Selectieve codering van cocaïne versus natuurlijke beloningen door Nucleus Accumbens Neuronen is niet gerelateerd aan chronische blootstelling aan geneesmiddelen (2003)

OPMERKINGEN: Onderzoek onderzocht welke zenuwcellen in het beloningscentrum worden geactiveerd met water en met cocaïne. Onderzoek vond een kleine overlap tussen cocaïne en water (en voedsel in een eerder experiment). Uit latere studies zal echter blijken dat medicijnen dezelfde neuronen activeren als seks.


The Journal of Neuroscience,

23(35): 11214-11223;

Regina M. Carelli en

Joyce Wondolowski

+ Auteur Affiliations

  1. Afdeling Psychologie, De Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599-3270

Abstract

We hebben eerder gemeld dat subsets van nucleus accumbens (Acb) neuronen differentieel informatie coderen over doelgericht gedrag voor "natuurlijke" (voedsel en water) versus cocaïnebeloning bij dieren die goed getraind zijn om het medicijn zelf toe te dienen. (Carelli et al., 2000). Hier hebben we onderzocht of herhaalde blootstelling aan cocaïne de cruciale determinatie is van de selectieve codering van cocaïne versus waterversterking door Acb-neuronen.

Acb-cellen werden opgenomen tijdens een water-cocaïne multiple schema vanaf de eerste dag van blootstelling aan cocaïne en tijdens herhaalde sessies. In het bijzonder werden dieren initieel getraind om een ​​hendel voor water aan te drukken en werden vervolgens chirurgisch voorbereid op extracellulaire opname in het acb. Na de 1-week werden Acb-cellen opgenomen tijdens de acquisitie van het water-cocaïne multiple schema.

Omdat gedragsrespons voor water al was vastgesteld, werd de training op het meervoudige schema opgedeeld in drie componenten die overeenkomen met het verwerven van zelftoediening: (1) "initiaal" (dag 1 van zelftoediening), (2) "betrouwbaar" (zelftoedieningsgedrag was aanwezig, maar onregelmatig) en (3) "stabiel" (cocaïneleassistentie was stabiel).

Tijdens de eerste component was het percentage waterselectieve neuronen hoog in vergelijking met cocaïne-neuronen. Dit werd echter ongeveer gelijk bij herhaalde ervaring met zelftoediening (dwz tijdens de stabiele component). Opmerkelijk was dat het percentage neuronen dat overlappende (vergelijkbare) neuronale schietpatronen vertoonde tijdens de eerste blootstelling aan cocaïne laag was (<8%) en laag bleef tijdens betrouwbare en stabiele componenten.

Deze bevindingen ondersteunen de opvatting dat afzonderlijke neurale circuits in de Acb op verschillende manieren informatie coderen over cocaïne versus natuurlijke beloning, en dat deze functionele organisatie geen direct gevolg is van chronische blootstelling aan geneesmiddelen.

Introductie

De nucleus accumbens (Acb) is cruciaal betrokken bij het bemiddelen van de versterkende eigenschappen van "natuurlijke" beloningen en misbruikte stoffen (Kelley, 1999; Koob en LeMoal, 2001; Wise, 1982, 1997, 1998). Elektrofysiologische opnames in gedragen dieren ondersteunen dit beeld door aan te tonen dat een subset van Acb-neuronen binnen de seconden na de versterkte reactie op intraveneuze cocaïne vier soorten patroonontladingen vertoont (Carelli en Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Drie van die vier celtypen werden ook waargenomen tijdens waterversterking. Om aan te pakken of cocaïne "een" kringsysteem "inschakelt" dat normaal informatie over natuurlijke versterkers verwerkt, hebben we een reeks studies voltooid die de activiteit van dezelfde Acb-neuronen volgden tijdens meerdere schema's voor twee natuurlijke versterkers (bijv. Water en voedsel), of een van die natuurlijke versterkers en intraveneuze cocaïne (Carelli et al., 2000). De resultaten toonden aan dat de meerderheid van de neuronen vergelijkbare overlappende neuronale schietpatronen vertoonden over de twee natuurlijke versterkingsomstandigheden. In tegenstelling hiermee vertoonde alleen 8% van de Acb-cellen vergelijkbare schietpatronen ten opzichte van het reageren op water (of voedsel) versus cocaïne. Deze bevindingen wijzen erop dat verschillende populaties van Acb-neuronen "versterkerselectieve" activiteit vertonen en differentieel informatie verwerken over cocaïne versus natuurlijke beloningen.

Het bovengenoemde onderzoek werd echter voltooid bij dieren die goed waren opgeleid om cocaïne zelf toe te dienen (dwz na 2-3 weken training). Een aantal rapporten geeft aan dat herhaalde toediening van cocaïne resulteert in cellulaire "neuroadaptaties" in de Acb (Henry en White, 1991; White et al., 1995; Xi et al., 2002) die zijn gegeneraliseerd naar wakkere gedragsdieren (Peoples et al., 1999). Het is daarom mogelijk dat neuroadaptaties in de Acb, die het gevolg zijn van herhaalde cocaïne zelftoediening (SA), ten grondslag kunnen liggen aan Acb-versterkerselectieve patroonlozingen die zowel in ons eerste rapport als eerder werden waargenomen (Bowman et al., 1996). Herhaalde blootstelling aan cocaïne kan bijvoorbeeld de gevoeligheid van Acb-cellen voor corticale of subcorticale inputs veranderen, die kunnen bepalen hoe bepaalde subsets van Acb-neuronen voor versterkerselectieve informatie in het gedragende dier coderen (Pennartz et al., 1994; Carelli, 2002b). Daarom kan het zijn dat cocaïne in eerste instantie een neuraal circuit in de Acb gebruikt dat normaal informatie over natuurlijke (water) beloning verwerkt, maar dat dit circuit wordt gereorganiseerd door chronische blootstelling aan drugs om selectief informatie over cocaïne te coderen.

Om deze mogelijkheid te onderzoeken, werden de Acb-neuronen hier genoteerd tijdens een water-cocaïne-meervoudig schema vanaf de eerste sessie met cocaïneblootstelling in plaats van na een uitgebreide zelftoedieningstraining. Er werd verondersteld dat als versterkend-selectieve celverbranding afhankelijk is van chronische blootstelling aan cocaïne, Acb-cellen vergelijkbare ontsteekpatronen zouden moeten vertonen over beide versterkende condities tijdens initiële blootstelling aan het medicijn. In dit geval zouden eerder gedocumenteerde versterkerselectieve patroonontladingen progressief moeten ontwikkelen over dagen met herhaalde zelftoedieningservaring. Als neuronen die coderen voor informatie over cocaïne niet dezelfde cellen zijn die informatie over waterbeloning verwerken, ongeacht de geschiedenis van het geneesmiddel, moet versterkingszoekende activiteit al in Session 1 van het meervoudige schema worden waargenomen (dwz tijdens de eerste cocaïneblootstelling).

Materialen en methoden

Waterversterkingstraining. Mannelijke Sprague Dawley-ratten (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ~90-120 d oud en met een gewicht van 275-350 gm, werden als proefpersonen gebruikt (n = 8). Dieren werden individueel gehuisvest en op ≥85% van hun pre-operatieve lichaamsgewicht gehouden door regulatie van de waterinname. In het bijzonder kregen dieren 10-15 ml water per dag (naast 1.0-1.5 ml water verbruikt tijdens de sessie) tijdens de duur van het experiment. Experimentele sessies werden uitgevoerd in een 43 43 x 53 cm plexiglaskamer (Med Associates, St. Albans, VT) gehuisvest in een commerciële geluidverzwakkende cel (Fibrocrete, Crandall, GA). De ene kant van de kamer bevatte twee intrekbare hendels (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), 17 cm uit elkaar geplaatst met een waterhouder tussen de hendels (7 cm vanaf elke hendel en 2.5 cm vanaf de onderkant van de kamer).

Dieren werden aanvankelijk getraind om een ​​hendel in de kamer in te drukken voor waterversterking op een vast verhoudingsgewijs 1 (FR1) -schema. Elke hellingsdepressie resulteerde in de afgifte van water (0.05 ml) in de ontvanger, gesignaleerd door intrekking van de hendel (20 sec) en het begin van een klikklemtoon (10 klikt / sec; 80 db; 800 Hz; 20 sec).

