: de rol van het DAT1-gen in typisch ontwikkelende adolescenten en degenen die gediagnosticeerd zijn met ADHD. Neuropsychologia. 2011, 49 (7) 1641-1650. [PubMed]
  25. Brenhouse HC, Andersen SL. Vertraagde uitsterving en sterker herstel van cocaïneconditioneerde plaatsvoorkeur bij adolescente ratten, vergeleken met volwassenen. Gedrag Neurosci. 2008, 122 (2) 460-465. [PubMed]
  26. Brenhouse HC, Sonntag KC, et al. Transiënte D1 dopamine receptor expressie op prefrontale cortex projectie neuronen: relatie tot verbeterde motivationele saillantie van medicijn signalen in de adolescentie. J Neurosci. 2008, 28 (10) 2375-2382. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  27. Bruin SM, Hariri AR. Neuroimaging-studies van serotoninegen polymorfismen: onderzoek naar het samenspel van genen, hersenen en gedrag. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006, 6 (1) 44-52. [PubMed]
  28. Cagniard B, Balsam PD, et al. Muizen met chronisch verhoogde dopamine vertonen verbeterde motivatie, maar niet het leren, voor een voedselbeloning. Neuropsychopharmacology: van ficial publicatie van het American College of Neuropsychopharmacology. 2006, 31 (7) 1362-1370. [PubMed]
  29. Cagniard B, Beeler JA, et al. Dopamine schaalt de prestaties bij afwezigheid van nieuw leren. Neuron. 2006, 51 (5) 541-547. [PubMed]
  30. Camara E, Kramer UM, et al. De effecten van dopamine-genotypen COMT (Val108 / 158Met) en DRD4 (SNP-521) op hersenactivaties gerelateerd aan valentie en magnitude van beloningen. Cerebrale cortex. 2010, 20 (8) 1985-1996. [PubMed]
  31. Cao J, Lotfipour S, et al. Puberale rijping van voor cocaïne gevoelige neurale mechanismen. Neuropsychopharmacology. 2007, 32 (11) 2279-2289. [PubMed]
  32. Casey BJ, Getz S, et al. Het brein van de adolescent. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62-77. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Casey BJ, Soliman F, et al. Imaging genetica en ontwikkeling: uitdagingen en beloften. Hum.Brain Mapp. 2010, 31 (6) 838-851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  34. Centonze D, Grande C, et al. Receptor-subtypen die betrokken zijn bij de presynaptische en postsynaptische werkingen van dopamine op striatale interneuronen. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2003, 23 (15) 6245-6254. [PubMed]
  35. Cepeda C, Levine MS. Dopamine en N-methyl-D-aspartaat receptor interacties in de neostriatum. Dev Neurosci. 1998, 20 (1) 1-18. [PubMed]
  36. Chambers RA, Taylor JR, et al. Ontwikkelingsneuscircuit van motivatie in de adolescentie: een kritieke periode van kwetsbaarheid voor verslaving. Am J Psychiatry. 2003, 160 (6) 1041-1052. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Chen J, Lipska BK, et al. Functionele analyse van genetische variatie in catechol-Omethyltransferase (COMT): effecten op mRNA-, eiwit- en enzymactiviteit in postmortale menselijke hersenen. American Journal of Human Genetics. 2004, 75 (5) 807-821. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Cohen MX, Young J, et al. Individuele verschillen in extraversie en dopamine-genetica voorspellen neurale beloningsreacties. Hersenonderzoek. Cognitief hersenonderzoek. 2005, 25 (3) 851-861. [PubMed]
  39. Congdon E, Constable RT, et al. Invloed van SLC6A3 en COMT-variatie op neurale activering tijdens responsremming. Biologische psychologie. 2009, 81 (3) 144-152. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  40. Congdon E, Lesch KP, et al. Analyse van DRD4- en DAT-polymorfismen en gedragsinhibitie bij gezonde volwassenen: implicaties voor impulsiviteit. Amerikaans tijdschrift voor medische genetica. Deel B, Neuropsychiatrische genetica: de officiële publicatie van de International Society of Psychiatric Genetics. 2008; 147B (1) 27-32. [PubMed]
  41. Cools R. De rol van dopamine in de motivationele en cognitieve controle van gedrag. Neuroloog. 2008, 14 (4) 381-395. [PubMed]
  42. Cools R, D'Esposito M.Inverted-u-vormige dopamine-acties op het menselijk werkgeheugen en cognitieve controle. Biol Psychiatry. 2011; 69 (12): e113-e125. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  43. Cools R, Frank MJ, et al. Striatal dopamine voorspelt uitkomst-specifiek omkeringsleren en de gevoeligheid voor toediening van dopaminerge geneesmiddelen. Journal of Neuroscience. 2009, 29 (5) 1538-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Cormier F, Muellner J, et al. Genetica van stoornissen in de impulsbeheersing bij de ziekte van Parkinson. J Neurale transm. 2013; 120 (4): 665-671. [PubMed]
