Geheugen en verslaving gedeelde neurale circuits en moleculaire mechanismen. (2004)

Opmerkingen: zoals de studie stelt, omvatten verslavingen veranderingen in het normale hersenproces. Daarom leiden drugs- en gedragsverslaving tot dezelfde grote veranderingen in hetzelfde circuit (mediale voorhersenenbundel).

Neuron. 2004 sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

bron

Afdeling Psychiatrie en Neurowetenschappen Trainingsprogramma, Universiteit van Wisconsin-Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, VS. [e-mail beveiligd]

Abstract

Een belangrijke conceptuele vooruitgang in het afgelopen decennium was het inzicht dat het proces van drugsverslaving gelijkende overeenkomsten vertoont met neurale plasticiteit in verband met natuurlijk beloningsleren en geheugen. Basale mechanismen waarbij dopamine, glutamaat en hun intracellulaire en genomische doelen betrokken zijn, waren de aandachtspunten op dit onderzoeksgebied. Deze twee neurotransmittersystemen, die wijd verspreid zijn in veel regio's van cortex, limbisch systeem en basale ganglia, lijken een belangrijke integrerende rol te spelen in motivatie, leren en geheugen, en moduleren aldus adaptief gedrag. Veel misbruikmedicijnen oefenen echter hun primaire effecten precies uit op deze paden en zijn in staat om blijvende cellulaire veranderingen in motiverende netwerken te induceren, wat leidt tot onaangepast gedrag. Huidige theorieën en onderzoek over dit onderwerp worden herzien vanuit een geïntegreerd systeemperspectief, met speciale nadruk op cellulaire, moleculaire en gedragsaspecten van dopamine D-1 en glutamaat NMDA-signalering, instrumenteel leren en drug cue-conditioning

Belangrijkste tekst

Introductie

Op een bepaald punt in onze evolutionaire geschiedenis begonnen mensen psychoactieve drugs te gebruiken. Het gebruik van de cocaplant is minstens 7000-jaren terug te voeren en er is archeologisch bewijs dat de betalnoot (die arecoline bevat, een muscarinereceptor) jaren geleden in 11,000 werd gekauwd en 13,000 jaren geleden in Timor. (Sullivan en Hagen, 2002). Er is inderdaad een nauwe evolutionaire relatie tussen plantaardige alkaloïden en neurotransmitters in de hersenen; zenuwsystemen van zowel gewervelde dieren als ongewervelden bevatten chemische overbrengers en receptoren die een opmerkelijke gelijkenis vertonen met de structuur van van planten afgeleide geneesmiddelen. Cannabinoïden, nicotine, cocaïne en opiaten werken in op herseneiwitsubstraten die specifiek deze verbindingen binden; alcohol heeft ook indirect invloed op deze substraten. Bij mensen kunnen deze en andere drugsmisbruik gevoelens van positieve emotie of plezier opwekken en negatieve emotionele toestanden zoals angst en depressie verlichten (Nesse en Berridge, 1997). Bij kwetsbare personen houdt herhaaldelijk gebruik van psychoactieve drugs echter het risico van afhankelijkheid en verslaving in, gekarakteriseerd door verlies van controle over gedrag dat op drugs lijkt en ernstige nadelige gevolgen. Koob et al. 2004 en Volkow en Fowler 2000. De verslavingspuzzel heeft decennia lang de aandacht getrokken van clinici, psychologen en farmacologen, maar het is pas in de afgelopen jaren dat grote vooruitgang in de moleculaire, cognitieve en gedragsmatige neurowetenschappen een integratief kader heeft geboden voor het benaderen van dit probleem.

Misschien is de belangrijkste conceptuele vooruitgang het groeiend begrip dat het proces van verslaving gelijkende overeenkomsten vertoont met neurale plasticiteit in verband met natuurlijk beloningsleren en geheugen. In het bijzonder zijn basale cellulaire mechanismen waarbij dopamine, glutamaat en hun intracellulaire en genomische doelen betrokken zijn, de focus geweest van intens onderzoek op het gebied van beloningsgerelateerd leren en verslaving. Deze twee neurotransmittersystemen, die wijd verspreid zijn in veel regio's van cortex, limbisch systeem en basale ganglia, lijken een belangrijke integrerende rol te spelen in motivatie, leren en geheugen. Momenteel wordt aangenomen dat gecoördineerde moleculaire signalering van dopaminerge en glutamaterge systemen, met name via dopamine D-1 en glutamaat N-methyl-D-aspartaat (NMDA) en α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionzuur (AMPA) -receptoren, is een kritieke gebeurtenis bij de inductie van intracellulaire transcriptionele en translationele cascades, leidend tot adaptieve veranderingen in genexpressie en synaptische plasticiteit, de herconfiguratie van neurale netwerken en uiteindelijk gedrag. Normaal gesproken gebruiken de hersenen deze mechanismen om reacties in organismen te optimaliseren die uiteindelijk de overleving verbeteren; het is duidelijk zeer adaptief om te leren waar of onder welke omstandigheden voedsel wordt gevonden of wanneer het gevaar wordt ondervonden en om dienovereenkomstig gedragsacties te veranderen. Veel drugsmisbruik oefenen hun primaire effecten precies uit op deze paden en zijn blijkbaar in staat om zeer langdurige, misschien zelfs permanente, veranderingen in motivatienetwerken te veroorzaken, wat leidt tot onaangepast gedrag Berke en Hyman 2000, Hyman en Malenka 2001, Kelley en Berridge 2002 en Koob en Le Moal 1997.

In deze review wil ik me vooral richten op dopaminerge en glutamaterge neuronale netwerken en hun interacties. Ik beschouw eerst het probleem van biologische motivatie en de neurale onderbouwing ervan in een evolutionaire context, waarbij de nadruk wordt gelegd op de vroege fylogenetische ontwikkeling van moleculaire systemen die geschikt zijn voor plasticiteit. Het huidige onderzoek naar dopamine en glutamaat-gecodeerde systemen in relatie tot synaptische plasticiteit en adaptief motorisch leren wordt vervolgens beoordeeld. Ten slotte probeer ik deze bevindingen te koppelen aan gerelateerd werk over drugsgebruik en parallellen te trekken met betrekking tot gedeelde mechanismen tussen geheugen en verslaving. Naast het verlichten van basismechanismen, heeft het werken aan plasticiteit in eetlustmotivatiesystemen belangrijke implicaties voor de menselijke gezondheid. Onaangepast gebruik van drugs (verslaving) en van onze meest vitale natuurlijke beloning, voedsel (obesitas), hoewel niet duidelijk verbonden in termen van etiologie, vormen toch samen de meest significante problemen voor de volksgezondheid waarmee ontwikkelde menselijke samenlevingen in de 21ST eeuw worden geconfronteerd.

Een evolutionair raamwerk voor plasticiteit in motiverende systemen

Om de relatie tussen geheugen en verslaving te begrijpen, is het eerst nuttig om het drugsgebruik en de systemen waarop ze handelen vanuit een breed evolutionair perspectief te beschouwen. Zoals hierboven vermeld, ergens in de evolutionaire ontwikkeling van Homo sapiens, individuen en culturen begonnen het gebruik van drugs en alcohol in het dagelijks leven op te nemen. Deze gedragingen evolueerden waarschijnlijk van incidentele blootstelling aan verbindingen in wilde planten tijdens het foerageren. Archeologisch bewijs suggereert bijvoorbeeld dat aborigines in heel Australië al tienduizenden jaren vóór de komst van kolonisten gebruik maakten van inheemse nicotinehoudende planten. (Sullivan en Hagen, 2002)en het staat vast dat autochtone bevolkingsgroepen in de Andesregio van Zuid-Amerika de cocaplant hebben geëxploiteerd ruim voordat ze werden verbouwd boven 7000 jaar geleden (Schultes, 1987). Gewervelde fructivoren verbruiken al miljoenen jaren lage niveaus van alcohol, in rijp fruit gegeten door vogels en zoogdieren, en het fermenteren van alcohol wordt al meer dan 6000 jaren door menselijke samenlevingen gecultiveerd (Dudley, 2002). Het is duidelijk dat, ongeacht of ze aangetroffen worden door foerageren of doelgericht gecultiveerde, psychoactieve drugs per definitie versterken, omdat gedrag herhaald zal worden om deze stoffen te verkrijgen. Geneesmiddelen die dienen als versterkers zijn geen uniek menselijk fenomeen. Veel soorten, zoals ratten, muizen en niet-menselijke primaten, zullen de meeste medicijnen die door mensen worden gebruikt of misbruikt, zelf zelf toedienen, zoals alcohol, heroïne en andere opiaten, cannabinoïden, nicotine, cocaïne, amfetamine en cafeïne. Dieren zullen een operante respons uitvoeren - bijvoorbeeld een hendel indrukken - om een ​​intraveneuze infusie van deze verbindingen te verkrijgen, en in sommige gevallen (zoals cocaïne) zal het geneesmiddel zichzelf tot op het punt van overlijden toedienen, waarbij andere essentiële beloningen worden genegeerd. zoals voedsel en water Aigner en Balster 1978 en Bozarth en Wise 1985. Het is opmerkelijk dat 5-dag-oude rattenjongen leren om geurtjes te verkiezen die in verband zijn gebracht met morfine (Kehoe and Blass, 1986); zelfs rivierkreeften tonen een positieve plaatsbepaling aan psychostimulanten (Panksepp en Huber, 2004). Merk op dat in al deze voorbeelden, leren is gebeurd - het organisme vertoont een gedragsaanpassing die vermoedelijk een bepaald niveau van beloningswaarde van het medicijn weerspiegelt, of preciezer gezegd, de waarde van de toestand die het induceert. Deze gedragsresultaten suggereren niet alleen dat er gemeenschappelijke chemische en moleculaire substraten zijn die toegang tot geneesmiddelen over phyla belonen, maar ook dat een kritisch kenmerk van interactie tussen geneesmiddelen de plasticiteit is. Waarom is dit zo?

