PLoS One. 2014 Mei 1; 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.
Abstract
Adolescentie wordt geassocieerd met hoge impulsiviteit en het nemen van risico's, waardoor adolescente individuen meer geneigd zijn om drugs te gebruiken. Vroeg drugsgebruik is gecorreleerd aan een verhoogd risico op stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen later in het leven, maar de neurobiologische basis is onduidelijk. De hersenen ondergaan een uitgebreide ontwikkeling tijdens de adolescentie en stoornissen op dit moment hebben de hypothese dat ze bijdragen aan een verhoogde kwetsbaarheid. De overgang van gecontroleerd naar compulsief drugsgebruik en verslaving omvat langdurige veranderingen in neurale netwerken, waaronder een verschuiving van de nucleus accumbens, mediërende acute versterkende effecten, naar rekrutering van het dorsale striatum en gewoontevorming. Deze studie was gericht op het testen van de hypothese van verhoogde dopamine-afgifte na een farmacologische uitdaging bij adolescente ratten. Door kalium opgewekte dopamine-afgifte en -opname werd onderzocht met behulp van chronoamperometrische dopamine-opnamen in combinatie met een uitdaging door amfetamine bij vroege en late adolescente ratten en bij volwassen ratten. Daarnaast zijn de gevolgen onderzocht van vrijwillige alcoholinname tijdens de adolescentie op deze effecten. De gegevens tonen een geleidelijke toename van de opgewekte dopamine-afgifte met de leeftijd, ter ondersteuning van eerdere studies suggereren dat de pool van af te geven dopamine toeneemt met de leeftijd. Daarentegen werd een geleidelijke afname in geëvokte afgifte met leeftijd waargenomen als reactie op amfetamine, wat een proportioneel grotere opslagpool van dopamine bij jongere dieren ondersteunt.. Dopamine-metingen na vrijwillige alcoholinname resulteerden in lagere afgifteamplitudes als reactie op kaliumchloride, wat aangeeft dat alcohol de vrij te geven pool van dopamine beïnvloedt en dit kan gevolgen hebben voor de kwetsbaarheid voor verslaving en andere psychiatrische diagnoses met betrekking tot dopamine in het dorsale striatum.
Introductie
Adolescentie wordt geassocieerd met hoge impulsiviteit en risicovol gedrag, waardoor adolescente individuen meer geneigd zijn om drugs te gebruiken [1]. Nicotine, alcohol of cannabis worden waarschijnlijk getest vóór psychostimulantia of opiaten [2], [3] en vroeg drugsgebruik is gecorreleerd aan verhoogde verslavingsstoornissen (SUD) later in het leven [4]-[6]. De neurobiologie die ten grondslag ligt aan dit verhoogde risico op SUD is onduidelijk, maar de adolescentie is een tijd van uitgebreide hersenontwikkeling en verstoringen van de normale hersenontwikkeling door drugs van misbruik wordt verondersteld bij te dragen tot de verhoogde kwetsbaarheid na adolescenten drugsgebruik [7].
Drugsmisbruik werkt vaak op het beloningssysteem en verhoogt extracellulaire niveaus van dopamine in de nucleus accumbens acuut na inname [8]. De overgang van oorspronkelijk drugsgebruik naar dwangmatig gebruik en verslaving brengt echter langdurige veranderingen met zich mee in veel van de neurale netwerken [9] en van een van hen wordt verondersteld dat ze een verschuiving van de nucleus accumbens met zich meebrengen, die acute versterkende effecten medieert, tot rekrutering van de dorsale striatum en gewoontevorming [10]. De dopaminerge activiteit in het dorsale striatum zou daarom ook een factor kunnen zijn in de kwetsbaarheid van adolescente individuen.
Diermodellen zijn van groot belang voor ons begrip van deze mechanismen en het leeftijdsvenster geïdentificeerd als adolescentie bij knaagdieren is tussen de dag na de geboorte (PND) 28 en 50 [11]. Eerdere studies hebben aangetoond dat adolescente ratten een verminderde basale snelheid van dopamine-afgifte hebben, een verminderde hoeveelheid gemakkelijk af te geven dopamine, maar ook een grotere voorraad dopamine in vergelijking met volwassens [12]. Er is ook gesuggereerd dat, ondanks de verminderde afgifte van dopamine onder basale omstandigheden, de adolescente individuen in staat zijn om meer dopamine af te geven als ze worden gestimuleerd door farmacologische uitdagingen [13]. De eerste doelstelling van deze studie was daarom om de hypothese van verhoogde dopamine-afgifte na een farmacologische uitdaging bij adolescente dieren te testen. De afgifte en opname van dopamine werd onderzocht met behulp van chronoamperometrische dopamine-opnamen in combinatie met een uitdaging door amfetamine bij vroege en late adolescente en volwassen Wistar-ratten.
De tweede doelstelling van deze studie was om het effect van omgevingsinvloeden door vrijwillige alcoholinname tijdens de adolescentie te onderzoeken. De reden hierachter was dat eerdere studies aantonen dat omgevingsfactoren tijdens de adolescentieperiode, zoals intraperitoneaal toegediende alcohol, basale extracellulaire niveaus van dopamine verhogen [14] terwijl vrijwillige alcoholinname bij alcohol-prefererende P-ratten de opname van dopamine verhogen, zonder de basale extracellulaire niveaus te beïnvloeden [15]. Verschillen tussen deze studies kunnen worden verklaard door een aantal factoren, zoals route van toediening, dosis, rattenstam en exacte tijdsperiode, maar in beide gevallen beïnvloedt de alcoholinname van adolescenten de dopaminedynamica en dit is de moeite waard om verder te onderzoeken.
Materialen en methoden
ethische uitspraak
Alle dierproeven werden uitgevoerd volgens een protocol goedgekeurd door het dieren ethisch comité van Uppsala en volgden de richtlijnen van de Zweedse wetgeving inzake dierproeven (dierenwelzijnswet SFS1998: 56) en de Europese gemeenschapsrichtlijn (86 / 609 / EEG).
Dieren
Zwangere Wistar-ratten (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Nederland) arriveerden bij de dierenfaciliteit op de draagtijd 16. De dieren arriveerden in batches gedurende meerdere weken om de timing van de chronoamperometrische opnamen te verwerken. De dammen werden enkel gehuisvest in macrolonkooien (59 cm × 38 cm x 20 cm) met pelletvoer (Type R36; Lantmännen, Kimstad, Zweden) en leidingwater ad libitum. De kooien bevatten houtspaanbedden en papiervellen (40 x XUMX cm; Cellstoff, Papyrus) en werden eenmaal per week vervangen door personeel voor dierenverzorging. De dierenkamer werd op constante temperatuur (60 ± 22 ° C) en vochtigheid (1 ± 50%) gehouden op een normale 10 h licht / donker cyclus met licht aan op 12: 06 am. Alle kamers hadden een maskerende achtergrondruis om onverwachte geluiden tot een minimum te beperken die de dieren zouden kunnen verstoren.