  45. Coulter CL, Happe HK, et al. Postnatale ontwikkeling van de dopaminetransporter: een kwantitatieve autoradiografische studie. Brain Res Dev Brain Res. 1996, 92 (2) 172-181. [PubMed]
  46. Dahl RE. De ontwikkeling van de puberale hersenen: een periode van kwetsbaarheden en kansen. Keynote-adres. Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 1-22. [PubMed]
  47. Depure RA, Collins PF. Neurobiologie van de structuur van de persoonlijkheid: dopamine, faciliteren van stimulerende motivatie en extraversie. De gedrags- en hersenwetenschappen. 1999, 22 (3) 491-517. discussie 518-469. [PubMed]
  48. Di Martino A, Scheres A, et al. Functionele connectiviteit van humaan striatum: een FMRI-onderzoek naar rusttoestand. Cerebrale cortex. 2008, 18 (12) 2735-2747. [PubMed]
  49. Diamond A, Briand L, et al. Genetische en neurochemische modulatie van prefrontale cognitieve functies bij kinderen. Am.J.Psychiatry. 2004, 161 (1) 125-132. [PubMed]
  50. Doremus TL, Brunell SC, et al. Anxiogene effecten tijdens het stoppen met acute ethanol bij adolescente en volwassen ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2003, 75 (2) 411-418. [PubMed]
  51. Drabant EM, Hariri AR, et al. Catechol O-methyltransferase val158met genotype en neurale mechanismen gerelateerd aan affectieve opwinding en regulatie. Arch Gen Psychiatry. 2006, 63 (12) 1396-1406. [PubMed]
  52. Dreher JC, Kohn P, et al. Variatie in dopamine-genen beïnvloedt de responsiviteit van het menselijke beloningssysteem. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (2): 617-622. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Dumontheil I, Roggeman C, et al. Invloed van het COMT-genotype op werkgeheugen en veranderingen in hersenactiviteit tijdens ontwikkeling. Biol Psychiatry. 2011 [PubMed]
  54. Durstewitz D, Seamans JK. De computationele rol van dopamine D1-receptoren in het werkgeheugen. Neurale netwerken: het officiële tijdschrift van de International Neural Network Society. 2002, 15 (4-6) 561-572. [PubMed]
  55. Durstewitz D, Seamans JK, et al. Dopamine-gemedieerde stabilisatie van de activiteit van de vertragingsperiode in een netwerkmodel van de prefrontale cortex. Journal of Neurophysiology. 2000, 83 (3) 1733-1750. [PubMed]
  56. Durston S, Davidson MC, et al. Een verschuiving van diffuse naar focale corticale activiteit met ontwikkeling. Dev Sci. 2006, 9 (1) 1-8. [PubMed]
  57. Durston S, Fossella JA, et al. Het genotype van de Dopamine-transporter geeft het familiale risico van een aandachtstekort / hyperactiviteitstoornis weer door striatale activering. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008, 47 (1) 61-67. [PubMed]
  58. Egan MF, Goldberg TE, et al. Effect van COMT Val108 / 158 Met genotype op de frontale lobfunctie en het risico op schizofrenie. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917-6922. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  59. Eley TC, Lichtenstein P, et al. Een longitudinale gedrags-genetische analyse van de etiologie van agressief en niet-agressief antisociaal gedrag. Dev.Psychopathol. 2003, 15 (2) 383-402. [PubMed]
  60. Enoch MA, Schuckit MA, et al. Genetica van alcoholisme met behulp van intermediaire fenotypen. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27 (2) 169-176. [PubMed]
  61. Erickson SL, Lewis DA. Postnatale ontwikkeling van parvalbumine- en GABA-transporter-immunoreactieve axon-klemmen in de prefrontale cortex van de aap. J.Comp Neurol. 2002, 448 (2) 186-202. [PubMed]
  62. Ernst M, Daniele T, et al. Nieuwe perspectieven op gemotiveerd gedrag van adolescenten: aandacht en conditionering. Ontwikkelingsgerichte cognitieve neurowetenschap. 2011, 1 (4) 377-389. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Ernst M, Fudge JL. Een ontwikkelings-neurobiologisch model van gemotiveerd gedrag: anatomie, connectiviteit en ontogenie van de triadische knooppunten. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367-382. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  64. Ernst M, Nelson EE, et al. Amygdala en nucleus accumbens in reacties op ontvangst en weglating van winst bij volwassenen en adolescenten. NeuroImage. 2005, 25 (4) 1279-1291. [PubMed]
  65. Ernst M, Pine DS, et al. Triadisch model van de neurobiologie van gemotiveerd gedrag tijdens de adolescentie. Psychol Med. 2006, 36 (3) 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. Fair DA, Cohen AL, et al. Functionele hersennetwerken ontwikkelen zich van een 'lokale naar gedistribueerde organisatie. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  67. Falkner FT, Tanner JM. Menselijke groei: een uitgebreide verhandeling. New York: Plenum Press; 1986.
