Een neurocognitieve benadering om de neurobiologie van verslaving te begrijpen (2013)

Ga naar:

Abstract

Introductie

Zodra een persoon de controle over drugsgebruik of het gebruik van niet-drugsgebruik heeft verloren, leiden stijgende negatieve gevolgen (bijv. Financiële problemen) niet tot noodzakelijke gedragsaanpassingen (bijvoorbeeld reguleren of stoppen met drinken of gokken) [1]. Vanwege kwetsbaarheidsmechanismen en / of het toxische effect van geneesmiddelen wordt gedacht dat deze staat van 'inflexibiliteit' een weerspiegeling is van gestoorde 'elementaire' gedragsmatige leerprocessen, slechte zelfregulatie en verminderde besluitvorming. Om een ​​visie van verslaving te verenigen die zowel experimentele als klinische perspectieven combineert, stellen we hier voor dat drugsverslaving en gedragsverslavingen worden geassocieerd met verstoorde neurale systemen voor wilskracht, wat verwijst naar het vermogen om te kiezen op lange termijn in plaats van op korte termijn , uitkomsten. Deze verstoring kan optreden in een of een combinatie van drie belangrijke neurale systemen: (a) een hyperactief impulsief, amygdala-striatum afhankelijk, neuraal systeem dat automatische en gebruikelijke handelingen bevordert; en (b) een hypoactief reflecterend, prefrontaal cortex-afhankelijk, neuraal systeem voor het nemen van beslissingen, het voorspellen van de toekomstige gevolgen van een gedrag, remmende controle en zelfbewustzijn; en (c) een door insula gemedieerd neuraal systeem, dat bottom-up, interoceptieve signalen omzet in subjectieve output (bijv. verlangen), die op zijn beurt de activiteit van het impulsieve systeem versterkt, en / of de doelgerichte cognitieve middelen verzwakken of kapen nodig voor de normale werking van het reflecterende systeem. Op procesniveau weerspiegelen de kenmerken van de impulsieve en reflectieve neurale systemen dual-processing-accounts; één snel, automatisch en onbewust en de andere langzaam, deliberatief en bewust [2,3,4]. De insula wordt gezien als een 'poort'-systeem dat reageert op homeostatische verstoringen [5], en op zijn beurt de activiteiten van de duale systemen moduleren [6]. Het belangrijkste doel van dit artikel is om de sleutelrol van keuze in verslaving te benadrukken en om een ​​breed conceptueel raamwerk te presenteren dat verschillende verschillende onderzoekslijnen over verslaving bijeenbrengt.

