Gevoeligheid voor ethanol en andere hedonische stimuli in een diermodel voor adolescentie: implicaties voor preventiewetenschap? (2010)

Dev Psychobiol. 2010 Apr;52(3):236-43.

Speer LP, Varlinskaya EI.

bron

Afdeling Psychologie, Centrum voor Ontwikkeling en Gedragsneurowetenschappen, Binghamton University, State University of New York, Binghamton, NY 13902-6000, VS. [e-mail beveiligd]

Abstract

Leeftijdsgerelateerde patronen van gevoeligheid voor eetlust- en aversieve stimuli hebben schijnbaar diepe evolutionaire wortels, met duidelijke ontwikkelingstransformaties die tijdens de adolescentie worden waargenomen in een aantal relatief oude hersensystemen die cruciaal zijn voor het motiveren en aansturen van beloningsgerelateerd gedrag. Met behulp van een eenvoudig diermodel van de adolescentie bij de rat is aangetoond dat adolescenten gevoeliger zijn dan hun volwassen tegenhangers voor de positieve belonende effecten van alcohol, andere drugs en bepaalde natuurlijke stimuli, terwijl ze minder gevoelig zijn voor de aversieve eigenschappen van dergelijke stimuli. De alcoholgevoeligheden die typisch zijn voor adolescenten kunnen verder worden verergerd door een geschiedenis van eerdere stress of alcoholblootstelling en door genetische kwetsbaarheden, waardoor relatief hoge niveaus van alcoholgebruik door adolescenten mogelijk zijn en misschien een verhoogde kans op het ontstaan van misbruikstoornissen. Er wordt rekening gehouden met een aantal potentiële (zij het voorlopige) implicaties van deze fundamentele onderzoeksresultaten voor de preventiewetenschap.

sleutelwoorden: adolescentie, neurogedragsmatig, diermodellen, rat, alcohol, drugsmisbruik, aversieve medicijneffecten, belonende medicijneigenschappen, stressoren, chronisch alcoholgebruik, preventie

Introductie

Adolescentie is de ontwikkelingsovergang tussen onvolwassenheid en volwassenheid die wordt gekenmerkt door de puberteit en de hormonale en fysiologische veranderingen die leiden tot seksuele rijping, samen met andere hormonale veranderingen en een aanzienlijke groeispurt. Recent onderzoek heeft ook geleid tot de erkenning dat de hersenen tijdens de adolescentie duidelijke veranderingen ondergaan – veranderingen die ons begrip van typisch adolescentgedrag transformeren. Het is intrigerend dat deze hormonale, fysiologische, neurale en gedragsmatige transformaties die kenmerkend zijn voor de overgang van onvolwassenheid naar volwassenheid tijdens de evolutie opmerkelijk behouden lijken te zijn gebleven, met talrijke overeenkomsten in de aard van deze voor adolescenten typische veranderingen die bij zoogdiersoorten worden waargenomen (zie Speer, 2010, voor verdere discussie). De lengte van deze ontwikkelingstransitie is over het algemeen evenredig met de levensduur van de soort, hoewel het, aangezien geen enkele gebeurtenis het begin of het einde van de adolescentie aangeeft, moeilijk is om de precieze timing van de adolescentie bij een bepaalde soort te bepalen. Hoewel de één maand oude rat zich bijvoorbeeld duidelijk in de adolescentieperiode bevindt, met postnatale dagen (P) 1-28 conservatief gedefinieerd als prototypische adolescentie bij ratten, kunnen vroege voorbodes van de adolescentie al in P42-22 bij vrouwtjes worden gezien. , waarbij enkele adolescent-typische sporen aanhouden tot P23 of zo bij mannelijke ratten (zie Speer, 2000, ter discussie).

De overeenkomsten tussen adolescenten van verschillende soorten in biologische en gedragskenmerken ondersteunen het oordeelkundige gebruik van diermodellen van de adolescentie bij het onderzoeken van neurale en omgevingsfactoren die bijdragen aan het kenmerkende functioneren van adolescenten. Natuurlijk kan de volledige complexiteit van het menselijk brein en de gedragsfunctie tijdens de adolescentie (of in welke andere fase van het leven dan ook) niet volledig worden gemodelleerd naar andere soorten. afhankelijk van het aspect van de adolescentie dat onderzocht wordt.

In dit artikel wordt kort ingegaan op neurale veranderingen en gedragskenmerken die tijdens de adolescentie bij alle soorten sterk geconserveerd zijn. Het hoofddoel van dit artikel is het bespreken van mogelijke relaties tussen adolescent-typische neurogedragsveranderingen en ethanolgebruik en gevoeligheid voor ethanoleffecten tijdens deze ontwikkelingsperiode.

Adolescent-typische neurogedragsveranderingen

Bewaarde neurale veranderingen tijdens de adolescentie

Het brein van adolescenten ondergaat een opmerkelijke ontwikkeling die zeer regionaal en systeemspecifiek is, en die zeer goed bewaard is gebleven over de verschillende soorten heen. Veel fundamentele hersenmechanismen die ten grondslag liggen aan menselijk gedrag zijn miljoenen jaren geleden ontstaan. Hersenovereenkomsten die tussen zoogdiersoorten zijn bewaard, omvatten de basisprincipes van de hersenstructuur en regionaliteit, evenals de relatieve tijden tijdens de ontogenie wanneer normale ontwikkelingstransformaties ook in de hersenen plaatsvinden. Deze ontwikkelingsveranderingen omvatten met adolescenten geassocieerde afnamen van de cellichaamrijke grijze stofdichtheid in sommige corticale en subcorticale hersengebieden. Dergelijke dalingen in de dichtheid van grijze stof kunnen gedeeltelijk worden toegeschreven aan een toename van synaptisch snoeien (met schattingen die tot wel van de synaptische verbindingen kan tijdens de adolescentie in sommige corticale gebieden bij primaten verloren gaan; Bourgeois, Goldman-Rakic en Rakic, 1994), regionaal specifieke apoptose (genetisch geprogrammeerde celdood; Markham, Morris en Juraska, 2007), en ontwikkelingsdalingen in het aantal neurogenese (Hij en bemanningen, 2007), evenals ontwikkelingstoenames in het aandeel van de hersenen dat zich opdeelt als witte stof geassocieerd met voortdurende myelinisatie van axonen (zie Bemanningen, Hij, & Hodge, 2007, ter beoordeling). Ongetwijfeld gedeeltelijk als gevolg van de afname van het aantal metabolisch kostbare synaptische verbindingen en de toename van het aandeel kosteneffectieve gemyeliniseerde axonen, is er in de ontwikkeling een afname van de hoeveelheid energie en zuurstof die nodig is om hersenactiviteit uit te voeren vanaf de vroege kinderjaren tot de vroege kinderjaren. adolescentie, waarbij de energiebehoeften in de adolescentie geleidelijk verder afnemen om de lage stofwisselingssnelheden te bereiken die kenmerkend zijn voor het energiezuinige brein van volwassenen (Chugani, 1996).