Een overzicht van de experimentele schets is te vinden in Figuur 1. De nesten die op dezelfde dag werden geboren (postnatale dag (PND) 0) werden cross-fostered met 6-mannetjes en 4-vrouwtjes om te controleren op maternale scheepvaartstress, maternaal gedrag en genetica. De pups werden gespeend op PND 22 en gehuisvest in 3 per kooi tot PND 28 (± 1 dag) of PND 42 (± 1 dag) wanneer chronoamperometrische opnamen werden gemaakt. Alleen mannelijke pups werden verder gebruikt in deze studie. Een groep van dertig mannelijke ratten kreeg vrijwillige, binge-achtige toegang tot 20% ethanol in een vrije-keuzeparadigma met twee flessen van PND28 tot PND65. De dieren kregen 24 uren toegang tot ethanol gedurende drie opeenvolgende dagen per week, dwz van dinsdag tot en met donderdag gedurende zes weken, een totaal van 18-sessies. Voor metingen van ethanolinname werden de flessen voor en na elke sessie gewogen en gram zuivere ethanol per kilogram lichaamsgewicht werd berekend. Flesposities werden tussen sessies gewijzigd om positievoorkeur te voorkomen. De ethanol-drinkende dieren werden individueel gehuisvest van PND 28 tot PND 70. De dieren met de hoogste cumulatieve ethanolinname (g / kg) werden geselecteerd en vervolgens werden elektrochemische opnamen gemaakt bij PND 70 (± 2 dagen). Op leeftijd afgestemde waterdrinkregelaars werden ook tijdens dezelfde periode individueel gehuisvest.
Figuur 1. De experimentele schets.
E = ethanol drinken, PND = postnatale dag, W = water drinken.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001
Chronoamperometrische opnamen van dopamine In vivo
Materials.
Inactine, Nafion 5% -oplossing, dopaminehydrochloride, L-ascorbinezuur, kaliumchloride, natriumchloride, natriumfosfaat, calciumchloride en d-amfetaminesulfaat werden verkregen van Sigma-Aldrich, LLC (St Louis, MO, VS). Kerr plakwas werd verkregen van DAB LAB AB (Upplands Väsby, Zweden). Koolstofvezelmicro-elektroden (SF1A; 30 μm buitendiameter x XUMUM μm-lengte) werden gekocht bij Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, VS), de referentie-elektrodeglasdraad (150 μm, Teflon-geïsoleerd) werd gekocht van AM Systems Inc. ( Carlborg, WA, VS) en glazen haarvaten (200 mm binnendiameter) voor de micropipetten werden gekocht bij World Precision Instruments Ltd (Stevenage, VK).
Chirurgie.
Dopamine-opnamen werden gemaakt met PND 28 (± 1 dag), PND 42 (± 1 dag) of PND 70 (± 2 dagen). Chirurgie werd uitgevoerd onmiddellijk voorafgaand aan de elektrochemische opnames. Een watercirculerend verwarmingskussen (Gaymar Industries, Inc., Orchard Park, New York) werd gebruikt om de lichaamstemperatuur te handhaven. De dieren werden geanesthetiseerd met Inactine 125 mg / kg intraperitoneaal (ip) en geplaatst in een stereotaxisch frame (Stoelting Co., Wood Dale, IL, VS). Een gat in de schedel werd geboord boven de registratielocatie voor de elektrode en een ander gat werd op afstand van de opnamelocatie geboord voor het plaatsen van de Ag / AgCl-referentie-elektrode.
Snelle chronoamperometrische opnamen van dopamine-afgifte en -opname.
Hoge snelheid chronoamperometrische metingen (1 Hz bemonsteringssnelheid, 200 ms totaal) werden uitgevoerd met behulp van het FAST16-mkII opnamesysteem (Fast Analytical Sensing Technology, Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, VS) volgens een eerder beschreven procedure [16]. Koolstofvezel micro-elektroden (SF1A) werden gecoat met drie lagen Nafion met 5 min verwarming bij 200 ° C voor de eerste coating en na elke coating [17]. De elektroden werden vervolgens gekalibreerd in vitro in 0.05 M fosfaat-gebufferde zoutoplossing om de selectiviteit, detectielimiet (LOD) en helling vóór gebruik te bepalen in vivo [16]. De micro-elektroden vertoonden lineaire reacties op seriële toevoegingen van dopamine (2-6 μM), met een gemiddelde correlatiecoëfficiënt (R2) van 0.999 ± 0.0003. De gemiddelde selectiviteit voor alle elektroden die in dit onderzoek werden gebruikt, was 14482 ± 3005 μM voor dopamine ten opzichte van ascorbinezuur. De gemiddelde LOD was 0.026 ± 0.004 μM dopamine en de gemiddelde helling was -1.00 ± 0.03 nA / μM dopamine. De gemiddelde reductie / oxidatieverhouding gemeten tijdens de referentiepiekreacties van dopamine was 0.67 ± 0.02, wat indicatief is voor de detectie van voornamelijk dopamine [17]. Een zilveren draad werd uitgeplaat en gebruikt als de in vivo Ag / AgCl-referentie-elektrode [18].
In vivo experimenteel protocol.
Een micropipet (inwendige diameter 10-15 μm) werd gevuld met een isotone kaliumchlorideoplossing (120 mM KCl, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2-7.4) met een pipetvulnaald (28G, World Precision Instruments, Aston, Verenigd Koninkrijk). De micropipet werd ongeveer 150-200 μm van de koolstofvezeluiteinde vastgemaakt met behulp van plakachtige was. De elektrode werd stereotactisch geplaatst in het dorsale striatum, AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm van bregma, de snijtandreep werd aangepast aan leeftijd en gewicht [19], [20]. De elektrode werd aanvankelijk dorsaal (-3.0 mm) op de registratielocatie geplaatst, met behulp van een micromanipulator (Narishige International Ltd, Londen, VK) om deze te verlagen en kreeg de gelegenheid om een stabiele basislijn te bereiken voor ongeveer 45-60 min voordat hij werd verlaagd naar een diepte van -4.0 mm van bregma. De elektrode liet vervolgens nog een 5-10 min toe om te stabiliseren op de registratielocatie voordat het effect van een enkele injectie van kaliumchloride op dopamine-afgifte werd bepaald. De kaliumoplossing werd plaatselijk aangebracht met behulp van drukuitwerping geregeld door een PicoSpritzer III (Parker Hannifin Corporation, Pine Brook, NJ, VS) en de druk (10-20 psi) en de tijd (0.5-1.0 s) werd aangepast om 100 nl van te leveren. de kaliumoplossing, gemeten met een chirurgische microscoop uitgerust met een oculair-reticule [21].
