bron
Het Sackler Instituut voor Ontwikkelings Psychobiologie, Weill Medical College van Cornell University, New York, New York 10021, VS. [e-mail beveiligd]
Abstract
De adolescentie wordt gekenmerkt door risicogedrag dat tot fatale gevolgen kan leiden. Deze studie onderzocht de neurobiologische ontwikkeling van neurale systemen die betrokken zijn bij beloningszoekend gedrag. Zevenendertig deelnemers (7-29 jaar) werden gescand met behulp van gebeurtenisgerelateerde functionele magnetische resonantiebeeldvorming en een paradigma dat beloningswaarden parametrisch manipuleerde. De resultaten laten een overdreven accumbens-activiteit zien, in vergelijking met prefrontale activiteit bij adolescenten, vergeleken met kinderen en volwassenen, die leek te worden aangedreven door verschillende tijdsverlopen van ontwikkeling voor deze regio's. Accumbens-activiteit bij adolescenten leek op die van volwassenen in zowel de mate van activiteit als de gevoeligheid voor beloningswaarden, hoewel de omvang van de activiteit overdreven was. Daarentegen leek de mate van orbitale frontale cortex-activiteit bij adolescenten meer op die van kinderen dan bij volwassenen, met minder focale activiteitspatronen. Deze bevindingen suggereren dat volwassen wordende subcorticale systemen onevenredig geactiveerd worden in vergelijking met later volwassen wordende top-down controlesystemen, waardoor de actie van de adolescent wordt beïnvloed naar onmiddellijke winst op lange termijn.
Introductie
Het begin van middelenmisbruik komt vaak voor tijdens de verhoogde risicobereidingsperiode van de adolescentie (Silveri et al., 2004). Er is tot op heden weinig bekend over neurobiologische factoren die adolescenten vatbaar kunnen maken voor een toename van het risicogedrag. Bij volwassenen zijn mesolimbische regio's betrokken bij beloning (Knutson et al., 2001; Elliott et al., 2003; McClure et al., 2004), risico nemen (Kuhnen en Knutson, 2005) en verslaving (Hyman en Malenka, 2001; Volkow et al., 2004), maar er is minder bekend over de ontwikkeling van deze systemen. Het doel van deze studie was om de hypothese te testen dat adolescentie een ontwikkelingsperiode is van verhoogde responsiviteit ten opzichte van jeugd en volwassenheid. We onderzochten in het bijzonder of verschillen in de ontwikkeling van subcorticale [bijvoorbeeld nucleus accumbens (NAcc)] ten opzichte van prefrontale [bijvoorbeeld orbitale frontale cortex (OFC)] regio's deze ontwikkelingsperiode kunnen karakteriseren om de toename in risicogedrag te helpen verklaren .
Adolescentie wordt gekenmerkt door voortdurende structurele en functionele ontwikkeling van frontostriatale circuits die betrokken zijn bij gedragsregulatie. Periadolescente ratten vertonen toenames in beloningsgerelateerde dopaminetransmissie in het striatum (Laviola et al., 1999) en niet-humane primaten vertonen een verhoogde dopaminerge innervatie in de prefrontale cortex (PFC) (Rosenberg en Lewis, 1994, 1995). Humane beeldvormende onderzoeken laten veranderingen in het frontostriatale gebied zien (Giedd et al., 1999; Sowell et al., 1999; Casey et al., 2005) die parallel lijken te lopen met verhoogde cognitieve controle (Casey et al., 1997; Rubia et al., 2000; Luna et al., 2001; Luna en Sweeney, 2004; Steinberg, 2004). Deze veranderingen lijken activeringsverschuivingen van prefrontale regio's te laten zien van diffuse naar meer focale rekrutering in de tijd (Casey et al., 1997; Bunge et al., 2002; Moses et al., 2002; Durston et al., 2006). Neuroimaging-onderzoeken kunnen het mechanisme van dergelijke ontwikkelingsveranderingen (bijv. Synaptisch snoeien, myelinatie) niet definitief karakteriseren. Deze volume- en structurele veranderingen kunnen echter een weerspiegeling zijn van de verfijning en afstemming van wederzijdse projecties uit deze hersengebieden tijdens rijping. Dus deze interpretatie is alleen speculatief.
Onlangs zijn neuroimaging-onderzoeken begonnen om beloningsgerelateerde verwerking bij adolescenten te onderzoeken en hebben zij NAcc-activering getoond zoals aangetoond bij volwassenen (Bjork et al., 2004; May et al., 2004; Ernst et al., 2005). De resultaten waren echter gemengd over hoe adolescenten en volwassenen verschillen in activiteit. Deze onderzoeken waren vooral gericht op de regio van de accumbens in plaats van OFC bij het onderzoeken van veranderingen. Verder is er weinig aandacht besteed aan het karakteriseren van de ontwikkeling van NAcc en OFC vanaf de kindertijd tot de volwassenheid. Het volgen van deze ontwikkeling biedt extra beperkingen voor de vraag of veranderingen die tijdens de adolescentie zijn gemeld, specifiek zijn voor deze ontwikkelingsperiode of een weerspiegeling zijn van lineaire lineaire veranderingen.