Onder de prominente hersengebieden die tijdens de adolescentie transformatie ondergaan, bevinden zich een aantal relatief oude hersengebieden die belangrijke knooppunten vormen in het neurocircuit die de gevoeligheid voor en motivatie voor natuurlijke beloningen moduleren, zoals sociale prikkels, nieuwigheid en risico’s, en die kunnen worden gecoöpteerd door niet-natuurlijke beloningen. beloningen, zoals alcohol en andere drugs. Deze omvatten een aantal gebieden in de voorhersenen die dopamine (DA)-input ontvangen van het ventrale tegmentale gebied en substantia nigra – gebieden die delen van de prefrontale cortex, de nucleus accumbens, de amygdala en het dorsale striatum omvatten. Tot dergelijke veranderingen behoren substantiële veranderingen in de DA- en cannabinoïde (CB) componenten van deze motivatie-/beloningssystemen voor de voorhersenen, met een afname van 50% of meer in de bindingscapaciteit van bepaalde subtypes van DA- en CB-receptoren in sommige hersengebieden tussen de adolescentie en de volwassenheid (bijv. , Rodríguez de Fonseca, Ramos, Bonnin en Fernández-Ruiz, 1993; Tarazi en Baldessarini, 2000; Teicher, Krenzel, Thompson en Andersen, 2003), samen met duidelijke, twee- tot zevenvoudige, veranderingen in regionale niveaus van DA-beschikbaarheid – vaak aangeduid als ‘dopamine-toon’ (bijv. Andersen, 2002).

Betekenis van typische hersenveranderingen bij adolescenten

Het vormgeven van de hersenen door adolescenten heeft waarschijnlijk een aantal functionele gevolgen voor de adolescent. Eén functie van het vormgeven van de hersenen tijdens de adolescentie is zeker het transformeren van het plastische, maar niet bijzonder efficiënte, onvolwassen brein in een efficiënter, ogenschijnlijk minder plastisch, volwassen brein dat in staat is de voor volwassenen typische neurale en gedragsmatige functies te ondersteunen (zie Speer, 2010, voor discussie en referenties). Ontwikkelingsveranderingen in activeringspatronen in specifieke hersengebieden tijdens de adolescentie worden geassocieerd met voortdurende cognitieve en emotionele ontwikkeling Rubia et al., 2006). Een andere belangrijke functie van hersenveranderingen die typisch zijn voor adolescenten, vooral in de hypothalamus en onderling verbonden circuits, is het teweegbrengen van stijgingen van de hormonen in de puberteit, waardoor het proces van seksuele rijping op gang wordt gebracht en misschien ook de adolescent-geassocieerde hermodellering van andere hersengebieden op seksgeschikte manieren wordt gestimuleerd.Sisk & Zehr, 2005).

Natuurlijk moeten de hersenen van de adolescent, zelfs tijdens de snelste fasen van de hermodellering, meer doen dan dienen als substraat voor het ontstaan van neurogedragsfuncties die typisch zijn voor volwassenen; het moet ook het functioneren van de adolescent ondersteunen. En gezien de ontwikkelingstransformaties die zich op dit moment voordoen in voorhersengebieden die cruciaal zijn voor het moduleren van gedrag in de richting van beloningen zoals sociale stimuli, nieuwigheid en risico's, is het niet verrassend dat deze neurale veranderingen gepaard gaan met opmerkelijke leeftijdsspecifieke toenames in sociale interacties en relaties met leeftijdsgenoten. , evenals een toename van het zoeken naar nieuwe dingen en het nemen van risico’s (zie Speer, 2007 ter beoordeling). Dit leeftijdsspecifieke gedrag wordt waargenomen bij adolescenten van een grote verscheidenheid aan soorten en er wordt gesuggereerd dat het een aantal adaptieve voordelen voor de adolescent heeft of heeft gehad. Dergelijke potentiële voordelen omvatten de door sociale interactie gefaciliteerde ontwikkeling van sociale vaardigheden, sociale ondersteuning en begeleiding bij keuzegedrag (Harris, 1995), waarbij het zoeken naar nieuwigheden/het nemen van risico's zou leiden tot een toename van de acceptatie door leeftijdsgenoten en tot de impuls om buiten het thuisgebied op verkenning te gaan, wat helpt bij het emigratieproces en daardoor inteelt en de nadelige gevolgen ervan vermijdt (Speer, 2000; Wilson & Daly, 1985).

Naast dat het dient als een noodzakelijk substraat voor de neurologische gedragsontwikkeling bij volwassenen en tegelijkertijd het cognitief en gedragsmatig functioneren gedurende de adolescentie ondersteunt, kan de hermodellering van de hersenen van adolescenten ook bijkomende gevolgen hebben. Onder de neurale systemen die tijdens de adolescentie ontogenetische veranderingen ondergaan, zijn er bijvoorbeeld veel die worden beïnvloed door ethanol en andere drugs, die de gevoeligheid en aanpassingen aan deze stoffen tijdens de adolescentie kunnen veranderen en mogelijk de neiging tot het gebruik ervan kunnen beïnvloeden.

