Structurele MRI van pediatrische hersenontwikkeling: wat hebben we geleerd en waar gaan we naartoe? (2010)

Neuron. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2012 Feb 23.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Neuron

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) maakt ongekende toegang mogelijk tot de anatomie en fysiologie van de zich ontwikkelende hersenen zonder het gebruik van ioniserende straling. In de afgelopen twee decennia zijn duizenden MRI-scans van gezonde hersenen en mensen met neuropsychiatrische aandoeningen verkregen en geanalyseerd met betrekking tot diagnose, geslacht, genetica en / of psychologische variabelen zoals IQ. Initiële rapporten die de verschillen in grootte van verschillende hersencomponenten vergelijken, gemiddeld over grote leeftijdsspannes, hebben aanleiding gegeven tot longitudinale studies die ontwikkelingscycli in de tijd onderzoeken en evaluaties van neurale circuits in tegenstelling tot geïsoleerde structuren. Hoewel MRI nog niet van routinematig diagnostisch nut is voor de evaluatie van pediatrische neuropsychiatrische aandoeningen, zijn patronen van typische versus atypische ontwikkeling naar voren gekomen die pathologische mechanismen kunnen verklaren en doelen voor interventie kunnen suggereren. In deze review vatten we algemene bijdragen van structurele MRI samen aan ons begrip van neurologische ontwikkeling in gezondheid en ziekte.

MRI van Brain Anatomy in Typical Pediatric Development

Het menselijk brein heeft een bijzonder langdurige rijping, met verschillende weefseltypen, hersenstructuren en neurale circuits met verschillende ontwikkelingsroutes die gedurende het hele leven dynamische veranderingen ondergaan. Longitudinale MR-scans van typisch ontwikkelende kinderen en adolescenten vertonen toenemende witte stof (WM) -volumes en omgekeerde U-vormige banen van grijze materie (GM) volumes met piekgroottes die op verschillende tijdstippen in verschillende regio's voorkomen. Figuur 1 toont banen van leeftijd volgens grootte van een longitudinaal onderzoek met 829-scans van 387-proefpersonen, leeftijden 3-27 jaren (zie Figuur 1 en Aanvullende experimentele procedures).

Figuur 1 

Ontwikkelingsbanen van hersenmorfometrie: leeftijden 6-20 jaar

Totaal hersenvolume

In de bovenvermelde cohorte Child Psychiatry Branch volgt het totale cerebrale volume een omgekeerd U-vormig traject met een piek op 10.5-leeftijd bij meisjes en 14.5 bij jongens (Lenroot et al., 2007). Bij zowel mannen als vrouwen zijn de hersenen al 95% van de maximale grootte op 6 leeftijd (Figuur 1A). In deze leeftijden is de groepsgemiddelde hersengrootte voor mannen ~ 10% groter dan voor vrouwen. Deze 10% -verschillen komen overeen met een uitgebreide literatuur over neuroimaging en postmortemstudie voor volwassenen, maar wordt vaak verklaard als gerelateerd aan de grotere lichaamsgrootte van mannen. Bij onze pediatrische patiënten zijn de lichamen van de jongens echter niet groter dan meisjes tot na de puberteit. Verder bewijs dat de hersengrootte niet nauw verbonden is met de lichaamsgrootte, is de fundamentele ontkoppeling van maturatiebanen in de hersenen en in het lichaam, waarbij de lichaamsgrootte toeneemt tot ongeveer de leeftijd van 17.

Verschillen in hersengrootte moeten niet worden geïnterpreteerd als noodzakelijkerwijs enige vorm van functioneel voordeel of nadeel. In het geval van mannelijke / vrouwelijke verschillen, kunnen de bruto structurele metingen mogelijk geen seksueel dimorfe verschillen in functioneel relevante factoren zoals neuronale connectiviteit en receptordichtheid weerspiegelen.

Sowell en collega's hebben veranderingen in het hersenvolume gemeten in een groep 45-kinderen die twee keer gescand zijn (2 jaar uit elkaar) tussen 5 en 11 (Sowell et al., 2004). Met behulp van een heel andere methode, waarbij de afstand werd gemeten tussen punten op het hersenoppervlak en het midden van de hersenen, vonden ze toenames in hersengrootte tijdens deze leeftijdsspanne, vooral in de frontale en occipitale gebieden.

Cerebellum

Caviness et al., In een cross-sectionele steekproef van 15-jongens en 15-meisjes van 7-11, ontdekten dat het cerebellum op volwassen leeftijd bij vrouwen, maar niet bij mannen op deze leeftijdscategorie, duidt op de aanwezigheid van late ontwikkeling en seksueel dimorfisme (Caviness et al., 1996). De functie van het cerebellum is van oudsher beschreven als gerelateerd aan motorische controle, maar nu wordt algemeen aangenomen dat het kleine bloed ook betrokken is bij emotionele verwerking en andere hogere cognitieve functies die gedurende de adolescentie rijpen (Riva en Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

In de cohort Child Psychiatry Branch waren de ontwikkelingsgrafieken van de totale cerebellum-omvang vergelijkbaar met die van de grote hersenen na een omgekeerd U-vormig ontwikkelingspad met piekafmetingen bij 11.3 bij meisjes en 15.6 bij jongens. In tegenstelling tot de evolutionair recentere cerebellaire hemisferische lobben die het geïnverteerde U-vormige ontwikkelingspad volgden, veranderde de grootte van de kleine bolus vermis niet in deze leeftijdsspanne (Tiemeier et al., 2010).