Chirurgie. Na 2-3 weken watertraining werden dieren geanesthetiseerd met ketaminehydrochloride (100 mg / kg) en xylazine hydrochloride (20 mg / kg) en werden chirurgisch voorbereid voor zelftoediening en extracellulaire opname in het acb binnen dezelfde operatie met behulp van gevestigde procedures. Voor zelftoediening werd een katheter geïmplanteerd in de halsader en vervolgens subcutaan naar de rug geleid en bevestigd aan een koppelingssamenstel (Caine et al., 1993; Carelli en Deadwyler, 1994). Dieren werden ook voorbereid op chronische extracellulaire opname in de Acb zoals eerder beschreven (Carelli en Deadwyler, 1994). Elektroden werden op maat ontworpen en gekocht bij een commerciële bron (NB Labs, Denison, TX). De array bestond uit acht microwires (diameter, 50 μm) gerangschikt in één rij met een puntscheiding van ~0.25 mm. De gehele array overspande een benaderde rostraal-caudale afstand van ~2 mm. In sommige gevallen (n = 4-ratten), een tweede type array dat eerder werd beschreven (Carelli et al., 2000) was gebruikt. Deze array bestond uit "bundels" van acht microwires (diameter, 50 μm) gerangschikt in drie rijen. De eerste rij bevatte twee draden met een puntscheiding van ~0.25 mm. De tweede en derde rij bevatten drie draden (puntscheiding, ~0.25 mm). De gehele array besloeg een afstand van ~0.35-0.65 mm anteroposterior (AP) en 0.35-0.65 mm mediolateral (ML). Elke array bevatte ook een aardingsdraad die 3-4 mm in de ipsilaterale hersenen van de array en ~5 mm caudaal naar bregma was ingebracht. Reeksen werden permanent bilateraal in de Acb geïmplanteerd (AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventraal, 6.0-7.5 mm, ten opzichte van bregma, niveau-schedel).

Water-cocaïne meervoudig schema. Een week na de implantatie van de katheter en de elektrode werd de prescriptieve gedragsprestatie hersteld voor waterversterking. Neuronale activiteit werd geregistreerd tijdens alle daaropvolgende gedragssessies waarin een meervoudig schema van water- en cocaïnewapening was opgenomen. Dezelfde parameters die werden gebruikt voor waterwapening die hierboven zijn beschreven, werden gebruikt in het meervoudige schema. In dit geval hadden dieren echter toegang tot de met water versterkte hendel voor 8-10 min, gevolgd door een 20 sec-time-outperiode (geen verlengde hendel) en uitbreiding van een tweede ruimtelijk onderscheiden hendel die is geassocieerd met cocaïnewapening (2 hr). Het begin van het zelftoedieningsgedeelte van het meervoudige schema werd gesignaleerd door het begin van een keulicht dat 6.5 cm boven de tweede hefboom en hefboomverlenging gepositioneerd was. Hefboomdepressie op een FR1-schema resulteerde in intraveneuze cocaïnedistributie (0.33 mg per infuus; opgelost in steriel gehepariniseerd fysiologisch zout) gedurende een 6 sec-periode via een computergestuurde spuitpomp (Model PHM-100; Med Associates). Elke medicijninfusie werd onmiddellijk gesignaleerd door terugtrekking van de hendel (20 sec) en het begin van een toonstimulus (65 db; 2900 Hz) gepresenteerd over een 20 sec-interval (14 sec voorbij de pomptijd).

Elektrofysiologische opnames. Elektrofysiologische procedures zijn eerder in detail beschreven (Carelli en Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Kort gezegd, voor het begin van elke sessie was het onderwerp verbonden met een flexibele opnamekabel bevestigd aan een commutator (Med Associates), die vrijwel ongeremde beweging binnen de kamer mogelijk maakte. De headstage van elke opnamekabel bevat 16 miniatuur-eenheidsversterking-veldeffecttransistoren. Acb-activiteit werd meestal differentieel vastgelegd tussen elke actieve en inactieve (referentie) elektrode van de permanent geïmplanteerde microwires. De inactieve elektrode werd vóór het begin van de sessie onderzocht om de afwezigheid van neurale piekactiviteit te verifiëren en diende als de differentiële elektrode voor andere elektroden met celactiviteit. On-line isolatie en discriminatie van neuronale activiteit werd bereikt met behulp van een neurofysiologisch systeem dat in de handel verkrijgbaar was (meerkanaals acquisitieprocessor, MAP-systeem; Plexon, Dallas, TX). Meerdere venster-discriminatie modules en high-speed analoog-naar-digitaal signaalverwerking in combinatie met computersoftware maakten isolatie van neuronale signalen mogelijk op basis van golfvormanalyse. Het neurofysiologische systeem omvatte een reeks digitale signaalprocessors (DSP's) voor continue spikeherkenning. De DSP's verschaften een continue parallelle digitale uitvoer van neuronale piekgebeurtenissen naar een computer. Een andere computergestuurde gedragsgebeurtenissen van het experiment (Med Associates) en verzonden digitale outputs die overeenkomen met elke gebeurtenis naar de MAP-box om samen met de neurale data tijdgestempeld te worden. Het neurofysiologische systeem heeft het vermogen om maximaal vier neuronen per microwire op te nemen met behulp van real-time discriminatie van neuronale actiepotentialen. In de huidige studie werden doorgaans één tot twee neuronen per microwire (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997). Criteria voor het identificeren van verschillende neuronen op een enkele draad zijn eerder in detail beschreven (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli et al., 2000). In het kort werd discriminatie van individuele golfvormen overeenkomend met een enkele cel tot stand gebracht met behulp van sjabloonanalyseprocedures, tijdspanningskasten of het "off-line sorter" -programma verschaft door het neurofysiologische softwaresysteem (MAP-systeem; Plexon). De sjabloonanalyseprocedure omvat het nemen van een "monster" van de golfvorm en het bouwen van een sjabloon van die extracellulaire golfvorm. Daaropvolgende actiepotentialen die deze golfvorm "matchen" werden opgenomen als dezelfde cel. Bij gebruik van tijdsvoltagedozen wordt een monster van de golfvorm genomen en vervolgens plaatst de onderzoeker er twee vakken op (meestal één op het opgaande lid en de andere op het dalende been van de extracellulaire golfvorm). Daaropvolgende gesamplede neuronen worden als geldig geaccepteerd als ze door beide vakken gaan. De parameters voor isolatie en discriminatie van activiteit met één eenheid werden bepaald en opgeslagen met behulp van de neurofysiologische software en zonodig vóór elke sessie aangepast (bijvoorbeeld om "nieuwe" neuronen die op een bepaalde microdirectionele elektrode verschenen te onderscheiden of om de inactieve elektrode te veranderen) . Het off-line sorteerprogramma maakt het mogelijk om spike golfvormen te sorteren die overeenkomen met de activiteit van individuele neuronen na voltooiing van het experiment. Dit geavanceerde programma gebruikt verschillende methoden om individuele golfvormen te isoleren, inclusief handmatige clusterselectie van golfvormen in driedimensionale ruimte met behulp van principale componentprojecties (Plexon).

Gegevensanalyse. Gedragsreacties werden gekenmerkt door cumulatieve responsrecords die de responspatronen van de hendelpers tijdens het water-cocaïne meervoudige schema laten zien. Tijdens initiële zelftoedieningssessies waarbij dieren niet regelmatig of frequent reageerden op het medicijn, werd de neurale activiteit gekarakteriseerd via stripcharts die het aantal individuele neuronen na verloop van tijd vertoonden. In andere gevallen werden rasterweergaven en peri-gebeurtenishistogrammen (PEH's) voltooid die de activiteit van elke cel tijdens een 20 sec-tijdinterval dat de water- of cocaïne versterkte hendelpers tussen haakjes zette, voltooide. Typen van patroonontladingen [preresponse (PR), versterkingsexcitatie (RFe), versterkingsremming (RFi), en PR + RF] zijn eerder in detail beschreven en werden gekarakteriseerd door differentiële gemiddelde afvuursnelheden binnen vier tijdperioden in elk PEH (Carelli en Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). De vier tijdvakperioden binnen elke PEH waren (1) basislijn, gedefinieerd als de tijdsperiode (-10 tot -7.5 sec) vóór de start van de versterkte reactie van de hendelpers, (2) reactie, gedefinieerd als de tijdsperiode (-2.5 naar 0 sec) onmiddellijk vóór en tijdens de uitvoering van de versterkte reactie, (3) versterking, gedefinieerd als de tijdsperiode (0-2.5 sec) onmiddellijk na de respons, en (4) herstel, gedefinieerd als de tijdsperiode (7.5-10 sec) na de versterkte reactie.