Voordat we nadenken over hoe belonende gebeurtenissen of drugs de plasticiteit in de hersenen veranderen, is het nuttig om te beginnen met twee belangrijke premissen. Ten eerste bestaan ​​er specifieke en fylogenetische oude motiverende systemen in de hersenen en zijn in de loop van miljoenen jaren van evolutie geëvolueerd om aanpassing en overleving te verzekeren. De oorspronkelijke wortels van motivatie kunnen zelfs in bacteriën worden waargenomen, de vroegste vorm van leven op aarde. Bijvoorbeeld, E. coli bacteriën hebben complexe genetische machinerie die hen aanspoort naar voedingsstoffen zoals suiker en weg van irriterende stoffen en toxines Adler 1966 en Qi en Adler 1989. Ten tweede houden deze systemen zich bezig met de perceptie van omgevingsstimuli, dat wil zeggen informatie, en wanneer ze zo betrokken zijn, genereren ze specifieke affectieve toestanden (positieve of negatieve emoties) die tijdelijke, krachtige drijfveren en / of sustainers van gedrag zijn. Positieve emoties dienen over het algemeen om het organisme in contact te brengen met potentieel heilzame middelen - voedsel, water, territorium, paring of andere sociale kansen. Negatieve emoties dienen om het organisme te beschermen tegen gevaar - vooral om vecht-of-vluchtreacties of andere geschikte verdedigingsstrategieën te garanderen, zoals onderdanig gedrag of terugtrekking, bescherming van territorium of verwanten en het vermijden van pijn. Hersenen controleren de externe en interne (lichamelijke) wereld op signalen en controleren de eb en vloed van deze emoties. Bovendien is de chemische en moleculaire signatuur voor het genereren van motivationele toestanden en het initiëren van plasticiteit (bijv. Monoaminen, G-eiwit-gekoppelde receptoren, proteïnekinasen, CREB) voor het grootste deel sterk geconserveerd gedurende de gehele evolutie. (Kelley, 2004a).

Motiverende systemen voor speciale doeleinden

Met betrekking tot het eerste uitgangspunt, bevatten de hersenen van vertebraten meerdere selectieve systemen die zijn aangepast voor specifieke doeleinden, zoals paring, sociale communicatie en ingestie. Overeenkomstige systemen bestaan ​​in de hersenen van ongewervelden. Een neuroanatomisch raamwerk voor de organisatie van motivatiesystemen is onlangs uitgebreid ontwikkeld, met de nadruk op wat wordt aangeduid als "kolommen voor gedragscontrole" (Swanson, 2000). Swanson stelt voor dat zeer goed gedefinieerde en sterk met elkaar verbonden sets van kernen in de hypothalamus en de hersenstamuitbreidingen ervan zijn gewijd aan de uitwerking en beheersing van specifiek gedrag dat nodig is voor overleving: spontaan locomotorisch gedrag en verkenning, en ingestive, defensief en reproductief gedrag. Dieren met chronische doorsnijdingen waarin de hypothalamus wordt gespaard, kunnen min of meer eten, drinken, reproduceren en defensief gedrag vertonen - terwijl, als de hersenen onder de hypothalamus doorsneden worden, het dier slechts fragmenten van dit gedrag vertoont, mogelijk gemaakt door motorpatroongeneratoren in de hersenstam. Er bestaan ​​veel complexe neurochemisch, anatomisch en hormonaal gecodeerde systemen om de overleving van het individu en de soort te optimaliseren, variërend van opioïden die noodoproepen signaleren bij rattenjongen gescheiden van hun moeder tot geslachtssteroïden die seksuele differentiatie en voortplantingsgedrag bepalen. Dus, honger, dorst, seks, agressie en de behoefte aan lucht, water en onderdak of territorium zijn specifieke motivationele toestanden die bestaan ​​om het organisme te prikkelen om de stimuli te zoeken die zijn basale overleving zullen aanpakken.

Motiverende systemen worden geactiveerd door opvallende stimuli, resulterend in affectieve staten

Deze toestanden worden echter niet te allen tijde geactiveerd (met uitzondering van de ademhaling); alleen in reactie op specifieke omstandigheden, situaties of behoeften zullen motiverende circuits worden gebruikt, leidend tot het tweede uitgangspunt - dat deze routes worden geactiveerd door specifieke omgevingsstimuli (interne of externe) stimuli of sensorische condities en worden versterkt en geactiveerd door invloed hebben op or emotie en intuïtie.. Er is gepostuleerd dat motivatie de "potentieel"Voor gedrag dat is ingebouwd in een systeem van gedragscontrole (Buck, 1999). Emoties of affectieve toestanden zijn de uitlezen van deze speciale systemen wanneer geactiveerd, dat wil zeggen, de manifestatie van het potentieel. Alle organismen hebben bijvoorbeeld instinctieve, ingebouwde mechanismen voor defensief gedrag in het licht van gevaar of gevaar; wanneer de dreiging aanwezig is, worden de systemen geactiveerd en treedt soortdefensiegedrag op. Er bestaan ​​dus neurale en chemische systemen voor inname, agressie en zelfverdediging, maar deze worden normaal alleen onder de juiste omstandigheden gemanifesteerd of "verplaatst" (de Latijnse kern van het woord emotie). Dit uitgangspunt is belangrijk voor het begrip van verslaving, omdat drugs misbruikt kortstondige effecten op emotie (bijv. Heroïne of cocaïne inducerende euforie, alcohol of benzodiazepines verlichten van angst, nicotine verbeteren van de aandacht) maar bovendien lijken te hebben diepgaand neuroadaptive effecten op de lange termijn op de rusttoestand van kernmotiverende systemen en hun gevoeligheid voor verstoring. Een schematisch overzicht van deze ideeën, ook besproken door Nesse en Berridge (1997) wordt getoond in Figuur 1.

Brain Circuitry betrokken bij geheugen en verslaving

De voorgaande beschrijving suggereert dat er specifieke hersennetwerken zijn die de motivatie en emoties behouden en dat zowel functie als aanpassing (plasticiteit) binnen deze netwerken mogelijk wordt gemaakt door extracellulaire en intracellulaire moleculaire signalering. In de afgelopen decennia is kennis over deze netwerken in hoog tempo gevorderd in termen van gedetailleerd begrip van hun functionele organisatie, connectiviteit, neurochemische en neurohumorale integratie, moleculaire biologie en rol in cognitie en gedrag. Het doel van deze sectie is om een ​​zeer beknopt overzicht te geven van de belangrijkste elementen en de basisorganisatie van deze netwerken, met bijzondere aandacht voor hersenregio's en -routes die vaak betrokken zijn bij leergierig leren en drugsverslaving. Een aantal meer diepgaande uitstekende beoordelingen van anatomie met betrekking tot gemotiveerd gedrag bestaat, waarnaar de lezer wordt verwezen voor meer gedetailleerde informatie evenals theoretische implicaties van neuroarchitectuur van de hersenen Risold et al. 1997 en Swanson 2000. Het onderliggende thema is dat door evolutie de toenemende anatomische en moleculaire complexiteit van corticothalamostriatale circuits meer controle en complexere interacties mogelijk maakte met hard-wired hypothalamische hersenstamcircuits (de "gedragscontrolekolommen" of systemen voor speciale doeleinden). Vanwege de rijke plasticiteit van de cortex en aanverwante gebieden zoals striatum, zijn zoogdieren in staat tot buitengewoon flexibel, gemotiveerd gedrag en zijn ze als evolutionair neveneffect als het ware zeer gevoelig voor geneesmiddelen die deze systemen activeren. Figuur 2 geeft een diagram van deze relevante neurale systemen.

Wederkerige communicatie tussen subcorticale speciale systemen en de uitgebreide neocortex

Centraal in dit basismodel van gemotiveerd gedrag staat de waardering van de belangrijkste inputs voor deze hypothalamische systemen, de kenmerken van de organisatie met betrekking tot andere belangrijke hersengebieden en de doelen (zie Figuur 2). Zoals hierboven uiteengezet, worden motivatie-emotionele systemen geactiveerd door specifieke signalen - energietekorten, osmotische onbalans, olfactorische signalen, bedreigende stimuli - die invloed hebben op het systeem en activiteit initiëren (evenals termineren) in specifieke hersenbanen, waardoor reacties worden uitgevoerd . In hogere zoogdieren bereiken neurale en chemische signalen van sensorische systemen de gedragscontrolekolom op verschillende manieren, via zowel anatomische als neuro-endocriene routes. Een tweede zeer belangrijke input voor de kolom voor gedragscontrole is echter van de hersenschors, inclusief massale directe en indirecte afferenten van gebieden als hippocampus, amygdala, prefrontale cortex, striatum en pallidum. Via deze ingangen heeft de motiverende kern toegang tot de zeer complexe computationele, cognitieve en associatieve vermogens van de hersenschors. De hippocampus is bijvoorbeeld een hersenstructuur die een sleutelrol speelt in associatieve geheugennetwerken, de codering en consolidatie van nieuwe milieu-informatie en in het leren van relationele informatie tussen omgevingsstimuli. (Morris et al., 2003). Hippocampusinputs van subiculum innerveren het caudale aspect van de kolom die bij het foerageren hoort en verschaffen belangrijke ruimtelijke informatie om navigatiestrategieën te beheersen; plaats cellen worden gevonden in regio's van de mammillaire lichamen, evenals hippocampus, voorste thalamus en striatum Blair et al. 1998 en Ragozzino et al. 2001. De rol van de amygdala bij het waarderen en leren van beloningen Cardinal et al. 2002 en Schoenbaum et al. 2000in het bijzonder in de laterale en basolaterale aspecten ervan (die nauw verbonden zijn met de frontotemporale associatiecortex), kan dit de laterale hypothalamus beïnvloeden, een belangrijk belonings- en arousal integratieve knoop binnen de hypothalamus. Inderdaad, recente studies hebben dit idee ondersteund; ontkoppeling van de amygdalo-laterale hypothalamusroute schaft de voedselopname als zodanig niet af, maar verandert een subtiele beoordeling van de vergelijkende waarde van het voedsel op basis van leren of sensorische signalen (Petrovich et al., 2002). In sommige van ons recente werk voorkomt inactivering van de amygdala expressie van ingestief gedrag gemedieerd door striatale-hypothalamische circuits (Will et al., 2004). De prefrontale cortex is ook een cruciaal onderdeel van het motiverende netwerk, waarbij uitvoerende functies, werkgeheugen en responsbegeleiding worden gemedieerd; naast massale wederzijdse verbindingen met veel andere corticale regio's, projecteert het ook veel op de hypothalamus (Floyd et al., 2001). Naast het beïnvloeden van hypothalamo-hersenstam-routes, projecteren al deze belangrijke corticale gebieden - hippocampus, amygdala en prefrontale cortex - uitgebreid op het striatum, met behulp van glutamaat als de primaire neurotransmitter (verwijs naar Figuur 2). De thalamus stuurt ook dichte glutamaat-gecodeerde projecties naar alle neocortex en striatum. Al deze gebieden bezitten hoge niveaus van de belangrijkste subtypes van glutamaatreceptoren - NMDA, AMPA / kaïnaat en metabotrope receptoren. Aangezien activiteitafhankelijke, met glutamaat gecodeerde synaptische modificatie het belangrijkste model is voor langdurige plasticiteit in het zenuwstelsel (Malenka en Nicoll, 1999), het is niet verrassend dat glutamaterge activiteit in deze complexe netwerken het gedrag van het netwerk en van het organisme fundamenteel kan veranderen, zoals hieronder zal worden uitgewerkt.

