In vivo bewijs van neurofysiologische rijping van het menselijke adolescentiestrum (2015)

Dev Cogn Neurosci. 2015 april; 12: 74-85. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.12.003. Epub 2014 december 30.

Larsen B1, Luna B2.

Auteurs informatie

  • 1Afdeling Psychologie, Universiteit van Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, VS; Centrum voor de Neurale Basis van Cognitie, Pittsburgh, PA 15213, VS. Elektronisch adres: [e-mail beveiligd].
  • 2Afdeling Psychologie, Universiteit van Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, VS; Centrum voor de Neurale Basis van Cognitie, Pittsburgh, PA 15213, VS; Western Psychiatric Institute and Clinic, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA 15213, VS.

Abstract

De rijping van het striatum is verondersteld een primaire rol te spelen bij waargenomen stijgingen van het zoeken naar adolescentensensaties. Het bewijs van neurofysiologische rijping in het striatum bij de mens is echter beperkt. We pasten T2 * -gewogen beeldvorming toe, die indices van weefselijzerconcentratie weergeeft, om direct in vivo bewijs te leveren van neurofysiologische ontwikkeling van het striatum van de menselijke adolescent.

Multivariate patroonanalyse (MVPA) van striatale T2 * -gezwogen signaalgerelateerde leeftijdvoorspellingen die verantwoordelijk waren voor meer dan 60% van de steekproefvariantie in 10-25-jarigen, met behulp van zowel taakgerelateerde als rustende status-fMRI.

Dorsaal en ventraal striatum toonden aan leeftijd gerelateerde toenames en afnames van striatale neurofysiologie die kwalitatieve verschillen in de rijping van limbische en uitvoerende striatale systemen suggereren. In het bijzonder bleek dat het ventrale striatum de grootste ontwikkelingsverschillen vertoonde en het meest bijdroeg aan de multivariate leeftijdsvoorspeller. De relatie tussen het T2 * -gewogen signaal en het striatale dopamine-systeem wordt besproken. Samen leveren de resultaten bewijs voor langdurige rijping van het striatum door de adolescentie.

trefwoorden:

adolescentie; Ontwikkeling; Multivariate patroonanalyse; neurofysiologie; striatum; T2 *


1. Inleiding

Het gedrag van adolescenten wordt gekenmerkt door toegenomen sensatiezoekend gedrag dat kan leiden tot onaangepast nemen van risico's, resulterend in een verhoogde kans op overlijden of ernstig letsel (Eaton et al., 2006). Er is dus een impuls om de neurologische ontwikkelingsveranderingen in het motivatiesysteem die kunnen bijdragen aan dit gedragsprofiel te begrijpen. Het striatum is van bijzonder belang in deze context vanwege zijn betrokkenheid bij motivatie en beloningverwerking, evenals bij leren, motorische controle en cognitie. (Haber en Knutson, 2010, McClure et al., 2003, Middleton en Strick, 2000 en Vo et al., 2011).

Knaagdier- en niet-menselijke primaatmodellen verschaffen bewijs dat voortdurende striatale synaptogenese in vroege adolescentie, pieken in dopaminereceptor-expressie en dopamineprojecties van het striatum tot prefrontale cortex en synaptische snoei in de late adolescentie aannemelijk zijn (Crews et al., 2007, Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg en Lewis, 1995, Tarazi et al., 1998 en Teicher et al., 1995). Deze lijn van bewijs heeft geleid tot de hypothese dat vergelijkbare neurofysiologische veranderingen optreden bij adolescente mensen (Casey et al., 2008 en Speer, 2000). Initiële onderzoeken naar functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) hebben overtuigend bewijs gevonden dat een piekgevoeligheid van het striatum van de adolescent suggereert om stimuli te belonen ten opzichte van volwassenen en kinderen (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010, Leijenhorst et al., 2010 en Padmanabhan et al., 2011), hoewel deze bevinding niet consistent was (Bjork et al., 2004 en Eshel et al., 2007) en waarschijnlijk hangt af van de onderzochte beloningscontext (Crone en Dahl, 2012). Recente studies hebben bijvoorbeeld gesuggereerd dat striatale reactiviteit om anticipatie te belonen toeneemt naar volwassenheid terwijl de reactiviteit voor de ontvangst van beloningen vermindert (Hoogendam et al., 2013). Momenteel is er een gebrek aan in vivo-metingen waarmee leeftijdgerelateerde verschillen in striatale neurofysiologie van de mens kunnen worden vastgesteld, wat ons vermogen beperkt om neurale mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan verschillen in de striatale functie van adolescenten. Het begrijpen van de ontwikkeling van striatale neurofysiologie is van bijzonder belang, aangezien abnormale striatale neurofysiologie en -functie betrokken zijn bij een reeks neuropsychologische stoornissen die zich voordoen tijdens de kindertijd en adolescentie (Bradshaw en Sheppard, 2000 en Chambers et al., 2003). Een beter begrip van normatieve neurofysiologische rijping van het striatum kan dus modellen van normaal en abnormaal gedrag van adolescenten informeren.

Weefsel-ijzerconcentratie is overheersend in het striatum (Haacke et al., 2005 en Schenck, 2003) en is gevonden dopamine D2 receptor en dopamine transporter (DAT) dichtheden te ondersteunen in studies van ijzertekort, ADHD en rustelozebenensyndroom, die gerelateerd zijn aan afwijkingen in DA-verwerking, (Adisetiyo et al., 2014, Connor et al., 2009, Erikson et al., 2000 en Wiesinger et al., 2007), evenals de functie en regulatie van dopamine-neuronen (Baard, 2003 en Jellen et al., 2013). Als zodanig kunnen verschillen in striatale weefselijzerconcentratie, die kunnen worden gemeten met behulp van MRI, mogelijk dienen als een indicator van dopaminerge verschillen in de adolescentie. Weefselijzer is paramagnetisch en heeft dus een sterke invloed op het T2 * -gewogen MRI-signaal (Langkammer et al., 2010, Langkammer et al., 2012 en Schenck, 2003), die in de loop van de levensduur niet-invasief in vivo kan worden verzameld (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2005 en Wang et al., 2012). De invloed van ijzer op het T2 * -signaal is gebruikt om ijzer te kwantificeren in verschillende MR-metingen, waaronder gevoeligheidsgestemde beeldvorming (SWI) (Haacke et al., 2004), R2 * (Haacke et al., 2010) en R2 '(Sedlacik et al., 2014). In deze studie maken we gebruik van een grote T2 * -gewogen echo-planaire beeldvormings (EPI) dataset, het meest verwant met SWI. Initiële studies hebben vergelijkbare gegevens gebruikt in combinatie met multivariate patroonanalyse om de onderliggende striatale processen te onderzoeken (Vo et al., 2011).

Hier gebruiken we T2 * -gewogen EPI (T2 *) om leeftijdsgerelateerde verschillen in de neurofysiologie van het menselijke adolescentiestriatum in vivo te karakteriseren met behulp van een multivariate patroonanalysemethode. Specifiek gebruiken we ruimtelijke patronen van striatale T2 * om zeer belangrijke voorspellingen voor de leeftijd van zowel taakgerelateerde als rusttoestand T2 * -gewogen EPI (fMRI) -acquisities te genereren, wat de sterke en robuuste relatie tussen deze maatregel en ontwikkeling aantoont. Bovendien identificeren we het ventrale striatum, een centraal knooppunt van dopamine-beloningsroutes waarvan wordt verondersteld dat ze ten grondslag liggen aan het nemen van risico's voor adolescenten (Blum et al., 2000, Casey et al., 2008 en Speer, 2000), als een kritisch onderdeel van de striatale rijping van adolescenten. Dit werk belicht de dynamische aard van normatieve adolescentiestrategische ontwikkeling en informeert modellen over de rijping van motivatiesystemen tijdens de adolescentie.