Criteria voor het classificeren van elk neuron in een van de vier soorten patroonontladingen zijn eerder gedetailleerd beschreven (Carelli et al., 2000). In het kort gezegd, een neuron werd geclassificeerd als type PR als het een ≥40% toename in afvuursnelheid toonde binnen een 1 sec-periode van maximale ontlading alleen gedurende het responsietijdvak, vergeleken met zijn respectieve basislijnactiviteit. Als een neuron een 40% toename in activiteit vertoonde die begon in de reactiefase en zonder onderbreking in de versterkingsfase werd verlengd, werd het ook geclassificeerd als een PR-neuron. Een neuron werd geclassificeerd als RFe als het een ≥40% toename van het aantal cellen liet zien binnen een 1 sec-periode van maximale ontlading alleen tijdens de versterkingsfase (dwz kortdurende RFe-cellen), of als het een 40% toename van het vuren vertoonde tijdens zowel de wapening- als de herstelfase (lange duur RFE-cellen), vergeleken met de respectievelijke basislijnactiviteit. Neuronen geclassificeerd als RFi hadden een ≥40% afname van de activeringssnelheid binnen een 1 sec-periode tijdens de respons- en verstijvingsperioden, vergeleken met hun respectievelijke basislijn-activeringssnelheid. Een neuron werd gecategoriseerd als PR + RF als het een ≥40% toename in activiteit vertoonde tijdens een 1 sec-periode binnen zowel de respons- als de versterkingstijdvak (maar niet de herstelfase), vergeleken met zijn respectievelijke basislijnsnelheid. Bovendien moesten neuronen die waren geclassificeerd als PR + RF een activiteitsvermindering vertonen tot basislijnniveaus tussen de twee piekontladingen. Niet-fasische (NP) neuronen vertoonden vergelijkbare brandsnelheden over de vier tijdperioden zonder de 40% veranderingen in activiteitskarakteristiek van de vier soorten patroonontladingen die hierboven zijn beschreven. Statistische bevestiging van de bovenstaande celtypeclassificatie werd uitgevoerd met behulp van een t test voor afhankelijke monsters die de gemiddelde piek (PR, RFe, PR + RF) of trog (RFi) -vuurtempo's voor alle neuronen van een bepaald type vergeleken met hun respectievelijke basislijnsnelheden.

Populatiehistogrammen van genormaliseerd celverbranding werden gegenereerd voor alle fasisch actieve neuronen tijdens het 20 sec-tijdsinterval, dat de water- of cocaïne-versterkte respons ondersteunde met behulp van eerder beschreven procedures (Carelli et al., 2000). In het kort werden neuronale schietpatronen van alle PR-, RFe-, RFi- en PR + RF-cellen die tijdens het meervoudige schema voor water- en cocaïne-wapening werden opgenomen, gepresenteerd als samengestelde PEH's die over alle cellen van een specifiek type waren opgeteld en genormaliseerd ten opzichte van de totale gemiddelde schietfrequentie van elk neuron. Normalisatie van celverbranding toegestaan ​​voor een onderzoek van veranderingen in de activiteit van populaties van cellen, ongeacht verschillen in totale snelheden van schieten tussen individuele neuronen (Carelli en Deadwyler, 1994).

Histologie. Na de voltooiing van het laatste experiment werden dieren geanesthetiseerd met natriumpentobarbital (50 mg / kg) en een 10 μA-stroom doorgegeven voor 6 sec door alle opname-elektroden. De rat werd geperfundeerd met 4% paraformaldehyde en de hersenen werden verwijderd, geblokkeerd en in coupes verdeeld (50 μm) door de gehele rostrale caudale omvang van de Acb. Secties werden gekleurd voor thionine en tegengekleurd met Pruisisch blauw om een ​​blue-dot reactieproduct te onthullen dat overeenkomt met de locatie van de gemarkeerde elektrodepunt (Groen, 1958; Carelli en Deadwyler, 1994). De procedure die werd gebruikt voor het reconstrueren van elektrodeplaatsingen was als volgt. Seriële secties werden onderzocht onder een lichtmicroscoop en de locaties van gemarkeerde elektrodetips werden uitgezet voor alle proefpersonen op coronale secties uit de stereotaxische atlas van Paxinos en Watson (1997). De positie binnen de verschillende gebieden van de Acb (kern, schil en rostrale pool) en grenzen tussen deze gebieden werden bepaald door onderzoek van markeringen van gemarkeerde elektrodepunten in relatie tot (1) de randen van de vlek ter hoogte van de rostrale pool en caudale Acb-regio's, (2) precieze "oriëntatiepunten" in de hersenen (bijvoorbeeld de voorste commissuur) en (3) de anatomische opstelling van de Acb zoals afgebeeld in de stereotaxische atlas van Paxinos en Watson (1997).

Resultaten

Gedrag

Dieren werden initieel getraind om een ​​hendel in te drukken voor waterversterking en vervolgens werd het vuren van acb-cellen geregistreerd tijdens de acquisitie van cocaïne zelftoediening binnen een water-cocaïne multiple schema. Het gedrag op het meervoudige schema was dus verdeeld in drie componenten (aanvankelijk, betrouwbaar en stabiel) op basis van gedragsresponspatronen tijdens de zelfbeheerfase van elke sessie. Merk op dat in goed getrainde dieren (Fig 1, onderaan), wordt het gedrag bij zelftoediening gekenmerkt door een "burst" van reageren aan het begin van de sessie, gevolgd door het regelmatig reageren met gemiddelde interinfusie-intervallen (INT's) van ~5 min. Een voorbeeld van gedragsresponspatronen over de drie componenten wordt getoond voor één representatief dier in Figuur 1.

 

Figuur 1.   

Cumulatieve records die het gedragsresponsiepatroon (hendelpers) voor een enkel dier tonen tijdens acquisitie van zelftoediening in een water-cocaïne multiple schema. Tijdens de eerste sessie van cocaïnerichting (initieel) voltooide het dier 28-responsen voor water met een gemiddelde INT van 22.19 sec. Tijdens de zelf-toedieningsfase werd driemaal water op de cocaïnehendel geplaatst (aangegeven door open pijlkoppen) en het dier werd verschillende keren geprimed (aangegeven door gesloten pijlpunten). Tijdens de eerste sessie van betrouwbaar reageren bleef hendel op water drukken stabiel (16 drukt, INT, 22.08), en reageren op intraveneuze cocaïne was aanwezig, maar is grillig. Tijdens de stabiele component (dag 7) was gedragsrespons stabiel voor zowel water (21-responsen, gemiddelde INT, 42.85 sec) en cocaïne (22-responsen, gemiddelde INT, 6.13 min).

De eerste component (initiaal) omvatte de eerste sessie met meerdere planningen. Over alle dieren heen was gedragsrespons voor waterwapening stabiel (gemiddelde responsen, 22.25 ± 1.3; gemiddelde INT, 32.75 ± 5.77 sec). Tijdens de initiële zelftoedieningsfase trad gedragsreactie op intraveneuze cocaïne echter niet op of was deze onregelmatig. Doorgaans moest de onderzoeker de dieren primen met meerdere infusies van cocaïne. Priming was niet beperkt tot het begin van de sessie, maar werd tijdens de sessie vaak gegeven. In sommige gevallen werd op verschillende proeven een druppel water op de cocaïnehendel geplaatst om beweging naar die hendel te initiëren.