Hier hebben we functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) gebruikt om gedrags- en neurale reacties te onderzoeken om manipulaties van waarde te belonen tijdens de ontwikkeling. We concentreerden ons op de NAcc en OFC, gegeven eerdere rapporten in dier (Hikosaka en Watanabe, 2000; Pecina et al., 2003), in beeld brengen (O'Doherty et al., 2001; Zald et al., 2004) en verslaving (Hyman en Malenka, 2001) studies waarin ze worden betrokken bij beloningsgerelateerd leren. Gebaseerd op knaagdiermodellen (Laviola et al., 1999; Speer, 2000) en eerdere beeldvorming (Ernst et al., 2005), veronderstelden we dat adolescenten in verhouding tot kinderen en volwassenen een overdreven accumbens-respons zouden vertonen die duidt op verfijnde focale activeringen in de accumbens gedurende deze periode, in overleg met minder mature activeringen in top-down PFC-regio's.
Materialen en methoden
Deelnemers.
Zestien kinderen (zeven vrouwen, gerijpt 7-11, met gemiddelde leeftijd van 9.8 jaar), 13 adolescenten (zes vrouwen; leeftijd 13-17, met gemiddelde leeftijd van 16 jaren) en 12 rechtshandige gezonde volwassenen (zes vrouwen; 23-29, met gemiddelde leeftijd van 25 jaar) nam deel aan het fMRI-experiment. Een afzonderlijke statistische analyse van de volwassen gegevens werd eerder gerapporteerd (Galvan et al., 2005). Drie kinderen en één adolescent werden uitgesloten van de analyse vanwege overmatige beweging (> 2 mm). De beweging was> 0.5 voxels (1.56 mm) in elke richting voor twee proefpersonen (een kind en een volwassene) die in de analyse waren opgenomen. Het elimineren van deze onderwerpen uit de analyse veranderde de resultaten niet en de verschillende leeftijdsgroepen verschilden niet significant in beweging in het vliegtuig (volwassenen: x = 0.48, y = 0.76, z = 0.49; adolescenten: x = 0.26, y = 0.58, z = 0.45; kinderen: x = 0.18, y = 0.76, z = 0.36). De proefpersonen hadden geen geschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen en elk gaf geïnformeerde toestemming (toestemming van de ouders en toestemming van kinderen voor adolescenten en kinderen) voor een protocol goedgekeurd door de Institutional Review Board van Weill Cornell Medical College van Cornell University. Het experiment met adolescenten en kinderen werd vóór het experiment gesimuleerd in een schijn-scanner, waarin ze werden blootgesteld aan de geluiden die ze tijdens het eigenlijke experiment zouden horen.
Experimentele taak.
Deelnemers werden getest met behulp van een aangepaste versie van een uit twee delen bestaande taak met vertraagde respons die eerder werd gebruikt in niet-menselijke primaten (Cromwell en Schultz, 2003) en eerder beschreven (Galvan et al., 2005) in een aan een gebeurtenis gerelateerd fMRI-onderzoek (Fig 1). In deze taak waren drie cues (gecompenseerd) gekoppeld aan een afzonderlijke beloningswaarde. De proefpersonen werden geïnstrueerd om hun wijsvinger of middelvinger in te drukken om aan te geven aan welke kant een keu verscheen wanneer daarom werd gevraagd en om zo snel mogelijk te reageren zonder fouten te maken.
Gedragsparadigma. Linkerpaneel, Drie cues werden elk gepaard met een afzonderlijke beloningswaarde (gecompenseerd over onderwerpen heen) die tijdens het experiment constant bleef. Rechter paneel, Het paradigma bestond uit een cue, respons en beloning die tijdelijk gescheiden waren in de tijd met de ITI van 12. Totale proeflengte was 20 s.
De stimulusparameters waren als volgt. Een van de drie cartoonbeelden van piraat werd gepresenteerd in pseudowillekeurige volgorde aan de linker- of rechterkant van een gecentreerde fixatie voor 1000 ms (Fig 1). Na een vertraging van 2000 ms, werden proefpersonen gepresenteerd met een antwoordprompt van twee schatkisten aan beide zijden van de fixatie (2000 ms) en kreeg de instructie om met hun rechterwijsvinger op een knop te drukken als de piraat zich aan de linkerkant van de fixatie bevond of hun rechter middelvinger als de piraat aan de rechterkant van de fixatie was. Na nog een vertraging van 2000 ms werd de feedback van een kleine, middelgrote of grote hoeveelheid munten gepresenteerd in het midden van het scherm (1000 ms). Elke piraat was geassocieerd met een duidelijk beloningsbedrag. Voor het begin van de volgende proef was er een intertriaal interval (ITI) van 12. Totale proeflengte was 20 s. Onderwerpen werden niet beloond als ze niet reageerden of als ze een fout maakten; in beide gevallen kregen ze een foutmelding op het moment dat ze normaal beloningsfeedback zouden ontvangen.
Onderwerpen waren gegarandeerd $ 50 voor deelname aan de studie en kregen te horen dat ze tot $ 25 meer konden verdienen, afhankelijk van de prestaties (zoals geïndexeerd door reactietijd en nauwkeurigheid) van de taak. Hoewel de beloningsbedragen duidelijk van elkaar verschilden, werd de exacte waarde van elke beloning niet aan het onderwerp bekendgemaakt, omdat proefpersonen tijdens pilootstudies meldden dat ze het geld na elke proef hadden geteld en we deze mogelijke afleiding wilden vermijden. Stimuli werden gepresenteerd met het geïntegreerde functionele afbeeldingssysteem (PST, Pittsburgh, PA) met behulp van een vloeibaar kristal display videodisplay in de boring van de magnetische resonantie (MR) scanner en een vezeloptische reactie-verzamelinrichting.