Kaliumgerelateerde afgifte werd gebruikt in combinatie met subcutane injecties van amfetamine of zoutoplossing. Drie referentiepieken vergelijkbaar in amplitude werden geproduceerd, 10 min. Van elkaar. Vijf minuten na de laatste referentiepiek kregen ratten ofwel 2 mg / kg amfetamine of de equivalente hoeveelheid zoutoplossing (1 ml / kg) en na een andere 5 min-afgifte werd elke 10 min opnieuw opgewekt, met pieken bij 5, 15, 25 , 35, 45, 55 en 65 min. Na de systemische injectie, zie Figuur 2A voor een representatief spoor. De dosis amfetamine werd gekozen op basis van gedragseffecten in motoriek en zelftoedieningsstudies [22]-[24].
Figuur 2. Representatieve sporen.
A) Een representatief spoor van de oxidatiestroom voor een rat op postnatale dag 28 die amfetamine ontvangt en B) een close-up van de tweede referentiepiek voor hetzelfde dier, die laat zien hoe amplitude en T80 werden berekend. Amp = amplitude, Base = baseline, Ref = referentie.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002
Verificatie van plaatsing van elektroden en uitsluitingen.
De elektroden werden afgesneden en op hun plaats gelaten na het voltooide experiment en de hersenen werden bevroren. De plaatsing werd geverifieerd door het snijden van de bevroren hersenen. Van de 12-dieren op PND28 is 1 uitgesloten vanwege verkeerde plaatsing en 2 vanwege opnamefouten. Voor de 12-dieren op PND 42 werd 1-dier uitgesloten vanwege verkeerde plaatsing. Voor de 16-dieren op PND 70 werden 3 uitgesloten vanwege opnamefouten. Voor de 16 ethanol-drinkende dieren op PND 70 werden 2 uitgesloten vanwege opnamefouten. Opnamefouten zijn onder meer verstopping van de pipet en elektrische storingen zoals stroomuitval en verstoringen van de algemene stroomtoevoer naar de opname-eenheid.
Gegevensanalyse.
De maximale amplitude van de opgeroepen pieken en de tijd dat de piek afnam tot 80% van de amplitude (T80) werden berekend met behulp van de FAST Analysis-softwareversie 4.4 (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, VS), zie Figuur 2B voor een representatief spoor. De drie referentiepieken werden gemiddeld en het percentage van deze pieken werd berekend voor de pieken na injectie. Voor statistische analyse werd variantieanalyse met herhaalde metingen (ANOVA) gebruikt om chronoamperometrische gegevens in de tijd te vergelijken tussen leeftijden of drinkgroepen en behandeling (zoutoplossing of amfetamine), gevolgd door Fisher's least significant difference (LSD) post-hoc-test. Voor gegevens over de inname van ethanol, die normaal niet werden verdeeld, werd Friedman ANOVA gebruikt. Statistische analyses werden uitgevoerd met Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, VS). De verschillen werden als statistisch significant beschouwd bij p <0.05.
Resultaten
Leeftijd-afhankelijke effecten
Verschillen in referentie-amplituden tussen de leeftijdsgroepen worden getoond in Figuur 3. Een ANOVA met herhaalde metingen die leeftijd en tijd met elkaar vergelijkt, toonde een hoofdeffect van leeftijd [F (2,22) = 5.81; p = 0.009], maar geen effect van de tijd [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] of een interactie-effect tussen tijd en leeftijd [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].
Figuur 3. Referentie piekamplitudes in verschillende leeftijden.
Amplitudes (µM) (gemiddelde ± SEM) van de drie referentiepieken vóór behandeling met amfetamine of zoutoplossing in de drie leeftijdsgroepen; postnatale dag (PND) 28, 42 en 70. ** p <0.01.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003
Geen effecten van leeftijd [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], tijd [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] of tijd en leeftijd [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] gevonden voor de referentie T80-waarden. De gemiddelde ± standaardfout van de gemiddelde (SEM) -referentie T80-waarden waren 17.3 ± 1.3 voor de PND 28, 19.5 ± 0.9 voor de PND 42 en 20.5 ± 1.0 voor de PND70.
Verschillen tussen de leeftijdsgroepen in amplitude-respons op amfetamine worden weergegeven in Figuur 4A-C. Behandeling met amfetamine resulteerde in hoofdeffecten van leeftijd [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], behandeling [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] en tijd [F (6,156) = 3.32; p = 0.004], en interactie-effecten tussen tijd en leeftijd [F (12,156) = 2.23; p = 0.01], tijd en behandeling [F (6,156) = 4.20; p <0.001], maar geen interactie tussen leeftijd en behandeling [F (2,26) = 2.37; p = 0.11] of tijd, leeftijd en behandeling [F (12,156) = 0.77; p = 0.68].
Figuur 4. Amplitudes en T80-responsen in de tijd in verschillende tijdperken.
Reacties in de tijd na subcutane (sc) injecties van zoutoplossing of amfetamine, als percentage van referentiewaarden (gemiddelde ± SEM), voor de amplitudes op A) postnatale dag (PND) 28, B) PND 42 en C) PND 70, en voor de T80-waarden op D) PND 28, E) PND 42 en F) PND 70. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 vergeleken met controles met zoutoplossing, #p <0.05 vergeleken met het equivalente tijdpunt op PND 42, ° p <0.05, ° ° p <0.01, ° ° ° p <0.001 vergeleken met het equivalente tijdpunt op PND 70, §p <0.05, §§p <0.01, §§§p <0.001 vergeleken met het equivalente tijdpunt op PND 28.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004
De T80-respons op amfetamine wordt weergegeven in Figuur 4D-E. Er was geen hoofdeffect van leeftijd [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], maar er waren effecten van behandeling [F (1,25) = 26.52; p <0.001], tijd [F (6,150) = 7.70; p <0.001] en een interactie-effect van tijd en behandeling [F (6,150) = 12.29; p <0.001]. Er was geen interactie tussen leeftijd en behandeling [F (2,25) = 1.29; p = 0.29], tijd en leeftijd [F (12,150) = 0.66; p = 0.78] en een trend naar een interactie tussen tijd, leeftijd en behandeling [F (12,150) = 1.60; p = 0.098].