Een extra belangrijk onderdeel van de plasticiteit die inherent is aan deze circuits, is dopamine (DA). Dopaminerge neuronen bevinden zich in de middenhersenen, in het ventrale tegmentale gebied en substantia nigra. Ze sturen hun axonen door de mediale voorhersenenbundel en innerveren brede gebieden binnen de hierboven uitgewerkte systemen - voornamelijk striatum, prefrontale cortex, amygdala en hippocampus. Dopaminerge ontvangst en de intracellulaire invloed van DA-signalering worden gemedieerd door de twee belangrijkste subtypes van G-eiwit-gekoppelde DA-receptoren, de D-1-familie (D-1 en D-5) en D-2-familie (D-2/3 en D-4). Andere aminen, zoals serotonine en norepinefrine, die deze voorhersenen-regio's innerveren, spelen ook duidelijk een belangrijke rol bij synaptische plasticiteit; Echter, aangezien de ontwikkeling van belangrijke theorieën over verslaving en motivatie gebaseerd zijn op de rol van dopamine, zal de huidige discussie beperkt blijven tot de interactie van dit systeem met glutamaat. Een bijkomend kritisch structureel kenmerk dat relevant is voor het huidige argument, is colocalisatie van dopaminerge en glutamaterge uiteinden in de nabijheid van dezelfde dendritische stekels. Sesack en Pickel 1990, Smith en Bolam 1990 en Totterdell en Smith 1989. Een voorbeeld van deze opstelling in een stekelig neuron met een stervormig medium wordt getoond in Figuur 3.

Het potentieel voor cellulaire plasticiteit in corticale en striatale gebieden is enorm uitgebreid in vergelijking met hersenstam- en hypothalamische systemen. Inderdaad, genexpressiepatronen kunnen deze expansie in evolutionaire ontwikkeling onthullen. Plasticiteitsgerelateerde genen, zoals genen die coderen voor proteïnekinasen, CREB, onmiddellijk vroege genen en postsynaptische dichtheidseiwitten, zijn verrijkt in corticostriatale circuits. Een voorbeeld uit ons materiaal, getoond in Figuur 4, toont aan dat de cortex en het striatum, in vergelijking met diencefalische structuren, rijk zijn aan het eiwitproduct van het gen zif268 (ook gekend als NGFI-A), een transcriptiefactor die mogelijk betrokken is bij glutamaat- en dopamine-gemedieerde plasticiteit Keefe en Gerfen 1996 en Wang en McGinty 1996. Het fylogenetisch meest recent ontwikkelde en uitgebreide hersengebied (neocortex) is dus ingewikkeld bedraad om te communiceren met en invloed uit te oefenen op de voorouderlijke gedragscontrolekolommen en is in staat tot complexe cellulaire plasticiteit op basis van ervaring.

Zoals de oorsprong van de term zou suggereren, moet motivatie uiteindelijk resulteren in gedragsmatige acties. Acties treden op wanneer de motoruitgangen van deze systemen worden gesignaleerd - via autonome output (hartslag, bloeddruk), visceroendocriene output (cortisol, adrenaline, vrijmaking van geslachtshormonen) of somatomotorische output (bijv. Voortbeweging, instrumenteel gedrag, gezichtsbehandeling / orale reacties, defensieve of paringshoudingen). Tijdens gecoördineerde expressie van contextafhankelijk gemotiveerd gedrag worden verschillende combinaties van deze effectiesystemen gebruikt. Alle gedragscontrolekolommen projecteren inderdaad rechtstreeks op deze motoreffectorroutes (zie Figuur 2). Bij zoogdieren wordt bewuste, vrijwillige controle van acties echter mogelijk gemaakt door superpositie van corticale systemen op de basale sensorisch-reflexieve netwerken. Bovendien is er uitgebreide wederzijdse communicatie tussen de hersenhelften en motorische effectornetwerken. Een bijkomend belangrijk principe voor de organisatie van de gedragscontrolekolommen is dat ze massaal projecteren terug naar de cerebrale cortex / vrijwillig controlesysteem direct of indirect via de dorsale thalamus, zoals getoond in Figuur 2 Risold et al. 1997 en Swanson 2000. Zo projecteert bijna de gehele hypothalamus de dorsale thalamus, die op zijn beurt weer wijdverspreide neocortexgebieden projecteert. Bovendien hebben recent gekarakteriseerde neuropeptide-gecodeerde systemen aangetoond dat orexine / hypocretine en melanine concentrerende hormoonbevattende cellen in de laterale hypothalamus (die zelf een intieme toegang heeft tot endocriene energiebalans en autonome regio's) rechtstreeks naar wijdverspreide regio's binnen de neocortex projecteren, amygdala, hippocampus en ventrale striatum en kan erg belangrijk zijn voor gedragsregulatie en opwinding Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 en Peyron et al. 1998. Figuur 5 toont voorbeelden van hypothalamisch geïnnerveerde voorhersenen uit ons werk (Baldo et al., 2003). Deze feed-forward hypothalamische projectie naar de hersenhelften is een uiterst belangrijk anatomisch gegeven om de hierboven besproken begrippen te begrijpen, dat intieme toegang van associatieve en cognitieve corticale gebieden tot basismotiveringsnetwerken het genereren van emoties of de manifestatie van "motivatiepotentieel" mogelijk maakt. in de hersenen van de primaten, deze substantiële wederzijdse interactie tussen fylogenetisch oude gedragscontrolekolommen en de meer recent ontwikkelde cortex die hogere ordeprocessen zoals taal en cognitie subservice biedt, heeft een tweerichtingsverkeer mogelijk gemaakt voor de controle van motivatiestaten. Niet alleen kunnen circuits die vrijwillige motorische acties besturen, beslissingen nemen en de uitvoerende functie beïnvloeden en basale driften beïnvloeden, maar activiteit in de kern van motivationele netwerken kan emotionele kleuring aan bewuste processen geven en deze beïnvloeden op manieren die niet gemakkelijk toegankelijk zijn voor de bewuste geest. Dit idee, geïnstantieerd in bepaalde theorieën over verslaving die nadruk leggen op gewoonte en automatische mechanismen (bijv. Everitt et al. 2001 en Tiffany en Conklin 2000), kan een sleutel zijn voor het begrijpen van menselijke motivationele driften, inclusief die geassocieerd met verslaving.

Door dopamine en glutamaat geïnitieerde plasticiteit: van cel tot gedrag

Er is nu veel bewijs dat de integratie van dopamine en glutamaatgecodeerde signalen op cellulair en moleculair niveau een fundamenteel gegeven is dat ten grondslag ligt aan langetermijnplasticiteit en aan belonen gerelateerd leren in corticostriatale netwerken. Inderdaad, het belangrijkste huidige model suggereert dat cellen waarop dopaminerge en glutamaterge signalen botsen (bijv. Middelgrote stekelige neuronen binnen striatum of piramidale cellen in de cortex) fungeren als coïncidentiedetectors in associatieve leerprocessen Berke en Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds en Wickens 2002 en Sutton en Beninger 1999. Aldus codeert glutamaat voor relatief specifieke sensorische, motorische en mnemonische informatie in cortico-corticale, corticostriatale en thalamocorticale systemen, terwijl dopamine-neuronen worden verondersteld te reageren in een globale zin op onvoorspelbare, belonende of opvallende gebeurtenissen in de omgeving. Horvitz 2000 en Schultz 2002. De gecoördineerde signalering van beide systemen speelt een essentiële rol bij het vormgeven van synaptische configuraties en bij het wijzigen van de activiteit van neurale ensembles.