Het experiment bestond uit vijf series 18-proeven (zes elk van kleine, middelgrote en grote beloningsproeven), die elk 6 min. En 8 s duurden. Elke run had zes proeven met elke beloningswaarde die in willekeurige volgorde werd gepresenteerd. Aan het einde van elke run werden proefpersonen geïnformeerd over hoeveel geld ze tijdens die run hadden verdiend. De verdiende hoeveelheid was consistent voor alle onderwerpen en ze ontvingen allemaal een continu schema van versterking (beloond op 100% van de onderzoeken). Voordat het experiment werd gestart, werden de proefpersonen gewezen op het daadwerkelijke geld dat ze konden verdienen om de motivatie te waarborgen. Ze ontvingen gedetailleerde instructies die vertrouwd waren met de gebruikte stimuli. Onderwerpen werden bijvoorbeeld de drie cues en drie beloningsbedragen getoond die ze tijdens het experiment zouden zien. Hen werd niet verteld hoe de aanwijzingen verband hielden met de beloningen. We benadrukten nadrukkelijk dat er drie bedragen waren voor beloning, één klein, een ander medium en nog een ander groot. Deze bedragen zijn visueel duidelijk in het experiment, omdat het aantal munten in de stimuli toeneemt met toenemende beloning. Slechts één onderwerp kan de associatie tussen specifieke stimuli en beloningsbedragen verwoorden, wanneer deze expliciet wordt gevraagd over deze associatie tijdens de debriefing van het onderwerp aan het einde van het experiment.
Afbeeldingen verwerving.
Beeldvorming werd uitgevoerd met behulp van een 3T General Electric (Milwaukee, WI) MRI-scanner met behulp van een kwadratuur kopspoel. Functionele scans werden verkregen met behulp van een spiraal in en uit reeks (Glover en Thomason, 2004). De parameters omvatten het volgende: herhalingstijd (TR), 2000 ms; echo tijd (TE), 30 ms; 64 × 64 matrix; 29 5 mm kroonplaten; 3.125 × 3.125 mm resolutie in het vlak; flip, 90 ° voor 184-herhalingen, inclusief vier verworpen overnames aan het begin van elke run. Anatomische T1-gewogen scans in het vlak werden verzameld (TR, 500; TE, min; 256 × 256; gezichtsveld, 200 mm; 5 mm plakdikte) op dezelfde locaties als de functionele afbeeldingen naast een driedimensionaal gegevensverzameling van geretourneerde verwervelde terugroepactie met een hoge resolutie in stabiele beelden (TR, 25; TE, 5; 1.5 mm plakdikte; 124 segmenten).
Foto analyse.
Het softwarepakket Brainvoyager QX (Brain Innovations, Maastricht, Nederland) werd gebruikt om een random-effects-analyse van de beeldgegevens uit te voeren. Vóór de analyse werden de volgende voorbewerkingsprocedures uitgevoerd op de onbewerkte beelden: driedimensionale bewegingscorrectie voor het detecteren en corrigeren van bewegingen van kleine koppen door ruimtelijke uitlijning van alle volumes naar het eerste volume door rigide lichaamstransformatie, plakaftasttijdcorrectie (met behulp van sinc-interpolatie) ), lineaire trendverwijdering, high-pass temporele filtering om niet-lineaire afwijkingen van drie of minder cycli per tijdsverloop te verwijderen, en ruimtelijke gegevensafvlakking met behulp van een Gauss-kernel met een 4 mm volledige breedte op het halve maximum. Geschatte rotatie- en translatiebewegingen overschreden nooit 2 mm voor onderwerpen die in deze analyse zijn opgenomen. Functionele gegevens werden in overeenstemming gebracht met het anatomische volume door uitlijning van overeenkomstige punten en handmatige aanpassingen om een optimale passing te verkrijgen door visuele inspectie en werden vervolgens getransformeerd in Talairach-ruimte. Functionele voxels werden geïnterpoleerd uit de acquisitie voxel-afmeting van 48.83 mm3 tot een resolutie van 1 mm3 tijdens Talairach-transformatie. De NAcc en OFC werden gedefinieerd door Talairach-coördinaten in combinatie met verwijzing naar de Duvernoy-breinatlas (Talairach en Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999).
De eerste omnibus general linear model (GLM) -analyse omvatte alle onderwerpen en alle runs over de gehele proef (ten opzichte van de prothetische basislijn) om regio's te bepalen die gevoelig zijn voor beloning (NAcc en OFC). Om ervoor te zorgen dat statistische analyses werden uitgevoerd op dezelfde regio's voor elke leeftijdsgroep, werden afzonderlijke GLM-analyses uitgevoerd. Elke groep vertoonde activering in de NAcc en OFC op basis van een beloning versus baselinecontrast. Lokalisatie van deze regio's werd verder bevestigd voor elke groep afzonderlijk door Talairach-coördinaten in samenhang met verwijzing naar de Duvernoy-breinatlas (Talairach en Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999) zoals hierboven beschreven. Uit eerder methodologisch onderzoek is gebleken dat de stereotactische registratie en het tijdsverloop van de hemodynamische respons in de loop van de tijdperken die in het huidige onderzoek zijn getest, niet ongelijk zijn (Burgund et al., 2002; Kang et al., 2003). Volgende analyse en post hoc contrasten werden uitgevoerd op de regio's geïdentificeerd met deze initiële omnibus GLM voor alle groepen samen en vervolgens afzonderlijk voor elke groep. Als laatste werd een conjunctie-analyse uitgevoerd die de voxels identificeerde die over de drie groepen algemeen werden geactiveerd, in de NAcc en OFC (supplementaire Fig. 1, beschikbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal). De interessegebieden die worden geïdentificeerd in de conjunct-analyse overlappen met de interessante regio's die zijn geïdentificeerd met de oorspronkelijke GLM van de omnibus, en post hoc testen bevestigden soortgelijke effecten als die verkregen met de bovenstaande analyses.
