Verminderde neuronale inhibitie en coördinatie van puberale prefrontale cortex tijdens gemotiveerd gedrag (2011)

J Neurosci. 2011 Jan 26;31(4):1471-8.
 

bron

Afdeling Neuroscience, Universiteit van Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15260, VS.

Abstract

Adolescentie is een tijd van zowel cognitieve rijping als kwetsbaarheid voor verschillende grote psychiatrische ziekten en drugsverslaving. Er is een toenemend bewustzijn dat gedrags- of farmacologische interventies tijdens deze periode mogelijk van kritisch belang zijn voor ziektepreventie bij daarvoor gevoelige personen. Daarom moeten we een dieper inzicht verwerven in hoe het brein van de adolescent saillante gebeurtenissen verwerkt die relevant zijn voor gemotiveerd gedrag. Om dit te doen, registreerden we activiteit met een enkele eenheid en lokale veldpotentiaal in de orbitofrontale cortex van ratten, terwijl ze een eenvoudige op beloning gebaseerde operante taak uitvoerden. Adolescenten codeerden de basiselementen van de taak anders dan volwassenen, wat aangeeft dat neuronale verwerking van saillante gebeurtenissen verschilt in de twee leeftijdsgroepen. Het meeslepen van lokale veldpotentiaaloscillaties, variantie in spike-timing en relatieve verhoudingen van remmende en exciterende responsen verschilden op een gebeurtenis-specifieke manier. De algehele fasische neurale activiteit van de adolescent was minder geremd en variabeler door een groot deel van de taak. Corticale remming is essentieel voor efficiënte communicatie tussen neuronale groepen, en verminderde remmende controle van corticale activiteit is betrokken bij schizofrenie en andere stoornissen. Aldus suggereren deze resultaten dat verminderde remmende responsen van adolescente corticale neuronen op saillante gebeurtenissen een kritisch mechanisme zouden kunnen zijn voor enkele van de verhoogde kwetsbaarheden van deze periode.


sleutelwoorden: Puberteit, OFC, elektrofysiologie, schizofrenie, depressie, verslaving

Introductie

Adolescentie is een tijd van aanpassing naarmate men de fysieke en psychosociale overgang naar volwassenheid voltooit (Arnett, 1999). Het wordt ook beschouwd als een periode van kwetsbaarheid omdat het samenvalt met het begin van symptomen voor verschillende grote psychiatrische problemen, waaronder stemmingsstoornissen, schizofrenie en drugsmisbruik (Volkmar, 1996; Pine, 2002; Johnston et al., 2008). In de afgelopen jaren hebben studies in adolescente mens en diermodellen leeftijdsgerelateerde verschuivingen in cellulaire en moleculaire hersenarchitectuur en verschillen in de farmacologische effecten van verschillende geneesmiddelen beschreven (Speer en rem, 1983; Speer, 2000; Adriani et al., 2004; Brenhouse et al., 2008; Paus, 2010). Leeftijdgerelateerde gedragsverschillen zijn ook onderzocht en worden vaak gefocust, hoewel adolescentiegedrag in de meeste contexten vergelijkbaar lijkt te zijn met dat van volwassenen in de meeste contexten, met slechts bescheiden veranderingen in de beslissingscapaciteit vanaf de mid-adolescentie (Speer, 2000; Doremus-Fitzwater et al., 2009; Figner et al., 2009; Cauffman et al., 2010). Niettemin kunnen adolescenten opvallende gebeurtenissen anders verwerken dan volwassenen. Een recente studie observeerde bijvoorbeeld een hogere adolescent dan volwassen c-fos-eiwitexpressie in dorsale striatum en nucleus accumbens na blootstelling aan een met een beloning geassocieerde geurcue (Friemel et al. 2010). Verschillen in metingen van de neurale activiteit en connectiviteit van de puberale prefrontale cortex (PFC) zijn ook beschreven (Ernst et al., 2006; Galvan et al., 2006; Liston et al., 2006; Geier et al., 2009; Uhlhaas et al., 2009a). Er is echter weinig bekend over de precieze aard van deze leeftijdsgerelateerde ongelijkheden op neuronaal niveau.

Om de dynamische verwerking van corticale neuronen bij adolescenten rechtstreeks te vergelijken met die van volwassenen, hebben we activiteit van enkelvoudige en lokale veldpotentiaal (LFP) uit de orbitofrontale cortex (OFC) van ratten vastgelegd, omdat ze een op beloning gebaseerd gemotiveerd gedrag uitvoerden. De OFC was het doelwit vanwege zijn centrale rol in de verwerking van waarde-verwachting en eerder bewijs van zijn onderontwikkeling bij adolescenten (Schultz et al., 2000; Galvan et al., 2006; Schoenbaum et al., 2009). De gedragstaak behelsde het handelen op een geleerde actie-uitkomstassociatie (Sturman et al., 2010), wat een fundamentele bouwsteen is van complex gemotiveerd gedrag. De eenvoud van deze taak zorgde ervoor dat gedragsmetingen zeer vergelijkbaar waren tussen groepen. We zouden daarom de hypothese kunnen testen dat de adolescent OFC zelfs met vergelijkbare taakprestaties andere opvallende taakgerelateerde informatie anders codeert dan volwassenen. Karakterisering van dergelijke fundamentele verschillen in neurale activiteit - en dit ook op neuronaal niveau - is van cruciaal belang voor het identificeren van ontwikkelingsprocessen die geassocieerd kunnen worden met de toenemende neuropsychiatrische risico's van adolescentie, en voor de toekomstige opzet van interventiestrategieën om dergelijke problemen te voorkomen en te behandelen.

Materialen en methoden

vakken

Adolescent (postnatale dagen P28-42; n = 8) en volwassen (P70 +; n = 4) mannelijke Sprague-Dawley-ratten (Harlan, Frederick MD) werden gebruikt. Juvenile (P21) en volwassen ratten werden een week voor de operatie ontvangen. Onderwerpen werden gehuisvest in een klimaatgestuurd vivarium onder 12 h licht-donker (verlichting aan op 7 pm), met ad lib toegang tot voer en water voorafgaand aan de training. Alle diergebruiksprocedures werden goedgekeurd door het Animal Care and Use Committee van de University of Pittsburgh Animal Care and Use.