  68. Farde L, Halldin C, et al. PET-analyse van humane dopaminereceptorsubtypen met 11C-SCH 23390 en 11C-raclopride. Psychopharmacology (Berl) 1987; 92 (3): 278-284. [PubMed]
  69. Fisher PM, Munoz KE, et al. Identificatie van neurogenetische risicosporen voor psychopathologie. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008, 148 (2) 147-153. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  70. Flint J, Munafo MR. Het endofenotype concept in de psychiatrische genetica. Psychol Med. 2007, 37 (2) 163-180. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  71. Floresco SB, West AR, et al. Afferente modulatie van dopamine-neuronvuren differentieert differentieel tonische en fasische dopamine-transmissie. Nat Neurosci. 2003, 6 (9) 968-973. [PubMed]
  72. Forbes EE, Brown SM, et al. Genetische variatie in componenten van dopamine-neurotransmissie heeft invloed op de ventrale striatale reactiviteit die samenhangt met impulsiviteit. Mol.Psychiatry. 2009, 14 (1) 60-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  73. Fouriezos G, Hansson P, et al. Door neuroleptica geïnduceerde verzwakking van de beloning van hersenstimulatie bij ratten. J. Comp Physiol Psychol. 1978, 92 (4) 661-671. [PubMed]
  74. Frank MJ, Hutchison K. Genetische bijdragen aan op ontwijking gebaseerde beslissingen: striatale D2-receptorpolymorfismen. Neuroscience. 2009, 164 (1) 131-140. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  75. Frantz KJ, O'Dell LE, et al. Gedrags- en neurochemische reacties op cocaïne bij periadolescente en volwassen ratten. Neuropsychopharmacology. 2007; 32 (3): 625-637. [PubMed]
  76. Fuke S, Suo S, et al. Het VNTR-polymorfisme van het humane dopaminetransporter (DAT1) -gen beïnvloedt de genexpressie. Farmacogenomica. 2001, 1 (2) 152-156. [PubMed]
  77. Galineau L, Kodas E, et al. Ontogenie van de dopamine en serotonine transporters in de hersenen van de rat: een autoradiografische studie. Neurosci Lett. 2004, 363 (3) 266-271. [PubMed]
  78. Galvan A, Hare TA, et al. Vroegere ontwikkeling van de accumbens ten opzichte van de orbitofrontale cortex zou ten grondslag kunnen liggen aan risicogedrag bij adolescenten. J Neurosci. 2006, 26 (25) 6885-6892. [PubMed]
  79. Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. De rol van het DAT1-genotype van de dopaminetransporter op de neurale correlaten van cognitieve flexibiliteit. European Journal of Neuroscience. 2010, 31 (4) 754-760. [PubMed]
  80. Geier CF, Luna B. De rijping van incentive-verwerking en cognitieve controle. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009, 93 (3) 212-221. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  81. Giedd JN, Blumenthal J, et al. Hersenontwikkeling tijdens de kindertijd en adolescentie: een longitudinale MRI-studie. Nat Neurosci. 1999, 2 (10) 861-863. [PubMed]
  82. Gilsbach S, Neufang S, et al. Effecten van het DRD4 genotype op neurale netwerken geassocieerd met executieve functies bij kinderen en adolescenten. Ontwikkelingsgerichte cognitieve neurowetenschap. 2012, 2 (4) 417-427. [PubMed]
  83. Goldberg TE, Egan MF, et al. Uitvoerende subprocessen in werkgeheugen: relatie tot catechol-O-methyltransferase Val158Met genotype en schizofrenie. Arch.Gen.Psychiatry. 2003, 60 (9) 889-896. [PubMed]
  84. Goldman-Rakic ​​PS. Parallelle systemen in de hersenschors: de topografie van cognitie. In: Arbib MA, Robinson JA, redacteuren. Natuurlijke en kunstmatige parallelle berekening. New York: MIT Press; 1990. pp. 155-176.