Cellulair bewijs

In de bestudeerde modelsystemen, voornamelijk het dorsale en ventrale striatum en de prefrontale cortex, is er convergerende evidentie dat dopamineringang, in het bijzonder stimulatie van D-1-receptoren, de neuronale prikkelbaarheid, membraanpotentiaaloscillaties en de voorspanning van inkomende excitatiesignalen significant verandert. Piramidale en middelgrote stekelige neuronen vertonen ongebruikelijke, niet-lineaire toestandsovergangen; normaal gesproken bijna stil gehouden door een zeer negatief rustend membraanpotentiaal hoofdzakelijk aangedreven door K⁺ stromen ("down-state"), verplaatsen ze periodiek de toestand naar een meer gedepolariseerde "up-state" waar ze actiepotentialen kunnen genereren (Wilson en Kawaguchi, 1996). Deze opwaartse toestanden, nodig voor het afvuren van cellen en de overdracht van coherente signalen naar motorische outputregio's, zijn afhankelijk van input van de hersenschors en thalamus O'Donnell en Grace 1995 en Wilson 1995. Deze overgangen zijn waarschijnlijk kritisch, zowel voor de stabiliteit van het systeem als voor de doorgang van de informatiestroom; de massale exciterende input van cortex zou giftig zijn zonder de krachtige naar binnen gerichte rectificerende kaliumstromen; toch maakt sommatie van specifieke, opvallende opwindende signalen selectie mogelijk van specifieke inputs die momenteel het meest relevant zijn. Door differentiële interactie met exciterende AMPA- en NMDA-gemedieerde stromen, moduleert dopamine dit selectieproces en zijn postsynaptische effecten grotendeels afhankelijk van het huidige membraanpotentiaal. D-1-receptoractivering lijkt bijvoorbeeld twee belangrijke postsynaptische effecten te hebben en lijkt ook noodzakelijk te zijn voor cellulaire plasticiteit en uiteindelijk voor de versterking van het geselecteerde corticostriatale ensemble en de promotie van nieuw adaptief gedrag. Hoe gebeurt dit?

Ten eerste heeft activering van de D-1-receptor belangrijke interacties met zowel K⁺ kanalen en L-type Ca²⁺ kanalen. D-1 activering verbetert K⁺ stromingen nabij het rustpotentieel, bevordering van de onderdrukking van de prikkelbaarheid (Pacheco-Cano et al., 1996). Echter, in de buurt van meer gedepolariseerde toestanden, heeft D-1-stimulatie het tegenovergestelde effect; het neemt toe exciteerbaarheid door versterking van L-type Ca²⁺ stromingen (Hernandez-Lopez et al., 1997). Een aantal studies in striatum en cortex laten zien dat activering van dopamine D-1-receptor NMDA-opgewekte excitaties verbetert Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey en Lacey 1997 en Wang en O'Donnell 2001. In een onderzoek in de prefrontale cortex (PFC) toonden Seamans en collega's aan dat D-1-agonisten selectief aanhoudende (NMDA-gemedieerde) componenten van de exciterende postsynaptische stroom versterken; ze stellen voor dat dit neuromodulerende mechanisme van cruciaal belang kan zijn voor het behoud van activiteitenpatronen die essentieel zijn voor het werkgeheugen (Seamans et al., 2001). Er zijn aanvullende aanwijzingen dat DA-signalen een invloedrijke rol spelen bij het inschakelen en handhaven van toestanden. Transities naar opvolgende toestanden in prefrontale neuronen worden bijvoorbeeld geblokkeerd door toepassing van een D-1-antagonist (Lewis en O'Donnell, 2000); een vergelijkbaar resultaat werd waargenomen in striatale neuronen (West en Grace, 2002).

Integratie van een systeembenadering met elektrofysiologische methoden, zowel in plak- als in vivo-modellen, heeft veel onthuld over netwerkplasticiteit in routes die motivatie en beloningsleren onderschrijven. Er is aanzienlijk bewijs van het afgelopen decennium dat stimulatie van corticale inputs naar striatale cellen LTP of LTD kan induceren, afhankelijk van stimulatieparameters, striatale regio en verschillende synaptische condities Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 en Reynolds en Wickens 2002. LTP in striatale plakjes is bijvoorbeeld afhankelijk van het tijdelijke coïncidentie van exciterende input met dopamine D-1 activering Kerr en Wickens 2001 en Wickens et al. 1996. Stimulatie van hippocampus of amygdala afferenten naar ventraal striatum induceert langdurige plasticiteit (Mulder et al., 1997)en er zijn aanwijzingen voor belangrijke interacties of poorten tussen deze inputs (Mulder et al., 1998). Floresco en collega's hebben aangetoond dat D-1 en NMDA-receptoren deelnemen aan dit proces Floresco et al. 2001a en Floresco et al. 2001b. Het werk van Jay en collega's onderstreept verder de rol van D-1 en NMDA-afhankelijke signalering en bijbehorende intracellulaire gebeurtenissen in de plasticiteit van systemen; langetermijnpotentiatie in hippocampus-prefrontale synapsen hangt bijvoorbeeld af van coactivatie van DA D-1- en NMDA-receptoren evenals intracellulaire cascades met PKA. Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 en Jay et al. 1998. De hippocampus kan inderdaad een cruciaal gebied zijn voor het bepalen van synaptische integratie binnen het ventrale striatum, aangezien het essentieel lijkt voor het handhaven van toestanden (en dus spike-afvuren) in ventrale striatale neuronen. Goto en O'Donnell rapporteerden dat synchrone activiteit wordt waargenomen tussen de ventrale hippocampus en het ventrale striatum (Goto en O'Donnell, 2001) en die analyse van de temporele organisatie van synaptische convergentie tussen prefrontale en andere limbische (bijv. amygdala, hippocampus, paraventriculaire thalamus) inputs levert bewijs voor ingangsselectie en coïncidentiedetectie (Goto en O'Donnell, 2002). Alles bij elkaar biedt deze indrukwekkende reeks neurofysiologische gegevens een sterke ondersteuning voor het idee dat synaptische integratie van DA- en glutamaat-gemedieerde signalen, op meerdere knooppunten in corticothalamische striatale netwerken, bijdraagt ​​aan het vormgeven van neurale activeringspatronen die mogelijk nieuw leren weerspiegelen.

Moleculaire en genomische benaderingen

Als extracellulaire temporele coördinatie van DA- en glutamaatsignalering de herconfiguratie van neurale netwerken mogelijk maakt, moet deze signalering worden weerspiegeld in de activiteit van intracellulaire signaaltransductiemoleculen, zoals cyclische AMP en eiwitkinasen, in regulatie van bepaalde genen en in nieuwe eiwitsynthese bij de synaps. Van dergelijke activiteiten is natuurlijk bekend dat zij de basis vormen voor leren en geheugen, en in de afgelopen jaren zijn er vele uitstekende samenvattingen verstrekt (bijv. Abel en Lattal 2001, Kandel 2001 en Morris et al. 2003). Hier zou ik me specifiek willen richten op voorbeelden van DA- en glutamaat-gemedieerde veranderingen in transcriptie en vertaling die mogelijk van bijzonder belang zijn voor aanpassingen in corticostriatale netwerken. De dendritische stekels van piramidale cellen in cortex en stekelige neuronen in ventrale en dorsale striatum worden beschouwd als de belangrijkste plaats van synaptische modificatie (verwijs naar Figuur 3). Zoals eerder opgemerkt, convergeren dopaminerge en glutamaterge axons op dezelfde dendritische stekels, dicht bij elkaar Sesack en Pickel 1990, Smith en Bolam 1990 en Totterdell en Smith 1989. De belangrijkste intracellulaire biochemische cascades die ten grondslag liggen aan reacties op stimulatie die resulteren in langdurige plasticiteit zijn goed uitgewerkt. Activiteit bij de glutamaat-synaps omvat activatie van AMPA-receptoren en spanningsafhankelijke NMDA-receptoren, wat resulteert in een grote instroom van calcium via NMDA-kanalen. Dopamine reguleert de expressie van cAMP via interacties met D-1 en D-2 (G-proteïne gekoppelde) receptoren. Deze verschillende tweede boodschappers activeren meerdere kinase routes, inclusief PKA, PKC, CaMK en ERK / MAP / RSK kinasen, die met elkaar interageren, de stroom van calcium beheersen, en convergeren op sleutel transcriptionele elementen zoals CREB. Fosforylering van CREB resulteert in CREB-binding aan talrijke reactie-elementen in veel genen, wat resulteert in de inductie van genexpressie en synthese van vele synaptische eiwitten, waarvan sommige hieronder worden besproken. CREB is een interessante kandidaat voor een coincidentiedetector die betrokken is bij associatief leren, omdat het wordt gereguleerd door zowel calcium als PKA, die respectievelijk de glutamaat- en dopaminesignalen transduceren (Silva et al., 1998). Het intracellulaire eiwit DARPP-32 en een van zijn hoofddoelen, proteïnefosfatase-1 (PP-1), is ook een belangrijke regulator van de fosforyleringstoestand van veel intracellulaire effectoren (Greengard et al., 1998). Een vroege gebeurtenis in synaptische plasticiteit is de inductie van een reeks directe vroege genen en transcriptiefactoren, die op een wijdverspreide manier worden verspreid maar met name verrijkt zijn met corticostriatale structuren, zoals c-fos, c-juni, NGFI-B, homer1A, ania 3, boog en zif268 (NGFI-A, Krox-24). Inductie van veel van deze genen is afhankelijk van NMDA en / of DA D-1. Bijvoorbeeld, fosforylatie van CREB en inductie van vroege responsgenen wordt geblokkeerd door NMDA en / of D-1 antagonisten Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner en Kitai 2000, Steward and Worley 2001b en Wang et al. 1994. Zo zijn veel details van dopaminerge en glutamaat-gereguleerde biochemische routes toegelicht (zoals samengevat in Figuur 3), hoewel de manier waarop deze mechanismen zich vertalen in stabiele synaptische veranderingen en gedragsveranderingen onbekend blijft.

Spannende recente bevindingen bieden nieuwe richtingen voor onderzoek in het overbruggen van deze uitdagende hiaten. Sommige van deze zijn gericht op nieuwe interacties tussen glutamaat en D-1-receptoren. Bijvoorbeeld, naast de convergente signalen in het neuron, lijken er directe fysieke interacties te zijn tussen D-1 en NMDA-receptoren. Zeer recent onderzoek in hippocampusweefsel vertoont duidelijke eiwit-eiwit-interacties die de functie van NMDA-receptoren reguleren, met specifieke regio's in de carboxylstaart van de D-1-receptor interactie met NR1-1a en NR2A-subeenheden van de NMDA-receptor Lee et al. 2002 en Pei et al. 2004. Deze interactie maakt een verhoogde plasmamembraan-insertie van D-1-receptoren mogelijk, wat een potentiële basis biedt voor verhoogde plasticiteit met DA-afgifte. In overeenstemming met dit idee wordt gerapporteerd dat, in gekweekte striatale neuronen, activering van de NMDA-receptor een herverdeling van D-1 (maar niet D-2) receptoren van het binnenste van de cel naar het plasmamembraan van dendritische stekels veroorzaakt, ook resulterend in een functionele toename in adenylaatcyclase-activiteit (Scott et al., 2002). Opmerkelijk genoeg kan het tegenovergestelde waar zijn, tenminste voor AMPA-receptoren; stimulatie van D1-receptoren in gekweekte nucleus accumbens neuronen verbetert de AMPA (gluR1) receptor expressie op het oppervlak (Chao et al., 2002), een proces dat afhankelijk is van PKA (Mangiavacchi en Wolf, 2004).