Witte materie

De witte kleur van "witte stof" wordt geproduceerd door myeline, vettige witte omhulsels gevormd door oligodendrocyten die axonen omwikkelen en de snelheid van neurale signalen drastisch verhogen. Het volume van WM neemt over het algemeen toe tijdens de kindertijd en adolescentie (Lenroot et al., 2007), wat aan de basis ligt van een grotere connectiviteit en integratie van ongelijksoortige neurale circuits. Een belangrijke eigenschap die pas recent werd gewaardeerd, is dat myeline niet alleen de transmissiesnelheid maximaliseert, maar ook de timing en synchronie van de neuronale schietpatronen moduleert die functionele netwerken in de hersenen creëren (Fields en Stevens-Graham, 2002). In overeenstemming daarmee, heeft een studie met een maat voor de dichtheid van witte stof om regionale witte stofgroei in kaart te brengen, een snelle lokale toename gevonden tussen de kindertijd en de adolescentie. Corticospinale traktaten vertoonden toenames die aan beide zijden in grootte vergelijkbaar waren, terwijl tractaten die de frontale en temporale regio's verbinden, meer toename in de aan linkszijdige taalgerelateerde regio's toonden (Paus et al., 1999).

Grijze massa

Terwijl WM toeneemt tijdens de kindertijd en de adolescentie, volgen de trajecten van GM-volumes een omgekeerd U-vormig ontwikkelingspad. De verschillende ontwikkelingskrommen van WM en GM belijden de intieme verbindingen tussen neuronen, gliacellen en myeline, die mede componenten zijn in neurale circuits en die verbonden zijn door levenslange wederkerige relaties. Corticale GM verandert op het voxel-niveau in de leeftijd van 4 tot 20 jaar, afgeleid van scans van 13-onderwerpen die elk vier keer werden gescand op ~ 2 jaarintervallen worden getoond in Figuur 2 (animatie is beschikbaar op http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay et al., 2004b). De leeftijd van de maximale GM-dichtheid is het vroegst in primaire sensorimotorische gebieden en de laatste in hogere orde associatiegebieden zoals de dorsolaterale prefrontale cortex, inferior pariëtale en superieure temporale gyrus. Een onopgeloste vraag is de mate waarin de corticale GM-reducties worden aangestuurd door synaptisch snoeien versus myelinisatie langs de GM / WM-grens (Sowell et al., 2001). Het volume van de caudate nucleus, een subcorticale GM-structuur, volgt ook een omgekeerd U-vormig ontwikkelingspad, met pieken vergelijkbaar met de frontale lobben waarmee ze uitgebreide verbindingen delen (Lenroot et al., 2007).

Figuur 2 

Regionale rijping van corticale dikte: leeftijden 4-21 jaar

Ontwikkelingsroutes: de reis en de bestemming

Een prominent principe dat nu is vastgelegd in de neuroimaging-literatuur, is dat de vorm van de leeftijd-naar-omvang-trajecten mogelijk nog meer gerelateerd is aan functionele kenmerken dan de absolute grootte. Bijvoorbeeld, in een longitudinaal onderzoek dat 692-scans van 307 omvatte die typisch subjecten ontwikkelden, waren leeftijdscurves met corticale dikte meer voorspellend voor IQ dan verschillen in corticale dikte op 20-jaren (Shaw et al., 2006a). Age-by-size trajecten zijn ook meer onderscheidend dan statische metingen voor seksueel dimorfisme waarbij lobaire piek GM-volumes voorkomen 1-3 jaar eerder bij vrouwen (Lenroot et al., 2007). Trajecten worden in toenemende mate ook gebruikt als een onderscheidend fenotype in studies van psychopathologie (Giedd et al., 2008).

Van veel psychiatrische stoornissen (zowel kinderen als volwassenen) is lang aangenomen dat ze subtiele afwijkingen in de ontwikkeling van de hersenen weerspiegelen. Anatomische hersenontwikkelingsstudies hebben ons inzicht in normale en abnormale ontwikkelingspatronen en de plastic respons op ziekte nieuw leven ingeblazen en uitgebreid. Het valt buiten het bestek van deze review om elke stoornis op grote diepte te bespreken, maar een overzicht van een reeks studies voor aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis (ADHD), zeer vroege (kinder) onset schizofrenie (COS) en autisme illustreren enkele basisprincipes.

Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder

ADHD is de meest voorkomende neurologische ontwikkelingsstoornis van de kindertijd, met gevolgen voor 5% en 10% van schoolgaande kinderen en 4.4% voor volwassenen (Kessler et al., 2005). Er blijft controverse over deze aandoening vanwege het ontbreken van een biologische diagnostische test, de frequentie van saillante symptomen (onoplettendheid, rusteloosheid en impulsiviteit) in de algemene bevolking, de goede resultaten op de lange termijn voor ongeveer de helft van de kindertijdgevallen en de mogelijke overmatig gebruik van stimulerende medicamenteuze behandeling.