  85. Goldman-Rakic ​​PS, Brown RM. Postnatale ontwikkeling van het monoamine-gehalte en de synthese in de hersenschors van rhesusapen. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339-349. [PubMed]
  86. Ga naar Y, Grace AA. Dopamine-afhankelijke interacties tussen limbische en prefrontale corticale plasticiteit in de nucleus accumbens: verstoring door sensibilisatie van cocaïne. Neuron. 2005, 47 (2) 255-266. [PubMed]
  87. Grace AA, Floresco SB, et al. Regulatie van het vuren van dopaminerge neuronen en controle van doelgericht gedrag. Trends Neurosci. 2007, 30 (5) 220-227. [PubMed]
  88. Hariri AR, Lewis DA. Genetica en de toekomst van de klinische psychiatrie. Am.J.Psychiatry. 2006, 163 (10) 1676-1678. [PubMed]
  89. Hariri AR, Weinberger DR. Imaging genomics. Br.Med.Bull. 2003, 65: 259-270. [PubMed]
  90. Haycock JW, Becker L, et al. Gemarkeerde ongelijkheid tussen leeftijdgerelateerde veranderingen in dopamine en andere presynaptische dopaminerge markers in het menselijk striatum. Journal of Neurochemistry. 2003, 87 (3) 574-585. [PubMed]
  91. Hedner T, Iversen K, et al. Centrale GABA-mechanismen tijdens de postnatale ontwikkeling van de rat: neurochemische kenmerken. J Neural Transm. 1984, 59 (2) 105-118. [PubMed]
  92. Hong J, Shu-Leong H, et al. Verdeling van catechol-O-methyltransferase-expressie in menselijk centraal zenuwstelsel. NeuroReport. 1998, 9 (12) 2861-2864. [PubMed]
  93. Huttenlocher PR. Morfometrische studie van ontwikkeling van de menselijke hersenschors. Neuropsychologia. 1990, 28 (6) 517-527. [PubMed]
  94. Hwang K, Velanova K, et al. Versterking van top-down frontale cognitieve besturingsnetwerken die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van remmende controle: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming en effectieve connectiviteit. J Neurosci. 2010, 30 (46) 15535-15545. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  95. Jaber M, Bloch B, et al. Gedrags-, cellulaire en moleculaire gevolgen van de inactivatie van het dopaminetransport-gen. CR Seances Soc Biol Fil. 1998, 192 (6) 1127-1137. [PubMed]
  96. Jernigan TL, Trauner DA, et al. Rijping van het menselijk cerebrum waargenomen in vivo tijdens de adolescentie. Hersenen. 1991; 114 (P Á 5): 2037-2049. [PubMed]
  97. Karayiorgou M, Altemus M, et al. Genotype dat lage catechol-omethyltransferase-activiteit als een risicofactor voor obsessief-compulsieve stoornis bepaalt. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572-4575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  98. Kendler KS, Neale MC. Endofenotype: een conceptuele analyse. Moleculaire psychiatrie. 2010, 15 (8) 789-797. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  99. Kereszturi E, Kiraly O, et al. Geen direct effect van het-521 C / T-polymorfisme in de humane dopamine D4-receptorgen-promoter op transcriptionele activiteit. BMC moleculaire biologie. 2006, 7: 18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  100. Kirsch P, Reuter M, et al. Imaging van interacties tussen genen en stoffen: het effect van het DRQ2 TaqIA-polymorfisme en de dopamine-agonist bromocriptine op de activering van de hersenen tijdens het anticiperen op beloning. Neurosci Lett. 2006, 405 (3) 196-201. [PubMed]
  101. Lambe EK, Krimer LS, et al. Differentiële postnatale ontwikkeling van catecholamine en serotonine-inputs voor geïdentificeerde neuronen in de prefrontale cortex van rhesusaap. Journal of Neuroscience. 2000, 20 (23) 8780-8787. [PubMed]
  102. Laviola G, Adriani W, et al. Psychobiologische risicofactoren voor de kwetsbaarheid voor psychostimulantia bij adolescenten en proefdiermodellen. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993-1010. [PubMed]
  103. Laviola G, Macri S, et al. Risicobereidend gedrag bij adolescente muizen: psychobiologische determinanten en vroege epigenetische invloed. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1-2): 19-31. [PubMed]
  104. Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbisch dopaminerge netwerk: functionele en regelgevende rollen. Fysiologische beoordelingen. 1991, 71 (1) 155-234. [PubMed]
  105. Lee SS, Lahey BB, et al. Associatie van dopamine transporter genotype met disruptieve gedragsstoornissen in een longitudinaal onderzoek van acht jaar bij kinderen en adolescenten. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3) 310-317. [PubMed]
  106. Levin ED, Rezvani AH, et al. Adolescent-begin nicotine zelftoediening gemodelleerd in vrouwelijke ratten. Psychopharmacology (Berl) 2003; 169 (2): 141-149. [PubMed]
  107. Lewis DA. Ontwikkeling van de prefrontale cortex tijdens de adolescentie: inzicht in kwetsbare neurale circuits bij schizofrenie. Neuropsychopharmacology. 1997, 16 (6) 385-398. [PubMed]
  108. Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Intrinsieke exciterende verbindingen in de prefrontale cortex en de pathofysiologie van schizofrenie. Brain Res Bull. 2000, 52 (5) 309-317. [PubMed]