Ethanolgebruik en gevoeligheid tijdens de adolescentie

Alcoholgebruik begint doorgaans tijdens de adolescentie, waarbij enig alcoholgebruik normatief is rond de leeftijd van ongeveer 14 jaar in de Verenigde Staten, ruim vóór de wettelijke leeftijd voor alcoholconsumptie. Per episode is het alcoholgebruik onder 12- tot 20-jarigen ongeveer twee keer zo hoog als dat onder legale drinkers (Drugsmisbruik en Mental Health Services Administration, 2006). Verhoogd alcoholgebruik tijdens de adolescentie wordt niet alleen gezien bij menselijke adolescenten, maar vaak ook bij adolescenten van andere soorten. Onder een aantal omstandigheden drinken adolescente ratten bijvoorbeeld twee tot drie keer meer dan hun volwassen tegenhangers (bijv. Doremus, Brunell, Rajendran en Speer, 2005).

Verzwakte gevoeligheid voor de aversieve effecten van ethanol bij adolescenten

Uit dierstudies is gebleken dat adolescenten onder veel omstandigheden niet alleen vrijwillig substantieel meer alcohol drinken dan volwassenen, maar ook verschillen in hun gevoeligheid voor verschillende alcoholeffecten. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat adolescente ratten aanzienlijk minder gevoelig zijn dan hun volwassen tegenhangers voor veel van de vermoedelijk ongewenste effecten van alcohol, die normaal gesproken kunnen dienen als signaal voor een matige inname. Deze effecten omvatten door ethanol geïnduceerde sociale remming (Varlinskaya & Spear, 2002), verdoving (Draski, Bice en Deitrich, 2001; Moy, Duncan, Knapp en Breese, 1998; Silveri & Speer, 1998), motorische beperking (White et al., 2002), en zelfs katereffecten (Doremus, Brunell, Varlinskaja en Speer, 2003; Varlinskaya & Spear, 2004). Dysfore effecten, zoals beoordeeld via alcoholgerelateerde geconditioneerde smaakaversies (CTA), blijken ook minder uitgesproken te zijn bij adolescenten dan bij volwassenen, waarbij adolescenten hogere doses en meer combinaties van een nieuwe smaak en ethanol nodig hebben om een aversie tegen die smaak te ontwikkelen.Anderson, Varlinskaja en Spear, 2008). Over het algemeen is het niet mogelijk om te testen of vergelijkbare ongevoeligheid voor ethanol wordt waargenomen bij menselijke adolescenten, gezien de ethische beperkingen tegen het geven van alcohol aan jongeren. Toch is er een vroege studie van Behar et al. (1983) die een dosis ethanol gaf die bloedalcoholniveaus (BAL's) in het matige consumptiebereik opleverde aan een groep 8- tot 15-jarige jongens en hen een aantal tests op intoxicatie gaf. Tot grote verbazing van deze onderzoekers vertoonden de jongens weinig tekenen van intoxicatie wanneer ze subjectief, klinisch of op objectieve fysieke tests van intoxicatie werden geïndexeerd. Ze merkten op dat ze “onder de indruk waren van hoe weinig grove gedragsverandering er optrad bij de kinderen … na een dosis alcohol die bedwelmend was geweest bij een volwassen bevolking (Behar et al., 1983, blz. 407). Hoewel weinig onderzocht, suggereert het beperkte bewijsmateriaal tot nu toe dus dat een verminderde gevoeligheid voor de verslechterende en bedwelmende effecten van ethanol in eenvoudige diermodellen van de adolescentie bij de rat ook kenmerkend kan zijn voor menselijke adolescenten. De ongevoeligheid van adolescenten voor de effecten van ethanol die normaal gesproken tot matig alcoholgebruik leiden, komt overeen met de bekende toename in de frequentie van zogenaamde “binge”-drinken onder menselijke adolescenten (Johnston, O'Malley, Bachman en Schulenberg, 2007), en op basis van eerder besproken gegevens blijkt dat adolescenten gemiddeld twee keer zoveel drankjes per gelegenheid drinken als volwassenen.

Uit onderzoek bij adolescente ratten blijkt dat de relatieve ongevoeligheid van adolescenten voor deze bedwelmende en belemmerende effecten van ethanol nog verder kan worden verzwakt door eerdere stress of een voorgeschiedenis van eerder ethanolgebruik. Er zijn bijvoorbeeld hogere alcoholblootstellingsniveaus nodig om sociaal gedrag bij adolescenten te onderdrukken dan bij volwassenen; deze ongevoeligheid voor de sociale onderdrukkende effecten van ethanol wordt bij adolescenten zelfs nog verder verzwakt na vijf dagen van herhaalde dwangstress (Doremus-Fitzwater, Varlinskaya, & Spear, 2007). Op dezelfde manier is gerapporteerd dat chronische blootstelling aan ethanol bij adolescenten tolerantie voor de aversieve en kalmerende effecten van ethanol veroorzaakt.Diaz-Granados & Graham, 2007; Swartzwelder, Richardson, Markwiese-Foerch, Wilson, & Little, 1998), waardoor de gevoeligheid van adolescenten voor deze ethanoleffecten verder wordt verzwakt. Hoewel het duidelijk is dat herhaalde blootstelling aan ethanol onder bepaalde omstandigheden chronische tolerantie bij adolescenten veroorzaakt, waardoor hun ongevoeligheid voor ethanol verder wordt verzwakt, komt chronische tolerantie vaak ook bij volwassenen naar voren, en de gegevens zijn gemengd over de vraag of de uitdrukking van chronische tolerantie meer is (bijv. , Diaz-Granados & Graham, 2007) of minder (bijv. Ristuccia & Speer, 2005) uitgesproken of zelfs op gelijkwaardige wijze uitgedrukt (bijv. Varlinskaya & Spear, 2007), onder adolescenten in vergelijking met volwassen dieren.