Cross-sectionele anatomische beeldvormende onderzoeken van ADHD wijzen consequent op betrokkenheid van de frontale kwabben (Castellanos et al., 2002), wandbeenkwabben (Sowell et al., 2003), basale ganglia (Castellanos en Giedd, 1994), corpus callosum (Giedd et al., 1994) en de kleine hersenen (Berquin et al., 1998). Beeldvormingsstudies van hersenfysiologie ondersteunen ook de betrokkenheid van de rechter frontaal-basale ganglia-circuits met een krachtige modulatoire invloed van het cerebellum (zie Giedd et al., 2001, ter beoordeling).

Vanwege het brede scala aan klinische uitkomsten van ADHD zijn longitudinale onderzoeken van bijzonder belang geweest. Dergelijke studies wijzen op een ontwikkelingsachterstand van de trajecten van de corticale dikte het meest uitgesproken voor de frontale lobben (Shaw et al., 2007a) (zien Figuur 3). Het algemene patroon van primaire sensorische gebieden die de piek corticale dikte bereikten voordat polymodale, hoog-orde associatiegebieden plaatsvonden in zowel die met als zonder ADHD. De mediane leeftijd waarmee 50% van de corticale punten de piekdikte bereikte, was 10.5 jaar voor ADHD en 7.5 jaar voor controles. Het gebied met het grootste leeftijdsverschil was de middelste prefrontale cortex, met een piekdikte van 10.9 jaar in die met ADHD en 5.9 jaar voor controles.

Figuur 3 

Ontwikkelingsvertraging van corticale dikte bij ADHD

Een thema van onze ADHD-onderzoeken is dat klinische verbetering vaak wordt weerspiegeld door een convergentie van ontwikkelingsroutes naar typische ontwikkeling en dat persistentie van ADHD gepaard gaat met een progressieve divergentie die afwijkt van typische ontwikkeling. We hebben dit aangetoond voor de cortex, waarbij de juiste pariëtale corticale normalisatie gepaard ging met klinische verbetering (Shaw et al., 2006b) En voor de kleine hersenen, waar progressief volumeverlies van de inferieure achterlobben de persistentie van ADHD weerspiegelt (Mackie et al., 2007). Een soortgelijk principe kan gelden voor de hippocampus: kinderen met ADHD die een baan laten zien die vergelijkbaar is met die van een typische ontwikkeling, terwijl aanhoudende ADHD gepaard gaat met een progressief verlies van hippocampusvolume (Shaw et al., 2007b). Deze zeer significante bevindingen komen onafhankelijk voor, en daarom kan ADHD niet eenvoudigweg worden gezien als een "vertraagde frontale ontwikkeling." Er moet ook worden benadrukt dat deze maatregelen, alleen of gecombineerd, tot nu toe niet klinisch bruikbaar zijn voor diagnose of klinische uitkomst.

Stimulantia blijven de meest effectieve en meest gebruikte behandeling van ADHD, waarbij het taakgedrag wordt verbeterd en disruptieve symptomen worden geminimaliseerd. Eerdere studies die aangeven dat stimulerende middelen een normaliserende invloed hebben op subcorticale en witte stofontwikkeling (Castellanos et al., 2002) zijn uitgebreid tot corticale ontwikkeling (Shaw et al., 2009) en de thalamus (Logvinov et al., 2009). Of deze normalisatie activiteitgerichte of behandelingsgerelateerde plastische veranderingen vertegenwoordigt of een directer neuraal effect van medicatie is onbekend.

Er is aanzienlijk epidemiologisch en neuropsychologisch bewijs dat ADHD het best dimensionaal kan worden beschouwd, in het extreme liggen van een continue verdeling van symptomen en onderliggende cognitieve stoornissen. We vroegen dus of de ontwikkeling van corticale hersenen bij kinderen met typische symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit lijkt op die van het syndroom. Concreet vonden we dat een langzamere corticale uitdunning tijdens de late kindertijd en adolescentie, die we eerder bij ADHD vonden, ook verband houdt met de ernst van symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit bij normaal ontwikkelende kinderen, en neurobiologisch bewijs levert voor de dimensionaliteit van de stoornis.

Schizofrenie

Schizofrenie wordt algemeen beschouwd als een neurologische aandoening (Weinberger, 1987; Rapoport et al., 2005). De studie van COS biedt een uitstekende gelegenheid om de details van de neurologische afwijkingen te onderzoeken, aangezien (1) scans kunnen worden verkregen tijdens de meest dynamische en relevante perioden van hersenontwikkeling en (2) vroege aanvallen van typische ouderdomsziekten meestal laten zien een ernstiger fenotype dat minder waarschijnlijk wordt beïnvloed door omgevingsfactoren en meer geneigd is tot genetische invloeden.

Sinds 1990 is er een onderzoek naar COS gaande bij het NIMH. De diagnose wordt gesteld met behulp van ongemodificeerde DSM-III-R / IV-criteria en, in de meeste gevallen, na een drugsvrije klinische observatie. Hoewel zeldzaam, ~ 1 / 500th zo vaak voorkomend als schizofrenie bij volwassenen, lijken de COS-gevallen (n = 102 tot nu toe) klinisch op AOS-gevallen met een slecht resultaat, in die zin dat alle fenomenologische, familie- en neurobiologische studies in COS tonen vergelijkbare bevindingen als in AOS, wat duidt op continuïteit tussen deze twee vormen van de ziekte (Gogtay en Rapoport, 2008).