Chirurgie en elektrofysiologische methoden

Ratten ondergingen elektrode-array-implantatieoperaties zoals eerder beschreven (Totah et al., 2009). In het kort werden microelektrode-arrays (NB Labs, Denison, TX), bestaande uit acht met teflon geïsoleerde roestvrijstalen draden gerangschikt in een 2 x 4-patroon, geïmplanteerd in de OFC. Volwassenen werden bilateraal 2.8 tot 3.8 mm anterieur tot bregma geïmplanteerd, 3.1 tot 3.5 mm lateraal tot bregma en 4.5 mm ventraal naar het dura-oppervlak. Adolescenten (P28-29) werden eenzijdig geïmplanteerd (vanwege beperkingen in grootte) 2.8 tot 3.2 mm voor bregma, 2.8 tot 3.2 mm lateraal tot bregma en 4.0 mm ventrale tot het dura-oppervlak. Tijdens opnames was een junction field-effect transistorspiegelkopunit verbonden aan een lichtgewicht kabel (NB Labs) verbonden met een commutator (NB Labs) waarmee ratten vrij in de testdoos konden bewegen. Opgenomen activiteit van één eenheid werd versterkt bij 100 × versterking en analoge banddoorlaat gefilterd bij 300 - 8000 Hz; LPF's werden band-pass gefilterd op 0.7 - 170 Hz. Activiteit van één eenheid werd gedigitaliseerd op 40 kHz en LFP's werden gedigitaliseerd op 40 kHz en gedownsampled tot 1 kHz door Recorder-software (Plexon). De activiteit van één eenheid werd digitaal hoogdoorlaatgefilterd met 300 Hz en LFP's werden laagdoorlaatgefilterd met 125 Hz. Markeringen voor gedragsgebeurtenissen uit de operante box werden naar de recorder gestuurd om gebeurtenissen van interesse te markeren. Afzonderlijke eenheden werden geïsoleerd in Offline Sorter (Plexon) met behulp van een combinatie van handmatige en semi-automatische sorteertechnieken zoals eerder beschreven (Homayoun en Moghaddam, 2008; Totah et al., 2009).

Gedrag

Volwassen en adolescente ratten werden getest in een operant-boxapparaat (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) dat een huislampje bevatte, een pelletmagazijn dat voedselpellets (verrijkte dextrose, 45 mg; Bio-serv, Frenchtown, NJ) in een voedseltrog en drie neusgatengaten die horizontaal op de muur tegenover de voedseltrog zijn geplaatst. Na 5-6 dagen van chirurgisch herstel waren de dieren licht voedsel beperkt, gewenning aan de gedragstestapparatuur ondergaan en begonnen ze met het trainen van de gedragstaak, die eerder werd gekarakteriseerd (Sturman et al., 2010). In het kort leerden ratten te steken in een verlicht neusgat in de neus voor versterking van voedselpellets. Proeven begonnen met het begin van een keulicht in het middelste neusgat. Toen de rat in dat gat stak, ging het licht onmiddellijk uit en werd een enkele pellet in de voedertrog afgeleverd, die vervolgens werd verlicht. Door in de voedertrog te prikken om de pellet te ontvangen, werd het licht van de etensbak uitgeschakeld en ontstond een 5-s interval tussen de proeven (Figuur 1a). Elke sessie werd beëindigd na 100-proeven of de passage van 30 min. Uit eerder werk is gebleken dat deze taak snel kan worden geleerd door zowel adolescenten als volwassenen, met verwachte maximale prestaties op de derde trainingsdag (Sturman et al., 2010). Belangrijkste taak-prestatiemaatstaven waren het aantal totale pogingen voltooid tijdens elke sessie, de latency van cue naar instrumentale poke, en de latency van instrumentale por naar food through entry (pellet retrieval). Age × sessie herhaalde metingen ANOVA's werden uitgevoerd op alle uitkomstmaten in SPSS (alpha = 0.05). In alle gevallen waarbij de aanname van sfericiteit werd geschonden, werden de ondergrenscorrecties gebruikt voor een maximaal conservatieve vrijheidsgradencorrectie.

Figuur 1

Posities van elektroden, taakparadigma en gedragsprestaties. A) Adolescente en volwassen ratten werden getraind op een eenvoudig instrumenteel leerparadigma waarbij ze een neuspoke (instrumentele respons) associeerden in een licht-gecued gat met de daaropvolgende ...

histologie

Na voltooiing van het experiment werden ratten geanesthetiseerd met chloraalhydraat (400 mg / kg ip) en een 200 μA-stroom werd door opname-elektroden geleid voor 5 s om elektrodepuntplaatsingen te markeren. Dieren werden geperfuseerd met zoutoplossing en 10% gebufferde formaline. Hersenen werden vervolgens verwijderd en in 10% formaline geplaatst. Hersenen werden verdeeld in coronale plakjes, gekleurd met cresyl violet en gemonteerd op microscoopglaasjes. Elektrode-puntplaatsingen werden onderzocht onder een lichtmicroscoop. Alleen ratten met correcte plaatsing binnen de OFC (Figuur 1b) werden opgenomen in elektrofysiologische analyses.

Elektrofysiologie Analyse

Elektrofysiologische gegevens werden geanalyseerd met op maat geschreven scripts, uitgevoerd in Matlab (Mathworks, Natick, MA), samen met de chronux-gereedschapskist (Chronux.org) voor LFP-analyses en functies voor de variabiliteit van de activeringssnelheid die door Churchland en collega's beschikbaar zijn gesteld (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland et al., 2010). Over het algemeen was de neurale activiteit tijdgebonden voor specifieke taakgebeurtenissen: begin van de actie, instrumentale nose-poke-respons en invoer via etensinkten. Ruwe LFP-sporen waren tijdgesloten voor deze taakgebeurtenissen en proeven met knipartefacten waren uitgesloten vóór middeling. Voorbeeld single-trial adolescente en volwassen onbewerkte LFP-spanningssporen tijdens de periode rond wapening worden gepresenteerd (Aanvullende afbeelding 1). Het proefgemiddelde vermogensspectrum van elke proefpersoon in de enkele seconden rond elke taakgebeurtenis werd berekend door FFT. Dit werd gedaan met behulp van 13 leidende tapers, een tijdbandbreedteproduct van 7 en een 1 s overspannend bewegend venster (in stappen van 250 ms). Deze parameters, in vergelijking met andere die we hadden onderzocht, maakten een frequentieresolutie van ongeveer 2 Hz mogelijk, wat in het algemeen meerdere frequentiebakken in elke van belang zijnde band mogelijk maakte. Er werd een multitaper-benadering gebruikt omdat het spectrogram-schattingen verbetert bij het omgaan met niet-oneindige tijdreeksgegevens (Mitra en Pesaran, 1999), hoewel het gebruik van 1-, 3- en 9-tapes tot zeer vergelijkbare spectrogrammen leidde. Elke frequentiebak (rij) in het vermogensspectrum was een Z-score genormaliseerd naar het gemiddelde spectrale vermogen tijdens de basislijnperiode (een 2-venster begint met 3 s vóór de cue). Genormaliseerde vermogensspectra werden gemiddeld voor adolescenten en volwassenen.