Geaccentueerde gevoeligheid van adolescenten voor de eetlustopwekkende/belonende effecten van ethanol tijdens de adolescentie

In tegenstelling tot de verzwakte gevoeligheid die adolescenten vertonen voor veel van de aversieve, belemmerende, remmende en verdovende effecten van ethanol in vergelijking met volwassenen, zijn adolescenten gevoeliger voor een paar geselecteerde effecten van ethanol. Aan de ene kant is door de Swartzwelder-groep aangetoond dat adolescente ratten gevoeliger zijn dan volwassenen voor door ethanol veroorzaakte verstoringen in de plasticiteit van de hersenen (elektrofysiologisch geïndexeerd in termen van potentiëring op lange termijn) en geheugenprestaties in een ruimtelijk (Morris) waterdoolhof. (zien Wit & Swartzwelder, 2005, ter beoordeling). Een vergelijkbare verhoogde gevoeligheid voor ethanolgerelateerde geheugenprestaties werd ook waargenomen bij jongeren vlak nadat ze de wettelijke leeftijd voor alcoholconsumptie hadden bereikt (21 – 25 jaar), toen ze werden vergeleken met een oudere groep jongvolwassenen (25 – 29 jaar) in termen van prestaties. op zowel verbale als non-verbale leer- en geheugentaken na een gematigde dosis (0.6 g/kg) ethanol (Acheson, Stein en Swartzwelder, 1998). Een dergelijke verhoogde gevoeligheid van adolescenten voor door ethanol veroorzaakte verstoringen van de geheugenprestaties is bijzonder ongelukkig gezien de verzwakte gevoeligheid van adolescenten voor de aversieve en bedwelmende effecten van ethanol die als signaal kunnen dienen om de inname te beëindigen. Dat wil zeggen dat adolescenten, vanwege hun unieke gevoeligheidspatroon voor ethanol, mogelijk meer kunnen drinken, hoewel hun hersenen mogelijk gevoeliger zijn voor de geheugenverstorende effecten van de drug.

Een verhoogde inname van ethanol kan tijdens de adolescentie ook worden bevorderd door een toename van de gevoeligheid voor verschillende aantrekkelijke effecten van ethanol: door ethanol geïnduceerde sociale facilitatie, de belonende effecten van ethanol en mogelijk zelfs 'zelfmedicerende', herstellende effecten van ethanol. Verreweg het best gekarakteriseerde van deze effecten is de geaccentueerde gevoeligheid van adolescenten voor door ethanol geïnduceerde facilitering van sociaal gedrag. Dat wil zeggen dat in talrijke onderzoeken is aangetoond dat adolescente ratten een toename in sociale interacties vertonen na uitdaging met lage doses ethanol wanneer ze bij een nieuwe leeftijdsgenoot van hetzelfde geslacht in een vertrouwde, niet-bedreigende situatie worden geplaatst, terwijl volwassenen onder deze omstandigheden geen sociale facilitatie vertonen. testomstandigheden (beoordeeld in Speer en Varlinskaya, 2005). Ook menselijke adolescenten noemen sociale facilitatie een van de, zo niet de belangrijkste, gevolgen van alcoholgebruik (bijv. Beck, Thombs en Dagvaarding, 1993).

Een paar recente dierstudies suggereren dat adolescenten eveneens ongebruikelijk gevoelig kunnen zijn voor de belonende effecten van ethanol in vergelijking met volwassenen. Het beoordelen van leeftijdsverschillen in de belonende effecten van ethanol bij ratten is in een aantal opzichten een uitdaging gebleken. Studies naar geconditioneerde plaatsvoorkeuren zijn vaak gebruikt om de belonende gevolgen van een verscheidenheid aan medicijnen bij knaagdieren aan te tonen (zoals later besproken), maar zijn minder consistent effectief in het onthullen van de belonende effecten van ethanol bij ratten. En eenvoudige Pavloviaanse conditionering levert mogelijk ook geen duidelijke tekenen op van de belonende eigenschappen van ethanol bij ratten, misschien gedeeltelijk vanwege geconditioneerd gedrag dat wordt veroorzaakt door de geconditioneerde stimulus (CS) die kan concurreren met het uiten van voorkeuren op het moment van de test (zie Pautassi, Myers, Speer, Molina en Speer, 2008). Maar met behulp van andere benaderingen beginnen we leeftijdsverschillen in de belonende eigenschappen van ethanol bij ratten te onderzoeken. Eén strategie is geweest om de hartslagreacties (HR) op alcohol te onderzoeken, gezien het bewijs uit studies bij mensen dat de omvang van door alcohol geïnduceerde tachycardie positief gecorreleerd is met subjectieve metingen van de belonende effecten van ethanol.Holdstock, Koning en de Wit, 2000; Ray, McGeary, Marshall en Hutchison, 2006). Met behulp van deze aanpak, wanneer adolescente en volwassen ratten gedurende 2 uur beperkte toegang kregen tot met sacharine gezoete ethanol of de zoetstof alleen, dienden alleen de adolescenten zelf voldoende ethanol toe om IIR-verhogingen te laten zien die groter waren dan hun reactie op de gezoete controleoplossing alleen.Ristuccia & Speer, 2008). Het was dus waarschijnlijker dat adolescenten dan volwassenen vrijwillig voldoende hoeveelheden ethanol consumeerden om de lonende voordelen ervan te verkrijgen. Met behulp van een conditioneringstaak van de tweede orde, waarbij ethanol werd gecombineerd met een orale CS (CS1) in fase 1 van de conditionering, werd de orale CS1 gecombineerd met een visueel/tactiel verschillende plaats (CS2) in fase 2, en vervolgens werden de dieren getest op hun voorkeur voor de CS2 tijdens het testen: adolescenten vertoonden sterker bewijs van het conditioneren van eetlust voor ethanol dan volwassenen (Pautassi et al., 2008). Met behulp van twee verschillende strategieën hebben twee recente onderzoeken aangetoond dat adolescente ratten sterkere positief belonende effecten van ethanol laten zien dan volwassenen.

Adolescente ratten kunnen ook ongewoon gevoelig worden voor de anxiolytische eigenschappen van ethanol onder omstandigheden waarin hun uitgangsangstniveau verhoogd is als gevolg van eerdere blootstelling aan stressoren of een voorgeschiedenis van blootstelling aan alcohol. Herhaalde dwangstress of chronische ethanol vermindert niet alleen de gevoeligheid voor de schadelijke effecten van ethanol (zoals eerder vermeld), maar verhoogt ook de angst, zoals blijkt uit de opmerkelijke onderdrukking van het basisniveau van sociaal gedrag, waarbij ethanol op gevoelige wijze het niveau van sociaal gedrag herstelt, vooral onder adolescenten. Meer specifiek bleek chronische blootstelling aan ethanol de basale angstniveaus te verhogen bij adolescenten, maar niet bij volwassenen, waarbij deze anxiogene effecten werden omgekeerd door ethanol (Varlinskaya & Spear, 2007). Acute en herhaalde blootstelling aan beperkende stress bleek eveneens de basale angstniveaus te verhogen, waarbij deze anxiogene effecten gevoelig werden omgekeerd door ethanol bij adolescenten, maar alleen na chronische stress bij volwassenen.Doremus-Fitzwater et al., 2007; Varlinskaya & Spear, 2006). Bijgevolg kan ethanol dienen om de angst tegen te gaan die wordt veroorzaakt door eerdere stress of blootstelling aan ethanol, waarbij deze anxiolytische, ‘zelfmedicatieve’ effecten vooral uitgesproken zijn bij adolescenten.