De volgende 2-6 d van training op het meervoudige schema werden geclassificeerd als de betrouwbare component, als gevolg van minder grillig (maar nog niet stabiel) zelftoedieningsgedrag. Tijdens de eerste betrouwbare sessie bij alle dieren bleef de respons op waterversterking stabiel (gemiddelde responsen, 22.38 ± 1.12; gemiddelde INT, 24.92 ± 1.40 sec). Tijdens de zelf-toedieningsfase moest de onderzoeker het dier nog steeds primen met niet meer dan drie infusies van cocaïne om te beginnen met het reageren op het medicijn (water werd nooit op de cocaïnehendel geplaatst). In sommige gevallen waren voorbereidende infusies niet nodig, maar het gedrag was nog steeds grillig. In tegenstelling tot de eerste dag van blootstelling aan cocaïne, reageerden alle dieren op het medicijn in deze fase van de training. In alle dieren was het gemiddelde aantal responsen voor cocaïne 20.50 ± 1.81, met een gemiddelde INT van 4.04 ± 1.07 min.

Na 6-9 van de training vertoonden de dieren stabiel reageren tijdens beide fasen van het meervoudige schema. In het bijzonder werd waterversterkte respons gekenmerkt door 21.38 ± 1.21-responsen, met een gemiddelde INT van 30.75 ± 3.57 sec. Stabiel reageren op intraveneuze cocaïne bestond uit de volgende vereisten. Ten eerste waren geneesmiddelenpriemgetallen niet nodig om te reageren. Ten tweede vertoonden dieren typisch een burst van reagerende aan het begin van de zelf-toedieningsfase ("load-up" gedrag) gevolgd door regelmatig gespreid reageren. Over alle dieren (n = 8), was het gemiddelde aantal belastingsantwoorden 2.75 ± 0.49, met een gemiddelde INT van 0.76 ± 0.15 min. Na belasting vertoonden de dieren regelmatig gespatieerd reageren met een gemiddeld aantal responsen van 18.87 ± 1.29 en een gemiddelde INT van 6.42 ± 0.17 min.

Nucleus accumbens cellen schieten tijdens de eerste (eerste) sessie van het water-cocaïne multiple schema

Een totaal van 97-neuronen werd geregistreerd (acht ratten) tijdens de eerste sessie met meerdere schema's (dwz dag 1 van cocaïnerichting). Van de 97-cellen vertoonden 24-neuronen (25%) een van de drie soorten patroonontladingen ten opzichte van de met water versterkte respons zoals eerder beschreven (Carelli et al., 2000). In het kort, een subset van neuronen vertoonde binnen enkele seconden een toename van de brandsnelheid, voorafgaand aan de versterkte respons, en werd geclassificeerd als PR-cellen (n = 5 cellen; 21%). Andere neuronen vertoonden verhoogd vuur direct na de reactie, RFe (n = 15 cellen; 62%), of een remming van het vuren van cellen vlak voor of na het antwoord, RFi (n = 4 cellen; 17%). Voorbeelden van de drie soorten neuronale schietpatronen worden getoond in Figuur 2.

 

Figuur 2.   

PEH's die drie soorten neuronale patronen laten zien, waargenomen binnen enkele seconden na de respons van de hendelpers (FR1) voor waterversterking. Bovenkant, Voorbeeld van een Acb-neuron met verhoogde brandsnelheden binnen seconden voorafgaand aan de versterkte respons (PR). Midden, Een ander neuron dat een verhoogd aantal vuren vertoont onmiddellijk na het voltooien van de reactie (RFe). Onderaan, Een derde Acb-cel die een duidelijke remming vertoont in de achtergrondvervalsnelheid binnen seconden voor en na het antwoord (RFi). R, versterkte antwoorden. Elke PEH bevat hier 250-bins en in de volgende afbeeldingen.

Zoals hierboven opgemerkt, was de zelftoediening door cocaïne zeer grillig op dag 1 van het meervoudige schema en omvatten vaak geneesmiddelpriemden om te reageren. Desondanks begonnen dieren in verschillende gevallen druk uit te oefenen voor intraveneuze cocaïne op de eerste dag van de training. Opmerkelijk is dat voor die dieren Acb-patroonontladingen met betrekking tot hefboomdrukken voor cocaïne "opkwamen" binnen deze eerste sessie van blootstelling aan cocaïne. Een voorbeeld van een dergelijk neuron wordt getoond in Figuur 3. De sessie begon met een waterversterkingsfase (23-proeven) gedurende welke de Acb-cel geen verandering in schietsnelheid vertoonde ten opzichte van de met water versterkte reactie (dat wil zeggen, geclassificeerd als NP; gegevens niet getoond). De activiteit van dezelfde Acb-cel tijdens de zelftoedieningsfase wordt getoond in de stripdiagrammen in Figuur 3. Het gedragsresponspatroon tijdens de zelf-toedieningsfase wordt getoond in het cumulatieve record (elke opwaartse afbuiging geeft een met cocaïne versterkte respons aan). Aan het begin van de SA-fase, rat-hendel-acht keer in relatief snel achter elkaar ingedrukt (hendelpersen: Start van SA). Gedurende deze periode bleef de Acb-cel niet-fasisch schieten vertonen (Fig 3; stripstrip linksboven) (vier van de acht antwoorden worden aangegeven met pijlen). Daarna vertoonde het dier een pauze bij het reageren en kreeg het in totaal een totaal van vijf experimentator-geleverde cocaïne-aanzuigende infusies binnen de volgende 30 min-periode. Zoals verwacht vertoonde de cel niet-fasegebrek ten opzichte van de priminginfusies (bovenste middelste PEH, twee van de vijf prime-lenzen worden getoond). Kort daarna werd het dier met een hendel ingedrukt zonder priemgetallen en voltooide 27 extra met cocaïne versterkte responsen. Aan het einde van de eerste sessie van zelftoedieningstraining begon het dier betrouwbaar hefboom-drukgedrag te vertonen en er ontstond een RFe patroonontlading. In het bijzonder was RFe-vuren aanwezig tijdens de laatste zes proeven van de 2 uur zelf-toedieningsfase. Deze bevinding wordt geïllustreerd voor de laatste vier proeven van de sessie in de strip rechtsonder in Figuur 3.

 

Figuur 3.   

Opkomst van cocaïne-selectieve Acb-patroonontlading tijdens de initiële blootstelling aan cocaïne in het water-cocaïne meervoudige schema. Cumulatieve registratie toont gedragsresponspatronen tijdens de cocaïne zelf-toedieningscomponent op dag 1 van het meervoudige schema. Merk op dat het dier snel reageerde op intraveneuze cocaïne aan het begin van de fase, gevolgd door verschillende priming-infusies. Daarna werd gedragsrespons voor cocaïne waargenomen, hoewel enigszins grillig. Stripcharts tonen het stoken van acb-cellen in verhouding tot het indrukken van de hendellager bij het begin van de zelftoedieningscomponent (linksboven, aangegeven met pijlen) tijdens het primen van infusies van cocaïne (midden bovenaan, aangegeven door pijlen) en ten opzichte van de laatste vier hendelpersen antwoorden in de sessie (rechtsonder, aangegeven met pijlen). Let op het begin van RFe-patroonactiviteit tijdens het einde van de sessie. Hetzelfde neuron vertoonde NP-vuren ten opzichte van met water versterkt reageren (gegevens niet getoond).

Een ander voorbeeld van versterkingsselectief celverbranding op dag 1 van het meervoudige schema wordt getoond in Figuur 4. In dit geval heeft de met dierenhendel ingedrukt 28-maal voor waterversterking (gemiddeld INT, 21.19 ± 0.28 sec). Zoals getoond in de top PEH-rasters in Figuur 4vertoonde de Acb-cel RFe-activiteit ten opzichte van met water versterkte hefboompersen. Bij het begin van de zelftoedieningsfase begon het dier onmiddellijk te reageren op de cocaïnehendel. Hetzelfde neuron bleef tijdens de eerste drie onderzoeken van de zelf-toedieningsfase RFe-vuren vertonen en vervolgens verschoven naar niet-fasische activiteit (aangegeven door de pijl in het raster). Na in totaal acht persen stopte het dier met het indrukken van de hendel en werd vervolgens nog vijfmaal geprimed met intraveneuze cocaïne gepaard met de toon-huislichtstimulus. Merk op dat de Acb-cel niet werd geactiveerd door de cocaïneprimes (zie gedeelte van raster-gemarkeerde prime-lenzen). Daarna voltooide het dier nog eens zeven responsen zonder extra priminginfusies. Hoewel gedragsrespons voor cocaïne aanwezig was aan het einde van de sessie, bleef de cel niet-fasische activiteit vertonen.