Neuroimaging-bevindingen van het COS-cohort komen overeen met de AOS-literatuur die een toegenomen lateraal ventrikelvolume, verlaagd totaal en regionaal corticaal GM-volume, verminderde hippocampus- en amygdala-volumes en verhoogde basale gangliavolumes die tijdens de adolescentie vorderden (zie Gogtay en Rapoport, 2008, ter beoordeling). Het meest opvallende onthuld door longitudinale gegevens is progressief corticaal GG-verlies tijdens de adolescentie (Thompson et al., 2001) en de ontwikkeling van witte stof vertraagd (Gogtay et al., 2008). De corticale GM-reductie wordt meer omlijnd met de leeftijd (zoals het gezonde groepstraject van corticale dunning "inhaalt" met het versnelde patroon van corticale GM-verlies gezien in COS). Het corticale verlies van GM bij schizofrenie is te wijten aan het verlies van "neuropil", dat bestaat uit glia, synaptische en dendritische prothesen en vasculatuur (Selemon en Goldman-Rakic, 1999). Postmortem-onderzoeken tonen geen wijdverspreid neuronaal verlies bij schizofrenie of een gliale respons op een mogelijk neuronaal letsel. Op basis van deze en andere convergerende gegevens hebben ontwikkelingsmodellen van abnormale synaptische functie of structuur de overhand (Weinberger et al., 1992).

autisme

Autisme wordt gedefinieerd door abnormaal gedrag op het gebied van communicatie, sociale verwantschap en stereotiep gedrag binnen de eerste 3-jaren van het leven. Bij kinderen met autisme is er een vroege versnelling van de hersengroei, die de typische dimensies voorbijschiet, wat leidt tot voorbijgaande hersenuitbreiding (Courchesne et al., 2007). Hersenbeeldvorming en genetische studies van COS verschaften onverwachte verbanden met autisme met betrekking tot een "verschuiving naar rechts" in de vroege hersenontwikkeling (snellere hersengroei tijdens de eerste jaren van het leven bij autisme en vroegtijdige afname van de corticale dikte tijdens de adolescentie voor COS) . Een mogelijk tussenliggend fenotype van veranderde timing van hersenontwikkelingsgebeurtenissen (Rapoport et al., 2009) of er zijn alternatieve "polaire" hersenbanen voorgesteld (Crespi et al., 2010). We voorspellen dat toekomstig behandelingsonderzoek zich zal richten op middelen die meer algemene "normaliserende effecten" hebben op de ontwikkeling van de hersenen. Tot op heden is er beperkt bewijs dat stimulerende geneesmiddelen een dergelijk effect kunnen hebben zoals hierboven vermeld (Sobel et al., 2010).

Kort samengevat, klinische studies wijzen op diagnose-specifieke groep-anatomische hersen-verschillen die, hoewel niet-diagnostisch, de timing en aard van afwijkingen van typische ontwikkeling beginnen te verhelderen. Het gebruik van trajectoriën (dwz morfometrische metingen naar leeftijd) als endofenotype kan een onderscheidend vermogen opleveren wanneer statische metingen dit niet doen (Giedd et al., 2008). Het wordt steeds duidelijker dat hetzelfde moleculair genetische risico kan worden geassocieerd met een reeks psychiatrische fenotypen, waaronder autisme, bipolaire stoornis, schizofrenie, mentale retardatie en epilepsie. Omgekeerd zal hetzelfde psychiatrische fenotype waarschijnlijk een groot aantal individueel zeldzame genetische afwijkingen weerspiegelen, zoals kopie-nummervarianten (Bassett et al., 2010; McClellan en King, 2010). Onderzoek naar de rol van genetische varianten op de timing van de hersenontwikkeling kan enkele van deze aspecten van gevoeligheid en specificiteit verduidelijken.

Hoge variabiliteit van hersenmetingen voor individuen

Alle hierboven gepresenteerde gegevens moeten worden geïnterpreteerd in het licht van de opvallend grote variabiliteit in hersenafmetingen voor individuen (Lange et al., 1997). Deze hoge variabiliteit strekt zich ook uit tot metingen van hersenubstructuren. De grote variabiliteit en substantiële overlapping van de meeste maatregelen voor de meeste groepen die vergeleken worden, heeft diepgaande implicaties voor de diagnostische bruikbaarheid van psychiatrische neuroimaging en de sensitiviteit / specificiteit bij het gebruik van neuroimaging om voorspellingen te doen over gedrag of vermogen in een bepaald individu. Hoewel groepsgemiddelde anatomische MRI-verschillen zijn gerapporteerd voor alle belangrijke psychiatrische aandoeningen, is MRI momenteel niet geïndiceerd voor de routinediagnose van om het even welke. Evenzo, hoewel er op groepsnorm statistisch sterke verschillen zijn tussen mannelijke en vrouwelijke hersenen, is er niets op een individuele MRI-hersenscan om met vertrouwen te ontdekken of het een man of een vrouw is. Als een analogie is de hoogte voor volwassen mannen significant groter dan de lengte voor volwassen vrouwen. Er zijn echter zoveel vrouwen groter dan zoveel mannen dat de hoogte alleen niet een zeer nuttige manier zou zijn om iemands geslacht te bepalen. Mannelijke / vrouwelijke hoogteverschillen zijn ongeveer tweemaal de effectgrootte van de meeste neuroimaging of neuropsychologische maatregelen.