Histogrammen met tijdsduur van afvuursnelheid werden voor elke eenheid geproduceerd in vensters rond taakgebeurtenissen. De gemiddelde vuursnelheid van elke eenheid tijdens de proef was de Z-score genormaliseerd naar die van de basislijnperiode. Eenheden werden gecategoriseerd als "geactiveerd" of "geremd" binnen de relevante vensters op basis van het feit of hun gemiddelde genormaliseerde activiteit drie opeenvolgende bakken van 50 ms bevatte met respectievelijk Z ≥ 2 of Z ≤ -2. Deze criteria werden gevalideerd met behulp van een niet-parametrische bootstrap-analyse op de basislijnperiode van elke eenheid. Voor elke eenheid werd het basislijnvenster 10,000 keer willekeurig bemonsterd met vervanging. Het aandeel van 2-s-vensters waarvan de opnieuw bemonsterde activiteit significantiecriteria bereikte, is een maat voor de verwachte fout-positieve frequentie voor die eenheid tijdens een 2-s-venster. Dit leidde tot een algemeen verwacht fout-positief percentage van alpha = 0.0034 voor alle adolescenten en alpha = 0.0038 voor alle volwassen eenheden. Deze lage alfa's geven aan dat onjuiste categorisering van eenheden zeldzaam genoeg zou zijn om geen onnodige invloed te hebben op statistische vergelijkingen van categorie-verhoudingen tussen adolescenten en volwassenen. Om het tijdsverloop van eenheidsreacties te vergelijken, werd de categorisatie-analyse uitgevoerd met een bewegend venster rond taakgebeurtenissen (bewegende venstergrootte 500 ms in stappen van 250 ms). Voor tijdvensters die van bijzonder belang zijn voor leeftijdsgerelateerde statistische vergelijkingen (bijv. In de 1 s na de cue), werden Chi-kwadraatanalyses uitgevoerd die het aantal geactiveerde, geremde en niet-significante eenheden voor volwassenen en adolescenten omvatten. Significante Chi-kwadraattests werden gevolgd door post-hoc vergelijkingen van verhoudingen voor elke categorie (bijv. Geremde eenheden tussen adolescenten en volwassenen) met behulp van een Z-test voor twee verhoudingen (Tabel 1). Eerder werk met dit gedragsparadigma heeft aangetoond dat zowel adolescenten als volwassenen de instrumentele respons uitvoeren op een stabiel maximum door sessie 3 (Sturman et al., 2010). Daarom worden, tenzij anders vermeld, elektrofysiologische analyses gepresenteerd voor sessies 3-6, op welk punt de actie-uitkomst-associatie goed is geleerd door beide groepen. Hier en elders werd de nulhypothese verworpen als p <0.05.

Tabel 1

Vergelijking van activiteit van adolescente en volwassen eenheden in geselecteerde vensters die zijn vergrendeld voor taakgebeurtenissen. Ramen die interessant zijn, zijn tijdgebonden voor de keu, instrumentale zak (Poke) of toegang tot de voedseltrog (FT). Het aandeel adolescent (Adol) en volwassene ...

Analyses van de variabiliteit van de activeringssnelheid werden berekend als Fano-factoren (variantie / gemiddelde spike-telling) met behulp van een 80 ms-bewegend venster in 50 ms-stappen. Voor elke eenheid werden de spike-telling-variantie en de gemiddelde spike-telling berekend op elk tijdstip. De helling van de regressie met betrekking tot variantie en gemiddelde voor alle eenheden werd bepaald bij elke vensterstap, waardoor een tijdfaseverschuiving van Fano rond taakgebeurtenissen werd verschaft. Om te onderzoeken of waargenomen veranderingen in Fano-factor in de tijd (en leeftijdsafhankelijke Fano-factor-verschillen) het gevolg waren van veranderingen in de gemiddelde verbrandingssnelheid in plaats van variantie, voerden we een gemiddelde-matching-techniek uit, ontwikkeld door Churchland en collega's (Churchland et al., 2010). In de eerste analyse hebben we mean-matching apart uitgevoerd voor adolescente en volwassen eenheden. Deze techniek hield de gemiddelde spreidingssnelheid-distributieconstante op elk tijdstip, door willekeurig en herhaaldelijk weggooien van eenheden. Fano-factorenramingen voor elk tijdstip waren gebaseerd op het gemiddelde van 10-iteraties van dit proces. Deze procedure is gevalideerd als een effectieve benadering om artefacten te vermijden als gevolg van veranderingen in de brandsnelheid (Churchland et al., 2010). Daarnaast werd een afzonderlijke mean-matching-analyse uitgevoerd, waarbij het grootste algemene gemiddelde brandsnelheidshistogram zowel in de tijd binnen een leeftijdsgroep (zoals hierboven) als tussen leeftijdsgroepen werd gebruikt. De waarneming van vergelijkbare ruwe en gemiddelde Fano-factoren zou bevestigen dat de tijdsverloop en leeftijdsafhankelijke verschillen in Fano-factor spike-timingvariabiliteit weerspiegelden en niet slechts artefacten waren van verschillen in gemiddelde schietfrequentie. Adolescent en volwassen Fano-factoren werden statistisch vergeleken met behulp van rank sum-tests in Matlab.

Resultaten

Gedrag

Tijdens de gedragstaak staken jongeren in een gat met een licht uitsteeksel om een ​​voedselpelletwapen te ontvangen (Figuur 1a). Er werden geen significante verschillen waargenomen tussen adolescenten en volwassenen in het totale aantal proeven F (1,1) = 1.3, p = 0.28, latentie vanaf de aanzet van de proefaanval tot de instrumentele respons F (1,1) = 0.34, p = 0.57 of de latentie van de instrumentele respons op het ophalen van voedselpellets F (1,1) = 1.2, p = 0.31. De taak werd consequent en maximaal uitgevoerd door volwassen en adolescente dieren door de derde training (Figuur 1c).

Lokale veldpotentialen

Elektrofysiologische registratie van LFP's, een meting waarvan wordt aangenomen dat ze de activiteit van regionale afferenten weerspiegelt, bracht voor een groot deel van de taak enigszins vergelijkbare patronen voor adolescenten en volwassenen aan het licht, met opmerkelijke verschillen in spectrale kracht onmiddellijk na voedsel via binnenkomst om versterking te ontvangen (Figuur 2a). Op dat moment vertoonden volwassenen grotere alfa (8-12 Hz) en bèta (13-30 Hz) stroom. Theta (4-7 Hz) en laag gamma (31-75 Hz) waren vergelijkbaar tussen groepen, terwijl adolescenten een hoger hoog gamma (76-100 Hz) hadden dan volwassenen (Figuur 2b).

Figuur 2

Adolescente en volwassen OFC LFP's tijdens sessies 3-6. A) LFP-vermogensspectra voor adolescenten en volwassenen in vensters rond belangrijke taakgebeurtenissen werden voor elke frequentie genormaliseerd naar de basislijnperiode (3 tot 1 seconde voorafgaand aan cue-begin). Het tijdsverloop van genormaliseerd ...