  109. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, et al. Gesynchroniseerde overproductie van neurotransmitterreceptoren in verschillende regio's van de hersenschors van de primaat. Proc Natl Acad Sci US A. 1991; 88 (22): 10218-10221. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  110. Lidow MS, Rakic ​​P. Planning van monoaminerge neurotransmitter receptor-expressie in de neusholte van de primaat tijdens de postnatale ontwikkeling. Cereb Cortex. 1992, 2 (5) 401-416. [PubMed]
  111. Liston C, Watts R, et al. Frontostriatale microstructuur moduleert efficiënte rekrutering van cognitieve controle. Cerebrale cortex. 2006, 16 (4) 553-560. [PubMed]
  112. Logothetis NK, Pauls M JA, et al. Neurofysiologisch onderzoek van de basis van het fMRI-signaal. Natuur. 2001, 412: 150-157. [PubMed]
  113. Luciana M, Wahlstrom D, et al. Dopaminerge modulatie van stimulerende motivatie tijdens de adolescentie: leeftijdsgebonden veranderingen in signalering, individuele verschillen en implicaties voor de ontwikkeling van zelfregulatie. Dev Psychol. 2012, 48 (3) 844-861. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  114. Malhotra AK, Kestler LJ, et al. Een functioneel polymorfisme in het COMT-gen en prestaties op een test van prefrontale cognitie. Am.J.Psychiatry. 2002, 159 (4) 652-654. [PubMed]
  115. Mathews IZ, McCormick CM. Vrouwelijke en mannelijke ratten in de late adolescentie verschillen van volwassenen in amfetamine-geïnduceerde locomotorische activiteit, maar niet in geconditioneerde plaatsvoorkeur voor amfetamine. Gedrag Pharmacol. 2007, 18 (7) 641-650. [PubMed]
  116. Matsumoto M, Weickert CS, et al. Catechol O-methyltransferase mRNA-expressie in hersenen van de mens en van de rat: bewijs voor een rol in corticale neuronale functie. Neuroscience. 2003, 116 (1) 127-137. [PubMed]
  117. Mattay VS, Goldberg TE, et al. Catechol O-methyltransferase val158-genotype en individuele variatie in de reactie van de hersenen op amfetamine. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186-6191. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  118. McCutcheon JE, White FJ, et al. Individuele verschillen in dopamine-cel neuroadaptaties na zelftoediening door cocaïne. Biol Psychiatry. 2009, 66 (8) 801-803. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  119. Mechelli A, Tognin S, et al. Genetische kwetsbaarheid voor affectieve psychopathologie bij kinderen: een gecombineerde voxel-gebaseerde morfometrie en functionele magnetische resonantie beeldvorming. Biol Psychiatry. 2009, 66 (3) 231-237. [PubMed]
  120. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Midbrain dopamine en prefrontale functie bij de mens: interactie en modulatie door COMT-genotype. Nat.Neurosci. 2005, 8 (5) 594-596. [PubMed]
  121. Mill J, Asherson P, et al. Expressie van het dopaminetransportergen wordt gereguleerd door de 3 ′ UTR VNTR: bewijs van hersenen en lymfocyten met behulp van kwantitatieve RT-PCR. Ben J Med Genet. 2002; 114 (8): 975-979. [PubMed]
  122. Moll GH, Mehnert C, et al. Leeftijdsgebonden veranderingen in de dichtheden van presynaptische monoaminetransporters in verschillende regio's van het brein van de rat van het vroege jeugdleven tot de late volwassenheid. Hersenonderzoek. Ontwikkeling hersenonderzoek. 2000, 119 (2) 251-257. [PubMed]
  123. Montague DM, Lawler CP, et al. Ontwikkelingsregulatie van de dopamine D1-receptor in menselijk caudaat en putamen. Neuropsychopharmacology. 1999, 21 (5) 641-649. [PubMed]
  124. Munafo MR, Bowes L, et al. Gebrek aan associatie van het COMT (Val158 / 108 Met) gen en schizofrenie: een meta-analyse van case-control studies. Mol.Psychiatry. 2005, 10 (8) 765-770. [PubMed]
  125. Munafo MR, Brown SM, et al. Serotoninetransporter (5-HTTLPR) genotype en amygdala-activering: een meta-analyse. Biol Psychiatry. 2008, 63 (9) 852-857. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  126. Nelson EE, Leibenluft E, et al. De sociale heroriëntatie van adolescentie: een neurowetenschappelijk perspectief op het proces en zijn relatie tot psychopathologie. Psychol Med. 2005, 35 (2) 163-174. [PubMed]
  127. Nemoda Z, Szekely A, et al. Psychopathologische aspecten van dopaminerge gen polymorfismen in de adolescentie en jonge volwassenheid. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665-1686. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  128. Nikolova YS, Ferrell RE, et al. Multilocus genetisch profiel voor dopamine signalering voorspelt ventrale striatum reactiviteit. Neuropsychopharmacology: officiële publicatie van het American College of Neuropsychopharmacology. 2011, 36 (9) 1940-1947. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  129. Niv Y, Daw ND, et al. Tonic dopamine: opportunity costs en de controle van de reactievermogen. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191 (3): 507-520. [PubMed]
  130. Noble EP. Het DRD2-gen bij psychiatrische en neurologische aandoeningen en de fenotypen ervan. Farmacogenomica. 2000, 1 (3) 309-333. [PubMed]
  131. O'Donnell P. Adolescente rijping van corticale dopamine. Neurotoxiciteitsonderzoek. 2010; 18 (3-4): 306-312. [PubMed]