2. materialen en methodes

2.1. Monster

Honderdzestig adolescenten en jonge volwassenen namen deel aan deze studie (leeftijden 10-25, M = 16.56, SD = 3.62). Achttien deelnemers werden uitgesloten vanwege overmatige hoofdbeweging (hieronder beschreven), wat een eindmonster opleverde van 142 (leeftijd 10-25, M = 16.41, SD = 3.71, 71 mannelijk). Een subset hiervan werd ook opgenomen in een replicatieanalyse met behulp van gegevens in rusttoestand (hieronder beschreven). Alle proefpersonen hadden een medische geschiedenis die geen neurologische ziekte, hersenletsel en geen geschiedenis van persoonlijk of eerstegraads familielid met een ernstige psychiatrische ziekte aan het licht bracht. Alle experimentele procedures in deze studie voldeden aan de Ethische Code van de World Medical Association (Verklaring van Helsinki uit 1964) en de Institutional Review Board van de University of Pittsburgh. Deelnemers werden betaald voor hun deelname aan het onderzoek. Deze gegevens werden aanvankelijk verzameld voor een project waarin de verwerking van beloningen en functionele connectiviteit in rusttoestand werd onderzocht, en subsets van deze dataset werden opgenomen in eerder gepubliceerde onderzoeken naar netwerkontwikkeling in rusttoestand ( Hwang et al., 2013) en stimulansverwerking ( Paulsen et al., 2014).

2.2. Beeldvormingsprocedure

Beeldvormingsgegevens werden verzameld met behulp van een 3.0 Tesla Trio (Siemens) -scanner in het Magnetic Resonance Research Center (MRRC), Presbyterian University Hospital, Pittsburgh, PA. De acquisitieparameters waren: TR = 1.5 s; TE = 25 ms; draaihoek = 70 °; enkel schot; vol k-ruimte; 64 × 64 acquisitiematrix met FOV = 20 cm × 20 cm. Negenentwintig 4 mm dikke axiale plakjes zonder opening werden verzameld, uitgelijnd met de voorste en achterste commissuur (AC-PC-lijn), en genereerden 3.125 mm x 3.125 mm x 4 mm voxels, die de hele cortex en het grootste deel van het cerebellum bedekten . We verzamelden vier runs van 302 TR's tijdens de antisaccade-taak (4 × 302 = 1208) en één run van 200 TR's tijdens de rusttoestandscan. Een driedimensionale volumemagnetisatie bereidde snelle acquisitie gradiënt echo (MPRAGE) pulssequentie met 192 plakjes (1 mm plakdikte) werd gebruikt om de structurele beelden in het sagittale vlak te verkrijgen.

T2 * -gewogen gegevens werden verzameld als onderdeel van een afzonderlijk onderzoek naar de verwerking van beloningen. In het kort namen proefpersonen deel aan een beloning gemoduleerde antisaccadaak, waarbij ze opdracht kregen om saccades te maken naar de spiegellocaties van perifeer gepresenteerde stimuli. Aan het begin van elke proef kregen proefpersonen een beloning, een verlies of een neutraal signaal te zien dat de mogelijkheid van een beloning afhankelijk van de prestaties aangaf. De prestaties werden geëvalueerd met behulp van eye-tracking en deelnemers kregen auditieve feedback voor correcte en onjuiste onderzoeken.

2.3. Rust-toestand dataset

Honderd proefpersonen namen ook deel aan een rusttoestand-scan. Elf werden uitgesloten vanwege bewegingsartefacten en daarom werden 89-proefpersonen opgenomen in deze analyse (leeftijden 10-25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 man). We verzamelden een rusttoestandscan van 5 minuten (200 volumes) voor elk onderwerp met behulp van dezelfde scanparameters die hierboven zijn vermeld. Tijdens de rusttoestandscan werd de deelnemers gevraagd hun ogen te sluiten, te ontspannen, maar niet in slaap te vallen.

2.4. Voorbewerking van T2 * -gewogen gegevens

Alle voorverwerking gebeurde met FMRIB Software Library (FSL; Smith et al., 2004) en het softwarepakket Analyse van functionele Neurobeelden (AFNI) (Cox, 1996). De initiële voorverwerkingsstappen zijn vergelijkbaar met die gebruikt in conventionele fMRI. T2 * -gewogen gegevens werden aanvankelijk ontkracht en de plaktijd werd gecorrigeerd om rekening te houden met sequentiële acquisitie. Om beweging aan te pakken, gebruikten we rotatie- en translatiehoofdbewegingsschattingen om bewegingsmetingen van de wortelgemiddelde kwadraten (RMS) te berekenen, en deelnemers met een relatieve RMS groter dan een stringente drempel van 0.3 mm voor meer dan 15% van de volumes in een run werden uitgesloten van verdere analyse. Voor de overige onderwerpen hebben we bewegingscorrectie toegepast door elk volume in de tijdreeks af te stemmen op het volume dat halverwege de acquisitie is verkregen. De T2 * -gewogen gegevens van elke deelnemer werden lineair geregistreerd in de MPRAGE met behulp van het FLIRT-hulpprogramma van FSL en vervolgens werd het MPRAGE-beeld niet-lineair geregistreerd in de MNI-ruimte (Montreal Neurological Institute) met behulp van het FNIRT-hulpprogramma van FSL. De aaneenschakeling van de lineaire registratie van EPI naar MPRAGE en de niet-lineaire registratie van MPRAGE naar MNI-ruimte werd vervolgens toegepast op alle EPI-afbeeldingen voor elke deelnemer. Volumes werden hoogdoorlaat gefilterd op .008 Hz. De gegevens werden niet gladgestreken om de voxelgewijze patronen voor de daaropvolgende MVPA-analyse niet te verstoren. Afvlakking kan de prestaties van lineaire ondersteuningsvectormachines mogelijk beïnvloeden (Misaki et al., 2013). Ruststaat- en taakgerelateerde gegevens werden afzonderlijk verwerkt met behulp van identieke procedures.