Verder inzicht in translationele veranderingen geïnduceerd door NMDA-D-1-interacties kan worden verschaft door werk op eiwitsynthese op dendritische synaptische plaatsen en organisatie van postsynaptische dichtheidseiwitten. Er is veel opwindend werk verricht op dendritisch gerichte mRNA's zoals boog (door activiteit gereguleerd cytoskelet-eiwit) en CaMKII (Steward en Schuman, 2001). Boog is een vroeg reactiegen waarvan het mRNA selectief wordt gericht op recentelijk geactiveerde synaptische sites, waar het wordt vertaald en opgenomen in het postsynaptische dichtheidscomplex (Steward and Worley, 2001a). Deze selectieve activatie en targeting wordt geblokkeerd door lokale infusie van NMDA-receptorenantagonisten (Steward and Worley, 2001b). Arc lijkt daarom een ​​van de vele eiwitten te zijn (bijv. PSD-95, Shank, Homer, om er maar een paar te noemen) die fysiek gekoppeld zijn aan de NMDA-receptor en bijdragen aan zowel de functie als de ondersteuning van nieuw gemodificeerde synapsen door middel van controle van de dendritische wervelkolom vorming (Sheng en Lee, 2000).

Adaptief gedrag, leren en belonen: van dendrieten naar besluitvorming

De volgende vraag richt zich op hoe dergelijke cellulaire en moleculaire fenomenen die ten grondslag liggen aan glutamaat-dopamine interacties kunnen resulteren in de aanpassingen in gedragsacties die het leren reflecteren. Hoewel er een grote literatuur is over de cellulaire basis van verschillende soorten leren en geheugen, zal ik in het kader van deze discussie focussen op doelgericht instrumenteel leren. Instrumenteel leren, waarbij een organisme een nieuwe motorische reactie leert om een ​​positief resultaat te verkrijgen (aanschaffen van voedsel wanneer ze honger hebben, vermijden van gevaar of pijn), is een van de meest elementaire vormen van gedragsaanpassing Dickinson en Balleine 1994 en Rescorla 1991. Ja, zelfs Aplysia kan worden getraind om deel te nemen aan een geleerd instrumentaal antwoord; opmerkelijk genoeg is dopamine betrokken bij de vorming van dit antwoord (Brembs et al., 2002). Respons leren wordt gemedieerd door de ontwikkeling van kennis (of een cognitieve representatie) van een contingentie tussen de actie en de uitkomst of het doel (de "beloning"). Veel empirisch werk ondersteunt het idee dat dieren kennis van onvoorziene gebeurtenissen ontwikkelen en gevoelig zijn voor veranderingen in onvoorziene omstandigheden, motivatiestaten, huidige en vroegere waarde van de bekrachtiger, enzovoort Colwill en Rescorla 1990 en Dickinson en Balleine 1994. Pavlovische signalen, stimuli of contexten die geassocieerd zijn met belonen, hebben ook een sterke invloed op instrumenteel leren Cardinal et al. 2002 en Rescorla 1991. Rescorla stelt voor dat de drie belangrijkste elementen die aanwezig zijn tijdens instrumenteel leren, de respons of actie, de uitkomst of beloning, en de stimulus, of context die geassocieerd wordt met de beloning, allemaal binaire associaties met elkaar delen. Binaire associaties kunnen uitgewerkt worden in meer complexe hiërarchische representaties waarin de stimulus geassocieerd is met de respons-uitkomst relatie (zie Figuur 6).

Zulk leren zou een systeem vereisen dat op selectieve wijze gedragingen versterkt die initieel door stochastische processen worden gegenereerd; de adaptieve waarde van acties moet worden geïnstantieerd door synaptische veranderingen in circuits die relevant zijn voor dat gedrag (neurale "waardesystemen" [Friston et al., 1994]). Neurale netwerktheorie en computationele modellering hebben dit probleem van versterkingsleren aangepakt. Kunstmatige versterkingsleer (RL) -systemen passen hun gedrag aan met als doel het voorkomen van versterkende gebeurtenissen in de loop van de tijd Barto 1995 en Sutton en Barto 1981. RL-modellen maken gebruik van responsafhankelijke feedback die de resultaten evalueert en de leerling in staat stelt de prestaties aan te passen om de "goedheid" van gedrag te maximaliseren. Barto merkt op dat een dergelijk systeem zowel vertraagde als onmiddellijke gevolgen zou moeten evalueren en "complexe handelingen en de gevolgen ervan in de loop van de tijd zou moeten aanpakken". Dit wordt het "tijdelijke krediettoewijzingsprobleem" genoemd. In wat de 'actor-criticus'-architectuur binnen het neurale netwerk wordt genoemd, voorziet de' criticus '(die toegang heeft tot context en motiverende staat) de' actor 'van feedback over gedragsoutput en kent hij gewichten toe aan de onmiddellijk voorafgaande acties. Nauw verwant aan dit begrip zijn wiskundige modellen die gebruik maken van het temporele verschil-algoritme van versterkingsleren (Sutton en Barto, 1998). In dit model, dat wordt voorgesteld om rekening te houden met het gedrag van de dopaminerge neuronen tijdens het leren van dieren Schultz 2002 en Schultz et al. 1997, leren is afhankelijk van de mate van onvoorspelbaarheid van primaire bekrachtigers. Netwerken coderen een "voorspellingsfout" in realtime, die gebaseerd is op het verschil tussen het feitelijke optreden van een reinforcer en de voorspelling ervan; er vindt geen leerproces meer plaats wanneer de gebeurtenis volledig is voorspeld en de foutterm nul is. Het model wordt toegepast op zowel Pavloviaanse als instrumentele of gedragsmatige leerprocessen (Schultz en Dickinson, 2000). In het laatste geval worden gedragsacties beoordeeld in relatie tot onvoorziene gebeurtenissen (bijvoorbeeld een willekeurige hendelpers en een onverwachte voedselpellet) en wordt de voorspellingsfout berekend die vervolgens voorspellingen en prestaties aanpast. Een netwerk dat geschikt is voor versterkingsleren, zou ook in staat moeten zijn om synapsen op duurzame manieren aan te passen, gebruikmakend van een Hebbiaans leermechanisme, waarin pre- en postsynaptische activiteit samen invloed hebben op langetermijnveranderingen in cellulaire functies. Verschillende computationele modellen hebben glutamaterge presynaptische input ingebouwd in striatale medium stekelige neuronen, postsynaptische stijging in calcium en de precieze timing van het dopaminesignaal als basis voor wijzigbare synapsen ingebed in een corticostriataal netwerk Kotter 1994, Pennartz 1997 en Wickens en Kötter 1995.

Corticostriatale netwerken zijn prachtig ontworpen om te voldoen aan de eisen van adaptief motorisch leren die hierboven zijn uitgewerkt, zowel in termen van hun anatomische als moleculaire architectuur. Er is inderdaad veel experimenteel bewijs dat systemen met prefrontale cortex, striatum, amygdala en dorsaal en ventraal striatum deelnemen aan instrumenteel leren. We hebben aangetoond dat glutamaat- en dopamine-gemedieerde signalering in veel van deze regio's van cruciaal belang is voor de aanpassingen die nodig zijn voor nieuw motorisch leren. In het model dat we gebruiken, moeten hongerige dieren een eenvoudige hendelpers-taak leren om sucrose-pellets te verkrijgen Andrzejewski et al. 2004 en Pratt en Kelley 2004. We zijn vooral geïnteresseerd in de vroege leerperiode, wanneer het dier intensief wordt onderzocht in een operatiekamer (in onze momenteel in gebruik zijnde versie van deze taak heeft het al enige ervaring in deze kamer met willekeurige, onverwachte sucrosekorrels gepresenteerd). Tijdens deze periode, is de rat motiverend en motorisch geactiveerd (snuift, reikt, ambuleert, neus-pokes, in feite, "voedt") vanwege zijn ontberingstoestand en de activerende effecten van de occasionele beloning. Een willekeurige hendel-pers resulteert in een beloningspresentatie; na verschillende van deze willekeurige paren, beginnen ratten de hendel-druk te herhalen. Hoewel voor een individuele rat de contingentierepresentatie vrij snel ontwikkelt (terwijl dit enkele dagen training kan duren), wordt de snelheid en werkzaamheid van het gedrag relatief langzaam verkregen; gedurende vele dagen verbetert het dier zijn prestaties en drukt het op een zeer hoog tempo (zie Figuur 7).