In de analyse van de hele groep bestond het GLM van de omnibus uit alle runs voor de hele proef (5 werkt × 37 onderwerpen = 185 z-gegeneraliseerde functionele tijdvakken) en werd uitgevoerd met beloningsgrootheden als de primaire voorspeller. De voorspellers werden verkregen door convolutie van een ideale boxcar-respons (uitgaande van een waarde van 1 voor het volume van taakpresentatie en een volume van 0 voor de resterende tijdspunten) met een lineair model van de hemodynamische respons (Boynton et al., 1996) en gebruikt om de ontwerpmatrix van elk tijdsverloop in het experiment te bouwen. Alleen correcte proeven werden opgenomen en er werden afzonderlijke voorspellers gemaakt voor foutonderzoek. Het totale aantal correcte proeven voor elke groep was als volgt: 1130 voor kinderen (n = 13), 1061 voor adolescenten (n = 12) en 1067 voor volwassenen (n = 12). Het minder aantal onderzoeken voor kinderen werd gecorrigeerd door een extra kind te includeren.
Post hoc contrastanalyses werden vervolgens uitgevoerd op basis van t tests van de β-gewichten van voorspellers om een interessegebied in de NAcc en OFC te identificeren. Contrasten werden uitgevoerd met een analyse van willekeurige effecten. Tijdreeksen en procentuele veranderingen in het MR-signaal, over elk gegevenspunt van de gehele proef (18 s) ten opzichte van 2 s van fixatie voorafgaand aan het begin van de proef (totale duur van de proef was 20 s), werden berekend met behulp van event-gerelateerde middelen over aanzienlijk actieve voxels verkregen uit de contrastanalyses. De berekening van het aantal voxels gerekruteerd in elke regio per leeftijdsgroep was gebaseerd op de GLM-analyses uitgevoerd op elke hierboven beschreven groep.
Correcties voor meervoudige vergelijkingen waren gebaseerd op Monte Carlo-simulaties, die werden uitgevoerd met behulp van het AlphaSim-programma binnen AFNI (Cox, 1996), om geschikte contiguïteitdrempels te bepalen om een gecorrigeerd α-niveau van te bereiken p <0.01 (Forman et al., 1995) op basis van een zoekvolume van 450 mm3 voor de NAcc. Een gecorrigeerd α-niveau van p <0.05 in de OFC was gebaseerd op een zoekvolume van ∼25,400 mm3 (Forman et al., 1995). OFC-activering overleefde de strengere drempel van p <0.01 over groepen.a
Resultaten
Beeldvormingsresultaten
De omnibus GLM-analyse van de beeldgegevens identificeerde de NAcc [right (x = 6, y = 5, z = -2) en links (x = -8, y = 6, z = -2)] en rechts OFC (x = 46, y = 31, z = 1) afgebeeld in Figuur 2, A en C, met beloningswaarde als de primaire voorspeller, voor alle onderwerpen en runs van het experiment voor de gehele proef (18 s), ten opzichte van het intertriale interval van de 2 voorafgaand aan de start van de volgende proef (bijv. beloning versus basislijncontrast). Binnen deze regio's was er een belangrijk effect van de beloningswaarde (F(2,72) = 8.424; p = 0.001) (Fig 2B) in de NAcc, maar niet in de OFC (F(2,72) = 1.3; p = 0.44) (Fig 2D). Post hoc t testen op het belangrijkste effect van beloning voor de NAcc bevestigden significante verschillen tussen de grote en de kleine (t(36) = 4.35; p <0.001), groot en middelgroot (t(36) = 2.01; p <0.05), en middelgroot en klein (t(36) = 2.09; p <0.04) beloningen, met grotere activering voor grotere beloningen.
Lokalisatie van nucleus accumbens (A) en orbitale frontale cortex (C) activering om te belonen. Er was een belangrijk effect van beloningswaarde in de nucleus accumbens (B) [rechts (x = 6, y = 5, z = -2) en links (x = -8, y = 6, z = -2)] maar niet in de rechter laterale orbitale frontale cortex (x = 46, y = 31, z = 1) (D). Foutbalken geven SEM aan. Asterisks duiden op significante verschillen tussen klein en middelgroot, middelgroot en groot, en klein en groot.
Ontwikkelingsverschillen in omvang en mate van activiteit om te belonen
Omdat de focus van deze studie lag op hoe beloning de neurale rekrutering in de ontwikkeling beïnvloedt, onderzochten we ontwikkelingsverschillen in de omvang en omvang van accumbens en OFC-activiteit voor onderzoeken tot de grootste beloning. De omvang van de activiteit werd berekend als een procentuele verandering in MR-signaal gemiddeld over de eerste 18 s van de studie ten opzichte van het intertriële interval van fixatie onmiddellijk voorafgaand aan de proef (2 s), die gemiddeld was over het gehele experiment (90-trials = 900 scans). Deze berekening is voor elke groep uitgevoerd. De mate van activiteit werd berekend als het volume van activiteit (aantal voxels) over runs, per groep, met hetzelfde contrast.
Omvang van activiteit.