Van gemiddelde groepsverschillen naar individueel gebruik gaan is een van de grootste uitdagingen van neuroimaging. Een groot deel van het nut van neuroimaging is afhankelijk van de mate waarin aan deze uitdaging kan worden voldaan, waarbij de variabiliteit in de eerste plaats van belang is. In de volgende sectie zullen we enkele van de parameters onderzoeken waarvan bekend is dat ze de variatie in de hersenontwikkeling beïnvloeden.

Invloeden op ontwikkelingsroutes van hersenanatomie tijdens kindertijd en adolescentie

Genen en omgeving

Door overeenkomsten te vergelijken tussen monozygote (MZ) tweelingen, die ~ 100% van dezelfde genen delen, en dizygote (DZ) tweelingen, die ~ 50% van dezelfde genen delen, kunnen we relatieve bijdragen schatten van genetische en niet-genetische invloeden op trajecten van hersenontwikkeling. Om deze vraag na te streven voeren we een longitudinale neuroimaging-studie uit van tweelingen en hebben we momenteel ~ 600-scans van 90 MZ en 60 DZ tweelingparen verworven. Structurele vergelijking modellering (SEM) wordt gebruikt voor het bepalen van leeftijd × gen x omgevingsinteracties en andere epistatische verschijnselen die conventionele interpretatie van dubbele gegevens uitdagen. SEM beschrijft de interactie-effecten als (A) additieve genetische, (C) gedeelde omgevingsomstandigheden, of (E) unieke omgevingsfactoren (Neale en Cardon, 1992). Voor de meeste onderzochte hersenstructuren zijn additieve genetische effecten (dwz "erfelijkheid") hoog en zijn de gedeelde milieueffecten laag (Wallace et al., 2006). Additieve genetische effecten voor de totale cerebrale en lobaire volumes (inclusief GM en WM subcompartimenten) varieerden van 0.77 tot 0.88; voor de caudate, 0.80; en voor het corpus callosum, 0.85. Het cerebellum heeft een onderscheidbaar erfelijkheidsprofiel met een additief genetisch effect van alleen 0.49, hoewel brede betrouwbaarheidsintervallen voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd. Sterk erfelijke hersenmorfometrische metingen bieden biologische markers voor erfelijke eigenschappen en kunnen dienen als doelwit voor genetische koppeling en associatiestudies (Gottesman en Gould, 2003).

Multivariate analyses laten een beoordeling toe van de mate waarin dezelfde genetische of omgevingsfactoren bijdragen aan meerdere neuroanatomische structuren. Net als de univariate variabelen, kunnen deze interstruktuurcorrelaties worden verkaveld in relaties van genetische of ecologische oorsprong. Deze kennis is van vitaal belang voor de interpretatie van de meeste tweeledige gegevens, waaronder inzicht in de impact van genen die van invloed zijn op gedistribueerde neurale netwerken, evenals interventies die mogelijk wereldwijde herseneffecten hebben. Gedeelde effecten maken meer rekening met de variantie dan met structuurspecifieke effecten, waarbij één enkele genetische factor verantwoordelijk is voor 60% variabiliteit in corticale dikte (Schmitt et al., 2007). Zes factoren zijn goed voor 58% van de resterende variantie, met vijf groepen structuren die sterk worden beïnvloed door dezelfde onderliggende genetische factoren. Deze bevindingen komen overeen met de radiale eenheidshypothese van neocorticale expansie voorgesteld door Rakic ​​(Rakic, 1995) en met de hypotheses dat globale, genetisch gemedieerde verschillen in celdeling de drijvende kracht achter verschillen tussen de soorten in het totale hersenvolume waren (Darlington et al., 1999; Finlay en Darlington, 1995; Fishell, 1997). Het uitbreiden van de hele hersenen wanneer alleen specifieke functies geselecteerd kunnen worden, is metabolisch kostbaar, maar het aantal mutaties dat nodig is om celdeling te beïnvloeden zou veel minder zijn dan nodig om de cerebrale organisatie volledig te veranderen.

Leeftijdsgerelateerde veranderingen in erfelijkheidsgraad kunnen worden gekoppeld aan de timing van genexpressie en gerelateerd aan de leeftijd waarop stoornissen ontstaan. Over het algemeen neemt de erfelijkheid toe met de leeftijd voor WM en afnamen voor GM-volumes (Wallace et al., 2006), terwijl de erfelijkheidsgraad toeneemt voor de corticale dikte in regio's in de frontale cortex, pariëtale en temporale lobben (Lenroot et al., 2009). Kennis van wanneer bepaalde hersenstructuren bijzonder gevoelig zijn voor genetische of omgevingsinvloeden tijdens de ontwikkeling, kan belangrijke educatieve en / of therapeutische implicaties hebben.

Mannelijke / vrouwelijke verschillen

Aangezien bijna alle neuropsychiatrische stoornissen een verschillende prevalentie hebben, de beginleeftijd en symptomatologie tussen mannen en vrouwen, zijn sekseverschillen in typische hersentrajecten van de ontwikkeling zeer relevant voor studies van pathologie. Robuuste sekseverschillen in ontwikkelingsroutes worden voor bijna alle structuren genoteerd, met GM-volumepieken die in het algemeen 1-3 jaar eerder optreden bij vrouwen (Lenroot et al., 2007). Om de relatieve bijdragen van geslachtschromosomen en hormonen te beoordelen, onderzoekt onze groep proefpersonen met afwijkende geslachtschromosoomvariaties (bijv. XXY, XXX, XXXY, XYY) (Giedd et al., 2007), evenals personen met afwijkende hormoonspiegels (bijv. aangeboren bijnierhyperplasie, familiale mannelijke vroegrijpe puberteit, Cushing-syndroom) (Merke et al., 2003, 2005).