2.4.1. Normalisatie en middeling

Gewoonlijk worden T2 * -gewogen EPI-gegevens over de tijd geanalyseerd, waarbij kleine fluctuaties in het T2 * -gewogen signaal, gerelateerd aan de bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) respons, worden gekwantificeerd. We willen benadrukken dat we in deze studie niet geïnteresseerd zijn in deze kleine VET-fluctuaties. Integendeel, we zijn geïnteresseerd in de eigenschappen van het T2 * -gewogen signaal die niet veranderen in de tijd en die een afspiegeling zijn van de persistente neurofysiologische eigenschappen van hersenweefsel. Aldus divergeert de voorbewerkingsstroom op dit punt van die van conventionele BOLD-analyse. Procedures voor het verwerken van onze T2 * -gewogen afbeeldingen werden op de voet gevolgd Vo et al. (2011). Elk volume werd eerst genormaliseerd naar zijn eigen gemiddelde, en het genormaliseerde signaal werd vervolgens voxelgewijs gemiddeld over alle vier runs (1208 volumes) van de taakverwerving. Dit proces resulteerde in één genormaliseerde T2 * -gewogen afbeelding voor elke deelnemer. Gegevens in rusttoestand werden afzonderlijk geanalyseerd en werden gemiddeld over alle 200 volumes van de acquisitie van 5 minuten. De normalisatiestap is nodig omdat het T2 * -gewogen signaal alleen gevoelig is voor mogelijke verschillen tussen MRI-scans - hetzij binnen proefpersonen in de tijd of tussen proefpersonen - die kunnen leiden tot verschuivingen in de T2 * -gewogen signaalintensiteit. Normalisatie maakt het dus mogelijk om T2 * -waarden tussen deelnemers te vergelijken. Hoewel het T2 * -signaal kon worden berekend uit een enkel volume, hebben we het gemiddelde genomen over de volumes om de signaal-ruisverhouding te verbeteren.

2.5. Identificatie van striatale regio's

We hebben de putamen, caudate en nucleus accumbens anatomisch geïdentificeerd volgens hersenatlassen die zijn opgenomen in het AFNI-softwarepakket. Regiomaskers werden conservatiever gemaakt door voxels te verwijderen die waarschijnlijk cerebrospinale vloeistof (CSF) bevatten. CSF werd geparcelleerd met behulp van FSL's FAST-segmentatie, en voxels met een gemiddelde subjectieve waarschijnlijkheid van meer dan 0.15 om CSF te zijn, werden verwijderd uit anatomisch gedefinieerde regio's.

2.6. Univariate analyse

We hebben eerst een traditionele univariate analyse toegepast om verschillen in gemiddelde ontwikkelingsniveau's in striatum T2 * te beoordelen. Voor elk onderwerp hebben we de ruimtelijk gemiddelde T2 * -gewogen signaalintensiteit over voxels binnen een anatomisch gedefinieerd gebied berekend en de relatie tussen ruimtelijke middelen en chronologische leeftijd geanalyseerd. We hebben met name de leeftijd op gemiddelde T2 * -waarden teruggebracht met behulp van eenvoudige regressie en de Pearson-correlatie berekend tussen de gepaste waarden van leeftijd en de werkelijke leeftijd van proefpersonen binnen elk interessegebied.

2.7. Multivariate patroonanalyse

Het staat vast dat het striatum en de subregio's (caudaat, putamen) niet ruimtelijk homoloog zijn qua functie, connectiviteit of neurobiologie (Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003, Middleton en Strick, 2000 en Postuma en Dagher, 2006). Verder verloopt de structurele ontwikkeling van het striatum op een ruimtelijk niet-uniforme manier (Raznahan et al., 2014). Daarom is de ontwikkeling van onderliggende striatale neurofysiologie, inclusief weefselijzerconcentratie, waarschijnlijk ook niet-uniform. We stelden daarom de hypothese op dat leeftijdgerelateerde verschillen in striatum T2 * beter zouden worden vastgelegd door een meer gevoelige, multivariate benadering. Om de relatie tussen fijnkorrelige patronen van T2 * -intensiteit en -leeftijd te analyseren, pasten we multivariate lineaire ondersteuningsvectorregressie (SVR) toe in MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, VS) met LIBSVM (Chang en Lin, 2011). Ondersteuning van vectorregressie is een populair analysetool geworden in neuroimaging-onderzoeken vanwege het vermogen om hoogdimensionale gegevenssets te verwerken en nauwkeurige voorspellingen te genereren (Misaki et al., 2010). De multivariate benadering maakt de beoordeling mogelijk van veranderingen in voxel-achtige patronen van T2 * in het striatum die betrekking hebben op leeftijd. Belangrijk is dat deze analyse voordelen heeft ten opzichte van conventionele gemiddelde univariate analyses van regio-interessegebieden, in die zin dat deze gevoelig is voor potentiële ruimtelijke heterogeniteit van ontwikkelings-T2 * -trajecten over het striatum die niet worden gevangen door een massa-spatiaal gemiddelde. Van bijzonder belang voor deze studie, SVR werd eerder gebruikt door Vo et al. (2011) om lerend succes te voorspellen op basis van ruimtelijke patronen van striatale T2 *, en door Dosenbach et al. (2010) om de leeftijd te voorspellen van patronen van functionele connectiviteit in de rusttoestand. Support vectormachines zijn in detail beschreven vanuit zowel een praktisch (Luts et al., 2010 en Pereira et al., 2009) en gedetailleerd wiskundig gezichtspunt (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei et al., 2003 en Vapnik, 1999), en zal hier slechts kort worden beschreven.

Lineaire supportvectorregressie is een uitbreiding van de supportvectorclassificatie die de associatie van feature-patronen met een reële-waardevariabele mogelijk maakt, waardoor real-valuated voorspellingen mogelijk zijn. Monsters (gegevenspunten) met labels met reële waarden worden weergegeven in een hoog-dimensionale ruimte met dimensies die gelijk zijn aan het aantal kenmerken van een van belang zijnde variabele. SVR definieert een regressielijn door de hoogdimensionale objectruimte die de functionele relatie tussen de kenmerken van een variabele optimaal modelleert, x (bijv. voxel-wise T2 * waarden in een interessegebied), en de reële waarden van een variabele, y (bijvoorbeeld de leeftijd van een onderwerp). Monsters worden bestraft in verhouding tot hun afstand tot de regressielijn. We hebben een epsilon-ongevoelige SVR toegepast die een buis rond de regressielijn definieert met de breedte die wordt bestuurd door de parameter epsilon, waarbinnen monsters geen straf oplopen. De wisselwerking tussen de mate waarin monsters die buiten de epsilon-ongevoelige buis vallen, wordt bestraft en de vlakheid van de regressielijn wordt geregeld door de constante, C. Als de waarde van C stijgt, mag de regressielijn minder vlak zijn, wat de generaliseerbaarheid van het model kan vergroten.

We hebben ons SVR-model getraind en gevalideerd voor alle proefpersonen (één set voxel-gewijze T2 * -waarden en één leeftijdslabel per proefpersoon) met behulp van LOSO-kruisvalidatie (leave-one-subject-out). LOSO is een iteratief proces waarbij de gegevens van de ene proefpersoon worden gebruikt voor validatie en de andere n - 1 vakken worden gebruikt voor training. Er wordt een leeftijdsvoorspelling gegenereerd voor de weggelaten steekproef op basis van alleen voxelgewijze T2 * -waarden, en het proces wordt herhaald totdat elk onderwerp is gebruikt voor validatie. Dit resulteert in één voorspelling van de leeftijd voor elke proefpersoon, en de prestaties van het SVR-model kunnen worden bepaald door de correlatie tussen de werkelijke leeftijden van de proefpersoon en de leeftijden die door het model worden voorspeld. De parameter C is geoptimaliseerd voor elke vouw van LOSO-kruisvalidatie met geneste LOSO-kruisvalidatie. We hebben de standaardwaarde van epsilon uit de LIBSVM-toolbox van 0.001 gebruikt. De SVR-analyse werd herhaald voor T2 * -gegevens in rusttoestand. Allemaal p-waarden werden bevestigd via willekeurige permutatie significantietests (1000 iteraties). We hebben LOSO gekozen in plaats van andere methoden voor kruisvalidatie om de hoeveelheid trainingsgegevens die in elke cross-validatie-iteratie wordt gebruikt, te maximaliseren; Hoewel onze steekproefomvang groot is, was het aantal onderwerpen in de steekproef vaak minder dan het aantal functies in het SVR-model.