Fano-factoranalyse

Leeftijdsafhankelijke verschillen werden waargenomen in de variabiliteit van de activeringssnelheid geassocieerd met specifieke taakgebeurtenissen. De Fano-factor, de helling van de relatie tussen spike-count-variantie en spike-countgemiddelde (Churchland et al. 2010), werd berekend om de variabiliteit van spike-timing in trials te onderzoeken (Figuur 3). Adolescenten (8 ratten 265 eenheden) hadden significant grotere Fano-factoren dan volwassenen (4 ratten 184 eenheden) tijdens sessies 3-6 (vergelijkingen uitgevoerd met rang-somtests) tijdens de 2 s basislijnperiode Z = 6.90, p <0.01, in een Venster van 1 seconde onmiddellijk na het begin van de proefperiode Z = 5.48, p <0.01, in een venster van 1 s gecentreerd rond de instrumentele respons Z = 3.12, p <0.01, en in de ene seconde voorafgaand aan het ophalen van wapening Z = 3.77 , p <0.01 (Figuur 3). Omdat Fano-factorberekeningen afhangen van de venstergrootte en stap, hebben we deze parameters in de periode rond de instrumentale poke gevarieerd om aan te tonen dat, hoewel de grootte en de vloeiendheid van de berekeningen worden beïnvloed, de algemene tijdsverschil- en leeftijdgerelateerde verschillen blijven bestaan ​​(Aanvullende afbeelding 2). We hebben een gemiddelde-matching-techniek uitgevoerd (Churchland et al. 2010) om de gemiddelde brandsnelheid ongeveer constant te houden in de loop van de tijd, zodat wijzigingen in de temporele verbrandingssnelheid onze interpretatie van de Fano-factor niet verdoezelen als een maat voor de variabiliteit (Aanvullende figuur 3a). We hebben ook een gelijke verdeling van de uitkeringspercentages tussen leeftijdsgroepen (Aanvullende afbeelding 3b). Ruwe Fanofactoren waren erg vergelijkbaar met degene die waren berekend met beide gemiddelden-methode, wat bevestigt dat de waargenomen tijdfasus van de Fano-factor de variabiliteit in spike-timing weerspiegelt, ongeacht de gemiddelde dynamiek van de afvuursnelheid. Een uitzondering hierop was na het ophalen van de wapening, toen volwassenen meer ruwe Fano-factoren vertoonden (Figuur 3). Dit verschil was ten minste gedeeltelijk het gevolg van veranderingen in de gemiddelde verbrandingssnelheid, aangezien er in die periode geen statistisch significant verschil was in de gemiddelde Fano-factoren (Aanvullende afbeelding 3). Deze bevindingen duiden erop dat opvallende gebeurtenissen leiden tot een vermindering van de variabiliteit van spike-timing voor zowel adolescenten als volwassenen, en dat interessant is dat de OFC neurale spike-timing van adolescenten over het algemeen meer variabel is dan die van volwassenen tijdens een groot deel van de taak. Stimulusgestuurde Fano-factorreducties worden beschouwd als een algemene eigenschap van corticale architectuur (Churchland et al. 2010). Hogere Fano-factoren kunnen dus suggereren dat een intrinsieke neiging tot spike-timing minder strikt wordt gecontroleerd in de OFC van adolescenten in vergelijking met volwassenen.

Figuur 3

Fano-factoranalyse waarbij de variabiliteit van de vuursnelheid van adolescenten en volwassenen wordt vergeleken. De Fano-factor is de helling van de spike-count-variantie van de trial-by-trial en het aantal spike-counts voor alle eenheden. Met behulp van een schuifraam werd deze variabiliteitschatting berekend op tijdstippen ...

Eenheidsactiviteit

Analyse van de neurale activiteit van één eenheid tijdens de taak onthulde substantiële verschillen tussen adolescenten en volwassenen. Tijdens sessie 1 veranderde de activiteit per eenheid weinig van taakgebeurtenissen in beide groepen, voordat de associaties van actie-uitkomst werden geleerd. Zodra de taak goed was geleerd (trainingssessies 3-6), wekten taakgebeurtenissen echter consistente patronen van neurale activiteit op (Figuur 4). De baseline-genormaliseerde brandsnelheden van elke tijdsgeheugenteerde eenheid voor taakgebeurtenissen worden getoond in Figuur 5a, ter illustratie van het bereik en de mate van fasische neurale activiteit. Bij volwassenen (4-ratten, 184-eenheden), maar niet bij adolescenten (8-ratten, 265-eenheden), werd de gemiddelde activiteit verminderd bij het signaal en voorafgaand aan de instrumentele respons (Figuur 5b). Na de reactie daalde de genormaliseerde populatie-activiteit van beide groepen op dezelfde manier, met adolescenten die meer reboundden dan volwassenen. Rond de tijd van versterking nam de populatie-activiteit toe, waarbij volwassenen eerder en op een lager niveau uitkwamen dan adolescenten. Maximale adolescentieactiviteit werd bereikt op het moment van voedsel via binnenkomst; op dat moment was de gemiddelde volwassen activiteit veel lager. Hoewel te weinig in getal om een ​​sterke conclusie te trekken, vertoonden adolescente (n = 8 eenheden) en volwassen (n = 5 eenheden) vermeende fast spiking (FS) interneuronen een vergelijkbaar algemeen patroon van activiteit rond gebeurtenissen van belang als de algemene populatie van eenheden tijdens sessies 3 - 6 (Aanvullende afbeelding 4). Vergelijkingen van het aandeel van prikkelende en remmende fasische activiteit voor taakgebeurtenissen (Figuur 5c) onthulde over het algemeen verminderde remmende responsen en vergelijkbare of verhoogde excitatiereacties bij adolescenten. In de 1 na de cue hadden volwassenen een significant groter aantal geremde eenheden dan adolescenten met vergelijkbare proporties van geactiveerde eenheden (Tabel 1). Na de instrumentele respons, toen adolescenten en volwassenen een vergelijkbare vermindering van de populatieactiviteit hadden, werden vergelijkbare verhoudingen van geactiveerde en geremde eenheden waargenomen. Een moving-window categorisatie-analyse, gebruikt om het tijdsverloop van neurale rekrutering te visualiseren, toonde aan dat rond de instrumentele respons volwassen geremde eenheden eerder werden geremd en langer aanhielden dan bij adolescenten (Figuur 5c). Dit wordt bevestigd door de verhoudingen van geremde eenheden te onderzoeken in tijdvensters 0.5 s voor en 1 - 1.5 s na de instrumentele respons (Tabel 1). Hoewel volwassen geactiveerde eenheden ook lijken te worden gerekruteerd vóór die van adolescenten, waren deze verschillen niet statistisch significant. De verhoudingen van eenheden gecategoriseerd als geactiveerd en geremd verschilden aanzienlijk rond versterking, waarbij volwassenen een groter aandeel geremde eenheden hadden en adolescenten een groter aandeel geactiveerde eenheden. Met 0.5 - 1 s na bekrachtiging waren er geen leeftijdsgerelateerde verschillen in de categorisering van eenheden. Deze bevindingen tonen aan dat hoewel vergelijkbare proporties van adolescente en volwassen eenheden op verschillende tijdstippen geactiveerd of geremd kunnen worden (bv. Instrumentale por), adolescenten tijdens veel van de taak kleinere proporties van geremde eenheden hadden.