Verband tussen gevoeligheid voor ethanol en gebruik/misbruik van ethanol

De schijnbare vermindering van de gevoeligheid voor de aversieve en bedwelmende effecten van ethanol, die normaal gesproken tijdens de adolescentie wordt waargenomen, kan een wisselwerking hebben met andere risicofactoren die de gevoeligheid voor ethanol verder verminderen, waardoor de neiging tot problemen met alcohol op dit moment toeneemt. Een verminderde gevoeligheid voor alcoholintoxicatie staat al lang bekend als een risicofactor voor problematisch alcoholgebruik. Zoals gezegd door Schuckit (1994) “Een lagere gevoeligheid voor matige doses alcohol gaat gepaard met een toename van het risico op toekomstig alcoholisme, misschien doordat de kans groter wordt dat iemand zwaarder gaat drinken.” Een belangrijke factor die bijdraagt aan verminderde alcoholreacties is de genetische achtergrond, waarbij een ongevoeligheid voor aversieve en bedwelmende ethanoleffecten niet alleen wordt waargenomen bij nakomelingen met een familiegeschiedenis van alcoholisme (bijvoorbeeld bij zonen van mannelijke alcoholisten –Newlin & Thomson, 1990) maar ook in talrijke lijnen knaagdieren die selectief zijn gefokt voor een hoog vrijwillig ethanolverbruik (McBride & Li, 1998). En zoals eerder besproken kan een geschiedenis van eerder ethanolgebruik en eerdere stressfactoren de gevoeligheid van adolescenten voor de verlammende en verdovende effecten van ethanol verder verzwakken. Een op genetische basis gebaseerde ongevoeligheid voor de aversieve en bedwelmende effecten van alcohol, in combinatie met een vroege start van alcoholgebruik tijdens de adolescentie, eerdere omgevingsstress en de ontogenetische ongevoeligheid die normaal gesproken tijdens de adolescentie wordt waargenomen, zou mogelijk kunnen fungeren als drievoudige of viervoudige ‘whammies’ die hoge niveaus kunnen veroorzaken. van alcoholgebruik wanneer jongeren genetisch risico lopen, stressvolle omstandigheden ondergaan en vroeg in de adolescentie beginnen te drinken, een patroon van verhoogde inname dat hen op een traject zou kunnen plaatsen voor later problematisch alcoholgebruik.

Typische patronen van ethanolgevoeligheid voor adolescenten: generaliseerbaarheid naar andere medicijnen en natuurlijke beloningen

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het voor adolescenten typische patroon van verzwakte aversieve versus geaccentueerde eetlusteigenschappen niet alleen bij ethanol kan worden waargenomen, maar ook bij andere drugs. Een van de manieren waarop de belonende eigenschappen van medicijnen en andere eetluststimuli zijn beoordeeld, is via geconditioneerde plaatsvoorkeuren (CPP). Met behulp van deze procedure worden dieren blootgesteld aan een bepaalde plaats in aanwezigheid van de potentiële beloning, terwijl zij gelijkwaardige blootstelling krijgen aan een alternatieve plaats in afwezigheid van die potentieel lonende stimulus; Wanneer dieren na een aantal van dergelijke blootstellingen worden getest door vrije toegang te krijgen tot beide plaatsen, zouden ze, in de mate dat ze de stimulus versterkend vinden, meer tijd moeten doorbrengen in de kamer die eerder aan die stimulus was gekoppeld dan controledieren die niet waren behandeld. blootgesteld aan de stimulus in beide kamers. Met behulp van CPP hebben een aantal onderzoeken aangetoond dat adolescenten een sterkere door nicotine geïnduceerde CPP vertonen dan volwassenen (Shram, Funk, Li en Lê, 2006; Torres, Tejeda, Natividad en O'Dell, 2008; Vastola, Douglas, Varlinskaya, & Spear, 2002). Er zijn ook meldingen van verhoogde CPP voor cocaïne en andere psychomotorische stimulerende middelen bij adolescente ratten in vergelijking met volwassenen (Badanich, Adler en Kirstein, 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Zakharova, Leoni, Kichko en Izenwasser, 2009; Zakharova, Wade, & Izenwasser, 2009), hoewel deze bevindingen niet alomtegenwoordig zijn, waarbij sommige onderzoeken er niet in slagen leeftijdsgerelateerde verschillen waar te nemen (Aberg, Wade, Wall en Izenwasser, 2007; Campbell, Hout en Speer, 2000).

In tegenstelling tot de verhoogde gevoeligheid die adolescenten vaak aan de dag leggen voor de eetlustopwekkende eigenschappen van alcohol en andere drugs, lijken ze omgekeerd minder gevoelig te zijn voor de aversieve effecten van deze stoffen. Studies binnen dezelfde experimentele reeks hebben bijvoorbeeld gerapporteerd dat adolescenten, in vergelijking met volwassenen, zowel een grotere gevoeligheid voor door nicotine geïnduceerde CPP vertonen, als een verminderde gevoeligheid voor de aversieve eigenschappen van nicotine, die bij hogere doses naar voren komen wanneer ze via CTA worden geïndexeerd.Shram et al., 2006) of geconditioneerde plaatsaversie (Torres et al., 2008). Op dezelfde manier is ook aangetoond dat adolescente ratten een verzwakte CTA voor amfetamine vertonen vergeleken met volwassenen (Infurna & Speer, 1979).