We hebben ontdekt dat infusie van de selectieve NMDA-antagonist AP-5 in bepaalde corticolimbische plaatsen (waaronder de nucleus accumbens-kern, basolaterale amygdala en mediale prefrontale cortex) tijdens deze vroege leerperiode het vermogen van ratten om respons-uitkomst-onvoorziene gebeurtenissen te leren, verstoort of afschaft Kelley 2004b en Kelley et al. 2003. Opmerkelijk is dat dergelijke infusies in dezelfde ratten, zodra ze de taak hebben geleerd (die ze allemaal doen wanneer ze zonder medicatie worden getraind), geen effect hebben op het gedrag (in de meeste sites). Ruimtelijk gedrag en aversief leren impliceren ook activatie van glutamaatreceptoren binnen nucleus accumbens De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 en Smith-Roe et al. 1999. Acquisitie van instrumenteel gedrag is ook afhankelijk van DA D-1 receptoractivatie, en verdere gegevens suggereren dat samenvallende detectie van D-1 en NMDA receptoractivatie, in de accumbenskern, prefrontale cortex en mogelijk andere regio's noodzakelijk is voor het leren. Baldwin et al. 2002b en Smith-Roe en Kelley 2000. Geneesmiddelen die interfereren met AMPA en muscarinische receptorfunctie verstoren ook het leren, wat suggereert dat meerdere complexe signalen interageren om plasticiteit te reguleren (PJ Hernandez et al., Ingediend: Pratt en Kelley, 2004a). Met betrekking tot intracellulaire signalering, suggereren recente gegevens ook een rol voor PKA en de novo eiwitsynthese in de nucleus accumbens Baldwin et al. 2002a en Hernandez et al. 2002. Het is van belang op te merken dat blokkade van eiwitsynthese in de motorische cortex geen effect heeft op contingentieleren, maar de verbetering van instrumentele motoriek tijdens sessies belemmert. (Luft et al., 2004). Hoewel gecoördineerde actie van dopamine- en glutamaatsystemen verschillende rollen in deze verschillende voorhersenengebieden kunnen spelen (de amygdala verwerkt waarschijnlijk verschillende soorten informatie dan de hippocampus of accumbenskern), zijn intrigerende inzichten gesuggereerd in recente onderzoeken. Bijvoorbeeld, de Pavlovische contextuele aanwijzingen die geassocieerd worden met beloning hebben een krachtige invloed in het activeren en reguleren van lopend gedrag Corbit et al. 2001, Dayan en Balleine 2002 en Dickinson en Balleine 1994. NMDA-receptorblokkering in de nucleus accumbens-kern voorkomt de verwerving van Pavloviaans naderingsgedrag (Di Ciano et al., 2001), wat suggereert dat NMDA-receptoractivatie in dit gebied noodzakelijk is voor saillante aanwijzingen om controle te krijgen over naderingreacties. Interessant is dat in die studie een DA-antagonist ook het leerproces van de aanpak sterk verstoorde en een AMPA-antagonist de uitvoering van de geleerde respons beïnvloedde. Laesies en dopamine-depleties in de accumbens schaffen ook het aangeleerde naderingsgedrag af Parkinson et al. 1999 en Parkinson et al. 2002. Dit werk suggereert dat vroege stimulusstimulusverenigingen (Pavloviaans) de productie van instrumentele reacties beïnvloeden die kunnen leiden tot toekomstige positieve uitkomsten en dat deze invloed DA- en glutamaatactiviteit in het amygdalo-accumbens-pad vereist (Cardinal et al., 2002).

Onze eigen analyse van de microstructuur van gedrag in de operante kamer biedt ook inzicht in de gedragsmechanismen die ten grondslag liggen aan verstoringen in het leren veroorzaakt door glutamaat of dopamine-antagonisten (PJ Hernandez et al., Ingediend; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , abstract, volume 29). Naast het meten van het indrukken van hendels tijdens instrumenteel leren, nemen we ook neuspokes op in het voedselbakje - een ongeconditioneerd antwoord dat nodig is om het voedsel daadwerkelijk te verkrijgen, maar ook enorm wordt verhoogd onder hoge opwinding of "occasionele beloning" -omstandigheden. We analyseerden deze reacties in de eerste paar sessies van de taak en gebruikten een computerprogramma dat de tijd en de tijdsrelatie van gebeurtenissen afstempelde (nose-poke, hendelpersen, beloningsleveringen). Sinds (in recentere experimenten, bijvoorbeeld Pratt en Kelley, 2004) we ontwerpen de taak zodanig dat alle dieren "gratis" willekeurige pellets krijgen tijdens deze eerste 2-dagen en omdat de meeste dieren nog niet hebben geleerd om met de hendel te drukken, bieden deze sessies de gelegenheid om de temporele organisatie van gedrag rond beloningstoediening te meten , vóór of tijdens het vroege instrumentele leren. Zoals kan worden waargenomen in Figuur 8, dieren onder invloed van AP-5 vertoonden drastisch verlaagde niveaus van neuspokken, zelfs als de dichtheid van de versteviger wordt vergeleken tussen medicijn- en controlegroepen. Bovendien, als de latentietijd tussen de levering van de versterkers en de neuspoke wordt gemeten, evenals de waarschijnlijkheid dat er een neuspoke optreedt, aangezien de versterking net is afgeleverd, vinden we duidelijke verschillen in het gedrag van dieren met accumbens NMDA-receptorblokkade. Deze ratten hadden de latenties bijna verdrievoudigd om pellets op te vangen en verlaagden de kans dat een neuspoke zou optreden na een versterkende afgifte. Toch laten onze andere studies geen effect zien op de algemene motoriek in nonlearning-contexten, noch op voedselinname of enig aspect van eetgedrag Kelley et al. 1997 en Smith-Roe et al. 1999en de met geneesmiddel behandelde ratten consumeren de pellet altijd als ze deze eenmaal hebben gevonden. Algemene motivatie of motorische beperkingen kunnen dit profiel dus niet verklaren. De DA D-1-antagonist reduceerde ook neuspokes, maar in veel mindere mate, en had geen invloed op latencies of waarschijnlijkheden (gegevens niet getoond). Dit profiel suggereert dat glutamaatsignalen die op NMDA-receptoren in de accumbens werken, mogelijk van kritisch belang zijn voor het verhogen van de uitvoer en snelheid van foerageerresponsen. onder bepaalde motivationele en contextuele omstandigheden. Wanneer de output van deze reacties hoog is gedurende een beperkt tijdvenster, is de kans groter dat er willekeurig op de hendel wordt gedrukt, wat resulteert in een beloning. Onder invloed van AP-5 lijken ratten minder pogingen te doen om de hendel in te drukken of hun neus te porren, ondanks de presentatie van voedselpellets die opwinding opwekken. Hoewel de precieze mechanismen nog niet duidelijk zijn, voorkomt AP-5 op de een of andere manier het optreden van associatieve processen tussen de afgifte van beloningen en de acties van het dier. Het kan zijn dat striatale stekelige neuronen moeten verschuiven naar de NMDA-gemedieerde toestand voor de productie van een kritiek niveau van foerageerreacties en dus beloning-respons-paren. DA (die fasisch wordt vrijgegeven bij elke onverwachte beloning) is ongetwijfeld ook betrokken bij deze vroege acquisitieperiode; Naast onze gegevens hebben Wickens en collega's ontdekt dat het verwerven van een hendel-press-respons voor elektrische hersenstimulatie nauw correleert met DA-stimulatie-geïnduceerde versterking van cortiocostriatale synapsen, en zij stellen voor dat een dergelijk mechanisme de sleutel is voor de integratie van beloning met contextafhankelijke responskansen en vooringenomenheid van gedragsmatige acties Reynolds et al. 2001 en Wickens et al. 2003.

Wij en anderen zijn recentelijk begonnen te onderzoeken welke vroege reactiegenen of postsynaptische dichtheidsproteïnen betrokken kunnen zijn in vroege stadia van beloningsleren. Kelly en Deadwyler hebben dat bijvoorbeeld aangetoond boog wordt sterk opgereguleerd in corticolimbische netwerken tijdens de verwerving van een instrumentele taak die vergelijkbaar is met de onze Kelly en Deadwyler 2002 en Kelly en Deadwyler 2003en ook wij vinden dat boog, homer1A en zif26 (NGFI-A) worden opgereguleerd in corticale en striatale plaatsen in de vroege fase van instrumenteel leren (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (voorbeelden van gegevens in Figuur 8). Ondersteunend bewijs voor nauw verwante soorten van leren wordt geleverd door het werk van Everitt en collega's, die inductie van aantonen zif268 in corticolimbisch-striatale netwerken in motivationeel relevante contexten Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 en Thomas et al. 2003. In overeenstemming met de computationele opvatting dat verrassingen, nieuwigheden of onvoorziene gebeurtenissen het toneel vormen voor nieuw leren, boog en homer1A blijken sterk opgereguleerd te zijn in hippocampus en corticale netwerken na onderzoek van een nieuwe omgeving (Vazdarjanova et al., 2002), wat zou kunnen verklaren waarom we deze genen vinden door ze te reguleren, zelfs bij dieren die nog niet hebben geleerd om een ​​hendel in te drukken, maar een willekeurige presentatie van pellets tegenkomen en zich bezighouden met sterke verkenningsreacties. Omdat is aangetoond dat activiteit-geïnduceerde expressie van de meeste van deze genen afhankelijk is van NMDA-activering Sato et al. 2001, Steward and Worley 2001b en Wang et al. 1994, deze bevindingen suggereren dat, net als andere vormen van leren, de vorming van instrumentaal geheugen activiteit-afhankelijke onmiddellijk vroege genexpressie vereist in meerdere hersengebieden, die dan op hun beurt kunnen bijdragen aan synaptische en netwerkmodificaties.

Door dopamine en glutamaat geïnitieerde plasticiteit: drugs en verslaving

De bovenstaande beschrijving suggereert dat glutamaat-dopamine-interacties in corticolimbisch-striatale netwerken en de intracellulaire en moleculaire gevolgen van deze interacties een cruciale rol spelen in appetitief instrumenteel leren. Er is de afgelopen tien jaar veel bewijsmateriaal verzameld om deze hypothese te ondersteunen. Een uitbreiding van deze hypothese met betrekking tot verslaving is dat drugs met verslavend potentieel hun effecten uitoefenen via dezelfde wegen en mechanismen die belangrijk zijn bij normaal versterkingsleren en dat deze eigenschap centraal staat in hun vermogen om verslavend gedrag vast te stellen. Deze twee onderzoeksgebieden, de neurobiologie van leren en geheugen en de neurobiologie van verslaving, hebben enorm geprofiteerd van de vooruitgang op elk gebied die de ander informeert. In de afgelopen jaren zijn er een aantal uitstekende recensies geweest over verslaving met deze focus (bijv. Berke en Hyman 2000, Cardinal en Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman en Malenka 2001 en Witte 1996). In het kader van deze herziening wil ik me concentreren op voorbeelden van relatief recente ontdekkingen en deze koppelen aan enkele van de ideeën die eerder in de paper werden voorgesteld.