In de accumbens en OFC waren er significante ontwikkelingsverschillen in percentage verandering in het MR-signaal (F(2,22) = 6.47, p <0.01; F(2,22) = 5.02, p = 0.01, respectievelijk) (Fig 3A,B). In de accumbens lieten adolescenten de grootste signaalverandering zien. Post hoc testen bevestigden significante verschillen tussen adolescenten en kinderen (t(11) = 4.2; p = 0.03) en tussen adolescenten en volwassenen (t(11) = 5.5; p = 0.01) in grootte van accumbens-activiteit. In de OFC, post hoc testen bevestigden significante verschillen tussen kinderen en adolescenten (t(11) = 4.9; p = 0.01) en kinderen en volwassenen (t(11) = 3.99; p = 0.01). Zo vertoonden adolescenten verhoogde activiteit in de accumbens en dit patroon verschilde van dat in de OFC en van kinderen en volwassenen.
De omvang en omvang van accumbens en OFC-activiteit om te belonen. A, Adolescenten toonden overdreven procent verandering in MR-signaal tot grote beloning ten opzichte van kinderen en volwassenen in de accumbens. B, In de OFC hadden kinderen de grootste procentuele verandering in het MR-signaal ten opzichte van adolescenten en volwassenen. C, Kinderen toonden het grootste volume van activiteit in de accumbens ten opzichte van adolescenten en volwassenen. D, Kinderen en adolescenten toonden een grotere hoeveelheid activiteit in de OFC ten opzichte van volwassenen. Foutbalken geven SEM aan. Asterisken duiden significante activeringsverschillen aan tussen kinderen en adolescenten en adolescenten en volwassenen A; grotere activering bij kinderen ten opzichte van adolescenten en volwassenen in B; grotere hoeveelheid activiteit bij kinderen ten opzichte van adolescenten en volwassenen in C; en een groter volume van activiteit bij kinderen ten opzichte van adolescenten en adolescenten ten opzichte van volwassenen in D.
Omvang van de activiteit.
Er waren significante ontwikkelingsverschillen in de mate van activiteit in de accumbens (F(2,22) = 4.7; p <0.02) en OFC (F(2,22) = 5.01; p = 0.01). Post hoc testen bevestigden het grootste activiteitsvolume in de accumbens voor kinderen (503 ± 43 geïnterpoleerde voxels) ten opzichte van adolescenten (389 ± 71 geïnterpoleerde voxels) (t(22) = 4.2; p <0.05) en volwassenen (311 ± 84 geïnterpoleerde voxels) (t(22) = 3.4; p <0.05) (Fig 3C). Adolescenten en volwassenen verschilden niet (t(22) = 0.87; p = 0.31). Voor de OFC, kinderen (864 ± 165 geïnterpoleerd voxels) (t(22) = 7.1; p = 0.01) en adolescenten (671 ± 54) (t(22) = 5.8; p = 0.01) toonde de grootste mate van activiteit ten opzichte van volwassenen (361 ± 45 voxels) (Fig 3D), maar er waren geen significante verschillen tussen kinderen en adolescenten (t(22) = 1.8; p = 0.07). Dit patroon van activiteit weerspiegelt langdurige ontwikkeling van OFC ten opzichte van de NAcc (Fig 4, grafiek).
Genormaliseerde mate van activiteitsmeting voor de nucleus accumbens en OFC voor alle onderwerpen, gecorrigeerd voor de gemiddelde mate van activiteit (x - gemiddelde / gemiddelde) voor elke regio.
Ontwikkelingsverschillen in temporele verwerking van beloningswaarde
Om de differentiële veranderingen in neurale rekrutering tijdens het experiment te onderzoeken, onderzochten we het belangrijkste effect van en de interacties met de tijd (vroege, midden en late trials) op MR-signaalverandering in de NAcc of OFC. Het effect van tijd werd alleen waargenomen in de interactie van tijd per groep door beloning in de accumbens (F(8,136) = 3.08; p = 0.003) en minder robuust in de OFC (F(8,136) = 2.71; p = 0.02). Deze interactie werd voornamelijk gedreven door veranderingen die zich voordeden tijdens de late proeven van het experiment (voor veranderingen als een functie van vroege, midden en late trials, zie supplementaire Fig. 2, beschikbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal). Cijfers 5 en 6 de temporele verloop van de verandering in het MR-signaal weergeven als een functie van kleine, middelgrote en grote beloningswaarden voor late proeven per groep voor elke regio. Deze tijdreeksen laten een overdreven verandering zien in de accumbens-activiteit bij adolescenten ten opzichte van kinderen of volwassenen voor de kleine en grote beloningsproeven die ~5-6 s na de respons en het punt waarin alle drie leeftijdsgroepen een verandering in het MR-signaal vertonen. Dit patroon is grafisch geïllustreerd in Figuur 7 voor duidelijkheid (voor verandering in OFC-activiteit op dit tijdstip voor alle drie de leeftijdsgroepen, zie aanvullend Fig 3, verkrijgbaar bij www.jneurosci.org as aanvullend materiaal).
Temporele veranderingen in de nucleus accumbens als een functie van kleine, middelgrote en grote beloningswaarden voor late proeven van het experiment voor elke leeftijdsgroep. De grijze balken komen overeen met de punt (len) ~5-6 s na het antwoord. Foutbalken geven SEM aan. Asterisks duiden activeringsverschillen tussen groepen aan.
Temporele veranderingen in de orbitofrontale cortex als een functie van kleine, middelgrote en grote beloningswaarden voor late proeven van het experiment voor elke leeftijdsgroep. De grijze balken komen overeen met de punt (len) ~5-6 s na het antwoord. Foutbalken geven SEM aan. Asterisks duiden activeringsverschillen tussen groepen aan.
Procentuele verandering in MR-signaal ~5-6 s na de respons ten opzichte van de pretriale basislijn voor elke leeftijdsgroep, wat een overdreven verandering in accumbensactiviteit bij adolescenten ten opzichte van kinderen of volwassenen voor de kleine en grote beloningsproeven laat zien. Foutbalken geven SEM aan. Asterisks duiden activeringsverschillen tussen groepen aan.