Het impulsieve systeem

In de loop van de ontwikkeling van een verslaving worden gerelateerd gedrag geleidelijk gecontroleerd door verslavingsgerelateerde informatie die via Pavloviaanse en instrumentele leuningsmechanismen de eigenschap hebben verworven om automatisch drugsgerelateerde (of gok) acties en hunkering [te genereren7,8]. Deze snelle en slecht beraadslaagde reacties veroorzaakt door competente aanwijzingen (bijv. Beïnvloedt, een flesje bier) aanwezig in de omgeving zijn nauw afhankelijk van basale ganglia en hun corticale inputs [9]. Kritiek is het amygdala-striatale (dopamine-afhankelijke) neurale systeem een ​​sleutelstructuur voor de stimulerende, motiverende effecten van een verscheidenheid aan niet-natuurlijke beloningen (bijv. Psychoactieve drugs) en natuurlijke beloningen (bijv. Voedsel) [10]. Dit stimulus gebonden rigide en automatische besluitvormingssysteem voor de gewoonte, waarvoor geen mentale simulatie vereist is [11], is gemodificeerd door misbruikte stoffen door veranderingen in de fasische kenmerken van dopamine-activiteit in beloningssignalering en de tonische functie van dopaminegehalten bij het toelaten en faciliteren van een grote verscheidenheid aan motorische en cognitieve functies [12,13]. Verhoogde mesolimbische dopamine-activiteit, gestimuleerd door drugsmisbruik, versterkt de herhaling van gedrag, beïnvloedt leren, aandachtsprocessen en het versterken van associaties van versterkende effecten [14,15,16]. Door middel van intensieve oefen- en operante conditioneringsprocessen, kunnen instrumentele prestaties (bijvoorbeeld een rat die een hendel indrukt om cocaïne te ontvangen) gemakkelijk overschakelen van doelgerichte actie-uitkomst-associaties, wat een representatie van de uitkomst als doel vereist, tot acties die onafhankelijker zijn van de huidige waarde van het doel [17], waardoor een staat van compulsiviteit wordt gekenmerkt [18]. De overgang tussen doelgericht en compulsief gedrag was geassocieerd met specifieke aspecten van synaptische structurele plasticiteit in beide dorsale [19,20 ••,21] en ventrale striatale gebieden [20 ••] en dit proces wordt versneld door de sensitisatie van dopaminerge systemen [22]. Op het niveau van de cognitieve verwerking resulteert het voortdurende gebruik van drugs in de versterking van impliciete 'willen' motivatie-relevante associatieve herinneringen [16], verslaving-gerelateerde signalen worden als opvallend gemarkeerd en trekken de aandacht van de verslaafden [23] en genereer automatische naderingsneigingen [16]. Deze cognitieve aspecten zijn consistent met de theorie van incentivesensibilisatie [8,24] wat suggereert dat, door herhaling van belonende appetijtelijke ervaringen, de mate waarin verslavingsgerelateerde objecten worden 'gezocht', gewenst en het verwachte effect ervan, onevenredig toeneemt in vergelijking met de mate waarin ze 'geliefd' zijn (dwz, de feitelijke stemmingsverandering), en dat deze dissociatie geleidelijk kan toenemen met de ontwikkeling van verslaving [8,24]. Naast de toegenomen waardering van opvattingen voor aanwijzingen die drugsbeloning voorspellen, wordt verslaving gekenmerkt door een verminderde gevoeligheid voor natuurlijke beloningen [25,26 ••] zoals bijvoorbeeld gezien bij cocaïne misbruikers voor wie beloningen die niet gerelateerd zijn aan cocaïne, zouden genereren onder normale mesocorticolimbische neurale activeringen, zoals in reactie op geldelijke beloning [27]. Alles bij elkaar genomen, schrijft dit alles een functionele rol toe aan het striatum / amygdala-complex in de automatische motivationele en gedragsaspecten van het zoeken naar drugs.

Het reflecterende systeem

Hoewel het gewoonte- (of impulsieve) systeem, dat van essentieel belang is om ten minste de 'willen' component te genereren om beloning te zoeken, een belangrijk aspect van het gedrag in verband met benaderingsgedrag kan verklaren, is het duidelijk dat het niet verklaart hoe iemand controle uitoefent. zijn of haar gedrag. Deze functie verwijst naar de actie van het zogenaamde 'reflectieve systeem', dat nodig is om deze meer fundamentele impulsen te beheersen en een flexibelere nastreven van langetermijndoelen mogelijk te maken.

De werking van het reflecterende systeem is afhankelijk van de integriteit van twee sets neurale systemen: een 'cool' en 'hot' uitvoerende functies systeem [28], hoewel in een normaal functionerend brein, het erg moeilijk is om de 'koele' en de 'hete' functies te scheiden, en wanneer deze scheiding optreedt, is het eindresultaat een gedrag dat lijkt op dat wat geassocieerd is met ventromediale prefrontale cortexschade of psychopathisch / asociaal gedrag [29]. 'Coole' uitvoerende functies worden gemedieerd door laterale inferieure en dorsolaterale frontostriatale en frontoparietale netwerken [30] en verwijst naar basisbewerkingen in het werkgeheugen, zoals het onderhouden en bijwerken van relevante informatie ('updaten'), remming van prepotente impulsen ('inhibitie') en mentale setverschuiving ('shifting') [31]. 'Hete' executieve functies worden gemedieerd door paralimbische orbitomediale en ventromediale frontolimbische structuren die betrokken zijn bij het triggeren van somatische toestanden uit herinneringen, kennis en cognitie, die het mogelijk maken om vele affectieve / emotionele (somatische) reacties die met elkaar in conflict zijn te activeren; het eindresultaat is dat een algemeen positief of negatief signaal naar voren komt [32]. Een adequate besluitvorming weerspiegelt dus een integratie van cognitieve (dwz 'koele' uitvoerende functies) en affectieve (dwz 'hete' uitvoerende functies) systemen, en het vermogen om op korte termijn meerwaarden optimaal te wegen tegen langetermijnverliezen of waarschijnlijke uitkomsten van een actie [33].