Specifieke genen

Zoals met elke kwantificeerbare gedrags- of fysieke parameter, kunnen individuen worden ingedeeld in groepen op basis van genotype. Hersenbeelden van individuen in de verschillende genotypegroepen kunnen vervolgens worden gemiddeld en statistisch worden vergeleken. In volwassen populaties was apolipoproteïne E (apoE) een van de meest bestudeerde genen, die het risico op de ziekte van Alzheimer moduleert. Dragers van het 4-allel van apoE hebben een verhoogd risico, terwijl dragers van het 2-allel mogelijk een verminderd risico lopen. Om te onderzoeken of apoE-allelen verschillende neuroanatomische kenmerken hebben die identificeerbaar zijn in de kindertijd en de adolescentie, onderzochten we 529-scans van gezonde 239-proefpersonen met een leeftijd van 4-20 jaren (Shaw et al., 2007c). Hoewel er geen significante IQ-genotype-interacties waren, trad er een stapsgewijs effect op de corticale dikte op in de entorhinale en rechter hippocampusregio, met de 4-groep met de dunste, de 3-homozygoten in het middenbereik en de 2-groep het dikste. Deze gegevens suggereren dat pediatrische beoordelingen op een dag informatief kunnen zijn voor stoornissen bij volwassenen.

Samenvatting / Discussie

Volwassen thema's die relevant zijn voor zowel gezondheid als ziekte, zijn onder meer het belang van het beschouwen van ontwikkelingsstrategieën en de grote variabiliteit van maatregelen over individuen heen. Ondanks de hoge individuele variatie, zijn verschillende statistisch robuuste patronen van gemiddelde rijpingveranderingen duidelijk. In het bijzonder nemen WM-volumes toe en volgen GM-volumes een geïnverteerd U-ontwikkelingspad met pieken het laatst in gebieden met hoge associaties zoals dorsolaterale prefrontale cortex. Deze anatomische veranderingen komen overeen met elektro-encefalografische, functionele MRI, postmortem en neuropsychologische onderzoeken die wijzen op een toenemende "connectiviteit" in de zich ontwikkelende hersenen. "Connectiviteit" karakteriseert verschillende neurowetenschapsconcepten. In anatomische studies kan connectiviteit een fysieke link betekenen tussen delen van de hersenen die gemeenschappelijke ontwikkelingsroutes delen. In studies van de hersenfunctie beschrijft connectiviteit de relatie tussen verschillende delen van de hersenen die tijdens een taak samen worden geactiveerd. In genetische studies verwijst het naar verschillende regio's die worden beïnvloed door dezelfde genetische of omgevingsfactoren. Al deze soorten connectiviteit nemen toe tijdens de adolescentie. Het karakteriseren van het ontwikkelen van neurale circuits en de veranderende relaties tussen ongelijksoortige hersencomponenten is een van de meest actieve gebieden van neuroimaging onderzoek zoals gedetailleerd door Power et al. (2010) (dit nummer van Neuron).

Hoewel andere gebieden met hogere associaties ook relatief laat volgroeien, is het ontwikkelingspad van de dorsolaterale prefrontale cortex het meest prominent in de discussie terechtgekomen met betrekking tot de sociale, wetgevende, juridische, opvoedings- en onderwijssystemen vanwege zijn betrokkenheid bij oordeel, besluitvorming en impulsbeheersing. Het komt ook overeen met een groeiende hoeveelheid literatuur die wijst op een veranderende balans tussen eerder volwassen limbische systeemnetwerken (die de zetel zijn van emoties, en later rijpende frontale kwabnetwerken) en later vervallen frontale systemen (Casey et al., 2010a [dit nummer van Neuron]). De frontale / limbische relatie is zeer dynamisch. Het waarderen van het samenspel tussen limbische en cognitieve systemen is noodzakelijk voor het begrijpen van besluitvorming tijdens de adolescentie.

Psychologische tests worden meestal uitgevoerd onder omstandigheden van "koude cognitie" - hypothetische, weinig emotionele situaties. Echter, real-world besluitvorming gebeurt vaak onder omstandigheden van "hete cognitie" -hoge opwinding, met groepsdruk en echte consequenties. Neuroimaging-onderzoeken blijven de verschillende biologische circuits onderscheiden die betrokken zijn bij warme en koude cognitie en beginnen in kaart te brengen hoe de delen van de hersenen die betrokken zijn bij het nemen van beslissingen, volwassen worden. Zo laten adolescenten overdreven nucleus accumbens activering zien als beloning in vergelijking met kinderen, maar geen verschil in orbitale frontale activering (Galvan et al., 2006). Langdurige rijping van de PFC bleek ook verband te houden met leeftijdgerelateerde verbetering van het geheugen voor details van ervaringen (in tegenstelling tot eerdere rijpende mediale temporale lobstructuren die niet-intensieve herinneringen overlappen) (Ofen et al., 2007).