 

Figuur 4.   

Een voorbeeld van water-selectieve celverbranding tijdens sessie 1 van het meervoudige schema. Links laten PEH's zien dat de Acb-cel RFe-activiteit vertoonde in verhouding tot de met water versterkte reactie (boven). Dezelfde Acb-cel vertoonde NP-activiteit in verhouding tot de met cocaïne versterkte respons (onder). Rechts, Raster display toont de activiteit van hetzelfde neuron getoond in de PEH's in alle proeven van de sessie. De cel vertoonde RFe-activiteit tijdens de waterversterkingsfase en binnen de eerste drie onderzoeken van het reageren op cocaïne. Dit werd gevolgd door een verschuiving naar niet-fasische activiteit die voortging tijdens priminginfusies (aangegeven door primes in raster) en gedurende de rest van de zelf-toedieningsfase.

Om de activiteit van Acb-neuronen tijdens de dag 1 van cocaïneblootstelling samen te vatten, werd het afvuren van cellen geanalyseerd ten opzichte van versterkt reageren op water versus die onderzoeken waarbij elk dier op zichzelf reageerde (geen prime-lenzen gegeven) voor intraveneuze cocaïne. Omdat dieren niet goed waren opgeleid, was het aantal met cocaïne versterkte responsen relatief klein (gemiddeld, 12.25 ± 3.92-responsen). Desondanks ontstond er een duidelijk patroon van activiteit uit deze analyse. Van de 97-cellen die werden opgenomen tijdens de eerste sessie met meerdere planningen, vertoonden 42-neuronen patroonontladingen ten opzichte van met water of cocaïne versterkte respons. Van de 42-cellen vertoonden slechts drie neuronen (7%) vergelijkbare soorten neuronale ontladingen ten opzichte van versterkt reageren op water en cocaïne. De overige 39-neuronen (93%) vertoonden een van de drie soorten patroonontladingen (PR, RFe, RFi) ten opzichte van de met water versterkte respons (n = 24-cellen) of met cocaïne versterkte respons (n = 14) maar niet beide. Het resterende neuron vertoonde patroonontladingen onder beide versterkingsomstandigheden, maar van verschillende typen.

De samengestelde PEH's in Figuur 5 een samenvatting laten zien van genormaliseerd schieten voor cocaïne-selectieve neuronen over beide versterkende condities. Merk op dat deze populatie van Acb-neuronen niet-fasische activiteit vertoonde in vergelijking met hefboompers die reageerde op waterversterking (linker PEH's). Hoewel de patroonontladingen niet erg robuust waren, vertoonden dezelfde Acb-neuronen een van de drie soorten patroonontladingen (PR, RFe, RFi) ten opzichte van de hendelpersrespons voor cocaïne (linker PEH's). Omdat cocaïneprimes vaak op dag 1 van zelftoedieningstraining werden gegeven (fig. 1, 3), de activiteit van deze zelfde neuronen werd ook onderzocht ten opzichte van die priemgetallen (respons-onafhankelijke cocaïne-infusies gecombineerd met de toon-huislichtstimulus). Er werden geen significante verschillen waargenomen in gemiddelde brandsnelheden 5 sec voor versus 5 sec onmiddellijk na cocaïnepriem voor PR (gemiddelde snelheid voor, 4.45 ± 2.18; gemiddelde snelheid na, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (gemiddelde snelheid vóór, 2.55 ± 0.68; gemiddelde snelheid na, 1.56 ± 0.60; p > 0.05) of RFi-cellen (gemiddelde snelheid vóór, 1.75 ± 0.45; gemiddelde snelheid na, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

Figuur 5.   

Samengestelde PEH's met genormaliseerd afvuren van alle neuronen die patroonontladingen vertonen die alleen betrekking hebben op de met cocaïne versterkte respons tijdens de eerste dag van het meervoudige schema. Links, PEH's laten zien dat populaties van neuronen NP-activiteit vertoonden ten opzichte van de versterkte reactie op water. Rechts, dezelfde cellen vertoonden een van de drie goed gedefinieerde typen patroonontladingen (PR, RFe, RFi) ten opzichte van de met cocaïne versterkte respons.

Zoals hierboven opgemerkt, vertoonde een tweede populatie van Acb-neuronen het tegenovergestelde patroon van activiteit tijdens het meervoudige schema voor water en cocaïne. De samengestelde PEH's in Figuur 6 vatten de activiteit samen van alle neuronen die patroonontladingen vertonen die specifiek zijn voor met water versterkt reageren. Anders dan cocaïne-neuronen getoond in Figuur 5, Acb-neuronen geïllustreerd in Figuur 6 vertoonde veel meer robuuste ontladingspatronen ten opzichte van het doelgerichte gedrag voor water, waarschijnlijk als gevolg van de uitgebreide training voor water in tegenstelling tot cocaïne. Belangrijk is dat deze populatie van neuronen een fasisch afvuren vertoonde ten opzichte van de versterkte respons op water maar niet-fasische activiteit in vergelijking met proeven waarbij de dieren reageerden op cocaïne.

 

Figuur 6.   

Samengestelde PEH's van genormaliseerd afvuren van alle neuronen die patroonontladingen vertonen in verhouding tot alleen de met water versterkte reactie tijdens de eerste dag van het meervoudige schema. Links, PEH's laten zien dat populaties van neuronen drie soorten patroonontladingen (PR, RFe, RFi) vertoonden ten opzichte van de versterkte reactie op water. Rechts, dezelfde cellen vertoonden NP-activiteit in verhouding tot met cocaïne versterkt reageren.

Nucleus accumbens cellen schieten tijdens betrouwbare zelftoediening die reageert tijdens het water-cocaïne multiple schema

Acb-celverbranding werd ook onderzocht tijdens de eerste sessie waarin elk dier betrouwbaar (hoewel nog enigszins onregelmatig) zelf-toedieningsgedrag vertoonde tijdens het meervoudige schema. Van de 89-cellen vertoonden 42-neuronen patroonontladingen ten opzichte van de water- of cocaïne-versterkte respons. Van de 42-responsieve neuronen vertoonden echter slechts vijf neuronen (12%) vergelijkbare soorten neuronale ontladingen ten opzichte van versterkt reageren voor water en cocaïne. De overige 37-neuronen vertoonden een van de drie soorten patroonontladingen (PR, RFe, RFi) ten opzichte van de met water versterkte respons (n = 24 cellen) of een van de vier soorten patroonontladingen (PR, RFe, RFi, PR + RF) tijdens de cocaïne zelf toedieningscomponent van het meervoudige schema (n = 11) maar niet beide. De twee overgebleven neuronen vertoonden ontladingspatronen met patronen onder beide versterkingsomstandigheden, maar van verschillende typen.

Van de 42-responsieve neuronen vertoonden 24-cellen (57%) een van de drie soorten patroonontladingen ten opzichte van met water versterkte reacties (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFI n = 11). Een voorbeeld van een waterselectief neuron wordt links in getoond Figuur 7. Hoewel reageren op gedrag nog steeds enigszins grillig was voor cocaïne, codeerde een tweede, iets kleinere populatie van neuronen selectief informatie over met cocaïne versterkte reacties tijdens het meervoudige schema. In dit geval vertoonden acht cellen één van de drie soorten patroonontladingen die hierboven zijn beschreven met betrekking tot de versterkte reactie voor cocaïne (PR, n = 2 cellen; RFe, n = 3 cellen; RFI n = 3 cellen). Daarnaast is eerder een vierde type neuronafvuurpatroon beschreven dat uniek is voor cocaïnewapening, PR + RF (Carelli en Deadwyler, 1994), werd waargenomen tijdens de eerste dag van betrouwbaar reageren op cocaïne (n = 3 cellen). PR + RF-neuronen worden gekenmerkt door twee verschillende pieken in het afvuren van cellen, één onmiddellijk voorafgaand aan de versterkte reactie en eindigend bij het voltooien van de respons (zoals PR-cellen) en een tweede piek onmiddellijk na de respons (zoals RFe-cellen) met een remmende periode tussen de twee pieken (zoals RFi-cellen). Een voorbeeld van een dergelijk neuron wordt rechts getoond in Figuur 7.