Het is intrigerend dat deze karakteristieke adolescente patronen van verzwakte aversieve/geaccentueerde eetlusteigenschappen van drugs zich tot op zekere hoogte zelfs kunnen uitstrekken tot bepaalde natuurlijke beloningen. Adolescente ratten laten bijvoorbeeld CPP zien voor een sociale leeftijdsgenoot, zelfs als ze sociaal gehuisvest zijn, terwijl sociale CPP alleen zichtbaar was bij volwassen ratten die geïsoleerd gehuisvest waren (dat wil zeggen sociaal achtergesteld).Douglas, Varlinskaja en Spear, 2004). Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij mannelijke (maar niet vrouwelijke) ratten in een onderzoek naar CPP geïnduceerd door blootstelling aan nieuwe stimuli (Douglas, Varlinskaja en Spear, 2003). Bij het beoordelen van positieve hedonistische reacties op sucrose met behulp van een smaakreactiviteitsparadigma, bleek dat adolescenten een grotere positieve reactie vertoonden op bepaalde concentraties sucrose dan volwassenen, terwijl ze consistent minder negatieve smaakreacties vertoonden op de aversieve stof kinine.Wilmouth & Spear, 2009).

Samenvatting en mogelijke implicaties voor preventiewetenschap bij menselijke adolescenten

Er is nog een lange weg te gaan van onderzoek met eenvoudige modellen van adolescentie bij de rat naar de ontwikkeling van strategieën voor de preventie van risicogedrag bij adolescenten bij mensen. Toch zijn er een aantal veelbelovende bevindingen naar voren gekomen die uiteindelijk implicaties kunnen hebben voor de preventiewetenschap. Met volledige erkenning van de kwetsbaarheid van dergelijke translationele inspanningen in dit vroege stadium van de studie van de fundamentele wetenschap van de adolescentie, worden hier enkele voorlopige, maar potentieel veelbelovende gebieden voor verdere overweging gepresenteerd:

Bepaalde adolescent-typische gedragingen kunnen biologisch worden aangestuurd door relatief oude belonings-/motivatiesystemen in de hersenen. Voor zover er een sterke biologische basis bestaat voor het nemen van risico's door adolescenten, zou preventieonderzoek wellicht nuttiger gericht kunnen zijn op de ontwikkeling van contexten die het nemen van 'veiligere' risico's bevorderen, dan zich te concentreren op het doel van het elimineren van risicogedrag als zodanig. Door ‘veiligere’ contexten voor het nemen van risico’s te bevorderen, zou het doel zijn om jonge mensen in staat te stellen nieuwe en opwindende stimuli te ervaren in aantrekkelijke, drugsvrije contexten die de kans op schade minimaliseren.
Stressoren kunnen de typisch adolescente gevoeligheden voor alcohol verder verergeren, waardoor ze nog minder gevoelig worden voor aversieve effecten die worden gebruikt als signaal om het alcoholgebruik te verminderen, maar gevoeliger voor de belonende effecten van ethanol. Acute en chronische stressoren verhogen ook de angst, waarbij het waarschijnlijk is dat die angst in de adolescentie door alcohol kan worden omgedraaid. Voor zover vergelijkbare stressor-/alcoholeffecten bij mensen worden waargenomen, kunnen stressvolle economische, buurt-, gezins- of andere levenscontexten ertoe bijdragen dat het alcoholgebruik onder adolescenten nog groter wordt. Deze bevindingen benadrukken het belang van het werken aan het verminderen van stressniveaus binnen de typische contexten van de adolescentie, en om adolescenten te helpen hun vermogen om met stressoren om te gaan te vergroten.
Een verminderde gevoeligheid voor ethanol tijdens de adolescentie kan een relatief hoge alcoholinname tijdens de adolescentie mogelijk maken, waarbij deze normale ontwikkelingsongevoeligheid wellicht in combinatie met een genetische achtergrond en een voorgeschiedenis van stress en eerder alcoholgebruik de ethanolongevoeligheid verder verergert – een bekende risicofactor voor de ontwikkeling van alcohol. problemen met alcoholmisbruik. Er lijkt onder adolescenten weinig bewustzijn te bestaan dat ongevoeligheid voor de bedwelmende/aversieve effecten van ethanol een teken is van kwetsbaarheid aan de ontwikkeling van alcoholproblemen, in plaats van aan een index van veerkracht. Het voorlichten van adolescenten (en degenen die met hen omgaan) over hoe kwetsbaarheid voor problematisch alcoholgebruik tot uiting komt, kan degenen die resistent zijn tegen alcohol helpen hun kwetsbaarheid te herkennen en hun inname dienovereenkomstig te matigen. Er is een cultuurverandering nodig van het zien van sneller dronken individuen als zeer kwetsbaar voor alcohol, naar het erkennen dat de grootste kwetsbaarheid voor later misbruik vaak ligt bij degenen die relatief resistent zijn tegen de bedwelmende effecten van alcohol.

Dankwoord

Het onderzoek dat in dit artikel wordt gepresenteerd, werd ondersteund door NIH-subsidies R37 AA012525, R01 AA016887, R01 AA018026 en R01 AA012453.