Vrijwillige alcoholconsumptie voor adolescenten
Ethanolinname gegevens voor de 14 ratten die werden gebruikt in de chronoamperometrische opnamen zijn weergegeven in Tabel 1. Een Friedman-ANOVA vertoonde geen significante verschillen in inname in de loop van de tijd, hoewel er een trend was [χ2 = 9.80; p = 0.08] naar verschillen die werden veroorzaakt door de inname tijdens de tweede week (PND 35-37), die iets hoger was dan de volgende weken. Een Friedman ANOVA van de voorkeur vertoonde een toename in de tijd [χ2 = 19.7; p = 0.001], voornamelijk als gevolg van stijgingen gedurende de eerste drie weken, zie Tabel 1.
Tabel 1. De mediaan, minimum en maximum alcoholinname (g / kg / 24 h) en voorkeur (%) voor de zes weken alcoholtoegang en de mediaan, minimum en maximum cumulatieve inname (g) na de 18-sessies.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001
Verschillen in referentie-amplituden tussen de ethanol- en water-drinkende groepen worden getoond in Figuur 5. Een ANOVA met herhaalde metingen waarbij de drinkgroep en de tijd werden vergeleken, toonde een hoofdeffect aan van de drinkgroep [F (1,17) = 16.22; p <0.001], maar geen effect van tijd [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] of enig interactie-effect tussen tijd en drinkgroep [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].
Figuur 5. Referentie piekamplitudes in dieren die water of ethanol drinken.
Amplitudes (µM) (gemiddelde ± SEM) van de drie referentiepieken vóór behandeling met amfetamine of zoutoplossing in de water- en ethanoldrinkende groepen. ** p <0.01, *** p <0.001.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005
Geen effecten van drinkgroep [F (1,18) = 0.04; p = 0.85], tijd [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] of tijd- en drinkgroep [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] gevonden voor de referentie T80-waarden. De gemiddelde ± SEM-referentie T80-waarden waren 20.5 ± 1.0 voor de waterdrinkende ratten en 19.1 ± 1.3 voor de ethanoldrinkende ratten.
De respons op amfetamine in de ethanol- en waterdrinkende groepen is weergegeven in Figuur 6. Voor de amplitudes, zoals weergegeven in Figuur 6A, er was een trend naar een effect van de behandeling [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] en er was een hoofdeffect van de tijd [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], maar geen effect van drinkgroep [F (1,19) = 0.39; p = 0.54] of alle interactie-effecten tussen behandeling en drinkgroep [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] of tijd en behandeling [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], tijd en drinkgroep [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] of tijd, behandeling en drinkgroep [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].
Figuur 6. Amplitudes en T80-responsen in de loop van de tijd bij dieren die water of ethanol drinken.
Reacties na verloop van tijd na subcutane (sc) injecties van zoutoplossing of amfetamine, als percentage van referentiewaarden (gemiddelde ± SEM), voor de A) amplitudes en B) T80-waarden in de water (W) - of ethanol (E) -drinkgroepen . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 vergeleken met controles met zoutoplossing.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006
Voor de T80-waarden, Figuur 6B, er was een hoofdeffect van de behandeling [F (1,19) = 17.35; p <0.001] en tijd [F (6,114) = 2.42; p = 0.03], en een interactie-effect tussen tijd en behandeling [F (6,114) = 10.28; p <0.001]. Er was geen effect van de drinkgroep [F (1,19) = 0.33; p = 0.57], of enig interactie-effect tussen behandeling en drinkgroep [F (1,19) = 0.76; p = 0.40], tijd en drinkgroep [F (6,114) = 1.66; p = 0.14], of tijd, behandeling en drinkgroep [F (6,114) = 1.75; p = 0.12].
Discussie
Leeftijd-afhankelijke effecten op dopamine-afgifte en -opname werden onderzocht onder basale omstandigheden en als reactie op amfetamine bij vroege en late adolescente, evenals bij volwassen ratten. De invloed van alcoholgebruik tijdens de adolescentie werd ook bestudeerd en is, voorzover ons bekend, de eerste studie die de afgifte en opname van adolescente ratten met vrijwillig drinken met een chronoamperometrische techniek onderzoekt.
Leeftijd-afhankelijke effecten
De leeftijdafhankelijke verschillen in referentie-amplitudes komen overeen met een eerdere studie met behulp van voltammetrie in combinatie met elektrische stimulatie, die aantoonde dat volwassen ratten bij stimulatie meer dopamine vrijgaven dan jonge ratten [12]. Het tijdstip voor adolescentie gebruikt door Stamford (1989) was ongeveer PND 30, maar sindsdien hebben onderzoeken aangetoond dat rond PND 40-45 pieken zijn in basale extracellulaire niveaus van dopamine [25]-[27] en dopaminereceptor D2 dichtheid [28], terwijl tyrosinehydroxylase-niveaus lager zijn dan zowel vroege adolescentie als volwassenheid [29]. De huidige studie omvatte daarom twee tijdpunten tijdens de adolescentie, PND 28 en PND 42, gelijk aan vroege en late adolescentie [11]. Amplitudes bij late adolescente dieren waren van gemiddelde tot amplitudes in de vroege adolescentie en volwassenheid, wat aangeeft dat ontwikkeling vanaf de adolescentie tot de volwassenheid een geleidelijke toename van de vrijkoming van dopamine in reactie op kaliumchloride in het dorsale striatum inhield. Dit komt overeen met meldingen van verhoogde extracellulaire niveaus van dopamine in de nucleus accumbens op volwassen leeftijd in vergelijking met adolescentie [30], [31]. Zoals eerder vermeld, vertonen sommige onderzoeken ook piekniveaus bij PND 45 [25]-[27] en ze kunnen worden verzoend met de huidige studie door middel van rapporten van verhoogde schietcijfers rond dezelfde PND [32], [33]. De huidige studie heeft geen basale extracellulaire niveaus gemeten en het is mogelijk dat een verhoogde brandsnelheid resulteert in verhoogde basale niveaus zonder enige piek in door kalium geïnduceerde afgifte. Bovendien bevat een van de onderzoeken die door kalium geïnduceerde extracellulaire niveaus in de nucleus accumbens laten zien rond PND 42 [25] in tegenstelling tot gegevens uit het dorsale striatum, uit Stamford (1989) en de huidige studie, die regionale verschillen aangeven.