 

Figuur 7.   

PEH's die water-selectieve (links) en cocaïne-selectieve (rechter) neuronen vertonen tijdens betrouwbaar reageren op het water-cocaïne multiple schema. Links geven PEH's een enkele Acb-neuron (cel 1) weer die een toename in schietsnelheid vertoont onmiddellijk na de versterkte reactie op water (RFe; top) en niet-fasegebrek ten opzichte van de versterkte reactie voor cocaïne (onder). Rechts, een ander Acb-neuron (cel 2) opgenomen in een tweede dier vertoonde niet-fasegebrek tijdens de waterversterkingsfase en een verschuiving naar PR + RF-activiteit tijdens zelftoediening.

Nucleus accumbens-celvuren tijdens stabiele zelftoediening die reageert tijdens het water-cocaïne-meervoudig schema

Acb-celverbranding werd ook onderzocht tijdens de eerste sessie waarin elk dier stabiel zelftoedieningsgedrag vertoonde tijdens het meervoudige schema (7-9 d van training). Van de 102-cellen die werden opgenomen tijdens de eerste stabiele sessie vertoonden 46-cellen patroonontladingen ten opzichte van de met water of cocaïne versterkte reactie. In overeenstemming met eerdere bevindingen (Carelli et al., 2000), van de 46-responsieve neuronen, vertoonden slechts vier neuronen (9%) vergelijkbare soorten neuronale ontladingen ten opzichte van versterkt reageren op water en cocaïne. De overige 42-neuronen vertoonden een van de drie soorten patroonontladingen (PR, RFe, RFi) ten opzichte van de met water versterkte respons (n = 22 cellen) of een van de vier soorten patroonontladingen (PR, RFe, RFi, PR + RF) tijdens de cocaïne zelf toedieningscomponent van het meervoudige schema (n = 20 cellen) maar niet beide. Gemiddelde schietcijfers voor water-selectieve en cocaïne-selectieve neuronen worden getoond in tabellen 1 en 2, Respectievelijk.

 

Bekijk deze tafel:   

Tafel 1.   

Gemiddelde (SEM) van Acb-neuronen die het vuren van fasische cellen vertonen in verhouding tot de water-maar niet met cocaïne versterkte respons tijdens stabiel zelftoedieningsgedrag in het meervoudige schema

 

Bekijk deze tafel:   

Tafel 2.   

Gemiddelde (SEM) van Acb-neuronen die het vuren van fasische cellen vertonen in verhouding tot de cocaïne, maar niet met water versterkte respons tijdens stabiel zelftoedieningsgedrag in het meervoudige schema

Samenvatting van water-selectieve versus cocaïne-selectieve celverbranding over drie componenten (initieel, betrouwbaar, stabiel) van water-cocaïne meervoudig schema

Figuur 8 toont een samenvatting van de verdeling van versterkende-selectieve neuronen tijdens de drie componenten van zelftoedieningstraining gedurende het water-cocaïne meervoudige schema. Het percentage fasisch actieve neuronen dat water-selectief bleek (Fig 8, water), selectief voor cocaïne (Fig 8cocaïne) of soortgelijke schietpatronen in beide versterkende omstandigheden (Fig 8, beide) worden uitgezet als een functie van trainingscomponent (aanvankelijk, betrouwbaar of stabiel). Merk op dat tijdens de eerste dag van blootstelling aan cocaïne (initieel) de meerderheid van de phasisch actieve neuronen (57%) gerelateerd was aan een versterkte reactie op water, terwijl een kleiner percentage van de neuronen (33%) tijdens de zelftoediening alleen fasisch vuurde fase. Het belangrijkste was dat slechts een klein percentage van de neuronen (7%) vergelijkbare, overlappende neuronale schietpatronen vertoonde over de twee versterkingscondities. Tijdens de tweede component van de zelftoedieningstraining (betrouwbaar), was het percentage neuronen dat patronen vertoont die specifiek zijn voor met water versterkt reageren vergelijkbaar met dat op dag 1 van het meervoudige schema (56%) en het percentage van cocaïne-selectieve neuronen bleef relatief laag (26%). Opnieuw bleef het percentage neuronen dat vergelijkbare, overlappende neuronale schietpatronen vertoont over de twee versterkingsomstandigheden laag (12%). Tot slot, consistent met onze eerdere bevindingen, was het percentage water (48%) versus cocaïne-selectieve (43%) neuronen ongeveer gelijk tijdens stabiel reageren op het meervoudige schema, en bleef het percentage neuronen dat overlappende neuronale schietpatronen vertoonde laag (9 %). Samengevat tonen deze bevindingen aan dat neuronen die patroonontladingen vertonen ten opzichte van met water versterkte reagerende niet converteren naar een van de fasische afvuurpatronen waargenomen tijdens cocaïne zelf-toediening maar in plaats daarvan een afzonderlijke populatie van Acb-neuronen vertegenwoordigen.

 

Figuur 8.   

Distributie van water-selectieve versus cocaïne-selectieve neuronen tijdens acquisitie van zelf-toediening tijdens het water-cocaïne multiple schema. Percentage van fasische cellen wordt uitgezet als een functie van celtypeclassificatie over de drie componenten (initieel, betrouwbaar, stabiel) van zelftoedieningstraining gedurende het meervoudige schema. Wat, neuronen die een van de drie soorten patroonontladingen vertoonden die alleen betrekking hadden op met water versterkt reageren; Coc, neuronen die een van de vier soorten patroonontladingen vertoonden die alleen betrekking hadden op met cocaïne versterkte respons; Beide neuronen vertonen vergelijkbare, overlappende neuronale schietpatronen in de twee versterkende omstandigheden (water en cocaïne).

histologie

Histologische reconstructie van elektrodeposities openbaarde dat de neuronen die tijdens de testsessies werden geregistreerd zich in de rostrale pool-, kern- en schil-subregio's van de Acb bevonden, zoals gedefinieerd door Zahm en Brog (1992). Elektrode-plaatsingen overspanden een rostraal-caudale afstand van 2 mm, gaande van 2.7 tot 0.7 mm rostraal tot bregma en van 0.5 tot 2.5 mm lateraal tot middellijn. Gevallen waarin draden niet in de Acb waren gepositioneerd, werden uitgesloten van de gegevensanalyse.

Discussie

We hebben eerder gemeld dat verschillende populaties van Acb-neuronen selectief informatie coderen over doelgericht gedrag voor cocaïne versus natuurlijke (voedsel en water) versterking (Carelli et al., 2000), consistent met de gerapporteerde resultaten voor primaten (Bowman et al., 1996). Die resultaten werden echter verkregen bij dieren die goed waren getraind om cocaïne zelf toe te dienen (dwz na 1-3 weken training). Een aantal studies geven aan dat herhaalde toediening van psychomotorische stimulantia leidt tot cellulaire neuroadaptaties in de Acb (Henry en White, 1991; White en Kalivas, 1998; White et al., 1998; Robinson en Kolb, 1999; Xi et al., 2002) en elders (Ungless et al., 2001; Fagergren et al., 2003; Saal et al., 2003). Om te testen of chronische cocaïne-ervaring ten grondslag kan liggen aan versterkerselectieve activiteit waargenomen in eerdere rapporten, werden de Acb-neuronen hier genoteerd tijdens een water-cocaïne-meervoudig schema vanaf de eerste sessie met cocaïneblootstelling eerder dan na uitgebreide zelftoedieningstraining. We veronderstelden dat als versterkend-selectieve celverbranding afhankelijk is van herhaalde blootstelling aan cocaïne, de meerderheid van de Acb-cellen overeenkomstige, overlappende neuronale schietpatronen zouden moeten vertonen over water versus cocaïne-versterkingsomstandigheden tijdens initiële blootstelling aan het medicijn. De huidige bevindingen onthulden echter dat Acb-neuronen versterkerselectieve activiteit reeds in Session 1 van het meervoudige schema vertoonden. Deze bevindingen ondersteunen de opvatting dat afzonderlijke neurale circuits in de Acb op verschillende manieren informatie coderen over cocaïne versus natuurlijke beloning, en dat deze functionele organisatie geen direct gevolg is van chronische blootstelling aan geneesmiddelen.