Een verstoorde functie in de 'reflectieve' prefrontale cortex zou kunnen leiden tot een verminderde responsremming en een abnormale saillantie-attributie bij verslaving, wat een verklaring biedt waarom het zoeken naar en nemen van medicijnen een hoofdmotivatie wordt ten koste van niet-medicamenteuze activiteiten [1]. Door zelfregulering op verschillende manieren in gevaar te brengen [34], 'coole' functiestoornissen in de executieve functies van drugsverslaafden en kansspelverslaafden [35] wordt verondersteld de loop van de verslaving te versnellen door onthouding van cocaïne in gevaar te brengen [36], gokken [37], nicotine [38], alcohol [39] en het verergeren van probleemgokken [• 40], en door het verloop van de behandeling te vergroten [41]. De impact van 'hete' executieve processen bij verslaving is aanvankelijk aangetoond in klinisch onderzoek met patiëntenpopulaties met schade in de frontale lobgebieden, alsmede beeldvormingsstudies die de waarschijnlijke neurale basis van elk van deze functies afbakenen [32,42]. Na schade aan het ventromediale gebied van de prefrontale cortex worden voorheen goed aangepaste individuen niet in staat om sociale conventies te observeren en met voordeel te beslissen over persoonlijke aangelegenheden [43]. De aard van deze tekorten onthulde dat de vmPFC regio dient als een link tussen (a) een bepaalde categorie van gebeurtenissen op basis van geheugenrecords in hoge orde associatie cortices naar (b) effectorstructuren die een emotionele respons produceren [42]. Schade aan de systemen die invloed hebben op emotie en / of geheugen tasten het vermogen aan om voordelige beslissingen te nemen [43]. De Iowa Gambling Task (IGT) [44], die oorspronkelijk werd ontwikkeld om de beslissingsfouten van neurologische patiënten in het echte leven te onderzoeken, is gebleken om gebruik te maken van aspecten van besluitvorming die beïnvloed worden door affect en emotie [42]. De IGT detecteert verminderde beslissingsprestaties bij personen met een verscheidenheid aan verslavingen in vergelijking met niet-problematische controlegroepen [45]. Bijvoorbeeld, bij sommige adolescenten kan een slechte besluitvorming, zoals blijkt uit de IGT, dateren van vóór het begin van problemen met alcoholgebruik [46].

Neurale systemen die de motivatie intensiveren en de controle over het gedrag verzwakken: de Insula

De insulaire cortex is recent ontstaan ​​als een belangrijke neurale structuur die een sleutelrol speelt in de vorming van interoceptieve representatie, die cruciaal is voor subjectieve emotionele gevoelens [5,6,47]. Bovendien is recentelijk betoogd dat de insulaire cortex kan bijdragen aan het begin en het behoud van verslaving door interoceptieve signalen te vertalen naar wat men subjectief ervaart als een gevoel van verlangen, anticipatie of drang [6,48 ••]. Beeldvormingsstudies toonden activiteit in de insula aan die correleerde met de beoordeling van de proefpersonen of de drang naar sigaretten, cocaïne, alcohol en heroïne [5,6,48 ••]. Slagen die het eiland beschadigen neigen letterlijk de drang tot roken uit te vegen bij personen die eerder verslaafd waren aan het roken van sigaretten [49]. In deze studie waren rokers met hersenbeschadiging waarbij de insula betrokken was> 100 keer meer kans dan rokers met hersenschade waarbij de insula niet betrokken was, ondergaan een 'verstoring van de rookverslaving', die wordt gekenmerkt door het vermogen om gemakkelijk en onmiddellijk te stoppen met roken, zonder terugval. , en zonder een aanhoudende drang om te roken [49]. Deze resultaten ondersteunen een nieuwe conceptualisering van een van de mechanismen waarmee de insula deelneemt aan het handhaven van verslaving (zie Figuur 1).