  132. Okuyama Y, Ishiguro H, et al. Een genetisch polymorfisme in het promotergebied van DRD4 geassocieerd met expressie en schizofrenie. Biochemische en biofysische onderzoekscommunicatie. 1999, 258 (2) 292-295. [PubMed]
  133. Padmanabhan A. Ontwikkelingsveranderingen in hersenfunctie die ten grondslag liggen aan de invloed van beloningsverwerking op remmende controle. Ontwikkelingsgerichte cognitieve neurowetenschap. 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  134. Paloyelis Y, Mehta MA, et al. Striatale gevoeligheid tijdens beloningsverwerking bij aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012, 51 (7) 722-732. e729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  135. Paus T. In kaart brengen van hersenveroudering en cognitieve ontwikkeling tijdens de adolescentie. Trends Cogn Sci. 2005, 9 (2) 60-68. [PubMed]
  136. Paus T, Keshavan M, et al. Waarom ontstaan ​​er veel psychiatrische stoornissen tijdens de adolescentie? Nat Rev Neurosci. 2008, 9 (12) 947-957. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  137. Pecina M, Mickey BJ, et al. DRD2-polymorfismen moduleren beloning en emotieverwerking, dopamine neurotransmissie en openheid voor ervaring. cortex; een tijdschrift gewijd aan de studie van het zenuwstelsel en gedrag. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  138. Perez-Edgar K, Hardee JE, et al. DRD4 en striatale modulatie van het verband tussen remming van kindergedrag en adolescente angst. Sociaal cognitieve en affectieve neurowetenschap. 2013 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  139. Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. Een kwantitatieve magnetische resonantie beeldvormingsstudie van veranderingen in hersenmorfologie vanaf de kindertijd tot de late volwassenheid. Archives of Neurology. 1994, 51 (9) 874-887. [PubMed]
  140. Philpot RM, Wecker L, et al. Herhaalde ethanolblootstelling tijdens de adolescentie verandert het ontwikkelingspad van de dopaminerge output van de nucleus accumbens septi. Internationaal tijdschrift voor ontwikkelingsneurowetenschappen: het officiële tijdschrift van de International Society for Developmental Neuroscience. 2009, 27 (8) 805-815. [PubMed]
  141. Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Verder onderzoek naar de effecten van ergometrine en andere ergotderivaten na injectie in de nucleus accumbens van de rat. Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie. 1976, 222 (1) 103-115. [PubMed]
  142. Pine DS. Hersenenontwikkeling en het ontstaan ​​van stemmingsstoornissen. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002, 7 (4) 223-233. [PubMed]
  143. Plomin R, Haworth CM, et al. Veel voorkomende stoornissen zijn kwantitatieve eigenschappen. Natuur beoordelingen. Genetica. 2009, 10 (12) 872-878. [PubMed]
  144. Pohjalainen T, Nagren K, et al. De dopamine D2-receptor 5′-flankerende variant, -141C Ins / Del, is niet geassocieerd met verminderde dopamine D2-receptordichtheid in vivo. Farmacogenetica. 1999; 9 (4): 505-509. [PubMed]
  145. Postuma RB, Dagher A. Basale functionele connectiviteit van ganglia op basis van een meta-analyse van 126 positron emissie tomografie en functionele magnetische resonantie imaging-publicaties. Cerebrale cortex. 2006, 16 (10) 1508-1521. [PubMed]
  146. Rakic ​​P, Bourgeois JP, et al. Gelijktijdige overproductie van synapsen in verschillende regio's van de hersenschors van de primaat. Wetenschap. 1986, 232 (4747) 232-235. [PubMed]
  147. Raznahan A, Greenstein D, et al. Catechol-o-methyltransferase (COMT) val158met polymorfisme en puberale corticale ontwikkeling bij patiënten met schizofrenie op jonge leeftijd, hun niet-psychotische broers en zussen en gezonde controles. NeuroImage. 2011, 57 (4) 1517-1523. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  148. Robbins TW, Arnsten AF. De neuropsychofarmacologie van de fronto-executive functie: monoaminerge modulatie. Annu Rev Neurosci. 2009, 32: 267-287. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  149. Romeo RD. Puberteit: een periode van zowel organisatorische als activerende effecten van steroïde hormonen op neurologische gedragsontwikkeling. J.Neuroendocrinol. 2003, 15 (12) 1185-1192. [PubMed]
  150. Rosenberg DR, Lewis DA. Veranderingen in de dopaminerge innervatie van de prefrontale cortex van de aap tijdens de late postnatale ontwikkeling: een tyrosine hydroxylase immunohistochemisch onderzoek. Biol Psychiatry. 1994, 36 (4) 272-277. [PubMed]
  151. Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatale rijping van de dopaminerge innervatie van prefrontale en motorische cortex van de aap: een tyrosine hydroxylase immunohistochemische analyse. Journal of Comparative Neurology. 1995, 358 (3) 383-400. [PubMed]
  152. Schoots O, Van Tol HH. De humane dopamine D4-receptor herhalingssequenties moduleren expressie. Het farmacogenomics-tijdschrift. 2003, 3 (6) 343-348. [PubMed]
  153. Schultz W. Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. Journal of Neurophysiology. 1998, 80 (1) 1-27. [PubMed]