Cellulaire en moleculaire benaderingen

Er is overtuigend bewijs dat misbruikmisbruik ernstige gevolgen heeft voor de glutamaat- en dopamine-signalering. Het grootste deel van deze focus lag op nucleus accumbens, prefrontale cortex en ventrale tegmentale gebieden, de belangrijkste regio's die betrokken zijn bij de neurale veranderingen geassocieerd met verslaving, hoewel ook andere gebieden worden onderzocht, zoals amygdala en hippocampus. Everitt et al. 1999 en Vorel et al. 2001. Er is een groot aantal onderzoeken die aantonen dat chronische of herhaalde blootstelling aan drugsmisbruik de synaptische eiwitten die geassocieerd zijn met dopaminerge en glutamaterge synapsen significant verandert; hier worden slechts enkele voorbeelden gegeven. Het is algemeen bekend dat misbruikende drugs duidelijke effecten hebben op door G-proteïne gemedieerde signalering en op deze manier de reactie van het neuron op veel extracellulaire stimuli kunnen veranderen. (Hyman, 1996). Een recente studie van Bowers et al. toont aan dat een activator van G-proteïnesignalering, AGS3, persistent opgereguleerd is in de prefrontale cortex en nucleus accumbens na stopzetting van chronische cocaïnebehandeling (Bowers et al., 2004). Opmerkelijk genoeg duurden deze veranderingen tot 2 maanden in de prefrontale cortex na beëindiging van de behandeling met cocaïne. Ze ontdekten ook dat antisense tegen AGS3 ingebracht in de PFC cocaïne-priming-geïnduceerde herstel van cocaïne-zoekgedrag blokkeerde. Veranderingen in een extra familie G-regulatoren, RGS, zijn ook aangetoond voor cocaïne Bishop et al. 2002 en Rahman et al. 2003. Deze studies suggereren dat drugs van misbruik moleculen veranderen in zeer vroege stadia van intracellulaire signalering of "gatekeepers" van stroomafwaartse biochemische cascades. Andere langdurige effecten van behandeling met chronische drugs zijn veranderingen in deltaFosB en het stroomafwaartse doel CdK5 Bibb et al. 2001 en Nestler et al. 1999. Verder is aangetoond dat Homer1-eiwitten, die eerder werden genoemd als belangrijk voor het postsynaptische dichtheidcomplex in plasticiteit, ook zijn gemodificeerd door cocaïne. (Ghasemzadeh et al., 2003). Een intrigerend idee is dat Homer-eiwitten worden voorgesteld om de intensiteit van calciumsignalering aan G-eiwit-gekoppelde receptoren "af te stemmen" en om de frequentie van Ca te reguleren.²⁺ oscillaties door RGS-eiwitten (Shin et al., 2003). Een verdere elegante studie toonde aan dat aanhoudende verlagingen van PSD-95, een kritisch synaptisch steigerproteïne, werd gevonden bij muizen die chronisch met cocaïne werden behandeld, zelfs zo lang als 2 maanden na het stoppen van de behandeling. (Yao et al., 2004). Bij deze muizen is de synaptische plasticiteit (LTP) bij de glutamaterge synapsen van de prefrontal-accumbens verhoogd, wat suggereert dat de aanhoudende downregulatie van PSD-95 kan bijdragen aan langdurige adaptaties die worden waargenomen bij verslaving. Het is buitengewoon dat zelfs een enkele blootstelling aan drugs een blijvend effect kan hebben; een enkele blootstelling aan cocaïne, amfetamine, nicotine, morfine of ethanol (evenals een enkele blootstelling aan stress) induceerde langetermijnpotentiatie van AMPA-stromen in dopamine-cellen Saal et al. 2003 en Ungless et al. 2001, terwijl langdurige depressie werd waargenomen bij GABAergische synapsen in de VTA, na één blootstelling aan ethanol (Melis et al., 2002). Accumbens en hippocampale synaptische plasticiteit werden veranderd door een enkele blootstelling aan THC (Mato et al., 2004). Samengevat suggereert deze groep onderzoeken (die een kleine selectie vertegenwoordigen) dat veel signaaleiwitten binnen de postsynaptische dichtheid in regio's die belangrijk zijn voor motivatie en leren fundamenteel worden gewijzigd, op een langdurige manier, met chronische (of zelfs acute) blootstelling drugs. Van veel van deze eiwitten is vastgesteld dat ze belangrijk zijn in zowel synaptische als systeemmodellen van het geheugen, zoals eerder opgemerkt.

Aanpassingen in hersengebieden die belangrijk zijn voor leren en motivatie, suggereren dat een fundamenteel kenmerk van verslaving wordt gewijzigd of dat nieuwe leer wordt ontwikkeld als reactie op herhaalde zelftoediening van een stof in bepaalde omstandigheden of contexten (zowel emotioneel als ecologisch). Inderdaad, belangrijke theoretische verslagen van verslaving stellen dat leer- en geheugensystemen "pathologisch worden ondermijnd" en dat deze verandering resulteert in dwangmatige gewoonten die moeilijk te beheersen zijn (Everitt et al., 2001) of dat dergelijke systemen abnormaal gevoelig zijn, wat resulteert in overdreven toegeschreven opvallendheid of motivatiebelang voor verschillende drugsgerelateerde signalen of emotionele toestanden (Robinson en Berridge, 2001). Hoewel de oorzaak of verklaring van verslaving ongetwijfeld zeer complex en multifactorieel zal blijken, ondersteunt een reeks recente gegevens die gebruik maken van paradigma's voor het zoeken van drugs of het conditioneren van geneesmiddelen sterk deze algemene begrippen. Een belangrijke vooruitgang in dit verband was het gebruik van herstelmodellen voor het zoeken naar drugs, waarbij drugsgerelateerde aanwijzingen, stress of het medicijn zelf wordt gebruikt om de respons bij dieren waarbij de respons was gedoofd als gevolg van het verwijderen van de respons, te herintroduceren. reinforcer (Shaham et al., 2003). Dit paradigma wordt voorgesteld om terugval te modelleren na een periode van medicijnontwenning. De afgifte van glutamaat (en dopamine) in nucleus accumbens neemt toe tijdens het zoeken naar drugs en glutamaatantagonisten ingebracht in dit gebied blokkeren het door cocaïneproductie geïnduceerde herstel van het zoeken naar geneesmiddelen. (Cornish en Kalivas, 2000). Ten minste één bron van toename van accumbens extracellulair glutamaat tijdens het zoeken naar medicijnen is waarschijnlijk de prefrontale cortex (McFarland et al., 2003). Bovendien veroorzaakt herhaalde cocaïne verhoogde niveaus van glutamaat in de accumbens-kern in samenhang met gedragssensibilisatie (Pierce et al., 1996). Wolf en collega's hebben ontdekt dat discrete stimuli gecombineerd met cocaïne (maar niet ongepaarde stimuli) verhoogde glutamaatniveaus in de nucleus accumbens veroorzaken. (Hotsenpiller et al., 2001). Een rol voor dopamine en in het bijzonder D-1-receptoren is eveneens gesuggereerd. Presentatie van aan drugs gerelateerde aanwijzingen kan bijvoorbeeld herstel van het reageren (zoeken naar geneesmiddelen) in dieren die gedoofd zijn, tot gevolg hebben; deze herstelling is afhankelijk van activering van de D-1-receptor Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 en Khroyan et al. 2003. Infusies van antagonisten in de accumbens-schaal of basolaterale amygdala verminderen of afschaffen ook cocaïne Anderson et al. 2003 en et al. 2001en een zeer recente studie toont op elegante wijze aan dat gelijktijdige activering van DA-receptoren in de basolaterale amygdala en van AMPA-receptoren met de accumbens-kern vereist is voor cocaïne zoeken onder controle van geneesmiddel-geassocieerde stimulus. (Di Ciano en Everitt, 2004). Enkele recente opwindende gegevens met behulp van een nieuwe fast-scan-cyclische voltametrie-techniek die DA-afgifte bij intervallen van 100 MS kan bemonsteren, toont direct bewijs voor verhoogde dopamine-afgifte tijdens het zoeken naar cocaïne. Aan cocaïne gerelateerde signalen veroorzaakten ook snelle stijgingen van extracellulaire DA bij dieren waarbij de aanwijzingen waren gepaard met het afleveren van cocaïne, maar niet bij dieren waarbij de signalen ongepaard waren (Phillips et al., 2003). Deze groep heeft ook een zeer vergelijkbaar profiel laten zien van subseconde dopamine-afgifte in relatie tot natuurlijke beloning (sucrose) zoeken; sucrose-geassocieerde cues veroorzaakten ook een snelle afgifte (Roitman et al., 2004). Deze studies suggereren verdere overeenkomsten tussen plastische veranderingen die ten grondslag liggen aan natuurlijke beloningen en medicijnbeloningen. Ten slotte laat het werken met sensibilisatiemodellen zien dat eerdere chronische blootstelling aan stimulerende middelen de bereidheid van ratten om te werken voor zelfinjectie van geneesmiddelen verhoogt. (Vezina et al., 2002), suggererend dat moleculaire en cellulaire veranderingen op de lange termijn inderdaad de motivatie voor het medicijn en (in sommige gevallen) de motivatie voor natuurlijke beloningen veranderen (Fiorino en Phillips, 1999).

Hoewel de bovenstaande discussie zich concentreert op voorbeelden meestal met stimulerende middelen, is het belangrijk om in gedachten te houden dat andere drugsmisbruiken, zoals alcohol, nicotine en opioïden, ook duidelijke cellulaire effecten op DA en glutamaterge systemen uitoefenen. Er zijn aanwijzingen dat zowel glutamaat- als dopamine-systemen deelnemen aan zowel de acute als de langere termijn effecten van nicotine Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder en McGehee 2000 en Pontieri et al. 1996 en alcohol Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 en Maldve et al. 2002.