De opnamemaat, T80, liet geen verschillen tussen de leeftijden in de huidige studie zien, terwijl Stamford (1989) ontdekte dat de opnamesnelheid hoger was bij volwassen ratten. Dit kan te wijten zijn aan methodologische verschillen in de mate van opname; T80 omvat zowel het lineaire als het kromlijnige deel van de curve, terwijl Stamford het lineaire deel van de curve gebruikte [34]. De concentraties bereikt in deze studie zijn slechts een tiende van de concentraties in de vorige studie en Vmax moet daarom niet worden bereikt. Het gebruik van het lineaire deel van de piekcurve om de opnamesnelheid onder deze omstandigheden te berekenen, zal alleen opnamesnelheden produceren die afhankelijk zijn van de amplituden [35]. T80 werd gekozen omdat het ook rekening houdt met het kromlijnige deel van de curve, waar de dopamineconcentraties lager zijn en gevoeliger zijn voor dopamine-opnameblokkers. [35], [36]. Natuurlijk is T80 ook afhankelijk van de amplitude, maar zoals te zien is in dit onderzoek, resulteren verschillen in amplitude niet automatisch in verschillen in T80, wat suggereert dat de verhouding van opname tot afgifte wordt verschoven naar opname bij de jongere dieren. Ondersteuning van de huidige bevindingen is een studie die kwantitatieve microdialyse gebruikte en geen verschillen aantrof in de extractiefractie, een indirecte maat voor de opnamesnelheid, in de nucleus accumbens van ratten bij PND 35, 45 en 60 [26].
De grotere door kalium opgewekte afgifte op volwassen leeftijd kan te wijten zijn aan een groter vrij te geven pool van dopamine [12] en er kunnen een aantal factoren bij betrokken zijn, zoals leeftijdafhankelijke verschillen in dopamine-synthese door tyrosine hydroxylase [29], [37]vesiculaire monoamine transporter-2 (VMAT-2) -bevattende blaasjes [38]en kinetica van de VMAT-2 [39], evenals het snoeien van de D2-receptor [28] en functie [40]. Deze factoren kunnen ook helpen bij het verklaren van de toegenomen amplitudes die na vroege adolescente dieren worden waargenomen na amfetamine. Nogmaals, de huidige gegevens komen overeen met gegevens die een grotere toename in dopamine-afgifte bij jonge dieren laten zien in vergelijking met volwassen dieren als reactie op nomifensine. [12] geeft aan dat ratten in de vroege adolescentie een proportioneel grotere opslagpool hebben, die kan worden vrijgegeven na stimulatie door psychoactieve stoffen. Dit wordt verder ondersteund door gegevens die een grotere toename in gestimuleerd extracellulair dopamine na amfetamine bij adolescente dieren laten zien [22]. Er zijn echter microdialyseonderzoeken die lagere extracellulaire niveaus van dopamine na amfetamine bij adolescenten laten zien in vergelijking met volwassenen. [30], [37], wat opnieuw onderstreept dat een mogelijkheid van toename in gestimuleerde afgifte niet noodzakelijkerwijs een verhoging van extracellulaire niveaus betekent en dat verschillende technieken aanvullende informatie kunnen toevoegen.
Er werden geen leeftijdafhankelijke effecten op T80 na amfetamine gevonden, wat erop wijst dat amfetamine vergelijkbare effecten heeft op de opname van dopamine in alle leeftijden. Dit wordt wederom ondersteund door de resultaten van Stamford (1989), die geen verschillen in de mate van opname blokkade na nomifensine tussen leeftijdsgroepen aantoont. Er zijn ook studies die suggereren dat leeftijdgerelateerde verschillen in de structuur en functie van de dopaminetransporteur verband houden met de cocaïnebindende site op de transporter, maar niet met de amfetamine-bindingsplaats. [22] wat erop zou kunnen wijzen dat er geen leeftijdsafhankelijke effecten van amfetamine bij opname bestaan. Er was echter een trend in de richting van een interactie tussen tijd, leeftijd en behandeling, wat suggereert dat ze in de loop van de tijd verschillend reageerden op amfetamine, afhankelijk van de leeftijd. Verdere studies die de opname door het gebruik van exogeen dopamine onderzoeken, kunnen ook helpen om de amplitude-afhankelijke opname van de transportfunctie te scheiden [41]-[43]. Studies in waakzame ratten zouden ook van belang zijn, omdat de huidige studie werd uitgevoerd onder verdoofde dieren. De gebruikte anesthesie was het barbituraat thiobutabarbital (Inactine), een positieve allostere modulator van gamma-aminoboterzuur (GABA) A-receptoren, die een verlengde en stabiele anesthesie bij ratten produceert. [44]. GABA kan verschillende effecten uitoefenen afhankelijk van de leeftijd en de geschiedenis van alcoholgebruik [45] en daarom kan de anesthesie interageren met leeftijd of behandeling en verstorende effecten veroorzaken. Er is echter aangetoond dat pentobarbital, een ander barbituraat, weinig effect heeft op de dopaminewaarden in het striatum. [46]. Bovendien werd in het huidige onderzoek de afgifte geïnduceerd met behulp van kaliumchloride en berustte niet op spontane gebeurtenissen, wat het belang van de GABAergische toon bij afgifte zou verminderen. Wat betreft de dopamine-opname zijn er meldingen dat barbituraten de opname van dopamine specifiek kunnen beïnvloeden [47], maar of er ook een interactie met leeftijd of behandeling zou kunnen zijn, is onduidelijk.
Vrijwillige alcoholconsumptie voor adolescenten
Vrijwillige alcoholconsumptie van adolescenten gedurende zes weken resulteerde in lagere referentie-amplituden in vergelijking met water-drinken controles. De amplitudes waren vergelijkbaar met die waargenomen bij vroege adolescente ratten. Aangezien de effecten werden waargenomen in amplitudes en niet in opnametijd, is het denkbaar dat alcohol invloed heeft op factoren die de vrij te geven pool van dopamine regelen in plaats van de dopaminetransporter en zijn er gegevens die onaangetaste opname ondersteunen na adolescente alcohol. [14]. Er zijn ook gegevens over microdialyse die wijzen op verhoogde extracellulaire niveaus van dopamine na blootstelling van adolescenten aan intraperitoneale alcoholinjecties [14], [27], [48]en dit is enigszins in tegenspraak met de huidige bevindingen van verminderd af te geven dopamine. Zoals eerder vermeld, kunnen verhoogde schietfrequenties een manier zijn om de microdialysegegevens te combineren met de huidige gegevens, maar er zijn geen studies om dit te ondersteunen. Verder zijn er onderzoeken die aantonen dat de wijze van alcoholblootstelling, dwz vrijwillig of gedwongen, verschillende effecten op de neurobiologie kan hebben [49].