  154. Schultz W. Formeel worden met dopamine en belonen. Neuron. 2002, 36 (2) 241-263. [PubMed]
  155. Seamans JK, Durstewitz D, et al. Dopamine D1 / D5-receptor modulatie van excitatory synaptische inputs naar laag-V prefrontale cortex neuronen. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301-306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  156. Seamans JK, Yang CR. De belangrijkste kenmerken en mechanismen van dopaminemodulatie in de prefrontale cortex. Prog Neurobiol. 2004, 74 (1) 1-58. [PubMed]
  157. Seeger G, Schloss P, et al. Markergen-polymorfismen bij hyperkinetische stoornis - voorspellers van klinische respons op behandeling met methylfenidaat? Neurosci Lett. 2001; 313 (1-2): 45-48. [PubMed]
  158. Seeman P, Bzowej NH, et al. Derminereceptoren van menselijke hersenen bij kinderen en ouder wordende volwassenen. Synapse. 1987, 1 (5) 399-404. [PubMed]
  159. Shaw P, Gornick M, et al. Polymorfismen van de dopamine D4-receptor, klinische uitkomst en corticale structuur bij aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit. Arch.Gen.Psychiatry. 2007, 64 (8) 921-931. [PubMed]
  160. Shram MJ, Funk D, et al. Periadolescente en volwassen ratten reageren anders in tests die de lonende en aversieve effecten van nicotine meten. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186 (2): 201-208. [PubMed]
  161. Sisk CL, Zehr JL. Pubertale hormonen organiseren het brein en het gedrag van de adolescent. Front Neuroendocrinol. 2005, 26 (3-4) 163-174. [PubMed]
  162. Speer LP. De adolescente hersenen en aan leeftijd gerelateerde gedragsuitingen. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417-463. [PubMed]
  163. Speer LP. Effecten van alcohol op adolescenten. Alcoholonderzoek en gezondheid: het tijdschrift van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 2002; 26 (4): 287-291. [PubMed]
  164. Speer LP. Beloningen, aversies en affecten in de adolescentie: opkomende convergenties in dierlijke en menselijke laboratoriumgegevens. Ontwikkelingsgerichte cognitieve neurowetenschap. 2011, 1 (4) 392-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  165. Speer lp, rem SC. Periadolescentie: leeftijdsafhankelijk gedrag en psychofarmacologische respons bij ratten. Dev Psychobiol. 1983, 16 (2) 83-109. [PubMed]
  166. Spear LP, Shalaby IA, et al. Chronische toediening van haloperidol tijdens de ontwikkeling: gedrags- en psychofarmacologische effecten. Psychopharmacology (Berl) 1980; 70 (1): 47-58. [PubMed]
  167. Steinberg L. Risicobereidheid in de adolescentie: wat verandert en waarom? Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 51-58. [PubMed]
  168. Steinberg L, Cauffman E, et al. Zijn adolescenten minder volwassen dan volwassenen ?: de toegang van minderjarigen tot abortus, de doodstraf voor jongeren en de vermeende APA-flip-flop. Ben Psychol. 2009; 64 (7): 583-594. [PubMed]
  169. Stelzel C, Basten U, et al. Frontostriatale betrokkenheid bij taakomschakeling hangt af van genetische verschillen in d2-receptordichtheid. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2010, 30 (42) 14205-14212. [PubMed]
  170. Stevens MC, Pearlson GD, et al. Veranderingen in de interactie van neurale netwerken in rusttoestand van adolescentie tot volwassenheid. Human Brain Mapping. 2009, 30 (8) 2356-2366. [PubMed]
  171. Stice E, Dagher A. Genetische variatie in dopaminerge beloning bij de mens. Forum Nutr. 2010, 63: 176-185. [PubMed]
  172. Stice E, Spoor S, et al. De relatie tussen obesitas en stompe striatale respons op voedsel wordt gemodereerd door het TaqIA A1-allel. Wetenschap. 2008, 322 (5900) 449-452. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  173. Stice E, Yokum S, et al. Beloningscircuitrespons op voedsel voorspelt toekomstige toename van de lichaamsmassa: modererende effecten van DRD2 en DRD4. NeuroImage. 2010, 50 (4) 1618-1625. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  174. Stice E, Yokum S, et al. Multilocus-genetisch composiet dat de dopamine-signaalcapaciteit weerspiegelt, voorspelt de responsiviteit van de beloningscircuits. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2012, 32 (29) 10093-10100. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  175. Sturman DA, Moghaddam B. De neurobiologie van de adolescentie: veranderingen in de hersenarchitectuur, functionele dynamica en gedragstendensen. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704-1712. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  176. Tarazi FI, Tomasini EC, et al. Postnatale ontwikkeling van dopamine en serotoninetransporters in ratten caudate-putamen en nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998, 254 (1) 21-24. [PubMed]
  177. Teicher MH, Andersen SL, et al. Bewijs voor dopaminereceptor snoeien tussen adolescentie en volwassenheid in striatum maar niet met nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995, 89 (2) 167-172. [PubMed]
  178. Teicher MH, Barber NI, et al. Ontwikkelingsverschillen in acute nigrostriatale en mesocorticolimbische systeemreactie op haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993, 9 (2) 147-156. [PubMed]