 

Figuur 1

Een schematisch neurologisch model dat een voorgestelde functionele rol illustreert voor drie belangrijke neurale systemen bij verslaving: (1) Het amygdala-striatale neurale systeem, dat we het "impulsieve systeem" hebben genoemd, prikkelt het traditionele beloningssysteem ...

De insulaire cortex (en hoogstwaarschijnlijk de voorste insula) reageert op interoceptieve signalen (als gevolg van homeostatische onbalans, deprivatie toestand, stress, slaapgebrek, etc.). Naast de vertaling van deze interoceptieve signalen in wat subjectief ervaren kan worden als een gevoel van 'drang' of 'verlangen', stellen we de hypothese dat de insulaire cortexactiviteit de motivatie en motivatie om te roken verhoogt (of drugs gebruikt of gokt) (a) door de activiteit van het gewoonte / impulsieve systeem te sensibiliseren of te verergeren; en (b) door het ondermijnen van de mechanismen van de PFC voor aandachts-, redeneer-, planning- en besluitvormingsprocessen, die nodig zijn om actieplannen te formuleren voor het zoeken en verkrijgen van sigaretten of drugs [• 50]. Anders gezegd, deze interoceptieve representaties hebben de capaciteit om de cognitieve middelen te 'kapen' die nodig zijn voor het uitoefenen van remmende controle om de verleiding te weerstaan ​​om te roken of drugs te gebruiken door de activiteit van het prefrontale (controle / reflecterende) systeem uit te schakelen (of 'kapen'). Hoewel empirisch bewijs nog steeds nodig is ter ondersteuning van deze hypothese, zijn er een aantal structurele en functionele hersenafbeeldingsstudies die dit perspectief ondersteunen. Ten eerste heeft de voorste insula bidirectionele connecties met, onder andere, de amygdala, ventrale striatum en orbito-frontale cortex, en er is beargumenteerd dat de homeostatische onbalans geassocieerd met bepaalde psychologische toestanden (bijv. Angst en stress) interoceptieve signalen uitzendt die ontvangen door de insula, die op hun beurt invloed uitoefenen op andere neurale systemen [51]. Ten tweede hebben sommige studies aangetoond dat drugscues topdown-controle verstoren door deactivering van hersenregio's die componenten zijn van een frontale-pariëtale en cingulate-operculaire netwerken [• 52], die ook deel uitmaken van wat we hebben beschreven als het reflecterende systeem. Daarnaast veroorzaken medicijncues een verhoogde hersenactivatie in regio's die betrokken zijn bij het toekennen van incentive salience (posterieure regio's van de mesiale orbito-frontale cortex en ventraal striatum, wat een deel is van wat we het impulsieve systeem noemen), en deactivering in regio's tussen de prefrontale cortex en de precuneus betrokken bij de motivatie om een ​​bepaalde beslissing te nemen (die delen zijn van wat we het reflectieve systeem noemen) [53]. Het blijft echter onduidelijk of deze activatie ook geassocieerd is met een verlangen of een drang om drugs te gebruiken, en gemedieerd via de insula [54]. Ten slotte, vergelijkbaar met personen die chronische stress ervaren [55], herhaalde periodes van verlangen ook resulteren in structurele reorganisatie van corticostriatale circuits (bijv. atrofie van de associatieve corticostriatale circuits en hypertrofie van de circuits die door het sensorimotorische striatum stromen), wat de besluitvorming zou kunnen maken, meestal gedreven door gebruikelijke strategieën. Al deze bevindingen bieden voorlopige ondersteuning voor ons voorgestelde mechanisme voor de interactie van de insula met de impulsieve en reflectieve neurale systemen. Desalniettemin zijn er nog meer empirische onderzoeken nodig en dit onderzoek zou een veelbelovende nieuwe weg moeten zijn om inzicht te krijgen in slechte besluitvorming bij verslaafde personen.