Referenties

Aberg M, Wade D, Wall E, Izenwasser S. Effect van MDMA (ecstasy) op activiteit en cocaïne geconditioneerde plaatsvoorkeur bij volwassen en adolescente ratten. Neurotoxicologie en teratologie. 2007;29(1) 37-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. Aantasting van semantisch en figuraal geheugen door acute ethanol: leeftijdsafhankelijke effecten. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 1998;22(7) 1437-1442.
Andersen SL. Veranderingen in het tweede messenger-cyclische AMP tijdens de ontwikkeling kunnen ten grondslag liggen aan motorische symptomen bij aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit (ADHD) Behavioral Brain Research. 2002;130(1-2) 197-201. [PubMed]
Anderson RI, Varlinskaya EI, Spear LP. Isolatiestress en door ethanol geïnduceerde geconditioneerde smaakaversie bij adolescente en volwassen mannelijke ratten. Poster gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de International Society for Developmental Psychobiology; Washington, gelijkstroom. 2008.
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenten verschillen van volwassenen in cocaïne-geconditioneerde plaatsvoorkeur en cocaïne-geïnduceerde dopamine in de nucleus accumbens septi. European Journal of Pharmacology. 2006;550(1-3) 95-106. [PubMed]
Beck KH, Thombs DL, Dagvaarding TG. De sociale context van drinkschalen: validatie en relatie opbouwen met indicatoren van misbruik in een adolescente populatie. Verslavend gedrag. 1993;18(2) 159-169. [PubMed]
Behar D, Berg CJ, Rapoport JL, Nelson W, Linnoila M, Cohen M, et al. Gedrags- en fysiologische effecten van ethanol bij kinderen met een hoog risico en controlekinderen: een pilotstudie. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 1983;7(4) 404-410.
Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenese in de prefrontale cortex van rhesusapen. Hersenschors (New York, NY, 1991) 1994;4(1) 78-96.
Brenhouse HC, Andersen SL. Vertraagde uitsterving en sterker herstel van cocaïneconditioneerde plaatsvoorkeur bij adolescente ratten, vergeleken met volwassenen. Gedrags-neurowetenschap. 2008;122(2) 460-465. [PubMed]
Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Door cocaïne en morfine geïnduceerde place-conditioning bij adolescente en volwassen ratten. Fysiologie en gedrag. 2000;68(4) 487-493. [PubMed]
Chugani HT. Neuroimaging van ontwikkelingsnon-lineariteit en ontwikkelingspathologieën. In: Thatcher RW, Lyon GR, Rumsey J, Krasnegor N, redactie. Ontwikkelingsneuroimaging: het in kaart brengen van de ontwikkeling van hersenen en gedrag. San Diego, Californië: Academische pers; 1996. blz. 187–195.
Crews F, He J, Hodge C. Corticale ontwikkeling van adolescenten: een kritieke periode van kwetsbaarheid voor verslaving. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2007;86(2) 189-199.
Diaz-Granados JL, Graham DL. De effecten van continue en intermitterende blootstelling aan ethanol tijdens de adolescentie op de aversieve eigenschappen van ethanol tijdens de volwassenheid. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2007;31(12) 2020-2027.
Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Factoren die van invloed zijn op de verhoogde ethanolconsumptie bij adolescenten ten opzichte van volwassen ratten. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2005;29(10) 1796-1808.
Doremus TL, Brunell SC, Varlinskaya EI, Spear LP. Anxiogene effecten tijdens het stoppen met acute ethanol bij adolescente en volwassen ratten. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2003;75(2) 411-418.
Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP. Impact van herhaalde stress op de responsiviteit op door ethanol geïnduceerde veranderingen in sociaal gedrag bij adolescente en volwassen ratten. Poster gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Neuroscience; San Diego, CA. 2007.
Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Plaatsconditionering van nieuwe objecten bij adolescente en volwassen mannelijke en vrouwelijke ratten: effecten van sociaal isolement. Fysiologie en gedrag. 2003;80(2-3) 317-325. [PubMed]
Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Belonende eigenschappen van sociale interacties bij adolescente en volwassen mannelijke en vrouwelijke ratten: impact van sociale versus geïsoleerde huisvesting van proefpersonen en partners. Ontwikkelingspsychobiologie. 2004;45(3) 153-162. [PubMed]
Draski LJ, Bice PJ, Deitrich RA. Ontwikkelingsveranderingen van de ethanolgevoeligheid bij selectief gefokte ratten met een hoog en laag alcoholgehalte. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2001;70(2-3) 387-396.
Harris JR. Waar is de omgeving van het kind? Een groepssocialisatietheorie van ontwikkeling. Psychologisch overzicht. 1995;102: 458-489.
Hij J, Crews FT. Neurogenese neemt af tijdens de rijping van de hersenen van adolescentie tot volwassenheid. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2007;86(2) 327-333.
Holdstock L, King AC, de Wit H. Subjectieve en objectieve reacties op ethanol bij matige / zware en lichte sociale drinkers. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2000;24(6) 789-794.
Infurna RN, Spear LP. Ontwikkelingsveranderingen in amfetamine-geïnduceerde smaakaversies. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1979;11(1) 31-35.
Johnston LD, O'Malley PM, Bachman JG, Schulenberg JE. Monitoring van de toekomstige resultaten van een nationaal onderzoek naar drugsgebruik, 1975-2006: deel 1, middelbare scholieren (NIH-publicatie nr. 07-6205) Bethesda, MD: Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik; 2007.
Markham JA, Morris JR, Juraska JM. Het aantal neuronen neemt af in de ventrale, maar niet de dorsale, mediale prefrontale cortex van de rat tussen adolescentie en volwassenheid. Neuroscience. 2007;144(3) 961-968. [PubMed]
McBride WJ, Li TK. Diermodellen van alcoholisme: neurobiologie van hoog alcoholdrinkgedrag bij knaagdieren. Kritische beoordelingen in neurobiologie. 1998;12(4) 339-369. [PubMed]
Moy SS, Duncan GE, Knapp DJ, Breese GR. Gevoeligheid voor ethanol tijdens de ontwikkeling bij ratten: vergelijking met [3H]zolpidem-binding. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 1998;22(7) 1485-1492.
Newlin DB, Thomson JB. Alcoholuitdaging met zonen van alcoholisten: een kritische beoordeling en analyse. Psychologisch Bulletin. 1990;108(3) 383-402. [PubMed]
Pautassi RM, Myers M, Spear LP, Molina JC, Spear NE. Adolescente maar niet volwassen ratten vertonen ethanol-gemedieerde appetitieve tweede-orde-conditionering. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2008;32(11) 2016-2027.