Figuur 4

Gemiddelde basislijn-genormaliseerde schietfrequentie + 1 sem (schaduw) voor alle volwassen en adolescente eenheden, tijdgesloten voor taakgebeurtenissen gedurende elk van zes sessies. De mediane taakbrede opnamesnelheid voor alle adolescente eenheden was 4.66Hz en alle volwassen eenheden waren 5.18Hz. ...
Figuur 5

Fasische OFC-populatie en activiteit van één eenheid tijdens sessies 3-6. A) Heat plots vertegenwoordigen de basislijn-genormaliseerde vuursnelheid voor elke adolescent (n = 265; bovenste plots) en volwassen (n = 184; onderste plots) eenheid. Elke rij is de activiteit van een individuele eenheid ...

Discussie

Zowel op het niveau van de populatie als op het niveau van één eenheid verwerkte de adolescent OFC ander beloningsgedreven gedrag dan dat van volwassenen, met als opvallendste onderscheid minder verlaagde adolescentieverlagingen in neurale activiteit tijdens beloning en andere opvallende gebeurtenissen. Adolescenten vertoonden ook een grotere spike-timingvariabiliteit gedurende een groot deel van de taak. Tijdens de versterking was er, naast minder activiteitsdalingen, een groter aantal adolescente eenheden die hun activiteit verhoogden, evenals verschillen in alfa-, bèta- en gamma-LFP-vermogen in vergelijking met volwassenen. Het is belangrijk dat deze leeftijdgerelateerde verschillen in neurale verwerking werden waargenomen, hoewel de taakprestaties vergelijkbaar waren, wat erop wijst dat dergelijke verschillen niet eenvoudigweg een gedragsverwarring weergeven (Schlaggar et al., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Zelfs als het toevoegen van extra onderwerpen gedragsverschillen zou onthullen tijdens de vroege training, presteerden zowel adolescenten als volwassenen de taak vanaf de derde sessie op een maximaal niveau. Onze elektrofysiologische analyses concentreerden zich op deze latere sessies, toen de actie-uitkomstassociatie goed werd geleerd door beide groepen. We kozen voor een gedragstaak die, hoewel eenvoudig genoeg om geleerd te worden in het korte tijdsbestek van de adolescentie bij ratten, kan worden beschouwd als een basisbouwsteen van complexer gemotiveerd gedrag. Deze bevindingen wijzen er dus op dat, zelfs wanneer adolescenten hetzelfde gemotiveerde gedrag vertonen als volwassenen, hun neurale codering van opvallende gebeurtenissen en schijnbare verwerkingsefficiëntie (in verband met spike-timing variabiliteit) fundamenteel verschillen.

Adolescente neuronen hadden de neiging om minder verminderde activiteit te hebben dan volwassenen tijdens belangrijke gedragsgebeurtenissen zoals het begin van het proces, vóór de instrumentele respons en vóór en tijdens de beloning. Dergelijke leeftijdsgebonden verschillen kunnen te wijten zijn aan minder OFC-neuronale remming op deze momenten. Neuronale inhibitie speelt een cruciale rol bij het synchroniseren van oscillerende activiteit (Fries et al., 2007; Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009), waarbij nauwkeurige spike-timing wordt gecontroleerd en de efficiëntie van neuronale communicatie wordt verbeterd (Buzsaki en Chrobak, 1995). Dergelijke oscillaties, zoals gemeten met EEG en LFP, zijn ritmische fluctuaties in neuronale exciteerbaarheid, waarvan wordt aangenomen dat ze de interacties van intrinsieke cellulaire en circuiteigenschappen weerspiegelen (Buzsaki en Draguhn, 2004), die de timing van spikeoutput verfijnen (Friet, 2005). Synchronie van oscillaties kan een kanaal bieden voor de communicatie van neuronale groepen (Friet, 2005), en kan centraal staan ​​in perceptuele binding en andere processen (Uhlhaas et al., 2009b). De metingen van neuronale synchronie in specifieke frequentiebanden correleren met cognitieve prestaties in talrijke contexten (Basar et al., 2000; Hutcheon en Yarom, 2000) en zijn in verschillende pathologische toestanden verminderd, zoals schizofrenie (Uhlhaas en Singer, 2010). Uhlhaas en collega's hebben verschillen gevonden in taakgerelateerde EEG-oscillaties tussen menselijke adolescenten en volwassenen (Uhlhaas et al., 2009a). In overeenstemming met deze bevindingen, vonden we een kleinere toename in alfa- en bètakracht in de OFC van adolescenten tijdens de wapening. Deze frequentiebanden worden geacht belangrijk te zijn voor neurale communicatie over langere afstanden (Pfurtscheller et al., 2000; Brovelli et al., 2004; Klimesch et al., 2007), wat bij adolescenten minder efficiënt zou kunnen zijn. Deze interpretatie komt overeen met studies die aantonen dat functionele connectiviteit verandert van meer lokaal naar meer gedistribueerd door ontwikkeling (Fair et al., 2009; Somerville en Casey, 2010).

We hebben ook leeftijdsafhankelijke verschillen in variabiliteit van de vuurfrequentie in verschillende onderzoeken waargenomen, beoordeeld met behulp van een Fano-factoranalyse. Recent werk heeft aangetoond dat in veel corticale regio's de activiteit van neuronenstokken wordt gestabiliseerd door stimuli of instrumenteel gedrag, zoals weerspiegeld in verminderde Fano-factoren (Churchland et al., 2010). We merkten inderdaad op dat in het OFC instrumenteel gedrag, beloningsbenadering / anticipatie en versterking (bij volwassenen) leidden tot reducties in onze mate van variabiliteit van de activeringssnelheid. De grootste reducties in variabiliteit deden zich voor toen ratten de instrumentele respons uitvoerden en in de periode vóór de versterking. Er is een grotere variabiliteit van de activeringssnelheid te verwachten als de timing van de fasische neurale activiteit minder strikt wordt gecontroleerd, zoals het geval kan zijn bij de OFC van adolescenten. Adolescenten hadden meer Fano-factoren dan volwassenen door een groot deel van de taak, met uitzondering van de 1-periode direct na het binnenkomen van de voedseltrog. Deze resultaten geven aan dat adolescenten de neiging hebben om een ​​hogere mate van activeringssnelheid te hebben, wat een verminderde efficiëntie van neurale codering kan suggereren. Dat wil zeggen, grotere Fano-factoren geven aan dat adolescent OFC-neuronen dezelfde saillante gebeurtenissen coderen met meer variabiliteit, van proef tot proef, wat op zijn beurt lagere signaal / ruis-verhoudingen in de corresponderende tariefcode zou kunnen betekenen in vergelijking met die van volwassenen. Dit komt overeen met de bevinding dat de aan gebeurtenissen gerelateerde potentialen van kinderen en adolescenten een lagere signaal / ruis-verhouding hebben dan volwassenen, wat te wijten kan zijn aan "intra-individuele instabiliteit" van hersengebieden die deze signalen produceren (Segalowitz et al., 2010). Net zoals neurale inhibitie van cruciaal belang is voor het meevoeren van oscillaties, bieden remmende netwerken precisietiming voor de toename van hoofdcellen (Buzsaki en Chrobak, 1995). Er kan dus een verband bestaan ​​tussen de neiging van adolescentie-eenheden om minder fasische inhibitie te vertonen van opvallende gebeurtenissen en de grotere variabiliteit van de activeringssnelheid van adolescente eenheden. We moeten echter de nodige voorzichtigheid betonen, dat een dergelijke verbinding niet direct waarschijnlijk is, omdat de timing van de grootste Fano-factorverschillen niet ook de timing van de grootste verschillen in fasische remming was.