Gedragsresultaten
De effecten van tijd op taak en beloningswaarde werden getest met een 5 (runs) × 3 (kleine, middelgrote en grote beloning) × 3 (groep) ANOVA voor de afhankelijke variabelen van de gemiddelde reactietijd voor correcte proeven en gemiddelde nauwkeurigheid. Er waren de belangrijkste effecten van beloningswaarde (F(2,72) = 9.51; p = 0.001) en groep (F(2,220) = 4.37; p = 0.02) en significante interacties van beloning in de tijd (F(8,288) = 4.176; p <0.001) en groepeer op beloning op tijd (F(16,272) = 3.01; p = 0.01) voor gemiddelde reactietijd. Het belangrijkste effect van beloning toonde aan dat, in alle onderwerpen, de gemiddelde reactietijden sneller waren tot de grootste beloning (gemiddeld, 515.47; SD, 178.75; t(36) = 3.8; p <0.001) ten opzichte van medium (gemiddeld 556.89; SD 180.53) of kleine beloning (gemiddeld 552.39; SD 180.35). De significante interactie van beloning door tijd werd voornamelijk gedreven door de drieweginteractie van groep na beloning door tijd. Volwassenen verschilden aan het einde van het experiment in gemiddelde reactietijd op alle drie de beloningswaarden (Fig 8). Adolescenten waren significant sneller voor de grote ten opzichte van de middelgrote en kleine beloningen zonder verschil tussen de gemiddelde en kleine beloningen. De kinderen vertoonden geen significante verschillen in gemiddelde reactietijd voor de kleine, middelgrote of grote beloningen. Er waren geen significante correlaties tussen gemiddelde reactietijd of nauwkeurigheid en accumbens of orbitofrontale activiteit.
Gedragsresultaten. Gemiddelde reactietijd als een functie van kleine, middelgrote en grote beloningswaarden worden getoond voor vroege, midden- en late proeven van het experiment voor elke leeftijdsgroep. Foutbalken geven SEM aan. Asterisken duiden op een langzamere reactietijd op kleine en middelgrote beloningen dan op klein bij adolescenten en een tragere reactietijd op klein ten opzichte van medium en medium dan op groot bij volwassenen.
Er waren geen significante effecten van beloning (F(2,72) = 0.26; p = 0.40), groep (F(2,220) = 0.73; p = 0.80), of tijd (F(4,476) = 0.57; p = 0.44) of interacties voor gemiddelde nauwkeurigheid. Alle onderwerpen hadden een hoge nauwkeurigheid over beloningswaarden (kinderen: klein, 96%; medium, 98%; groot 96%; adolescenten: klein, 98%; medium; 99%; groot; 99%; en volwassenen: klein; 98%; medium, 99%; large, 99%).
Discussie
Deze studie onderzocht gedrags- en neurale reacties op waardemanipulaties tijdens de ontwikkeling. Onze bevindingen ondersteunen onze hypothese dat adolescenten verschillen van kinderen en volwassenen in NAcc- en OFC-werving, regio's die eerder betrokken waren bij beloningsverwerking (Knutson et al., 2001) en verslaving (Volkow et al., 2004). Onze resultaten komen overeen met knaagdieren (Laviola et al., 2003) en eerdere ontwikkelingsbeelden (Ernst et al., 2005) studies van verbeterde accumbens-activiteit tijdens de adolescentie. Deze bevindingen suggereren dat verschillende ontwikkelingsroutes voor deze regio's verband kunnen houden met het verhoogde impulsieve en risicovolle gedrag dat tijdens deze ontwikkelingsperiode werd waargenomen.
Ontwikkelingsveranderingen in structuur en functie
Verbeterde accumbens-activiteit kwam overeen met een verfijnd patroon van activiteit voor adolescenten ten opzichte van kinderen, maar vergelijkbaar met volwassenen. Daarentegen toonden adolescenten dat meer diffuse OFC-wervingsacties meer op kinderen lijken dan op volwassenen. We interpreteren deze gegevens om te suggereren dat de ontwikkeling van het NAcc voorafgaand aan die van het OFC tijdens de adolescentie kan plaatsvinden. Langdurige ontwikkeling van prefrontale regio's, met een overgang van diffuse naar focale rekrutering is consistent met MRI-gebaseerde neuroanatomische (Sowell et al., 1999; 2003; Gogtay et al., 2004) en fMRI-onderzoeken (Casey et al., 1997, 2002; Brown et al., 2005, Durston et al., 2006) van prefrontale ontwikkeling (Casey et al., 2005).
Ontwikkelingsveranderingen in het volume van activiteit in frontostriatale regio's (Sowell et al., 1999) zijn interessant in het licht van bekende ontwikkelingsprocessen (bijv. dendritische arborisatie, synaptische snoei, myelinisatie) die zich tijdens deze periode voordoen. Noch fMRI noch MRI verschaffen echter een niveau van analyse waarmee het mechanisme van dergelijke veranderingen definitief kan worden gekarakteriseerd. De volumematen werden gedeeltelijk gebruikt om de interpretatie van grootteverschillen te beperken, maar we kunnen alleen speculeren dat onze veranderingen in volume en omvang van activiteit van de NAcc en OFC een verfijning van deze schakeling met ervaring en ontwikkeling weergeven.