2.7.1. Gedeeltelijke volumecorrectie

Om ervoor te zorgen dat multivariate leeftijdsvoorspellingen niet alleen potentiële systematische verschillen in T2 * weerspiegelden die voortkwamen uit partiële volume-effecten, hebben we FSL's FAST-weefselsegmentatietool gebruikt om waarschijnlijkheidsmaskers van witte en grijze materie te maken van de T1-gewogen afbeeldingen van deelnemers. Vervolgens hebben we de waarschijnlijkheden van grijze stof uit de T2 * -meting over onderwerpen voor elke voxel teruggebracht en de SVR-analyse herhaald met behulp van de gecorrigeerde gegevens. Naast het controleren voor systematische verschillen in partieel volume, orthogonaliseerde dit proces leeftijdsgebonden verschillen in T2 * -waarden met betrekking tot potentiële verschillen in striataal volume en niet-lineaire ruimtelijke normalisatie.

2.7.2. Patroonkarakterisatie

Om de ruimtelijke patronen van striataal T2 * en hun traject met de leeftijd te karakteriseren, hebben we het ontwikkelingstraject van T2 * geschat door regressie van de leeftijd op T2 * -signaal met behulp van lineaire, kwadratische en inverse regressiemodellen voor elke striatale voxel die in de SVR-analyse wordt gebruikt. Om de relatieve bijdrage van componenten (voxels) van de ruimtelijke patronen van T2 * te kwantificeren, berekenden we de absolute waarde van het gemiddelde kenmerkgewicht voor elke striatale voxel die in de SVR-analyse over alle vouwen van LOSO-kruisvalidatie werd gebruikt.

2.8. Zoeklicht analyse

Om de relatie tussen T2 * -intensiteit en -leeftijd voorbij onze a priori striatale regio's te onderzoeken, hebben we een zoekanalyse van het hele brein uitgevoerd (Kriegeskorte et al., 2006). Om de analyse uit te voeren, hebben we een sferische sjabloon gedefinieerd met een diameter van 5-voxels (81 voxels-totaal), de sjabloon op elke hersenvoxel op zijn beurt gecentreerd en de SVR-analyse uitgevoerd die hierboven is beschreven op de 81-voxels in de sjabloon. Alleen voxels opgenomen in een conjunctiehersenenmasker werden in deze analyse opgenomen. De correlatie tussen de werkelijke en voorspelde leeftijd op elke sjabloonlocatie werd opgeslagen in de middelste voxel. Door dit proces voor elke voxel te herhalen, hebben we een masker met volledige hersens van correlaties verkregen. De locaties van voxel-clusters werden geschat met behulp van atlassen die zijn opgenomen in AFNI.

3. Resultaten

3.1. Univariate analyse

Het ruimtelijke gemiddelde van T2 * voor alle voxels in het striatum was niet significant gerelateerd aan leeftijd (r = 0.02), waarbij het model slechts 0.0004% variantie in de steekproef verklaart. Toen we het striatum segmenteerden in de caudate, putamen en nucleus accumbens en de analyse herhaalden, ontdekten we dat de informatie die in de gemiddelde T2 * werd overgedragen, voldoende was om significante leeftijdsvoorspellingen in de caudate (r = 0.286, p <0.001) en putamen (r = 0.182, p <0.05), en was bijzonder voorspellend in de nucleus accumbens (r = 0.506, p <10-9, Fig 1A, witte balken). Functionele en neurobiologische onderverdelingen van het striatum bestaan ​​echter op een fijnere schaal dan kan worden vastgelegd door analyse van het ruimtelijk gemiddelde niveau ( Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003 en Postuma en Dagher, 2006). Daarom veronderstelden we dat ontwikkelingsverschillen in striatale T2 * beter zouden worden vastgelegd met een meer gevoelige, multivariate benadering.

  • Afbeelding op volledige grootte (51 K)
  • Fig. 1.   

    Correlaties tussen werkelijke leeftijd en voorspelde leeftijd met behulp van T2 * van univariate en multivariate modellen in striatale ROI's. (A) Staafdiagrammen waarin de correlaties tussen werkelijke en voorspelde leeftijd worden vergeleken met behulp van drie modellen: univariate analyse (witte staven) en multivariate patroonanalyse van zowel taak (zwarte balken) als rust (grijze balken) gegevens. Multivariate analyse levert een significant grotere correlatie op dan univariate analyse in het putamen, caudate en hele striatum. Er is geen verschil tussen taakgerelateerde en rusttoestand-resultaten. (*p <0.05, **p <0.01, ***p <0.001 permutatietests). (B) Ware versus voorspelde leeftijd van het hele striatum met behulp van multivariate patroonanalyse van T2 * bij 142 adolescenten en jonge volwassenen. De voorspelde leeftijd is verantwoordelijk voor 63% van de steekproefvariantie.

3.2. Multivariate patroonanalyse

Multivariate patronen van het T2 * -signaal produceerden zeer significante voorspellingen van de leeftijd in alle striatale gebieden (Fig 1A, zwarte balken), wat wijst op een sterke relatie tussen deze maatregel en de ontwikkeling van adolescenten. De grootste correlatie tussen voorspelde leeftijd en werkelijke leeftijd van de deelnemer werd waargenomen in het hele striatum (gecombineerd caudaat, putamen en nucleus accumbens), waarbij T2 * -patronen verantwoordelijk waren voor 63% variantie in de leeftijd van de deelnemer (r = 0.79, p <10-30; permutatie test: p <0.001, Fig 1B).

Het volume striatale grijze massa varieert met de leeftijd in de adolescentie (Raznahan et al., 2014 en Sowell et al., 1999). Om ervoor te zorgen dat voorspellingen uit de multivariate leeftijd geen weerspiegeling waren van systematische gedeeltelijke volumeverschillen die voortkwamen uit veranderend striataal volume of artefacten van ruimtelijke normalisatie, herhaalden we de SVR-analyse voor voxel-wise verschillen in grijs-materievolume. We vonden geen significant verschil in modelprestaties met behulp van volumegestuurde gegevens (supplementaire afbeelding 1).

Het T2 * -signaal weerspiegelt persistente neurofysiologische weefseleigenschappen (Vo et al., 2011) en moet ongevoelig zijn voor taak- of contexteffecten. Desalniettemin repliceerden we de analyse voor proefpersonen die tijdens dezelfde scansessie hadden deelgenomen aan een onderzoek naar rusttoestand. We vonden geen significant verschil in ons vermogen om leeftijd te voorspellen op basis van patronen van T2 * met behulp van taakgerelateerde en rusttoestandgegevens (Fig 1B, grijze balken). Verder berekenden we de voxel-achtige correlatie tussen ruimtelijke patronen van rusttoestand en taakgerelateerde T2 * in het striatum voor elke deelnemer en observeerden we een mediane Pearson-correlatie van 0.97, wat aangeeft dat patronen consistent zijn tussen taak en rust. Dus hier voorwaarts beperken we onze focus tot T2 * -gegevens verzameld tijdens de taak, die wordt gemiddeld over meerdere volumes (1208 versus 200) en heeft een grotere steekproefomvang (142 versus 89).