Verschillende populaties van Acb-neuronen coderen selectief informatie over cocaïne versus water tijdens de eerste blootstelling aan cocaïne

In de huidige studie werd acb-celverbranding geregistreerd tijdens de acquisitie van cocaïne zelftoediening binnen een water-cocaïne multiple schema. Tijdens de training was zelftoedieningsgedrag aanvankelijk grillig maar gestabiliseerd met herhaalde zelftoedieningservaring. Desalniettemin werden verschillende populaties van Acb-neuronen zo vroeg als dag 1 van zelfsturende training geregistreerd die differentieel gecodeerde informatie bevatten over doelgericht gedrag voor cocaïne versus waterversterking. Opmerkelijk genoeg ontstonden patroonlozingen aan het einde van de zelf-toedieningsfase van cocaïne (Fig 3) of verdwenen (voor water-selectieve neuronen) tijdens zelftoediening (Fig 4). Deze bevindingen komen overeen met de opvatting dat er aparte neurale circuits in de Acb bestaan ​​die selectief coderen voor informatie over cocaïne versus natuurlijke beloningen die niet afhankelijk zijn van chronische (meer dan een of meer weken) ervaring met medicijnen.

Een ander belangrijk aspect van de huidige bevindingen is de verdeling van water-selectieve versus cocaïne-selectieve neuronen in trainingssessies. Zoals geïllustreerd in Figuur 8, de meerderheid van de phasically actieve neuronen tijdens de eerste sessie gecodeerde informatie over doelgericht gedrag voor water, waarschijnlijk omdat dieren in eerste instantie waren getraind om te reageren op waterbeloning vóór implementatie van het meervoudige schema. Het percentage water-selectieve versus cocaïne-selectieve neuronen werd echter ongeveer gelijk aan het vaststellen van stabiel zelftoedieningsgedrag. Belangrijk is dat in alle componenten van de training er relatief weinig neuronen waren die vergelijkbare, overlappende neuronale schietpatronen vertoonden over de twee versterkende condities. Gezamenlijk illustreren deze bevindingen de dynamische aard van het acb-celvuren bij dieren die zich gedragen, in die zin dat binnen slechts één sessie patronen met specifieke vormen van cocaïneversterking ontstonden en dat met extra training meer neuronen in het acb werden gerekruteerd om selectief cocaïne-gerelateerde informatie te coderen .

We hebben eerder gemeld dat een vierde type neuronafvuurpatroon, cocaïne-specifiek of PR + RF, alleen wordt waargenomen tijdens zelftoediening door cocaïne en geen waterversterkingssessies (Carelli en Deadwyler, 1994; Carelli, 2002a). Interessant is dat PR + RF-neuronen niet werden waargenomen tijdens de initiële blootstelling aan het medicijn, maar na enkele dagen training ontstonden. Onlangs is gemeld dat cellulaire neuroadaptaties in het beloningscircuit van de hersenen het gevolg zijn van herhaalde toediening van cocaïne (Henry en White, 1991; White et al., 1995; White en Kalivas, 1998; Xi et al., 2002). PR + RF-neuronen kunnen dus een activering weerspiegelen van een afzonderlijke subset van Acb-neuronen die alleen optreedt bij herhaalde blootstelling aan cocaïne. Desalniettemin is het belangrijk op te merken dat PR + RF-neuronen net als andere celtypen niet-fasische activiteit vertonen in vergelijking met met water versterkte reacties en daarom geen weerspiegeling zijn van een subset van neuronen die coderen voor doelgericht gedrag voor water.

De huidige bevindingen komen ook overeen met eerdere rapporten die aantonen dat specifieke populaties van Acb-neuronen worden geactiveerd door stimuli die samenhangen met de levering van cocaïne (Carelli, 2000, 2002) en de beschikbaarheid van cocaïne (Ghitza et al., 2003). We hebben bijvoorbeeld aangetoond dat responsonafhankelijke presentaties van audiovisuele stimuli die eerder gepaard gingen met het afleveren van cocaïne tijdens zelftoedieningssessies verschillende populaties van Acb-neuronen activeert. In het bijzonder worden neuronen die binnen seconden ontladen na het voltooien van de respons voor intraveneuze cocaïne (RFe, RFi en PR + RF) in deze context geactiveerd. In de huidige studie laten we zien dat Acb-neuronen niet worden geactiveerd door infusies van cocaïne gepaard met deze zelfde stimulus te primen wanneer ze worden gepresenteerd tijdens initiële trainingssessies (sessie 1). Deze bevinding komt overeen met de opvatting dat de activering van Acb-neuronen door cocaïne-geassocieerde stimuli gedocumenteerd in eerdere studies (Carelli, 2000) vertegenwoordigt een aangeleerde associatie tussen de stimuli en de toediening van cocaïne aan goed getrainde dieren.

Implicaties voor de functionele organisatie van de nucleus accumbens

De selectieve activering van Acb-neuronen tijdens doelgericht gedrag voor natuurlijke versus cocaïne versterking biedt belangrijk inzicht in de functionele organisatie van deze structuur. Anatomische studies tonen aan dat de Acb convergente synaptische inputs ontvangt van een verscheidenheid aan corticale en subcorticale structuren, waaronder delen van de prefrontale cortex, subiculum van de hippocampus, basolaterale amygdala en het ventrale tegmentale gebied (Groenewegen et al., 1987,1991; Zahm en Brog, 1992; Brog et al., 1993; Heimer et al., 1995, 1997; Wright et al., 1996). Er is voorgesteld dat het striatum deel uitmaakt van een groter systeem van functioneel gescheiden circuits die de basale ganglia en cortex met elkaar verbinden, en dat de verwerking van informatie binnen en tussen deze circuits primair parallel van aard is (Alexander et al., 1986; Alexander en Crutcher, 1990; Groenewegen et al., 1996). Bovendien wijzen talrijke studies erop dat de Acb één component is van een groter circuit dat subwooferversterkingsgerelateerde verwerking afwacht, inclusief het initiëren van doelgericht gedrag (Wise, 1998; Pennartz et al., 1994; Carelli, 2002b). De huidige bevindingen breiden die inzichten uit door aan te tonen dat er binnen dit grotere systeem een ​​afzonderlijke "microschakeling" bestaat (tenminste op het niveau van de Acb) waarin discrete populaties van Acb-neuronen selectief doelgericht gedrag voor natuurlijke (voedsel en water) coderen versus cocaïne beloning. Deze selectieve activatie is waarschijnlijk een gevolg van afferente activering (van corticale en subcorticale structuren) van discrete subsets van Acb-neuronen. Bovendien laat de huidige studie zien dat dit systeem een ​​aangeboren functioneel kenmerk van de Acb lijkt te zijn en geen direct gevolg is van chronische blootstelling aan cocaïne.

De huidige bevindingen komen overeen met een theoretische kijk op de functionele organisatie van de Acb zoals voorgesteld door Pennartz et al. (1994). Deze auteurs stelden voor dat de Acb bestaat uit een verzameling neuronale "ensembles" of groepen cellen met verschillende functionele eigenschappen. De activering van specifieke neuronale ensembles is aanpasbaar en hangt af van beloningsgerelateerde leerprocessen. Hier en in eerdere studies voltooiden dieren dezelfde gedragsreactie (hendelpers) voor medicamenten of natuurlijke beloning, maar subsets van Acb-neuronen reageerden alleen onder specifieke versterkende omstandigheden. Verder laten de huidige bevindingen zien dat de activering van specifieke populaties van neuronen snel plaatsvindt en wordt waargenomen binnen de eerste zelf-toedieningssessie. Deze bevindingen illustreren de dynamische aard van het acb-celvuren in gedragen dieren en het vermogen van enkele Acb-neuronen om hun activiteit gerelateerd aan versterkerspecifieke aandoeningen te reorganiseren na de eerste ervaring met een beloning.