Grote neurologische veranderingen vinden plaats tijdens de adolescentie. Er is een vermindering van grijze massa en een toename van witte stof tijdens deze periode (Benes et al., 1994; Paus et al., 1999; Paus et al., 2001; Sowell et al., 2001; Sowell et al., 2002; Sowell et al., 2003; Gogtay et al., 2004). Receptoren voor verschillende neuromodulatoren, zoals dopamine, worden tot expressie gebracht op hogere niveaus bij adolescenten dan bij volwassenen in PFC en basale ganglia (Gelbard et al., 1989; Lidow en Rakic, 1992; Teicher et al., 1995; Tarazi et al., 1999; Tarazi en Baldessarini, 2000). Bij verdoofde ratten is de spontane neurale activiteit van dopamine-neuronen groter bij adolescenten dan jongeren of volwassenen (McCutcheon en Marinelli, 2009). In corticale plakken zijn activerende effecten van een dopamine D2-receptoragonist alleen aanwezig in de late adolescentie of vroege volwassenheid, op welk moment een plotselinge verschuiving wordt waargenomen (Tseng en O'Donnell, 2007). De expressie van NMDA-receptoren op snel spiking (FS) neuronen verandert ook dramatisch in de PFC van adolescenten. De meerderheid van FS-interneuronen op jonge leeftijd vertoont geen synaptische NMDA-receptor-gemedieerde stromen. Die cellen die ze wel hebben, vertonen een verlaagde NMDA: AMPA-ratio (Wang en Gao, 2009). Deze onderzoeken tonen fundamentele verschillen in de architectuur en fysiologie van adolescente hersengebieden en transmitters geassocieerd met gemotiveerd gedrag en psychiatrische kwetsbaarheid. De huidige studie, die bij onze kennis de eerste is om extracellulaire elektrofysiologische registratie te gebruiken in wakkere, zich gedragen adolescente dieren, bevordert de functionele relevantie van deze cellulaire en moleculaire bevindingen door aan te tonen dat taakgerelateerde neurale activiteit fundamenteel anders is bij adolescenten tijdens de verwerking van saillant evenementen.

Uit humaan fMRI-onderzoek is gebleken dat adolescenten de beloning en beloning-anticipatie anders verwerken dan volwassenen op een regionaal niveau op grotere schaal (Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006; Geier et al., 2009; Van Leijenhorst et al., 2009). De huidige verklaringen voor enkele kwetsbaarheden in adolescentengedrag omvatten het idee dat de PFC "onderontwikkeld" is in termen van zijn activiteit en / of zijn functionele connectiviteit met en modulatie van subcorticale structuren (Ernst et al., 2006; Casey et al., 2008; Steinberg, 2008). De huidige studie constateert dat ontwikkelingsverschillen waarneembaar zijn, zelfs tijdens zeer elementair beloningsgemotiveerd gedrag, en worden fundamenteel gemanifesteerd op het niveau van één eenheid door een verminderde neiging tot verminderde neurale activiteit in OFC voor adolescenten tot de meeste, maar niet alle opvallende gebeurtenissen. Hoewel toekomstige werkzaamheden nodig zijn om een ​​dergelijke verbinding tot stand te brengen, kunnen verschillen op het niveau van één eenheid in de verhoudingen van remmende responsen de oorzaak zijn van enkele van de verschillen tussen adolescenten waargenomen in oscillerende kracht en spike-timing variabiliteit. Vanwege het belang van inhibitie bij het regelen van de precieze timing van spikes, het meevoeren van oscillaties, en dus het faciliteren van efficiënte communicatie van neuronale groepen (Buzsaki en Chrobak, 1995; Fries et al., 2007), verminderde PFC-remming bij adolescenten is consistent met de waarneming van grootschalige verschillen in corticale verwerking die in deze studie en andere worden waargenomen. De neiging van adolescenten om minder af te nemen in activiteit van eenheden rond opvallende gebeurtenissen kan echter het gevolg zijn van lagere verlagingen van de activiteit van exciterende afferenten en verminderde remming.

Veranderde corticale remmende activiteit kan gedragsinhibitie beïnvloeden (Chudasama et al., 2003; Narayanan en Laubach, 2006) en is in verband gebracht met een aantal pathologische toestanden (Chamberlain et al., 2005; Lewis et al., 2005; Behrens en Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Personen met schizofrenie hebben bijvoorbeeld een verminderde GAD67-mRNA-expressie, een enzym dat betrokken is bij de synthese van de remmende neurotransmitter GABA (Akbarian et al., 1995). Schizofreniepatiënten hebben ook verminderde GABA-membraantransporteur (GAT-1) -immunoreactieve axonpatronen in de PFC (Woo et al., 1998). Dit is met name van belang voor onderzoek bij adolescenten, zoals GAT-1 immunoreactieve patronen (die ook immunoreactief zijn voor parvalbumine), vlak voor de adolescentie en vervolgens een dramatische vermindering ondergaan tijdens de late adolescentie (Cruz et al., 2003), de typische aanvangstijd voor schizofrenie. Toekomstig werk dat de exacte bron van aan leeftijd gerelateerde fasische activiteit tijdens normale ontwikkeling afbakent, kan direct relevant zijn voor de pathofysiologie en het symptomatische tijdsverloop van psychiatrische ziektes die tijdens de adolescentie ontstaan.

Aanvullend materiaal

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door het National Institute of Mental Health, de Pittsburgh Life Sciences Greenhouse, en de Andrew Mellon Foundation voor een predoctorale fellowship (DAS). We danken Jesse Wood en Yunbok Kim voor inzichtelijke discussies, en Churchland en collega's (Churchland et al., 2010) voor het beschikbaar maken van Matlab-variabiliteitsfuncties.