Differentiële rekrutering van frontostriatale regio's is gemeld in verschillende ontwikkelingsfMRI-onderzoeken (Casey et al., 2002; Monk et al., 2003; Thomas et al., 2004). Doorgaans zijn deze bevindingen geïnterpreteerd in termen van onrijpe prefrontale gebieden in plaats van een onbalans tussen prefrontale en subcorticale regio's. Gezien het bewijs van prefrontale regio's bij het begeleiden van passende acties in verschillende contexten (Miller en Cohen, 2001) onvolgroeide prefrontale activiteit kan een juiste inschatting van toekomstige uitkomsten en beoordeling van risicovolle keuzes belemmeren, en zou dus minder invloed kunnen hebben op de waardering van beloningen dan de accumbens. Dit patroon komt overeen met eerder onderzoek dat een verhoogde subcorticale, in verhouding tot corticale activiteit vertoont, wanneer beslissingen worden beïnvloed door directe langetermijnwinsten (McClure et al., 2004). Bovendien is gebleken dat de accumbens-activiteit positief correleert met het daaropvolgende risicogedrag (Kuhnen en Knutson, 2005).
Beloningsgerelateerd leren over ontwikkeling
Eén doel van deze studie was het belonen van beloning over ontwikkeling te karakteriseren. Volwassenen toonden gedragsonderscheid aan de drie signalen, met de snelste reacties op de grote beloning. Adolescenten vertoonden minder discrete reacties en kinderen vertoonden weinig tot geen leren. Langzaam leren over ontwikkeling loopt parallel met de beeldresulaten van langdurige OFC-ontwikkeling die associatief leren tussen voorspellende gebeurtenissen en beloningsresultaten kan belemmeren. Deze interpretatie wordt ondersteund door dieren (Hikosaka en Watanabe, 2000; Chudasama en Robbins, 2003; Cetin et al., 2004; Hosokawa et al., 2005) en menselijke beeldvorming (Elliott et al., 2000; O'Doherty et al., 2003; McClure et al., 2004; Cox et al., 2005; Galvan et al., 2005) onderzoeken die de rol van het OFC bij het leren en representeren van verbanden tussen voorspellende gebeurtenissen (stimuli en reacties) en beloningsresultaten bij het optimaliseren van keuzegedrag aantonen.
Weinig beeldvormingsonderzoeken naar beloning hebben tot nu toe verschillen in gedrag kunnen laten zien als een functie van beloningsuitkomst (Haruno et al., 2004; Delgado et al., 2005; Galvan et al., 2005). Hier suggereren onze gegevens dat aan beloning gerelateerde neurale reacties gedragsoutput beïnvloeden. Minimale gedragsvariabiliteit zou eerdere auteurs kunnen hebben uitgesloten van het bepalen of verschillende beloningsvoorwaarden gedragsoutput vertekenen. Eén reden waarom we gedragsverschillen konden opheffen, zou kunnen zijn omdat ons paradigma is ontworpen om gedragsreacties te maximaliseren en te leren door een continu versterkingsschema te gebruiken (Dickinson en Mackintosh, 1978; Gottlieb, 2004, 2005). Dierstudies tonen sneller leren aan met continue ten opzichte van intermitterende versterkingsschema's (Gottlieb, 2004) die mogelijk de snellere reacties op grote beloningsonderzoeken over onderwerpen en het verschillende gedragspatroon voor elke beloningswaarde bij volwassenen in late onderzoeken hebben verklaard.
Beloningen zijn relatief voor verschillende contexten en leeftijden
Beloningsvoorkeur varieert op basis van de beloningscontext (Tversky en Kahneman, 1981; Tremblay en Schultz, 1999). Bewijs uit onze studie ondersteunt het idee dat de relatieve beloningsvoorkeur overdreven is tijdens de adolescentie: adolescenten vertoonden een verbeterde accumbensrespons op de grote beloning en een afname in activiteit ten opzichte van de kleine beloning in vergelijking met andere beloningen en andere leeftijden. Adolescenten melden een grotere intensiteit van positieve gevoelens en een positievere BOLD-signaalintensiteit dan volwassenen tijdens een win-situatie (Ernst et al., 2005). De adolescenten hebben de kleine beloning mogelijk gezien als een weglating van beloning, vergelijkbaar met het ontbreken van een verwachte gebeurtenis op een bepaald moment, waarvan eerder werd aangetoond dat ze de striatale activiteit verlaagt (Davidson et al., 2004). Deze bevinding kwam overeen met een vertraging van de reactietijd van vroege tot late onderzoeken voor de kleinere beloningen, aanvullend bewijs dat deze aandoening als meer negatief voor adolescenten werd ervaren. Samen impliceren deze bevindingen dat beloningsperceptie kan worden beïnvloed door veranderingen in neurale systemen tijdens de adolescentie (Irwin, 1993).
Ontwikkelingsveranderingen kunnen gepaard gaan met veranderingen bij het leren
Onlangs Pasupathy en Miller (2005) toonde aan dat, in apen, striatale gebieden eerst onzekerheden bespeurden, wat vervolgens prefrontale regio's leek te bevoordelen om actie te ondernemen. Ander werk heeft aangetoond dat de OFC geïmpliceerd lijkt te zijn in het koppelen van antwoorden aan uitkomsten (Elliott et al., 2000; Galvan et al., 2005). Dit effect kan echter afhankelijk zijn van de rijpheid van prefrontale systemen en wederzijdse verbindingen tussen frontostriatale regio's (Haber, 2003) die acties associëren met de uitkomst, omdat kinderen en adolescenten niet leerden, zoals geïndexeerd door de gemiddelde reactietijd, in de mate waarin volwassenen dat deden. Het blijft een open vraag of de kinderen niet konden leren onderscheid te maken tussen de verschillende beloningswaarden of dat ze net zo blij waren met een kleine beloning als een grote beloning.