Contextuele conditionering, medicijngeheugen en beloning

In het afgelopen decennium is veel aandacht besteed aan drug-conditionerende modellen en analyse van de neurale basis van de Pavlovische conditioneringsprocessen die de conditionering van geneesmiddelen reguleren. Dit veld is gegroeid uit vroege klinische observaties dat herstellende verslaafden abnormaal reageerden op met drugs samenhangende contextuele signalen O'Brien et al. 1992 en Wikler 1973. Milieucues die eerder in verband zijn gebracht met de medicatietoestand kunnen krachtige determinanten zijn bij terugval (Stewart et al., 1984). Onderzoek met het herstel van opioïde- en cocaïneverslaafden suggereert inderdaad dat een veranderde emotionele toestand met fysiologische begeleidende factoren kan worden opgewekt door drugsgerelateerde aanwijzingen. Er is bijvoorbeeld gevonden dat drugsgerelateerde signalen (video's van heroïneparafernalia, 'kook-up'-rituelen, kopen en verkopen) autonome reacties kunnen induceren, zoals een verhoogde hartslag en bloeddruk, evenals subjectieve gevoelens van verlangen Childress et al. 1986 en Sideroff en Jarvik 1980. Geconditioneerde autonome responsen zijn ook gedocumenteerd in nicotine- en alcoholafhankelijkheid Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 en Droungas et al. 1995. In recentere jaren hebben neuroimaging-onderzoeken significante hersenactiveringspatronen onthuld wanneer verslaafden worden blootgesteld aan drugsgerelateerde aanwijzingen; de meeste onderzoeken suggereren een cruciale rol voor de prefrontale cortex en de bijbehorende circuits, zoals de amygdala (voor beoordelingen, zie Goldstein en Volkow 2002, Jentsch en Taylor 1999 en London et al. 2000). Functionele MRI-onderzoeken rapporteren bijvoorbeeld dat blootstelling aan cocaïne-aanwijzingen bij cocaïne-misbruikers hunkering en activering van amygdala en prefrontale corticale regio's veroorzaakte (Bonson et al., 2002) en een soortgelijk onderzoek met regionale cerebrale bloedstroom toonde activatie in amygdala en cingulate cortex Childress et al. 1999 en Kilts et al. 2001. Dergelijke studies onthullen dat, bij mensen, associatieve processen en stimulusgeïnduceerde activering van specifieke motivationele toestanden die drugsinkomsten of -wensen weerspiegelen, essentiële componenten van het verslavende proces zijn.

Recent werk met diermodellen heeft ook de vraag behandeld hoe herhaalde associatieve combinaties van medicijnen en de omgeving hersencircuits veranderen die belangrijk zijn voor motivatie en leren. Robinson en zijn collega's hebben modulerende krachtige effecten van nieuwe milieukenmerken en context op gedrags- en moleculaire indices van sensibilisatie van geneesmiddelen getoond Anagnostaras en Robinson 1996, Badiani et al. 1997 en Badiani et al. 1998. Deze groep heeft onlangs aangetoond dat amfetamine induceert boog expressie in het striatum en de prefrontale cortex in een grotere mate in een relatief nieuwe omgeving vergeleken met de thuiskooi (Klebaur et al., 2002). Dit gen, eerder besproken met betrekking tot plasticiteit en veranderingen in de postsynaptische dichtheid, kan mogelijk betrokken zijn bij door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in de vorming van wervels in de prefrontale cortex en het striatum, die meer dan 3 maanden duren na stopzetting van de medicamenteuze behandeling (Li et al., 2003).

Ons eigen werk richtte zich op context-geassocieerde veranderingen in vroege respons- en plasticiteitsgerelateerde genen in corticolimbische circuits. Wij en anderen hebben aangetoond dat blootstelling van ratten aan door drugs gepaard gaande omgevingen c-fos expressie in deze hersengebieden. Morfine-gepaarde cues (die ook geconditioneerde locomotoractivatie veroorzaken) induceren de expressie van Fos-eiwit het sterkst in de mediale prefrontale, ventrolaterale orbitale en cingulate cortex; deze inductie is contextspecifiek doordat dieren die een vergelijkbare voorafgaande morfinebehandeling hebben gekregen en zijn blootgesteld aan een ongepaarde context geen verhoogde fos-expressie vertonen Schroeder et al. 2000 en Schroeder en Kelley 2002. Contextspecifieke c-fos inductie in prefrontale gebieden is aangetoond voor cocaïne, amfetamine, nicotine, bier en smakelijk voedsel Franklin en Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 en Topple et al. 1998. Onlangs zijn we begonnen dit fenomeen in meer detail te onderzoeken met nicotinetoediening bij ratten, waarbij de respons van genen zoals boog (CA Schiltz et al., CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstract, Volume 29). Alle ratten kregen nicotine en zoutoplossing in verschillende omgevingen. Op de testdag ging de helft van de dieren echter naar hun nicotine-gepaarde omgeving en de andere helft naar hun zout-gepaarde omgeving. Nicotine gerelateerde aanwijzingen geïnduceerde sterk verbeterd boog expressie niet alleen in de prefrontale cortex, maar ook in de wijd verspreide sensorimotorische corticale regio's (zie Figuur 9). In overeenstemming met het idee dat de PFC cruciaal is voor de invloed van drugsgerelateerde signalen op gedrag, blokkeert lokale inactivatie van de mediale PFC cocaïne cue-geïnduceerde geconditioneerde gedragsactivering volledig (Franklin en Druhan, 2000b).

Dit profiel van vroege respons-geninductie suggereert dat corticale netwerken die normaal belangrijk zijn voor plasticiteits- en consolidatieprocessen, worden veranderd door herhaalde combinaties van geneesmiddelcontext. Het is niet duidelijk wat de geninductie vertegenwoordigt bij dieren, maar de neurale activering in menselijke experimentele paradigma's wordt vaak geassocieerd met hunkering of drugsgerelateerde gedachten. Misschien vertegenwoordigt deze genactivering een "mismatch", een onverwachte gebeurtenis waarin signalen die beloning voorspellen (drugs, voedsel) aanwezig zijn, maar de primaire beloning niet volgt. Een recidief kan zich maanden of zelfs jaren na het stoppen met het nemen van medicijnen en lange perioden van onthouding voordoen, wat suggereert dat er zeer stabiele, misschien zelfs permanente veranderingen in de hersenen optreden die kunnen bijdragen aan deze kwetsbaarheid. Omdat de prefrontale cortex van cruciaal belang is voor veel cognitieve functies met remmende controle, besluitvorming en emotionele regulatie, hebben velen gespeculeerd dat neuromoleculaire veranderingen in dit hersengebied centraal kunnen staan ​​in het verlies van controle dat gepaard gaat met geavanceerde verslavingsstaten Jentsch en Taylor 1999, London et al. 2000 en Volkow en Fowler 2000. Bij terugval slagen individuen er niet in om een ​​rationele keuze te maken, ondanks hun eerdere vastberadenheid en kennelijke kennis van toekomstige ongunstige uitkomsten. Geconfronteerd met externe aanwijzingen die dienen als 'medicijnherinneringen', kunnen dergelijke personen geconditioneerde autonome reacties en krachtige hunkering ervaren. Als de prefrontale corticale functie gecompromitteerd wordt door globale cellulaire en moleculaire signaalafwijkingen, kan de mate van vrijwillige controle die het subject heeft over deze gevoelens sterk verminderd zijn. Inderdaad, een belangrijk cognitief model van verslaving poneert dat gedachten en gedragingen geassocieerd met drugsgebruik zo geautomatiseerd en gewoonte-achtig worden dat hun generatie en prestaties onder weinig vrijwillige controle staan (Tiffany en Conklin, 2000).

Synthese en conclusies

In deze review zijn de basismechanismen die gedeeld worden door natuurlijke beloningsleerprocessen en drugs van misbruik binnen een evolutionair en integratief neuraal systeemraamwerk beschouwd. Neurochemisch gecodeerde hersencircuits zijn geëvolueerd om te dienen als kritische substraten in het begeleiden van adaptief gedrag en in het maximaliseren van fitheid en overleving. De ontwikkeling van motivatie-emotionele systemen bij zoogdieren heeft zijn moleculaire wortels in het gedrag van organismen miljoenen en zelfs miljarden jaren geleden. Deze systemen stellen dieren in staat om prikkels te zoeken die de beschikbaarheid van hulpbronnen verbeteren (voedsel, paarmogelijkheden, veiligheid, onderdak) en om gevaar te voorkomen of te verdedigen tegen roofdieren. Een belangrijk kenmerk van dit circuit, althans in hersenen van zoogdieren, is reciproque en feedforward verbindingen tussen kernmotiverende systemen binnen de hypothalamus en hersenstam en hogere orde corticostriatale en limbische structuren. Deze overspraak tussen corticale en subcorticale netwerken maakt een intieme communicatie mogelijk tussen fylogenetisch nieuwere hersengebieden, waarbij complexe cognitie, leren en plasticiteit worden onderscheiden, met basale motiverende systemen die bestaan ​​om overlevingsgedrag te bevorderen. Neurochemische en intracellulaire moleculaire codering geven een buitengewone hoeveelheid specificiteit, flexibiliteit en plasticiteit binnen deze netwerken. Plasticiteit binnen deze circuits wordt, tenminste gedeeltelijk, gemedieerd door de samenvallende detectie van glutamaat- en dopamine-gemedieerde signalering en de intracellulaire en genomische consequenties daarvan. Hoewel motivatie-emotionele systemen over het algemeen een zeer functionele en adaptieve rol spelen in gedrag en leren, kunnen ze in geval van verslaving worden beïnvloed op onaangepaste manieren. Toekomstig onderzoek zal ongetwijfeld een dieper inzicht opleveren in de chemische, genetische en organisatorische aard van hers rewardcircuits en de verandering in verslaving.

Copyright © 2004 Cell Press. Alle rechten voorbehouden.