Zoals we voorspelden, voorspelden ruimtelijke patronen de leeftijd nauwkeuriger voor bijna elk striatisch interessegebied. De verbetering was vooral opvallend in het hele striatum, waar de hoeveelheid verklaarde variantie in de leeftijd van de deelnemers toenam van dichtbij naar 0% met behulp van ruimtelijke middelen naar 63% met behulp van ruimtelijke patronen. Dit contrast geeft sterk aan dat het striatum een ​​complex patroon van neurofysiologische ontwikkeling ondergaat dat gedurende de adolescentie door striatale voxels wordt gereflecteerd. Om de aard van dit ontwikkelingspatroon beter te verhelderen, hebben we de ontwikkelingstrajecten van T2 * in het striatum gekarakteriseerd.

3.3. Patroonkarakterisatie

Een belangrijk voordeel van SVR is het vermogen om de kenmerken die bijdragen aan de multivariate voorspeller te kwantificeren. Om gebruik te maken van deze kwantitatieve informatie, hebben we de kenmerkgewichten die aan elke voxel zijn toegewezen, uit de SVR-analyse gehaald. Een kenmerkgewicht kan worden beschouwd als een index van het belang van een kenmerk (voxel) voor het genereren van de multivariate leeftijdsvoorspelling. Om de componenten van het ruimtelijke patroon van striatale T2 * -intensiteiten die de grootste relatieve bijdrage aan de multivariate voorspeller hadden te bepalen, hebben we absolute kenmerkgewichten gekwantificeerd om de striatale voxels met het grootste relatieve gewicht te identificeren. Een cluster van voxels in het ventrale striatum, op de kruising van de caudate, putamen en nucleus accumbens waren het meest invloedrijk, gevolgd door een cluster in dorsale caudate (Fig 2EEN). Het ventrale striatale cluster had een negatieve lineaire associatie met de leeftijd (R2 = 0.361, p <10-14; Fig 2B-lijn), en de dorsale caudate cluster had een toenemende omgekeerde associatie met leeftijd (R2 = 0.078, p <0.001; Fig 2B streepjeslijn).

  • Afbeelding op volledige grootte (51 K)
  • Fig. 2.   

    Karakterisering van multivariate patronen van striatale rijping. (A) Kwantificering van absolute kenmerkgewichten voor alle striatale voxels die zijn opgenomen in het multivariate SVR-model. Hogere gewichten geven grotere relatieve bijdragen aan de multivariate voorspeller. De hoogst gewogen voxels waren geclusterd in het ventrale striatum en dorsale caudaat. (B) Gemiddelde ontwikkelings T2 * -trajecten en 95% betrouwbaarheidsintervallen voor voxels uit piekclusters in (B) uitgezet als een functie van leeftijd. Panelen C en D illustreren de rijpingstrajecten van individuele voxels die zijn opgenomen in de multivariate SVR-analyse. (C) Gestandaardiseerde bèta-schattingen van voxel-wise eenvoudige lineaire regressies van leeftijd op T2 *. Maturatiebanen vielen langs een dorsale-ventrale gradiënt, waarbij de voxel T2 * -waarden over het algemeen met de leeftijd dorsaal toenamen, en over het algemeen ventraal afnamen. Deze relatie is symmetrisch over de hemisferen. (D) Striatale voxels van (C) kleurgecodeerd volgens best passend model (lineair: rood / blauw, omgekeerd: oranje / magenta, kwadratisch: groen / geel).

Hoewel deze clusters het grootste relatieve gewicht hadden, is het belangrijk om in gedachten te houden dat de voorspelling van de leeftijd een functie is van de multivariate relatie tussen alle voxels die in het model zijn opgenomen. Daarom schatten we het ontwikkelingspad van het T2 * -signaal voor elke voxel die werd gebruikt in de SVR-analyse met behulp van eenvoudige lineaire, kwadratische en inverse regressiemodellen waarvan bekend is dat ze ontwikkelingsverandering gedurende deze periode kenmerken (Luna et al., 2004) om rijpingpatronen volledig te visualiseren. De meerderheid van de voxels was lineair gerelateerd aan de leeftijd, waarbij een subset het best geschikt was door kwadratische en inverse relaties. Om deze distributie te illustreren, hebben we voxels gecategoriseerd op basis van het best passende model - positieve en negatieve lineaire, kwadratische en inverse relaties - en hebben deze over een standaard anatomisch beeld gelegd, waardoor een ontwikkelings T2 * masker van het striatum is ontstaan ​​(Fig 2D).

Beschrijvend daalden ontwikkelingsstralen van T2 * grotendeels langs een ventrale naar dorsale gradiënt, variërend van zeer negatieve relaties in ventrale delen van het striatum waarvan bekend is dat ze overwegend limbische corticale verbindingen hebben met positieve relaties in dorsale delen waarvan bekend is dat ze voornamelijk uitvoerende en motorische corticale verbindingen hebben (Alexander et al., 1986 en Cohen et al., 2009), die symmetrisch over de hemisferen was (Fig 2C; terugroepen van verhoogde ijzerconcentratie in het weefsel vermindert het T2 * -signaal). Negatieve kwadratische (omgekeerde "U") en toenemende inverse relaties werden waargenomen in dorsale gedeelten van het putamen, caudaat en nucleus accumbens, met negatieve kwadratische relaties (geïnverteerd "U" -vormig) meer geclusterd in de rechter hemisfeer en toenemende omgekeerde relaties geclusterd meer aan de linkerzijde. Negatieve kwadratische relaties bereikten gemiddelde maxima over adolescentie op 18.4 leeftijd in de caudate en 17.4 in het putamen. Positieve kwadratische ("U" -vormige) en afnemende inverse relaties werden bilateraal waargenomen in het ventrale putamen, met afnemende inverse relaties die voorkomen in rostroventral putamen en positieve kwadratische relaties die voorkomen in het caudoventral putamen en minima bereiken op 20-leeftijd. De waargenomen heterogeniteit in ontwikkelingsroutes in striatale voxels verklaart waarschijnlijk de betere prestaties van ons multivariate-model ten opzichte van het univariate model bij het vastleggen van leeftijdsgerelateerde verschillen.