Bij behandeling met amfetamine waren er geen significante verschillen tussen de alcohol- en water drinkende groepen in amplituden of T80. Er was echter een trend in de richting van een effect op de amplitudes, als gevolg van de toename van de alcoholconsumerende groep. Er is ook meer variatie in de reactie op amfetamine in de alcohol-drinkende groep, die het gevolg zou kunnen zijn van een variatie in alcoholinname, hoewel deze variatie niet gecorreleerd is aan de respons (gegevens niet getoond). Dit wijst ook op een beperking met deze studie, namelijk dat de bloedalcoholwaarden niet werden gemeten. Het onderzoek was gebaseerd op ongestoorde toegang voor 24 h en om de bloedalcoholwaarden te meten, moest de toegang beperkt zijn en had de stress bij het nemen van bloedmonsters het risico genomen om de inname van de dieren te verstoren. Aldus kunnen correlaties tussen respons en individuele bloedalcoholniveaus niet worden uitgesloten. De in dit onderzoek gepresenteerde gegevens over de inname zijn echter vergelijkbaar met andere studies, die neurobiologische effecten van alcohol tonen, waarbij Wistar-ratten in vergelijkbare leeftijden of innameparadigma's worden gebruikt[50]-[52]. Dit suggereert dat niet alleen personen die vatbaar zijn voor een hoge inname, maar ook bescheiden drinkers uit een dwarsdoorsnede van een algemene populatie, risico-veranderingen in de neurobiologie na vrijwillige alcoholconsumptie door adolescenten riskeren.
Geen verschillen in opnametijd na amfetamine suggereert dat adolescente alcohol geen effect heeft op de dopaminetransportfunctie als reactie op amfetamine, maar ook baat zou hebben bij onderzoek door toepassing van exogeen dopamine [41]-[43].
Verder zijn er twee interessante observaties gemaakt. Ten eerste zijn de referentieamplitudes na alcoholinname vergelijkbaar met die bij dieren aan het begin van de alcoholinnameperiode, dwz PND 28. Ten tweede is de grootte van de toename in amplitudes na amfetamine in de alcohol-drinkende dieren vergelijkbaar met de laat-adolescente ratten, dwz PND 42. Of deze bevindingen betrekking hebben op de veranderde ontwikkeling van de vrij te geven pool en de opslagpool van dopamine in de neuronen moet nog worden opgehelderd. Het huidige onderzoek bevatte geen groep volwassen alcoholdrinkratten, zodat er geen conclusies kunnen worden getrokken over de mogelijkheid van leeftijdsspecifieke effecten. Er zijn echter aanwijzingen voor leeftijdsspecifieke effecten in de verschillen tussen studies van adolescente aan alcohol blootgestelde ratten die niet-aangetaste dopamine-opname vertonen. [14] en studies van volwassen alcohol-blootgestelde ratten en apen die verhoogde opname vertonen, maar geen effecten op opgewekte dopamine-overloop [53], [54]. Voor toekomstige studies zou het daarom van groot belang zijn om alcoholblootstelling en de mechanismen achter het effect ervan in verschillende leeftijden te onderzoeken. Verder onderzoek naar factoren zoals tyrosinehydroxylase, dopaminereceptor-dichtheid en -functie en vesiculaire monoamino-transporter kan helpen enig licht te werpen op mogelijke leeftijdsspecifieke alcoholeffecten op de vrij te geven pool en de opslagpool van dopamine. Voorzover ons bekend zijn deze factoren niet onderzocht na adolescente alcohol.
Conclusie
De gegevens tonen een geleidelijke toename van de geëvoceerde dopamine-overloop met de leeftijd, ter ondersteuning van eerdere studies suggereren dat de pool van af te geven dopamine toeneemt met de leeftijd. Daarentegen werd in reactie op amfetamine een geleidelijke afname van de opgeroepen overstroming met ouderdom waargenomen, die een proportioneel grotere opslagpool van dopamine bij jongere dieren ondersteunde, waardoor ze potentieel gevoeliger werden voor dopamine-afgevende geneesmiddelen. De alcoholconsumptie van adolescenten resulteerde in een overstroming die lager was dan in controles waarbij water werd gedronken. Dit duidt erop dat alcohol invloed heeft op de vrij te geven pool van dopamine en dit kan gevolgen hebben voor de kwetsbaarheid voor verslaving en andere psychiatrische diagnoses met betrekking tot het dopaminesysteem in het dorsale striatum.
Dankwoord
De auteurs willen mevrouw Marita Berg bedanken voor technische assistentie en Dr. Martin Lundblad voor methodologische discussies.
Bijdragen van auteurs
Bedacht en ontwierp de experimenten: SP IN. Voer de experimenten uit: SP. Analyse van de gegevens: SP IN. Schreef de krant: SP.
Referenties
Referenties
- 1. Arnett J (1992) Roekeloos gedrag in de adolescentie - een ontwikkelingsperspectief. Developmental Review 12: 339-373.
doi: 10.1016/0273-2297(92)90013-r - 2. Yamaguchi
K, Kandel DB (1984) Patronen van drugsgebruik van adolescentie tot jong
volwassenheid: II. Volgorde van progressie. Am J Public Health 74: 668-672.
doi: 10.2105 / ajph.74.7.668 - 3. Degenhardt
L, Chiu WT, Conway K, Dierker L, Glantz M, et al. (2009) Is het
'gateway' er toe doen? Associaties tussen de volgorde van initiatie van het gebruik van drugs
en de ontwikkeling van drugsverslaving in de Nationale Comorbiditeitsstudie
Replicatie. Psychol Med 39: 157-167.
doi: 10.1017 / s0033291708003425 - 4. Anthony JC, Petronis KR (1995) Vroegtijdig gebruik van drugs en risico op latere drugsproblemen. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 40: 9-15.
doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3 - 5. Grant
BF, Dawson DA (1997) Leeftijd bij aanvang van alcoholgebruik en de associatie ervan
met DSM-IV alcoholmisbruik en afhankelijkheid: resultaten van de National
Longitudinale alcohol epidemiologische enquête. J Subst Abuse 9: 103-110.
doi: 10.1016/s0899-3289(97)90009-2 - 6. DeWit
DJ, Adlaf EM, Offord DR, Ogborne AC (2000) Leeftijd bij het eerste alcoholgebruik: a
risicofactor voor de ontwikkeling van alcoholstoornissen. Am J Psychiatry
157: 745-750.