Recente theoretische verslagen [26 ••,56] vooruitgaan dat een disfunctie van het interoceptieve systeem ook zelfbewustzijn kan belemmeren, wat de vorm zou kunnen aannemen van het niet herkennen van een ziekte (dwz gebrek aan inzicht). De waargenomen behoefte aan behandeling betreft immers slechts een minderheid van de personen die aan een verslaving lijden [57], wat een weerspiegeling kan zijn van disfunctie in cognitieve processen en de neurale circuits die ten grondslag liggen aan zelfbewustzijn [56]. De onderschatting van de ernst van de verslaving zou het excessieve gebruik van drugs door deze personen kunnen versnellen, waarbij de controle over het gebruik buitengewoon gedereguleerd wordt. Verminderde inzichtelijkheid kan geschat worden door de evaluatie van metacognitiecapaciteit, wat verwijst naar ons vermogen om correct te onderscheiden van onjuiste prestaties. Dissociaties tussen zelfperceptie en daadwerkelijk gedrag bij verslaving zijn gevonden bij cocaïnegebruikers [26 ••,58], in personen met alcohol [59], met nicotineafhankelijkheid [60], in metamfetamine-afhankelijke personen [61] en jonge marihuana-misbruikers [62], evenals bij pathologische gokkers [• 63], en het bleek een impact te hebben op het vermogen om onthoudend te blijven, bijvoorbeeld van alcohol [64]. Deze abnormale mate van dissociatie gevonden in verslaafde mensen tussen het 'object'-niveau en het' meta'-niveau verhoogde de mogelijkheid dat slechte metacognitie leidt tot slechte actie en besluitvorming, monitoring en aanpassing [65]. Er moet echter nog veel worden gedaan om vast te stellen hoe rostrale en dorsale prefrontale cortex neurale systemen interageren met interoceptieve signalen om accurate beoordelingsprestaties te bevorderen, en om de cognitieve controle van besluitvorming, geheugen en het gevoel van agency in gezonde deelnemers [66] en in verslaafden [26 ••]. Anatomisch gezien is de insula een primaire plaats voor het ontvangen van interoceptieve signalen, maar op zijn beurt is de insula verbonden met wijd verspreide regio's van de prefrontale cortex, en daarom kan deze interoceptieve-prefrontale interactie worden gemedieerd door de insula [26 ••,67].

Conclusie en toekomstige aanwijzingen

De ontdekking van de belangrijke rol van de insula in specifiek rookverslaving ondermijnt niet het baanbrekende werk dat tot nu toe is gedaan over de rollen van andere componenten van het neurale circuit die betrokken zijn bij verslaving, en stoornissen in de impulscontrole in het algemeen, in het bijzonder het mesolimbische dopaminesysteem (stimulans). habitussysteem) en de prefrontale cortex (executieve controlesysteem). Het aanpakken van de rol van de insula is slechts een aanvulling op dit eerdere werk en bevordert onze inspanningen voor het vinden van nieuwe therapeutische benaderingen voor het behandelen van verschillende stoornissen in de impulsbeheersing, inclusief het doorbreken van de cyclus van verslaving. Het meest voor de hand liggende is dat het therapeutisch moduleren van de functie van de insula het gemakkelijker kan maken om iemands verslaving en andere problemen met impulsbeheersing te overwinnen [48 ••,68]. Dit zou kunnen worden bereikt door nieuwe farmacologische therapieën te ontwerpen die gericht zijn op receptoren in de insula, invasieve technieken zoals diepe hersenstimulatie of niet-invasieve technieken zoals repetitieve transcraniële magnetische stimulatie [69,• 70]. Een andere, maar compatibele optie is het implementeren van therapieën gericht op het verbeteren van het bewustzijn van het lichaam, zoals biofeedback-training of lichaamgerichte meditatie [48 ••]. Dit kan bijzonder efficiënt zijn in die verslaafde personen met weinig lichamelijke reactiviteit of een slechte perceptie van dit signaal (slecht inzicht) [56] en die vertrouwen op niet-emotionele bronnen om besluitvormingsprocessen uit te voeren [48 ••], mogelijk vanwege een disfunctioneel neuraal mechanisme dat de insula en mediale prefrontale cortex omvat [71]. Cognitieve herwaarderingstechnieken gericht op een adequate interpretatie van emotionele input kunnen gunstig zijn voor verslaafden voor wie een laag signaal en een slechte perceptie berusten op een lonende representatie van ideale lichaamstoestanden, een proces dat hypothetisch werkt via insula / striatum / amygdala-netwerk [68].

Erkenning

voetnoten

Referenties en aanbevolen literatuur