Het "reis en de bestemming" -principe benadrukt de fundamenteel dynamische aard van de hersenen en cognitieve ontwikkeling bij kinderen. Adolescentie is een bijzonder kritieke fase van neurale ontwikkeling, en de relatie tussen typische volwassenveranderingen en het begin van psychopathologie in deze leeftijdsgroep is een gebied van actief onderzoek. Het begin van verschillende klassen van psychiatrische aandoeningen in de tienerjaren (bijv. Angst- en stemmingsstoornissen, psychose, eetstoornissen en middelenmisbruik) (Kessler et al., 2005) kan te maken hebben met de vele hersenveranderingen die zich in deze periode voordoen (Paus et al., 2008). Meer in het algemeen kan het begrijpen van de mechanismen en invloeden op structurele en functionele hersenontwikkeling in de kindertijd ons helpen om de ontwikkelingsplasticiteit van de hersenen te benutten om interventies voor klinische stoornissen te begeleiden en om het pad op te helderen om een ​​optimale gezonde ontwikkeling te bevorderen.

Aanvullend materiaal

Aanvullende gegevens

voetnoten

AANVULLENDE INFORMATIE

Aanvullende informatie bevat methodologische overwegingen en is te vinden met dit artikel online op doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

Referenties

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Klinisch detecteerbare kopienummervariaties in een Canadese stroomgebiedpopulatie van schizofrenie. J Psychiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. in de pers. Gepubliceerd online juli 18, 2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Cerebellum bij aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit: een morfometrische MRI-studie. Neurologie. 1998, 50: 1087-1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Adolescentie: Wat hebben transmissie, transitie en vertaling ermee te maken? Neuron. 2010a; 67: 749-760. deze kwestie. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. Kwantitatieve morfologie van de caudate nucleus bij ADHD. Biol Psychiatry. 1994, 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, et al. Ontwikkelingsroutes van hersenvolumeafwijkingen bij kinderen en adolescenten met aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit. JAMA. 2002, 288: 1740-1748. [PubMed]
  6. Caviness VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Het menselijk brein ouder wordt 7-11 jaar: een volumetrische analyse op basis van magnetische resonantiebeelden. Cereb Cortex. 1996, 6: 726-736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Mapping van vroege hersenontwikkeling bij autisme. Neuron. 2007, 56: 399-413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Evolutie in gezondheid en geneeskunde Sackler-colloquium: vergelijkende genomica van autisme en schizofrenie. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736-1741. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Neurale ontwikkeling in metatherische en eutherische zoogdieren: variatie en beperking. J Comp Neurol. 1999, 411: 359-368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Nieuwe inzichten in neuron-glia-communicatie. Wetenschap. 2002, 298: 556-562. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Verbonden regulariteiten in de ontwikkeling en evolutie van zoogdierhersenen. Wetenschap. 1995, 268: 1578-1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Regionalisatie in het zoogdiertelencefalon. Curr Opin Neurobiol. 1997, 7: 62-69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Vroegere ontwikkeling van de accumbens ten opzichte van de orbitofrontale cortex zou ten grondslag kunnen liggen aan risicogedrag bij adolescenten. J Neurosci. 2006, 26: 6885-6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, King AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Kwantitatieve morfologie van het corpus callosum in attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 1994, 151: 665-669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Beeldvorming van de hersenen van aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit. Ann NY Acad Sci. 2001, 931: 33-49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C, et al. XXY (Klinefelter-syndroom): een pediatrische kwantitatieve casus-controlestudie met magnetische resonantie in de hersenen. Kindergeneeskunde. 2007, 119: e232-e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, White S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Trajecten van anatomische hersenontwikkeling als een fenotype. Novartis gevonden Symp. 2008, 289: 101-112. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Schizofrenie op jonge leeftijd: inzichten uit neuroimaging-onderzoeken. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008, 47: 1120-1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, et al. Dynamische mapping van menselijke corticale ontwikkeling tijdens de kindertijd tot de vroege volwassenheid. Proc Natl Acad Sci USA. 2004a; 101: 8174-8179. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Classen L, Thompson P, Rapoport J. Dynamische mapping van corticale hersenontwikkeling bij kinderen met een bipolaire stoornis. Neuropsychopharmacology. 2004b; 29: S82-S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Driedimensionale hersengroei-afwijkingen bij schizofrenie bij kinderen werden gevisualiseerd door gebruik te maken van op tensor gebaseerde morfometrie. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, 105: 15979-15984. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Het endofenotype concept in de psychiatrie: etymologie en strategische intenties. Am J Psychiatry. 2003, 160: 636-645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Levensduurprevalentie en leeftijdsopbouw van DSM-IV-stoornissen in de Nationale Comorbiditeit Survey Replicatie. Arch Gen Psychiatry. 2005, 62: 593-602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Variabiliteit van de grootte van de menselijke hersenstructuur: leeftijden 4-20 jaar. Psychiatry Res. 1997, 74: 1-12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, et al. Seksueel dimorfisme van hersenontwikkelingstrajecten tijdens de kindertijd en de adolescentie. NeuroImage. 2007, 36: 1065-1073. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Verschillen in genetische en omgevingsinvloeden op de menselijke hersenschors die geassocieerd is met de ontwikkeling tijdens de kindertijd en de adolescentie. Hum Brain Mapp. 2009, 30: 163-174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smol'iakova VI, Ivanov IS, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Morfologische veranderingen in retinale neuronen bij ratten met streptozotocine diabetes en hun correctie door O-isobornylfenolderivaat. Morfologiia. 