Referenties

  • Adriani W, Granstrem O, Macri S, Izykenova G, Dambinova S, Laviola G. Gedrags- en neurochemische kwetsbaarheid tijdens adolescentie bij muizen: onderzoeken met nicotine. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 869-878. [PubMed]
  • Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, Hagman JO, Tafazzoli A, Bunney WE, Jr, Jones EG. Genexpressie voor glutaminezuur decarboxylase wordt verminderd zonder verlies van neuronen in de prefrontale cortex van schizofrenen. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 258-266. [PubMed]
  • Arnett JJ. Adolescente storm en stress, heroverwogen. Am Psychol. 1999;54: 317-326. [PubMed]
  • Basar E, Basar-Eroglu C, Karakas S, Schurmann M. Hersenoscillaties in perceptie en geheugen. Int J Psychophysiol. 2000;35: 95-124. [PubMed]
  • Behrens MM, Sejnowski TJ. Ontstaat er schizofrenie door oxidatieve ontregeling van parvalbumine-interneuronen in de ontwikkelende cortex? Neurofarmacologie. 2009;57: 193-200. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Benes FM, Turtle M, Khan Y, Farol P. Myelinisatie van een sleutelrelaiszone in de hippocampusformatie vindt plaats in het menselijk brein tijdens de kindertijd, adolescentie en volwassenheid. Arch Gen Psychiatry. 1994;51: 477-484. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Transiënte D1 dopamine receptor expressie op prefrontale cortex projectie neuronen: relatie tot verbeterde motivationele saillantie van medicijn signalen in de adolescentie. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
  • Brovelli A, Ding M, Ledberg A, Chen Y, Nakamura R, Bressler SL. Beta-oscillaties in een grootschalig sensorimotorisch corticale netwerk: directionele invloeden onthuld door Granger-causaliteit. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 9849-9854. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Buzsaki G, Chrobak JJ. Temporele structuur in ruimtelijk georganiseerde neuronale ensembles: een rol voor interneuronale netwerken. Curr Opin Neurobiol. 1995;5: 504-510. [PubMed]
  • Buzsaki G, Draguhn A. Neurale oscillaties in corticale netwerken. Science. 2004;304: 1926-1929. [PubMed]
  • Cardin JA, Carlen M, Meletis K, Knoblich U, Zhang F, Deisseroth K, Tsai LH, Moore CI. Het rijden met snel draaiende cellen induceert gammaritme en regelt sensorische reacties. Natuur. 2009;459: 663-667. [PubMed]
  • Casey BJ, Getz S, Galvan A. Het brein van de adolescent. Dev Rev. 2008;28: 62-77. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cauffman E, Shulman EP, Steinberg L, Claus E, Banich MT, Graham S, Woolard J. Leeftijdsverschillen in affectieve besluitvorming zoals geïndexeerd door prestaties op de Iowa Gambling Task. Dev Psychol. 2010;46: 193-207. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA, Robbins TW, Sahakian BJ. De neuropsychologie van obsessieve compulsieve stoornis: het belang van falen in cognitieve en gedragsmatige inhibitie als kandidaat-endofenotypische markers. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 399-419. [PubMed]
  • Chudasama Y, Passetti F, Rhodes SE, Lopian D, Desai A, Robbins TW. Dissocieerbare aspecten van prestaties op de 5-keuze seriële reactietijdstaak na laesies van het dorsale anterieure cingulaat, infralimbische en orbitofrontale cortex bij de rat: differentiële effecten op selectiviteit, impulsiviteit en compulsiviteit. Gedrag Brain Res. 2003;146: 105-119. [PubMed]
  • Churchland MM, Yu BM, Cunningham JP, Sugrue LP, Cohen MR, Corrado GS, Newsome WT, Clark AM, Hosseini P, Scott BB, Bradley DC, Smith MA, Kohn A, Movshon JA, Armstrong KM, Moore T, Chang SW , Snyder LH, Lisberger SG, Priebe NJ, Finn IM, Ferster D, Ryu SI, Santhanam G, Sahani M, Shenoy KV. Stimuleringsbegin dooft neurale variabiliteit uit: een wijdverbreid cortex fenomeen. Nat Neurosci. 2010;13: 369-378. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cruz DA, Eggan SM, Lewis DA. Postnatale ontwikkeling van pre- en postsynaptische GABA-markers bij kroonluchtercelverbindingen met piramidale neuronen in de prefrontale cortex van de aap. J Comp Neurol. 2003;465: 385-400. [PubMed]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP. Sociale en niet-sociale angst bij adolescente en volwassen ratten na herhaalde terughoudendheid. Physiol Behav. 2009;97: 484-494. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadisch model van de neurobiologie van gemotiveerd gedrag tijdens de adolescentie. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala en nucleus accumbens in reacties op ontvangst en weglating van winst bij volwassenen en adolescenten. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
  • Fair DA, Cohen AL, Power JD, Dosenbach NU, Church JA, Miezin FM, Schlaggar BL, Petersen SE. Functionele hersennetwerken ontwikkelen zich van een "lokale naar gedistribueerde" organisatie. PLoS Comput Biol. 2009;5: e1000381. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Figner B, Mackinlay RJ, Wilkening F, Weber EU. Affectieve en deliberatieve processen bij risicovolle keuzes: leeftijdsverschillen bij het nemen van risico's in de Columbia Card Task. J Exp Psychol Leer mem Cogn. 2009;35: 709-730. [PubMed]
  • Friemel CM, Spanagel R, Schneider M. Beloningsgevoeligheid voor een smakelijke voedselbeloningspiek tijdens puberteitsontwikkeling bij ratten. Grenzen in Gedrags-neurowetenschap. 2010;4: 12. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Fries P. Een mechanisme voor cognitieve dynamica: neuronale communicatie door neuronale coherentie. Trends Cogn Sci. 2005;9: 474-480. [PubMed]
  • Fries P, Nikolic D, Singer W. De gammacyclus. Trends Neurosci. 2007;30: 309-316. [PubMed]
  • Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Vroegere ontwikkeling van de accumbens ten opzichte van de orbitofrontale cortex zou ten grondslag kunnen liggen aan risicogedrag bij adolescenten. J Neurosci. 2006;26: 6885-6892. [PubMed]
  • Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Onvolwassenheden bij beloningsverwerking en de invloed ervan op remmende controle in de adolescentie. Cereb Cortex 2009
  • Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatale ontwikkeling van dopamine D1- en D2-receptorplaatsen in rattenstriatum. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
  • Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Dynamische mapping van menselijke corticale ontwikkeling tijdens de kindertijd tot de vroege volwassenheid. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 8174-8179. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Homayoun H, Moghaddam B. Orbitofrontale cortex neuronen als een gemeenschappelijk doelwit voor klassieke en glutamaterge antipsychotica. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105: 18041-18046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hutcheon B, Yarom Y. Resonantie, oscillatie en de intrinsieke frequentievoorkeuren van neuronen. Trends Neurosci. 2000;23: 216-222. [PubMed]
  • Johnston L, O'Malley P, Bachman J, Schulenberg J.Monitoring the Future: National Survey Results on Adolescent Drug Use: Overview of Key Findings. National Institutes of Health 2008
  • Klimesch W, Sauseng P, Hanslmayr S. EEG-alfa-oscillaties: de hypothese van de inhibitie-timing. Brain Res Rev 2007;53: 63-88. [PubMed]