3.4. Hersenanalyse

Om mogelijke associaties tussen ruimtelijke T2 * -patronen en ontwikkeling in de hersenen te onderzoeken en om de specificiteit van striatale bijdragen te bevestigen, hebben we een verkennende zoeklichtanalyse uitgevoerd (Kriegeskorte et al., 2006). Het zoeklicht onthulde dat de leeftijd het meest significant werd voorspeld in het striatum en de middenhersenen, inclusief de rode kern, substantia nigra en andere delen van de basale ganglia (Fig 3). Andere regio's die zeer belangrijke voorspellingen voor de ouderdom hebben gegenereerd, zijn perigenlijke voorste cingulate cortex, Brodmann Area 10, mediale pre-frontale cortex, anterieure superior frontale gyrus, insula, pre- en postcentrale gyrus, voorste thalamus en de dentate nucleus van de kleine hersenen. Significante correlaties werden ook waargenomen in de corpus callosum en fronto-pariëtale structuren van witte stof. Veel van deze regio's (bijv. Basale ganglia, middenhersenen, dentate nucleus, frontale witte stof) behoren tot de meest ijzerrijke delen van de hersenen (Connor en Menzies, 1996, Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 en Langkammer et al., 2010), en een deel van de mesolimbische / mesocorticale en nigrostriatale dopamineroutes (bijv. middenhersenen, striatum, prefrontale cortex (Beaulieu en Gainetdinov, 2011, Haber en Knutson, 2010 en Puglisi-Allegra en Ventura, 2012). De grootste correlaties werden waargenomen bij de kruising van de nucleus accumbens, ventromediale putamen en ventromediale caudate (piekvoxel: MNI -8, 5, -11), wat aangeeft dat T2 * een bijzonder sterke relatie heeft met de ontwikkeling van adolescenten in dit deel van de hersenen, die sterk geassocieerd is met dopaminerge beloningsroutes en het limbisch systeem (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty et al., 2013 en Puglisi-Allegra en Ventura, 2012).

  • Afbeelding op volledige grootte (61 K)
  • Fig. 3.   

    Whole-brain zoeklichtresultaten die regio's met sterke associaties tussen T2 * en adolescente ontwikkeling benadrukken. Kleuren vertegenwoordigen de correlatie tussen de werkelijke leeftijd en de voorspelde leeftijd uit de SVR-zoeklichtanalyse in het centrum van die voxel. Alleen voxels met correlaties tussen werkelijke en voorspelde leeftijd die significant zijn op p <0.001, Bonferroni-gecorrigeerd (dwz 0.001 / aantal hersenvoxels) worden weergegeven. De piekvoxel bevindt zich in het ventrale striatum (MNI-coördinaten: −8, 5, −11). mPFC: mediale pre-frontale cortex, pgAC: perigenuaal anterieure cingulaat, CC: corpus callosum, sFG: superieure frontale gyrus, CG: centrale gyrus, VS: ventraal striatum (inclusief nucleus accumbens), SN: substantia nigra, RN: rode kern.

Het T2 * -gewogen signaal, in het bijzonder wanneer het in het vlak wordt verzameld zoals in EPI, is gevoelig voor signaaluitval vanwege gevoeligheidsverschijnselen dichtbij de basis van de hersenen (bijv. Orbitofrontale cortex en inferotemporale cortex), waardoor de mogelijkheid wordt vergroot dat leeftijdgerelateerde verschillen in T2 * kunnen voortkomen uit gevoeligheidsartefacten in deze hersengebieden. Dit zou geen groot effect moeten hebben, aangezien de grove morfometrie van de hersenen wordt vastgesteld door jongere leeftijden dan onze leeftijdsgroep (Caviness et al., 1996). Bovendien (1) komen onze belangrijkste leeftijdseffecten voor in hersengebieden waarvan bekend is dat ze een hoge ijzerconcentratie hebben (bijv. Basale ganglia en middenhersenen) en inzet uit gebieden met uitgesproken signaaluitval en (2) dat hersengebieden het meest gevoelig zijn voor gevoeligheidsverschijnselen (bijv. oribitofrontale cortex en inferotemporale cortex; supplementaire Fig. 2A en B) vertonen geen significante leeftijdseffecten (supplementaire Fig. 2C).

4. Discussie

De huidige studie gebruikte ruimtelijke patronen van striatale taakgerelateerde en rusttoestand-genormaliseerde T2 * -gewogen beelden om zeer belangrijke leeftijdsvoorspellingen te genereren in een groot dwarsdoorsnedemonster van adolescenten en jongvolwassenen, waarbij in vivo bewijs werd geleverd van neurofysiologische ontwikkeling van de mens. striatum over adolescentie. Ruimtelijke patronen van T2 * waren voorspellend voor de adolescente leeftijd in het striatum als geheel en in striatale subregio's, caudate, putamen en nucleus accumbens vanaf slechts vijf minuten rusttoestand-fMRI, wat een sterke associatie tussen T2 aantoont * en ontwikkeling van adolescenten in het hele striatum.

4.1. Het T2 * -signaal

Cruciaal voor een volledige interpretatie van deze bevindingen is een goed begrip van de neurofysiologische componenten die bijdragen aan het T2 * -signaal. T2 * is het sterkst gerelateerd aan transversale (spin-spin) relaxatietijd, magnetische susceptibiliteit van weefsel en homogeniteit van het magnetisch veld. De weefsel-ijzer (niet-heem) concentratie en myeline-concentratie zijn dus de weefseltypen die het sterkst bijdragen aan het T2 * -signaal (Aquino et al., 2009, Daugherty en Raz, 2013, Langkammer et al., 2012 en Schenck, 2003). Zowel weefsel-ijzer als myeline hebben lange transversale relaxatietijden, waardoor een hypo-intens T2 * -signaal (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009 en Hij en Yablonskiy, 2009). Myeline is echter diamagnetisch en weefselijzer is paramagnetisch, dus weefselijzer heeft een grotere bijdrage aan T2 * (grotere hypo-intensiteit) als gevolg van de magnetische susceptibiliteit en het effect op inhomogeniteit van het magnetisch veld (Langkammer et al., 2010 en Schenck, 2003). Daarom, hoewel weefselijzer en myeline beide bijdragen aan T2 *, moet het signaal het sterkst worden beïnvloed door de ijzerconcentratie in het weefsel, met name in het striatum rijk aan ijzer (Haacke et al., 2010 en Langkammer et al., 2010). Dit begrip wordt ondersteund door de zoeklichtanalyse (Fig 3) die de sterkste associaties vertoont met T2 * en de leeftijd die optreedt in ijzerrijke hersengebieden (basale ganglia, middenhersenen) in plaats van gebieden met minder weefselijzer, bijvoorbeeld cortex en posterieure witte stofkanalen. Ontwikkelingsverschillen in striatale neurofysiologie zoals gemeten met T2 * lijken dus voornamelijk te worden veroorzaakt door ontwikkelingsverschillen in weefselijzerconcentratie tijdens de adolescentie.

Het is belangrijk op te merken dat hoewel ijzer ook voorkomt in hemoglobine, de bijdrage van heemijzer aan T2 * verwaarloosbaar is in vergelijking met die van weefselijzer (Langkammer et al., 2010 en Vymazal et al., 1996). De bijdrage van hemoglobine tot magnetische gevoeligheid komt alleen voor in deoxy-hemoglobine en is het grootst bij lage zuurstofverzadiging (Pauling, 1977), maar het paramagnetisme van weefselijzer is vele malen groter dan zelfs volledig zuurstofarme hemoglobine (Vymazal et al., 1996). Van dit kleine effect van heemijzer wordt niet verwacht dat het bijdraagt ​​aan de ontwikkelingseffecten die in dit onderzoek worden waargenomen, aangezien de invloed ervan op het T2 * -signaal niet systematisch mag variëren met de leeftijd in ons monster. Het vasculaire systeem is grotendeels stabiel tijdens de adolescentie, met dekking van het pial-vat en capillaire formatie (Harris et al., 2011) en het totale volume van de cerebrale bloedstroom naar de interne halsslagader (de primaire bloedtoevoer naar het striatum) die op jonge leeftijd werd vastgesteld (Schöning en Hartig, 1996).