  179. Tekin S, Cummings JL. Frontale-subcorticale neuronale circuits en klinische neuropsychiatrie: een update. Journal of Psychosomatic Research. 2002, 53 (2) 647-654. [PubMed]
  180. Thirion B, Pinel P, et al. Analyse van een groot fMRI-cohort: statistische en methodologische aspecten voor groepsanalyses. NeuroImage. 2007, 35 (1) 105-120. [PubMed]
  181. Thomason ME, Dougherty RF, et al. COMT-genotype beïnvloedt prefrontale witte stof-routes bij kinderen en adolescenten. NeuroImage. 2010, 53 (3) 926-934. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  182. Thomason ME, Waugh CE, et al. COMT-genotype en rustende hersenperfusie bij kinderen. NeuroImage. 2009, 48 (1) 217-222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  183. Tseng KY, O'Donnell P. Dopamine-modulatie van prefrontale corticale interneuronenveranderingen tijdens de adolescentie. Cereb Cortex. 2007; 17 (5): 1235-1240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  184. Tunbridge EM. Het catechol-o-methyltransferase-gen zijn regulatie en polymorfismen. Int.Rev.Neurobiol. 2010, 95: 7-27. [PubMed]
  185. Tura E, Turner JA, et al. Multivariate analyses suggereren genetische effecten op het neurocircuit bij schizofrenie. NeuroReport. 2008, 19 (6) 603-607. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  186. van de Giessen EM, de Win MM, et al. Beschikbaarheid van Striatal dopaminetransport geassocieerd met polymorfismen in het dopaminetransporter-gen SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009, 50 (1) 45-52. [PubMed]
  187. van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, et al. Het vaststellen van de Dopamine-afhankelijkheid van menselijke striatale signalen tijdens beloning en bestraffing Reversal learning. Cerebrale cortex. 2012 [PubMed]
  188. van Leijenhorst L, Moor BG, et al. Risicovolle besluitvorming bij adolescenten: neurocognitieve ontwikkeling van belonings- en controlegebieden. NeuroImage. 2010 [PubMed]
  189. Vandenbergh DJ, Persico AM, et al. Menselijke dopamine transporter gen (DAT1) kaarten naar chromosoom 5p15.3 en toont een VNTR. Genomics. 1992, 14 (4) 1104-1106. [PubMed]
  190. VanNess SH, Owens MJ, et al. Het variabele aantal tandemherhalingen in DAT1 reguleert de in vitro dopaminetransporterdichtheid. BMC Genet. 2005, 6: 55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  191. Varlinskaya EI, Spear LP. Overgevoeligheid voor sociale anxiolytische effecten van ethanol bij adolescente en volwassen Sprague-Dawley-ratten na herhaalde blootstelling aan ethanol. Alcohol. 2010, 44 (1) 99-110. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  192. Wahlstrom D, Collins P, et al. Ontwikkelingsveranderingen in dopamine-neurotransmissie tijdens de adolescentie: gedragsimplicaties en problemen bij de beoordeling. Brain Cogn. 2010, 72 (1) 146-159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  193. Wahlstrom D, White T, et al. Neurologisch bewijs voor veranderingen in de activiteit van het dopaminesysteem tijdens de adolescentie. Neuroscience & Biobehavioral beoordelingen. 2010; 34 (5): 631-648. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  194. Walters JT, Owen MJ. Endofenotypen in de psychiatrische genetica. Moleculaire psychiatrie. 2007, 12 (10) 886-890. [PubMed]
  195. Weickert CS, Webster MJ, et al. Postnatale veranderingen in dopaminerge markers in de menselijke prefrontale cortex. Neuroscience. 2007, 144 (3) 1109-1119. [PubMed]
  196. Williams LM, Gatt JM, et al. Het geïntegreerde model van emotie, denken en zelfregulatie: een toepassing op de ”paradox van veroudering. Journal of integrative neuroscience. 2008; 7 (3): 367-404. [PubMed]
  197. Verstandige RA. Dopamine, leren en motivatie. Nat Rev Neurosci. 2004, 5 (6) 483-494. [PubMed]
  198. Yacubian J, Sommer T, et al. Gen-gen interactie geassocieerd met neurale beloningsgevoeligheid. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (19): 8125-8130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  199. Yakovlev PI, Lecours AR. Regionale ontwikkeling van de hersenen in het vroege leven. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. De myelogenetische cycli van regionale rijping van de hersenen; pp. 3-70.
  200. Yurgelun-Todd D. Emotionele en cognitieve veranderingen tijdens de adolescentie. Curr Opin Neurobiol. 2007, 17 (2) 251-257. [PubMed]
  201. Zald DH, Cowan RL, et al. De beschikbaarheid van de dopamine-receptor in de middenhersenen is omgekeerd geassocieerd met eigenschappen die op zoek zijn naar nieuwe eigenschappen bij de mens. The Journal of neuroscience: het officiële tijdschrift van de Society for Neuroscience. 2008, 28 (53) 14372-14378. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  202. Zhang Y, Bertolino A, et al. Polymorfismen in humaan dopamine D2-receptorgen beïnvloeden genexpressie, splitsing en neuronale activiteit tijdens werkgeheugen. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552-20557. [PMC gratis artikel] [PubMed]