  • Lewis DA. Neuroplasticiteit van excitatoire en remmende corticale circuits bij schizofrenie. Dialogen Clin Neurosci. 2009;11: 269-280. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Corticale remmende neuronen en schizofrenie. Nat Rev Neurosci. 2005;6: 312-324. [PubMed]
  • Lidow MS, Rakic ​​P. Planning van monoaminerge neurotransmitter receptor-expressie in de neusholte van de primaat tijdens de postnatale ontwikkeling. Cereb Cortex. 1992;2: 401-416. [PubMed]
  • Liston C, Watts R, Tottenham N, Davidson MC, Niogi S, Ulug AM, Casey BJ. Frontostriatale microstructuur moduleert efficiënte rekrutering van cognitieve controle. Cereb Cortex. 2006;16: 553-560. [PubMed]
  • McCutcheon JE, Marinelli M. Age doet ertoe. Eur J Neurosci. 2009;29: 997-1014. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mitra PP, Pesaran B. Analyse van dynamische hersenafbeeldingsgegevens. Biophys J. 1999;76: 691-708. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Narayanan NS, Laubach M. Top-down controle van motorische cortex-ensembles door dorsomediale prefrontale cortex. Neuron. 2006;52: 921-931. [PubMed]
  • Pauze T. Groei van witte stof in het brein van de adolescent: myeline of axon? Brain Cogn. 2010;72: 26-35. [PubMed]
  • Paus T, Collins DL, Evans AC, Leonard G, Pike B, Zijdenbos A. Maturatie van witte stof in het menselijk brein: een overzicht van magnetische resonantieonderzoeken. Brain Res Bull. 2001;54: 255-266. [PubMed]
  • Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Structurele rijping van neurale paden bij kinderen en adolescenten: in vivo studie. Science. 1999;283: 1908-1911. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten. 4. San Diego: Academic Press; 1998.
  • Pfurtscheller G, Neuper C, Pichler-Zalaudek K, Edlinger G, Lopes da Silva FH. Hersenoscillaties van verschillende frequenties duiden op interactie tussen corticale gebieden bij mensen? Neurosci Lett. 2000;286: 66-68. [PubMed]
  • Pine DS. Hersenenontwikkeling en het ontstaan ​​van stemmingsstoornissen. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002;7: 223-233. [PubMed]
  • Schlaggar BL, Brown TT, Lugar HM, Visscher KM, Miezin FM, Petersen SE. Functionele neuro-anatomische verschillen tussen volwassenen en kinderen van schoolgaande leeftijd in de verwerking van afzonderlijke woorden. Science. 2002;296: 1476-1479. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA, Takahashi YK. Een nieuw perspectief op de rol van de orbitofrontale cortex in adaptief gedrag. Nat Rev Neurosci. 2009;10: 885-892. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Beloningsverwerking in primitieve orbitofrontale cortex en basale ganglia. Cereb Cortex. 2000;10: 272-284. [PubMed]
  • Segalowitz SJ, Santesso DL, Jetha MK. Elektrofysiologische veranderingen tijdens de adolescentie: een evaluatie. Brain Cogn. 2010;72: 86-100. [PubMed]
  • Sohal VS, Zhang F, Yizhar O, Deisseroth K. Parvalbumin neuronen en gamma-ritmes verbeteren de corticale circuitprestaties. Natuur. 2009;459: 698-702. [PubMed]
  • Somerville LH, Casey B. Ontwikkelingsneurobiologie van cognitieve controle en motivationele systemen. Curr Opin Neurobiol 2010
  • Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. In kaart brengen van aanhoudende hersengroei en reductie van grijze materiedichtheid in de frontale cortex van de dorsale zijde: inverse relaties tijdens de post-adolescente hersenrijping. J Neurosci. 2001;21: 8819-8829. [PubMed]
  • Sowell ER, Trauner DA, Gamst A, Jernigan TL. Ontwikkeling van corticale en subcorticale hersenstructuren in de kindertijd en adolescentie: een structurele MRI-studie. Dev Med Child Neurol. 2002;44: 4-16. [PubMed]
  • Sowell ER, Peterson BS, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW. Het in kaart brengen van de corticale verandering in de menselijke levensduur. Nat Neurosci. 2003;6: 309-315. [PubMed]
  • Speer LP. De adolescente hersenen en aan leeftijd gerelateerde gedragsuitingen. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
  • Speer lp, rem SC. Periadolescentie: leeftijdsafhankelijk gedrag en psychofarmacologische respons bij ratten. Dev Psychobiol. 1983;16: 83-109. [PubMed]
  • Steinberg L. Een perspectief van sociale neurowetenschap op het nemen van risico's voor adolescenten. Developmental Review. 2008;28: 78-106. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sturman DA, Mandell DR, Moghaddam B. Adolescenten vertonen gedragsverschillen van volwassenen tijdens instrumenteel leren en extinctie. Gedrag Neurosci. 2010;124: 16-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tarazi FI, Baldessarini RJ. Vergelijkende postnatale ontwikkeling van dopamine D (1), D (2) en D (4) receptoren in rattenhersenen. Int J Dev Neurosci. 2000;18: 29-37. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatale ontwikkeling van dopamine D1-achtige receptoren in ratten corticale en striatolimbische hersenregio's: een autoradiografische studie. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Bewijs voor dopaminereceptor snoeien tussen adolescentie en volwassenheid in striatum maar niet met nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
  • Totah NK, Kim YB, Homayoun H, Moghaddam B. Anterior cingulate neurons representeren fouten en voorbereidende aandacht binnen dezelfde gedragsreeks. J Neurosci. 2009;29: 6418-6426. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tseng KY, O'Donnell P. Dopamine-modulatie van veranderingen in de prefrontale corticale interneuronen tijdens de adolescentie. Cereb Cortex. 2007;17: 1235-1240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. Abnormale neurale oscillaties en synchronie bij schizofrenie. Nat Rev Neurosci. 2010;11: 100-113. [PubMed]
  • Uhlhaas PJ, Roux F, Singer W, Haenschel C, Sireteanu R, Rodriguez E. De ontwikkeling van neurale synchronie weerspiegelt late rijping en herstructurering van functionele netwerken bij mensen. Proc Natl Acad Sci US A. 2009a;106: 9866-9871. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Uhlhaas PJ, Pipa G, Lima B, Melloni L, Neuenschwander S, Nikolic D, Singer W. Neural synchrony in corticale netwerken: geschiedenis, concept en huidige status. Front Integr Neurosci. 2009b;3: 17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Van Leijenhorst L, Zanolie K, Van Meel CS, Westenberg PM, Rombouts SA, Crone EA. Wat motiveert de adolescent? Hersengebieden die beloning veroorzaken Gevoeligheid in de adolescentie. Cereb Cortex 2009
  • Volkmar FR. Jeugd- en jeugdpsychose: een overzicht van de afgelopen 10-jaren. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35: 843-851. [PubMed]
  • Wang HX, Gao WJ. Celtypespecifieke ontwikkeling van NMDA-receptoren in de interneuronen van de prefrontale cortex van de rat. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 2028-2040. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Woo TU, Whitehead RE, Melchitzky DS, Lewis DA. Een subklasse van prefrontale gamma-aminoboterzuur-axonenterminals wordt selectief veranderd in schizofrenie. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 5341-5346. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yurgelun-Todd D. Emotionele en cognitieve veranderingen tijdens de adolescentie. Curr Opin Neurobiol. 2007;17: 251-257. [PubMed]