4.2. Weefsel-ijzer en de hersenen

De gevoeligheid van T2 * voor ijzerweefsel is met name relevant in de context van de ontwikkeling van adolescenten. IJzer wordt via het proteïne transferrine via de bloed-hersenbarrière getransporteerd en in cellichamen opgeslagen als ferritine (Aquino et al., 2009 en Daugherty en Raz, 2013, Drayer et al., 1986). De basale ganglia en de middenhersenen zijn de gebieden van de hersenen met de grootste ferritineconcentratie (Haacke et al., 2005 en Schenck, 2003). Cellen met de grootste ferritineconcentratie zijn oligodendrocyten die voorkomen in zowel witte als grijze materie (Haacke et al., 2005). Ferritine kan ook worden gevonden in neuronen, vooral die in de basale ganglia (Drayer et al., 1986 en Moos, 2002). Binnen deze cellen draagt ​​ijzer bij tot een groot aantal kritieke neurofysiologische processen. In oligodendrocyten is ijzer noodzakelijk voor myeline-synthese en is het nodig voor de productie van ATP die nodig is om het hoge oxidatieve metabolisme van deze cellen te ondersteunen (Connor en Menzies, 1996, Moos, 2002 en Todorich et al., 2009). In de basale ganglia, dierlijke modellen van ijzertekort (Erikson et al., 2000) en ziektemodellen van het rustelozebenensyndroom (Connor et al., 2009) en ADHD (Adisetiyo et al., 2014) duiden erop dat het strijkijzer sterk verwant is aan het dopaminesysteem (Baard en Connor, 2003). In het bijzonder ondersteunt striataal weefselijzer de expressie van D2-receptor (Baard, 2003 en Jellen et al., 2013), dopamine-zenderfunctie (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 en Wiesinger et al., 2007) en dopamine-neuron-exciteerbaarheid (Jellen et al., 2013). Omdat is aangetoond dat het striatale dopamine-systeem zich tijdens de adolescentie in diermodellen ontwikkelt (Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg en Lewis, 1995 en Teicher et al., 1995) en de hypothese is dat dit ten grondslag ligt aan karakteristiek gedrag en hersenfunctie bij de adolescente mens (Casey et al., 2008, Padmanabhan en Luna, 2014 en Speer, 2000), heeft het T2 * -signaal een unieke relevantie voor de studie van de striatale ontwikkeling van adolescenten. Verder heeft postmortem (Hallgren en Sourander, 1958) en MRI (Aquino et al., 2009 en Wang et al., 2012) studies die de verschillen in levensduur in weefselijzer onderzoeken, toonden algemene verhogingen van de ijzerconcentratie in het striatum tot middelbare leeftijd en suggereren dat de ijzeraccumulatie het grootst is in de eerste twee decennia van het leven, wat wijst op een verminderde mate van verandering in accumulatie na de adolescentie.

4.3. T2 * en het brein van de adolescent

Het ontwikkelingspad van T2 * -signaal varieerde systematisch over dorsale en ventrale aspecten van het striatum. Ventrale delen van het striatum, die overwegend limbische corticale verbindingen hebben (Cohen et al., 2009), vertoonden sterke negatieve relaties met de leeftijd, terwijl dorsale delen, die voornamelijk uitvoerende en motorische corticale verbindingen hebben, zwakkere positieve relaties vertoonden met de leeftijd, wat suggereert dat limbische en uitvoerende striatale systemen door adolescentie en jongvolwassenheid verschillende relatieve neurofysiologische bijdragen aan gedrag kunnen hebben. De resultaten komen overeen met bevindingen die aangeven dat het striatum een ​​ruimtelijk heterogeen ontwikkelingspatroon heeft, dwz dat de striatale kernen zich niet globaal uniform ontwikkelen (Raznahan et al., 2014). De sterke negatieve relaties in het ventrale striatum duiden op een consistente toename van de ijzer-ijzerconcentratie met inverse fits, wat suggereert dat de mate van toename het grootst is in de vroege adolescentie. Gezien de associatie van weefselijzer met zowel dopaminefunctie als myelinisatie, kunnen deze verhogingen de rijping en proliferatie van het dopaminesysteem en de myelinisatie van cortico-striatale verbindingen die worden waargenomen in diermodellen van de ontwikkeling van adolescenten ondersteunen (bijv. Verhoging van dopamineprojecties naar de prefrontale cortex van de primaat). ; Rosenberg en Lewis, 1995), ter ondersteuning van de rijping van motiverende circuits.

Het ontwikkelingspad van striatum T2 * is uniek gedurende de adolescentie in delen van de caudate en het putamen. In deze gebieden varieerden de voxelwaarden van T2 * niet-lineair met de leeftijd, in sommige gevallen met een piek over de adolescentie tussen 17 en 18 in de leeftijd. Van bijzonder belang zijn positieve kwadratische relaties ("U" -vormig) in het ventrale putamen die een piekweefsel-ijzerconcentratie in dit gebied gedurende de adolescentie aangeven, mogelijk met betrekking tot pieken in dopamine D2-receptor-expressie waargenomen in het knaagdier (Teicher et al., 1995) en waarvan verondersteld werd dat ze in de mens voorkomen (Casey et al., 2008). Over het algemeen suggereren deze niet-lineaire ontwikkelingsroutes een periode van striatale neurofysiologische rijping die kan bijdragen tot waargenomen pieken in sensatiezoekend en risicovol gedrag en striatale beloningsgevoeligheid tijdens deze ontwikkelingsfase (Padmanabhan et al., 2011 en Speer, 2000), terwijl lineaire relaties mogelijk voortgezette motivationele systeemontwikkeling weerspiegelen door jonge volwassenen (Arnett, 1999 en Hoogendam et al., 2013). Gegeven de bevindingen in diermodellen die wijzen op puberale pieken in dopamine receptor-expressie en menselijke fMRI-studies die een piekventrale striatale reactiviteit suggereren onder bepaalde incentivecontexten, waren we verrast om lineaire of inverse associaties van T2 * met leeftijd in delen van striatum waar te nemen. Het is mogelijk dat verhogingen van de BOLD respons op een beloning voor adolescenten gevoelig kunnen zijn voor aanvullende aspecten van de DA-functie, waaraan weefselijzer niet direct gerelateerd is, zoals de hoeveelheid of waarschijnlijkheid van DA-afgifte, die verschillende ontwikkelingsroutes kan hebben. Het waargenomen patroon van effecten weerspiegelt waarschijnlijk ook de indirecte aard van de relatie tussen weefselijzer- en dopaminereceptordichtheid en DAT-functie, evenals de rol ervan in veel andere neurofysiologische processen (bijv. Myelinatie en ATP-productie) die niet afnemen in de volwassenheid. Speculatief kan het zijn dat individuele verschillen in T2 * en basale ganglia weefselijzerconcentratie betrekking hebben op individuele verschillen in indices van de structuur en functie van het dopaminesysteem. Het is duidelijk dat verder onderzoek nodig is om deze relatie direct te karakteriseren, met name in normatieve populaties.