doi: 10.1176 / appi.ajp.157.5.745 - 7. Crews
F, He J, Hodge C (2007) Corticale ontwikkeling van adolescenten: een kritieke
periode van kwetsbaarheid voor verslaving. Pharmacol Biochem Behav 86:
189-199.
doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001 - 8. Di
Chiara G, Imperato A (1988) Geneesmiddelen die bij voorkeur door mensen worden misbruikt
verhoging van synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van
vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.
doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 - 9. Koob GF, Volkow ND (2010) Neurocircuit of verslaving. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.
doi: 10.1038 / npp.2009.110 - 10. Everitt
BJ, Robbins TW (2013) Van de ventrale naar de dorsale striatum:
Uitdiepende meningen over hun rol in drugsverslaving. Neurosci Biobehav Rev. - 11. Spear LP (2000) De hersenen van adolescenten en aan leeftijd gerelateerde gedragsuitingen. Neurosci Biobehav Rev 24: 417-463.
doi: 10.1016/s0149-7634(00)00014-2 - 12. Stamford
JA (1989) Ontwikkeling en veroudering van het nigrostriatale dopaminenatrium
systeem bestudeerd met snelle cyclische voltammetrie. J Neurochem 52: 1582-1589.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09212.x - 13. kader
EM, Adriani W, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG, et al. (2011)
Neurobehavelijke aanpassingen aan methylfenidaat: de kwestie van vroeg
adolescent blootstelling. Neurosci Biobehav Rev 35: 1722-1739.
doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.02.011 - 14. Badanich
KA, Maldonado AM, Kirstein CL (2007) Chronische ethanolblootstelling tijdens
adolescentie verhoogt basale dopamine in de nucleus accumbens septi
tijdens de volwassenheid. Alcohol Clin Exp Res 31: 895-900.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00370.x - 15. Sahr
AE, Thielen RJ, Lumeng L, Li TK, McBride WJ (2004) Langdurig
veranderingen van het mesolimbische dopamine-systeem na peri-adolescente
ethanol drinken door alcohol-prefererende ratten. Alcohol Clin Exp Res 28:
702-711.
doi: 10.1097 / 01.alc.0000125344.79677.1c - 16. Littrell
OM, Pomerleau F, Huettl P, Surgener S, McGinty JF, et al .. (2012)
Verbeterde dopaminetransportactiviteit bij Gdnf op middelbare leeftijd heterozygoot
muizen. Neurobiol Aging 33: 427 e421-414. - 17. Gerhardt
GA, Hoffman AF (2001) Effecten van opnamemediasamenstelling op de
reacties van met Nafion gecoate koolstofvezel micro-elektroden gemeten met behulp van
hogesnelheidchrono-amperometrie. J Neurosci-methoden 109: 13-21.
doi: 10.1016/s0165-0270(01)00396-x - 18. Lundblad
M, af Bjerken S, Cenci MA, Pomerleau F, Gerhardt GA, et al. (2009)
Chronische intermitterende L-DOPA-behandeling induceert veranderingen in dopamine
vrijlating. J Neurochem 108: 998-1008.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05848.x - 19. Paxinos G, Watson C (2007) De hersenen van ratten in stereotaxische coördinaten. New York: Academic Press.
- 20. Sherwood
NM, Timiras PS (1970) Een stereotaxische atlas van de zich ontwikkelende hersenen van de rat.
Berkeley ,: University of California Press. 209 p. (p. 214-203 illus.) p. - 21. Friedemann
MN, Gerhardt GA (1992) Regionale effecten van veroudering op dopaminerge effecten
functie in de Fischer-344-rat. Neurobiol Aging 13: 325-332.
doi: 10.1016/0197-4580(92)90046-z - 22. Wandelaar
QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S, et al. (2010) dopamine
opname remmers, maar niet dopamine-releasers veroorzaken grotere toenames in
motorisch gedrag en extracellulair dopamine bij adolescente ratten dan in
volwassen mannelijke ratten. J Pharmacol Exp Ther 335: 124-132.
doi: 10.1124 / jpet.110.167320 - 23. haken
MS, Jones GH, Neill DB, Justice JB Jr (1992) Individuele verschillen in
amfetamine sensibilisatie: dosisafhankelijke effecten. Pharmacol Biochem
Gedrag 41: 203-210.
doi: 10.1016/0091-3057(92)90083-r - 24. Dellu
F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996) Opzoek naar woorden in
ratten - biobehaviorale kenmerken en mogelijke relatie met de
sensatiezoekende eigenschap bij de mens. Neuropsychobiology 34: 136-145.
doi: 10.1159 / 000119305 - 25. Nakano
M, Mizuno T (1996) Leeftijdsgebonden veranderingen in het metabolisme van
neurotransmitters in rattenstriatum: een microdialyseonderzoek. Mech Aging
Dev 86: 95-104.
doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5 - 26. Badanich
KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006) Adolescenten verschillen van volwassenen in
door cocaïne geconditioneerde plaatsvoorkeur en cocaïne-geïnduceerde dopamine in de
nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol 550: 95-106.
doi: 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034 - 27. Philpot
RM, Wecker L, Kirstein CL (2009) Herhaalde ethanolblootstelling tijdens
adolescentie verandert het ontwikkelingspad van dopaminerge output
van de nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci 27: 805-815.
doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2009.08.009 - 28. Teicher
MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr (1995) Bewijs voor dopaminereceptor
snoeien tussen adolescentie en volwassenheid in striatum maar niet in de kern
accumbens. Brain Res Dev Brain Res 89: 167-172.
doi: 10.1016/0165-3806(95)00109-q - 29. Mathews
IZ, Waters P, McCormick CM (2009) Veranderingen in hyporesponsiveness to
acute amfetamine en leeftijdsverschillen in tyrosine hydroxylase
immunoreactiviteit in de hersenen gedurende de adolescentie bij mannelijke en vrouwelijke ratten.
Dev Psychobiol 51: 417-428.
doi: 10.1002 / dev.20381 - 30. Laviola
G, Pascucci T, Pieretti S (2001) Striatal dopamine overgevoeligheid voor
D-amfetamine in periadolescente maar niet in volwassen ratten. Pharmacol Biochem
Gedrag 68: 115-124.
doi: 10.1016/s0091-3057(00)00430-5 - 31. Gazzara
RA, Andersen SL (1994) De ontogenese van apomorfine-geïnduceerde veranderingen
van neostriatale dopamine-afgifte: effecten op door kalium opgewekte afgifte.