Ray LA, McGeary J, Marshall E, Hutchison KE. Risicofactoren voor alcoholmisbruik: onderzoek naar de hartslagreactiviteit op alcohol, alcoholgevoeligheid en persoonlijkheidsconstructies. Verslavend gedrag. 2006;31(11) 1959-1973. [PubMed]
Ristuccia RC, Spear LP. Gevoeligheid en tolerantie voor autonome effecten van ethanol bij adolescente en volwassen ratten tijdens herhaalde dampinhalaties. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2005;29(10) 1809-1820.
Ristuccia RC, Speer LP. Autonome reacties op ethanol bij adolescente en volwassen ratten: een dosis-responsanalyse. Alcohol (Fayetteville, NY) 2008;42(8) 623-629.
Rodríguez de Fonseca F, Ramos JA, Bonnin A, Fernández-Ruiz JJ. Aanwezigheid van cannabinoïde-bindingsplaatsen in de hersenen vanaf vroege postnatale leeftijden. Neuroreport. 1993;4(2) 135-138. [PubMed]
Rubia K, Smith AB, Woolley J, Nosarti C, Heyman I, Taylor E, et al. Progressieve toename van frontostriatale hersenactivatie van kindertijd tot volwassenheid tijdens event-gerelateerde taken van cognitieve controle. Human Brain Mapping. 2006;27: 973-993. [PubMed]
Schuckit MA. Lage respons op alcohol als voorspeller van toekomstig alcoholisme. American Journal of Psychiatry. 1994;151(2) 184-189. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Lê AD. Periadolescente en volwassen ratten reageren verschillend in tests die de belonende en aversieve effecten van nicotine meten. Psychopharmacology. 2006;186(2) 201-208. [PubMed]
Silveri MM, Speer LP. Verminderde gevoeligheid voor de hypnotische effecten van ethanol vroeg in de ontogenie. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 1998;22(3) 670-676.
Sisk CL, Zehr JL. Pubertale hormonen organiseren het brein en het gedrag van de adolescent. Grenzen in de neuroendocrinologie. 2005;26(3-4) 163-174. [PubMed]
Speer LP. De adolescente hersenen en aan leeftijd gerelateerde gedragsuitingen. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2000;24(4) 417-463. [PubMed]
Speer LP. De zich ontwikkelende gedragspatronen van de hersenen en de adolescent: een evolutionaire benadering. In: Walker E, Romer D, editors. Adolescente psychopathologie en het zich ontwikkelende brein: integratie van hersen- en preventiewetenschap. New York: Oxford University Press; 2007. pp. 9-30.
Speer LP. De gedragsneurowetenschappen van adolescentie. New York: Norton; 2010.
Speer LP, Varlinskaya EI. Adolescentie: alcoholgevoeligheid, tolerantie en inname. Recente ontwikkelingen op het gebied van alcoholisme: een officiële publicatie van de American Medical Society on Alcoholism, de Research Society on Alcoholism en de National Council on Alcoholism. 2005;17: 143-159.
Drugsmisbruik en diensten voor geestelijke gezondheidszorg Nationaal onderzoek naar drugsgebruik en gezondheid, serie H-30, DHHS-publicatie SMA 06-4194. Rockville, MD: 2006. Resultaten van de Nationale enquête van 2005 over drugsgebruik en gezondheid: nationale bevindingen.
Swartzwelder HS, Richardson RC, Markwiese-Foerch B, Wilson WA, Little PJ. Ontwikkelingsverschillen in de verwerving van tolerantie voor ethanol. Alcohol (Fayetteville, NY) 1998;15(4) 311-314.
Tarazi FI, Baldessarini RJ. Vergelijkende postnatale ontwikkeling van dopamine D (1), D (2) en D (4) receptoren in rattenhersenen. International Journal of Developmental Neuroscience: het officiële tijdschrift van de International Society For Developmental Neuroscience. 2000;18(1) 29-37. [PubMed]
Teicher MH, Krenzel E, Thompson AP, Andersen SL. Het snoeien van dopamine-receptor tijdens de peripuberale periode wordt niet verzwakt door NMDA-receptorantagonisme bij ratten. Neuroscience Letters. 2003;339(2) 169-171. [PubMed]
Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Verbeterde kwetsbaarheid voor de lonende effecten van nicotine tijdens de adolescente periode van ontwikkeling. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2008;90(4) 658-663.
Varlinskaja EI, Speer LP. Acute effecten van ethanol op sociaal gedrag van adolescente en volwassen ratten: rol van vertrouwdheid van de testsituatie. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2002;26(10) 1502-1511.
Varlinskaya EI, Spear LP. Acute ethanolonttrekking (kater) en sociaal gedrag bij mannelijke en vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten bij volwassen en volwassen. Alcoholisme, klinisch en experimenteel onderzoek. 2004;28(1) 40-50.
Varlinskaya EI, Speer LP. Acute beperkingsstress verhoogt de gevoeligheid voor de sociale gevolgen van ethanol bij adolescente ratten. Poster gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de International Society for Developmental Psychobiology; Atlanta, GA. 2006.
Varlinskaya EI, Spear LP. Chronische tolerantie voor de sociale gevolgen van ethanol bij adolescente en volwassen Sprague-Dawley-ratten. Neurotoxicologie en teratologie. 2007;29(1) 23-30. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Door nicotine geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur bij adolescente en volwassen ratten. Fysiologie en gedrag. 2002;77(1) 107-114. [PubMed]
White AM, Swartzwelder HS. Leeftijdgerelateerde effecten van alcohol op geheugen en geheugengerelateerde hersenfunctie bij adolescenten en volwassenen. Recente ontwikkelingen op het gebied van alcoholisme: een officiële publicatie van de American Medical Society on Alcoholism, de Research Society on Alcoholism en de National Council on Alcoholism. 2005;17: 161-176.
White AM, Truesdale MC, Bae JG, Ahmad S, Wilson WA, Beste PJ, et al. Differentiële effecten van ethanol op de motorische coördinatie bij adolescente en volwassen ratten. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2002;73(3) 673-677.
Wilmouth CE, SpearLP. Hedonische gevoeligheid bij adolescente en volwassen ratten: smaakreactiviteit en vrijwillige sucroseconsumptie. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2009;92(4) 566-573.
Wilson M, Daly M. Concurrentievermogen, het nemen van risico's en geweld: het jongemannensyndroom. Ethologie en sociobiologie. 1985;6: 59-73.
Zakharova E, Leoni G, Kichko I, Izenwasser S. Differentiële effecten van methamfetamine en cocaïne op geconditioneerde plaatsvoorkeur en locomotorische activiteit bij mannelijke ratten bij volwassen en adolescenten. Behavioral Brain Research. 2009;198(1) 45-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Gevoeligheid voor door cocaïne geconditioneerde beloning is afhankelijk van geslacht en leeftijd. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2009;92(1) 131-134.