Kwantitatief geeft de voxelgewijze verdeling van kenmerkgewichten van de multivariate supportvectorregressie aan dat neurofysiologische rijping van het striatum het sterkst wordt beïnvloed door de voortdurende rijping van het ventrale striatum, inclusief de nucleus accumbens en ventromediale delen van de caudate en putamen, in volwassenheid. Tijdens de adolescentie vertoont het ventrale striatum een ​​maximale functionele reactiviteit voor beloningsstimuli onder bepaalde incentivecontexten en is het geassocieerd met risicogedrag tijdens deze periode (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 en Padmanabhan et al., 2011). Verder is dit gebied sterk dopamine-geïnnerveerd en is het een centraal onderdeel van de frontostriatale dopamine-beloningsroutes (Knutson en Cooper, 2005, McGinty et al., 2013, Puglisi-Allegra en Ventura, 2012) waarvan wordt verondersteld dat ze ten grondslag liggen aan sensatiezoekend gedrag en het nemen van risico's (Blum et al., 2000, Speer, 2000). Speculatief kan een toename van de ijzerijzerconcentratie in dit gebied dus mechanistisch gerelateerd zijn aan het gedrag van adolescenten en de reactiviteit van de striatale beloning door de associatie met dopamine-receptorexpressie, transportfunctie en prikkelbaarheid (Erikson et al., 2000, Jellen et al., 2013 en Wiesinger et al., 2007) en myelinisatie (Connor en Menzies, 1996, Moos, 2002 en Todorich et al., 2009) in cortico-ventrale striatale paden.

Een verkennende analyse van het hele brein onthulde dat de sterkste associaties tussen T2 * en ouderdom voorkomen in ventromediale subcorticale en midbrainregio's waarvan bekend is dat ze de meest dopamine en ijzerrijke delen van de hersenen zijn (Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005 en Langkammer et al., 2010) waarbij de ijzeraccumulatie gedurende de hele levensduur fluctueert (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2010 en Hallgren en Sourander, 1958). In de cortex werden significante associaties waargenomen in frontale limbische gebieden die langs de mesolimbische en mesocorticale dopamine-routes vallen, evenals frontale uitvoerende en motorische regio's. Opgemerkt moet worden dat de interpretatie van nauwkeurige neurofysiologische eigenschappen die ten grondslag liggen aan het T2 * -signaal buiten het ijzerrijke striatum enigszins minder rechtlijnig is. Bijvoorbeeld, de mate waarin corticale T2 * weefselijzerconcentratie op zich weergeeft, is minder duidelijk omdat myelinisatie een grotere relatieve bijdrage aan het signaal zou moeten hebben in gebieden die lagere niveaus van weefselijzer (bijvoorbeeld cortex, witte stof) bevatten. Om deze reden kan het voor toekomstige onderzoekers raadzaam zijn om T2 * -analyses toe te spitsen op hersengebieden waarvan bekend is dat ze hoge concentraties van weefselijzer hebben (bijvoorbeeld de basale ganglia en de middenhersenen). Desalniettemin is deze verzameling van corticale en subcorticale hersengebieden consistent met onze striatale bevindingen, omdat ze structureel en functioneel verbonden zijn binnen het dopaminesysteem en er is aangetoond dat ze gevoelig zijn voor de ontwikkeling van adolescenten (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino et al., 2008 en Sowell et al., 1999). Als zodanig leveren deze resultaten bewijs voor de hypothese dat de neurofysiologische ontwikkeling van het frontostriatale dopaminencircuit bij de mens optreedt tijdens de adolescentie (Casey et al., 2008 en Speer, 2000).

4.4. Beperkingen en toekomstige aanwijzingen

Onze bevindingen, samen met die van Vo et al. (2011), suggereren dat T2 * -gewogen EPI-gegevens een nuttig hulpmiddel kunnen zijn voor het onderzoeken van striatale neurofysiologie. Een voordeel van deze methode is dat deze meetwaarde kan worden afgeleid van bestaande fMRI-gegevenssets, of deze nu rusttoestand of taakgerelateerd zijn. Zoals hierboven vermeld, raden we aan toekomstige analyses te baseren op de basale ganglia en andere hersengebieden waarvan bekend is dat ze relatief hoge concentraties weefselijzer hebben, omdat de interpreteerbaarheid van de neurofysiologische mechanismen die bijdragen aan T2 * het grootst is in deze gebieden. Daarnaast bevelen we hersengebieden aan, zoals ventrale orbitofrontale cortex en gedeelten van inferotemporale cortex die vatbaar zijn voor gevoeligheidsverschijnselen worden vermeden voor T2 * -gewogen EPI-analyses. We willen opmerken dat onderzoekers die geïnteresseerd zijn in specifiek kwantificering van ijzer-ijzerconcentraties ook kwantitatieve MR-sequenties kunnen toepassen, zoals R2 'of R2 *, waarvan is aangetoond dat ze lineair gerelateerd zijn aan het ijzergehalte van de weefsels (Sedlacik et al., 2014 en Yao et al., 2009) om dit weefseleigendom nauwkeuriger te beoordelen. Een belangrijke richting voor toekomstig werk is het direct karakteriseren van de associatie tussen weefselijzerconcentratie in de basale ganglia en indices van de functie van het dopaminesysteem in normatieve populaties, waarbij uitgebreid wordt gewerkt aan RLS-, ADHD- en ijzerdeficiënte populaties en leidt tot meer functionele functies interpreteerbaarheid en betekenis van T2 * en gerelateerde maatregelen. Natuurlijk heeft een beter begrip van deze relatie krachtige implicaties voor studies van menselijke ontwikkeling waarin meer invasieve beeldvormingstechnieken die in staat zijn om de neurobiologie van het dopaminesysteem te beoordelen, niet beschikbaar zijn. Ten slotte, hoewel deze studie werd uitgevoerd met behulp van een grote cross-sectionele dataset die een breed leeftijdsbereik bestreek, zou toekomstig werk een longitudinaal ontwerp moeten gebruiken om leeftijdgerelateerd beter te beoordelen. veranderingen in T2 *, als zodanig.

5. Conclusie

Onze resultaten verschaffen in vivo bewijs van voortgezette neurofysiologische rijping van striatale gebieden gedurende de gehele menselijke adolescentie. Onze bevindingen en de aard van het T2 * -signaal suggereren dat leeftijdgerelateerde verschillen in striatale neurofysiologie het sterkst worden beïnvloed door verschillen in weefselijzerconcentratie (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009, Hij en Yablonskiy, 2009, Langkammer et al., 2010 en Schenck, 2003). Gezien de bijdrage van deze weefseleigenschap aan de hersenfunctie, inclusief de dopaminefunctie, en de rol van het striatum in de leer-, motivatie- en beloningsverwerking, kan een langdurige rijping van het striatum zoals geïndexeerd door T2 * sterk bijdragen aan bekende ontwikkelingsveranderingen in gedrag en hersenfunctie door adolescentie.

Bijdragen van auteurs

B. Larsen en B. Luna hebben samengewerkt bij het bedenken en ontwerpen van het experiment. B. Larsen analyseerde de gegevens en schreef de eerste versie van het document. B. Luna verstrekte bewerkingen van het originele manuscript.

Belangenconflicten

Geen om te melden.

Dankwoord

Het beschreven project werd ondersteund door toekenningsnummer 5R01 MH080243 van de National Library of Medicine, National Institutes of Health. De inhoud van dit rapport valt uitsluitend onder de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijk de officiële standpunten van de National Library of Medicine of NIH, DHHS.

Bijlage A. Aanvullende gegevens

De volgende zijn de aanvullende gegevens voor dit artikel.

Referenties