Neurochem Res 19: 339-345.
doi: 10.1007 / bf00971583 - 32. McCutcheon JE, Marinelli M (2009) Leeftijd is belangrijk. Eur J Neurosci 29: 997-1014.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06648.x - 33. Wong
WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M (2013) Adolescenten
zijn meer vatbaar voor cocaïneverslaving: gedragsstoornissen en
elektrofysiologisch bewijs. J Neurosci 33: 4913-4922.
doi: 10.1523 / jneurosci.1371-12.2013 - 34. Stamford
JA, Kruk ZL, Millar J, Wightman RM (1984) Striatale dopamine-opname in
de rat: in vivo analyse door snelle cyclische voltammetrie. Neurosci Lett 51:
133-138.
doi: 10.1016/0304-3940(84)90274-x - 35. Wightman
RM, Zimmerman JB (1990) Beheersing van de extracellulaire concentratie van dopamine
in striatum van de rat door impulsstroom en opname. Brain Res Brain Res Rev 15:
135-144.
doi: 10.1016/0165-0173(90)90015-g - 36. Zahniser
NR, Dickinson SD, Gerhardt GA (1998) Hoge snelheid chronoamperometrisch
elektrochemische metingen van dopamineklaring. Methoden Enzymol 296:
708-719.
doi: 10.1016/s0076-6879(98)96050-5 - 37. Matthews
M, Bondi C, Torres G, Moghaddam B (2013) Gereduceerd presynaptisch dopamine
activiteit in adolescente dorsale striatum. Neuropsychopharmacology 38:
1344-1351.
doi: 10.1038 / npp.2013.32 - 38. Truong
JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Johnson-Davis KL, et al. (2005)
Leeftijdsafhankelijke methamfetamine-geïnduceerde veranderingen in vesiculaire monoamine
transporter-2-functie: implicaties voor neurotoxiciteit. J Pharmacol Exp
Ther 314: 1087-1092.
doi: 10.1124 / jpet.105.085951 - 39. Volz
TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2009)
Leeftijd-afhankelijke verschillen in dopaminetransporter en vesiculaire
monoamine transporter-2 functie en hun implicaties voor
methamfetamine neurotoxiciteit. Synapse 63: 147-151.
doi: 10.1002 / syn.20580 - 40. Benoit-Marand
M, O'Donnell P (2008) D2 dopaminemodulatie van corticoaccumbens
veranderingen in de synaptische respons tijdens de adolescentie. Eur J Neurosci 27:
1364-1372.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06107.x - 41. Cass
WA, Gerhardt GA (1995) In vivo beoordeling van dopamine-opname bij ratten
mediale prefrontale cortex: vergelijking met dorsale striatum en nucleus
accumbens. J Neurochem 65: 201-207.
doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010201.x - 42. Cass
WA, Zahniser NR, Flach KA, Gerhardt GA (1993) Klaring van exogeen
dopamine in dorsale striatum van de rat en nucleus accumbens: rol van
metabolisme en effecten van lokaal toegepaste opname-remmers. J Neurochem
61: 2269-2278.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb07469.x - 43. Molenaar
EM, Pomerleau F, Huettl P, Russell VA, Gerhardt GA, et al. (2012) Het
spontaan hypertensieve en Wistar Kyoto-ratmodellen van ADHD-expositie
subregionale verschillen in dopamine-afgifte en -opname in het striatum
en nucleus accumbens. Neurofarmacologie 63: 1327-1334.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.020 - 44. Fish RE (2008) Anesthesie en analgesie bij laboratoriumdieren. San Diego: Academische pers.
- 45. Silveri
MM (2014) Bijdragen van GABA aan alcoholreactiviteit tijdens
adolescentie: inzichten uit preklinische en klinische onderzoeken. Pharmacol
Ther. - 46. Semba
K, Adachi N, Arai T (2005) Facilitering van serotonergische activiteit en
geheugenverlies bij ratten veroorzaakt door intraveneuze anesthetica. Anesthesiologie 102:
616-623.
doi: 10.1097 / 00000542-200503000-00021 - 47. Keita
H, Lecharny JB, Henzel D, Desmonts JM, Mantz J (1996) Is remming van
dopamine-opname relevant voor de hypnotiserende werking van iv-anesthetica? Br
J Anaesth 77: 254-256.
doi: 10.1093 / bja / 77.2.254 - 48. Paas-
M, Boix J, Felipo V, Guerri C (2009) Herhaalde toediening van alcohol
tijdens de adolescentie veroorzaakt veranderingen in de mesolimbische dopaminerge en
glutamaterge systemen en bevordert de alcoholinname bij de volwassen rat. J
Neurochem 108: 920-931.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05835.x - 49. Spanagel R (2003) Onderzoek naar alcoholverslaving: van diermodellen tot klinieken. Best Practices Res Clin Gastroenterol 17: 507-518.
doi: 10.1016/s1521-6918(03)00031-3 - 50. Adermark
L, Jonsson S, Ericson M, Soderpalm B (2011) Intermitterende ethanol
consumptie drukt endocannabinoïde-signalering in het dorsolaterale in
striatum van de rat. Neurofarmacologie 61: 1160-1165.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.014 - 51. García-Burgos
D, González F, Manrique T, Gallo M (2009) Patronen van ethanolinname in
preadolescent, adolescente en volwassen Wistar-ratten onder overname,
onderhoud en terugval-achtige omstandigheden. Alcoholisme: Klinisch en
Experimenteel onderzoek 33: 722-728.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00889.x - 52. Steensland
P, Fredriksson I, Holst S, Feltmann K, Franck J, et al. (2012) Het
monoamine-stabilisator (-) - OSU6162 verzwakt vrijwillige ethanolinname en
ethanol-geïnduceerde dopamine-output in nucleus accumbens. Biol Psychiatry
72: 823-831.
doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.018 - 53. Budygin
EA, John CE, Mateo Y, Daunais JB, Friedman DP, et al. (2003) Chronisch
ethanolblootstelling verandert presynaptische dopaminefunctie in het striatum van
apen: een voorstudie. Synapse 50: 266-268.
doi: 10.1002 / syn.10269 - 54. Budygin
EA, Oleson EB, Mathews TA, Lack AK, Diaz MR, et al. (2007) Effecten van
chronische blootstelling aan alcohol bij de opname van dopamine in rattenkern accumbens en
caudate putamen. Psychopharmacology (Berl) 193: 495-501.
doi: 10.1007/s00213-007-0812-1
;