De bevindingen van minder gevoeligheid in de gedragsrespons dan in de neurale respons bij de jongere patiënten kunnen consistent zijn met eerdere leeronderzoeken die aantonen dat neurale veranderingen voorafgaan aan gedragsveranderingen (Tremblay et al., 1998). De adolescenten waren aan het einde van het experiment aanzienlijk sneller tot grotere beloningsproeven in vergelijking met de andere beloningswaarden, maar de accumbens vertoonden verschillende activiteitspatronen voor elke beloningswaarde vergelijkbaar met volwassenen. Als deze verklaring waar zou zijn, zouden we met aanvullende training kunnen verwachten dat de gedragsprestaties van de adolescenten uiteindelijk parallel zouden lopen aan de accumbens-activiteit. Evenzo zou je verwachten dat vergelijkbare patronen bij kinderen naar voren komen, maar met meer uitgebreide training.
Contrasten tussen huidige en eerdere bevindingen
Hoewel de overdreven accumbens-respons bij adolescenten die van repliceert May et al. (2004) en Ernst et al. (2005), Bjork et al. (2004) gevonden verminderde accumbens-activiteit ten opzichte van volwassenen tijdens een toename versus geen versterkingscontrast. Overwegende dat Bjork et al. (2004) rapporteerde MR-signaalverandering over het hele experiment, we onderzochten MR-veranderingen in het gehele experiment en ook tijdens vroege en late onderzoeken, waarbij de latere onderzoeken grotere activering vertoonden bij adolescenten ten opzichte van volwassenen.
Een tweede verschil in de huidige studie, ten opzichte van de bestaande literatuur (O'Doherty et al., 2001, Elliott et al., 2003, Galvan et al., 2005), was het ontbreken van een belangrijk effect van beloningswaarde in de OFC over onderwerpen heen. Bij het onderzoeken van dit hoofdeffect hebben we OFC-activiteit over verschillende leeftijdsgroepen en tijdens het experiment ingestort. Andere beloningsstudies van de OFC omvatten geen ontwikkelingspopulaties, die diffuse en meer variabele activiteitspatronen in deze regio hebben (Casey et al., 1997). Het opnemen van ontwikkelingspopulaties verhoogde dus de variabiliteit in rekrutering van deze regio, met minder consistente patronen van OFC-activiteit. Bovendien toonden onze gegevens aan dat, voor latere proeven van het experiment, OFC-activiteit verschilde voor grotere in verhouding tot kleinere beloningen, maar een minder nauwkeurige toewijzing toonde aan de beloningswaarde ten opzichte van de NAcc, die discrete activiteitspatronen vertoonde voor elke beloningswaarde over de leeftijd heen groepen, in overeenstemming met onze vorige werkzaamheden (Galvan et al., 2005) en die van anderen (Elliott et al., 2003).
Gevolgen
Onze resultaten suggereren dat er langdurige rijmingsveranderingen zijn in top-down controlesystemen ten opzichte van subcorticale regio's die betrokken zijn bij appetitief gedrag. Deze verschillende ontwikkelingsstrategieën kunnen bijdragen aan suboptimale keuzes bij adolescenten die meer worden gedreven door appetijtgevoelige systemen dan controlesystemen (Speer, 2000). Het begrijpen van de ontwikkeling van structurele en functionele connectiviteit van beloningsgerelateerde mesolimbische circuits kan het veld verder informeren over de neurobiologische basis van verhoogde op beloning gerichte en verslaafde adolescenten.
Een neuraal raamwerk dat lijkt op het raamwerk dat we hier voorstellen is voorgesteld om verslaving te verklaren. Dienovereenkomstig wordt de PFC "gekaapt" door een impulsief subcortaal systeem, waardoor het niet in staat zou zijn om beslissingen op de juiste wijze te moduleren in de context van toekomstige gevolgen (Bechara, 2005). Onze bevindingen zijn consistent met deze speculatie, maar komen voor tijdens de typische ontwikkeling. Dus kunnen onevenredige bijdragen van subcorticale systemen ten opzichte van prefrontale reguleringssystemen ten grondslag liggen aan slechte besluitvorming die adolescenten voorgewend maakt voor drugsgebruik en, uiteindelijk, verslaving.
voetnoten
- Ontvangen Januari 5, 2006.
- Revisie ontvangen Mei 15, 2006.
- Aanvaard Mei 25, 2006.
↵a Clustergroottes van respectievelijk 6 en 10 voor de accumbens en OFC werden door deze simulaties bepaald. Clustergroottes van 8 en 10 in de adolescente en onderliggende gegevens overleefden respectievelijk strengere drempels (p <0.002 en p <0.001, respectievelijk). In de OFC overleefden clustergroottes van respectievelijk 14 en 18 bij adolescenten en kinderen strengere drempels (p <0.004 en p <0.001, respectievelijk).
Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door het National Institute on Drug Abuse Grants R01 DA18879 en R21 DA15882, National Institute of Mental Health Grant P50 MH62196 (BJC), en GrantNUMX EY32 fellowship (AG) van het National Eye Institute Grant. We erkennen dankbaar alle deelnemers en hun families voor hun deelname aan deze studie en drie anonieme beoordelaars.
- Correspondentie moet worden gericht aan Adriana Galvan of BJ Casey, 1300 York Avenue, Box 140, New York, NY 10021. E-mail: [e-mail beveiligd] or [e-mail beveiligd]
Referenties
Artikelen die dit artikel citeren
;