2009, 136: 42-45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Ontwikkeling van het cerebellum en klinisch resultaat bij aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Am J Psychiatry. 2007, 164: 647-655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Genetische heterogeniteit bij menselijke ziekten. Cel. 2010, 141: 210-217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Kinderen met klassieke congenitale bijnierhyperplasie hebben een verminderd amygdala-volume: mogelijke prenatale en postnatale hormonale effecten. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 1760-1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Kinderen ervaren cognitieve achteruitgang ondanks omkering van hersenatrofie één jaar na de oplossing van het Cushing-syndroom. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90: 2531-2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Noord-Atlantische Verdragsorganisatie, Afdeling Wetenschappelijke aangelegenheden. Methodologie voor genetische studies van tweelingen en gezinnen. Dordrecht; Boston: Kluwer Academic Publishers; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Ontwikkeling van het declaratieve geheugensysteem in het menselijk brein. Nat Neurosci. 2007, 10: 1198-1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Structurele rijping van neurale paden bij kinderen en adolescenten: in vivo studie. Wetenschap. 1999, 283: 1908-1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Waarom ontstaan ​​er veel psychiatrische stoornissen tijdens de adolescentie? Nat Rev Neurosci. 2008, 9: 947-957. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  36. Power JD, Fair DA, Schlaggar BL, Petersen SE. De ontwikkeling van menselijke functionele hersennetwerken. Neuron. 2010, 67: 735-748. deze kwestie. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. Een kleine stap voor de cel, een gigantische sprong voor de mensheid: een hypothese van neocorticale expansie tijdens de evolutie. Trends Neurosci. 1995, 18: 383-388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Het neurologische ontwikkelingsmodel van schizofrenie: update 2005. Mol Psychiatry. 2005, 10: 434-449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Autisme-spectrumstoornissen en schizofrenie bij aanvang van de kinderjaren: klinische en biologische bijdragen aan een nieuwe relatie. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009, 48: 10-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Het cerebellum draagt ​​bij aan hogere functies tijdens de ontwikkeling: bewijs van een reeks kinderen die operatief worden behandeld voor posterieure fossa tumoren. Hersenen. 2000, 123: 1051-1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Aandoeningen van het cerebellum: ataxie, dysmetrie van gedachten en het cerebellaire cognitieve affectieve syndroom. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004, 16: 367-378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Een multivariate analyse van neuro-anatomische relaties in een genetisch informerend pediatrisch monster. NeuroImage. 2007, 35: 70-82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. De gereduceerde neuropil-hypothese: een op circuits gebaseerd model van schizofrenie. Biol Psychiatry. 1999, 45: 17-25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Intellectuele vaardigheden en corticale ontwikkeling bij kinderen en adolescenten. Natuur. 2006a; 440: 676-679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Longitudinale afbeelding van corticale dikte en klinische uitkomst bij kinderen en adolescenten met aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit. Arch Gen Psychiatry. 2006b; 63: 540-549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Attention-deficit / hyperactivity disorder wordt gekenmerkt door een vertraging in corticale rijping. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a; 104: 19649-19654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Polymorfismen van de dopamine D4-receptor, klinische uitkomst en corticale structuur bij aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit. Arch Gen Psychiatry. 2007b; 64: 921-931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Corticale morfologie bij kinderen en adolescenten met verschillende apolipoproteïne E gen polymorfismen: een observationeel onderzoek. Lancet Neurol. 2007c; 6: 494-500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Psychostimulant behandeling en de zich ontwikkelende cortex bij aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Am J Psychiatry. 2009, 166: 58-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, et al. Basale ganglia oppervlakmorfologie en de effecten van stimulerende medicatie bij jongeren met Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Psychiatry. 2010, 167: 977-986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. In kaart brengen van aanhoudende hersengroei en reductie van grijze materiedichtheid in de frontale cortex van de dorsale zijde: inverse relaties tijdens de post-adolescente hersenrijping. J Neurosci. 2001, 21: 8819-8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Corticale afwijkingen bij kinderen en adolescenten met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Lancet. 2003, 362: 1699-1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Het in kaart brengen van veranderingen in de menselijke cortex gedurende de hele levensduur. Neuroloog. 2004, 10: 372-392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Het in kaart brengen van de hersenverandering bij adolescenten onthult een dynamische golf van versneld verlies van grijze materie bij schizofrenie met een zeer vroege aanvang. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 11650-11655. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Ontwikkeling van de cerebellum tijdens de kindertijd en adolescentie: een longitudinale morfometrische MRI-studie. NeuroImage. 2010, 49: 63-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Een pediatrische tweelingstudie van hersenmorfometrie. J Child Psychol Psychiatry. 2006, 47: 987-993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Implicaties van normale hersenontwikkeling voor de pathogenese van schizofrenie. Arch Gen Psychiatry. 1987, 44: 660-669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Bewijs van disfunctie van een prefrontaal-limbisch netwerk bij schizofrenie: een magnetic resonance imaging en regionale cerebrale bloedstroomstudie van dissonante monozygote tweelingen. Am J Psychiatry. 1992, 149: 890-897. [PubMed]