Conclusie

Elektrofysiologische studies van gedragende dieren ondersteunen de cruciale rol van de Acb in wapeningsgerelateerde verwerking door aan te tonen dat de Acb-neuronen coderen voor de belangrijke kenmerken van doelgericht gedrag voor zowel natuurlijke als medicijnbeloning (Carelli en Deadwyler, 1994; Chang et al., 1994, 1998; Volkeren en Westen, 1996; Peoples et al., 1998; Carelli, 2000; Schultz, 2000). We hebben eerder aangetoond dat discrete subsets van neuronen in de Acb selectief coderen voor informatie over cocaïne versus natuurlijke (voedsel en water) beloningen. Hier breiden we die bevindingen uit door te laten zien dat deze selectieve codering van versterkerspecifieke informatie niet het directe gevolg is van blootstelling aan chronische drugs, maar al in de eerste zelfbeheersingssessie optreedt. De onderliggende factoren en het beheersen van deze activiteit moeten echter nog worden bepaald. Het is bijvoorbeeld niet bekend of cocaïne tapt in een meer gegeneraliseerd neuraal systeem dat betrokken is bij de verwerking, bijv. Stimulerende motivatiefactoren geassocieerd met positieve versterking (Stewart et al., 1984; Robinson en Berridge, 2003). Als alternatief kan cocaïne neuronen activeren die normaal informatie over seksueel gedrag verwerken, omdat de Acb functioneel aan dit proces is gekoppeld (Everitt, 1990; Wenkstern et al., 1993; Hull et al., 1999; Kippin et al., 2003). Het is ook mogelijk dat cocaïne een populatie van neuronen activeert die "inactief" blijven totdat ze worden blootgesteld aan een potentieel belonende stimulus in de omgeving (Grigson, 2002). Ongeacht zijn functionele oorsprong, wijzen de huidige bevindingen erop dat Acb-neuronen gerekruteerd worden om doelgericht gedrag voor cocaïne te coderen bijna onmiddellijk na de eerste blootstelling aan het medicijn. Een belangrijk en klinisch gerelateerd probleem zal zijn om te bepalen of deze activering duidelijk blijft na onthouding van drugsgebruik.

voetnoten

  • Augustus 28, 2003 ontvangen.
  • Herziening ontvangen oktober 6, 2003.
  • Geaccepteerd oktober 8, 2003.
  • Dit onderzoek werd door het National Institute on Drug Abuse Grant DA14339 aan RMC ondersteund. We danken Alison Crumling, Susan Brooks en Richard Roop voor technische assistentie, Mitch Roitman voor opmerkingen over dit manuscript, en Sue Grigson voor de inzichtelijke suggestie voor dit experiment.

  • Correspondentie moet worden gericht aan Dr. Regina M. Carelli, Afdeling Psychologie, De Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-mail: [e-mail beveiligd].

  • Copyright © 2003 Society for Neuroscience 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

Vorige    

 

Referenties

  1. Alexander GE, Crutcher MD (1990) Functionele architectuur van basale ganglia-circuits: neurale substraten van parallelle verwerking. Trends Neurosci 13: 266-271.
  2. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL (1986) Parallelle organisatie van functioneel gescheiden circuits die basale ganglia en cortex met elkaar verbinden. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.
  3. Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Neurale signalen in het apenventrale striatum met betrekking tot motivatie voor sap- en cocaïneroningen. J Neurophysiol 75: 1061-1073.
  4. Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993) De patronen van afferente innervatie van de kern en schil in het "accumbens" -deel van het ventrale striatum: immunohistochemische detectie van retrogradely getransporteerd fluor-goud. J Comp Neurol 338: 255-278.
  5. Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Intraveneuze geneesmiddeltoedieningstechnieken bij dieren. In: Gedragsneurowetenschappen: een praktische benadering (Sahgal A., ed), pp 117-143. Oxford: Oxford UP.
  6. Carelli RM (2000) Activering van accumbenscelafbranden door stimuli geassocieerd met cocaïnedaling tijdens zelftoediening. Synapse 35: 238-242.
  7. Carelli RM (2002a) Nucleus accumbens cellen schieten tijdens doelgericht gedrag voor cocaïne versus "natuurlijke" versterking. Physiol Behav 76: 379-387.
  8. Carelli RM (2002b) De kern accumbens en beloning: neurofysiologisch onderzoek bij dieren die zich gedragen. Gedrag Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.
  9. Carelli RM, Deadwyler SA (1994) Een vergelijking van nucleus accumbens neuronale schietpatronen tijdens cocaïne zelftoediening en waterversterking bij ratten. J Neurosci 14: 7735-7746.
  10. Carelli RM, Ijames S, Crumling A (2000) Bewijs dat afzonderlijke neurale circuits in de nucleus accumbens coderen voor cocaïne versus een "natuurlijke" (water en voedsel) beloning. J Neurosci 20: 4255-4266.
  11. Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Elektrofysiologisch en farmacologisch bewijs voor de rol van de nucleus accumbens bij zelftoediening door cocaïne bij vrij bewegende ratten. J Neurosci 14: 1224-1244.
  12. Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) Vergelijking van mesocorticolimbische neuronale reacties tijdens cocaïne en heroïne zelf-toediening in vrij bewegende ratten. J Neurosci 18: 3098-3115.
  13. Everitt BJ (1990) Seksuele motivatie: een neurale en gedragsmatige analyse van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de appetitieve en copulatoire reacties van mannelijke ratten. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.
  14. Fagergren P, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003) Temporele upregulatie van mRNA van prodynorfine in het striatum van primaten na zelftoediening door cocaïne. Eur J Neurosci 17: 2212-2218.
  15. Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, West MO (2003) Persistente cue-opgewekte activiteit van accumbens-neuronen na langdurige onthouding van zelf toegediende cocaïne. J Neurosci 23: 7239-7245.
  16. Groene JD (1958) Een eenvoudige micro-elektrode voor opnamen vanuit het centrale zenuwstelsel. Natuur 182: 962.
  17. Grigson PS (2002) Zoals geneesmiddelen voor chocolade: afzonderlijke beloningen gemoduleerd door gemeenschappelijke mechanismen? Physiol Behav 76: 389-395.
  18. Groenewegen HJ, Vermeulen-Van Der Zee E, Te Kortschot A, Witter MP (1987) Organisatie van de projecties van het subiculum naar het ventrale striatum bij de rat. Een onderzoek met anterograde transport van Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. Neuroscience 23: 103-120.
  19. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) Functionele anatomie van het ventrale, limbisch systeem-geïnnerveerde striatum. In: Het mesolimbische dopamine-systeem: van motivatie naar actie. (Willner P, Scheel-Kruger J, eds), pp 19-59. New York: Wiley.
  20. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) De nucleus accumbens: poort voor limbische structuren om het motorsysteem te bereiken? Prog Brain Res 107: 485-511.
  21. Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Basale ganglia. In: Het zenuwstelsel van de rat, Ed 2 (Paxinos G, ed), pp 579-628. San Diego: Academisch.
  22. Heimer L, Alheid GF, de Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) The accumbens: beyond the core-shell dichotomy. J Neuropsychiatrie Clin Neurosci 9: 354-381.
  23. Henry DJ, White FJ (1991) Herhaalde toediening van cocaïne veroorzaakt aanhoudende verbetering van D1-dopaminereceptorgevoeligheid in de nucleus accumbens van de rat. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.
  24. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J (1999) Hormoon-neurotransmitter interacties in de controle van seksueel gedrag. Gedrag Brain Res 105: 105-116.
  25. Kelley AE (1999) Functionele specificiteit van ventrale striatale compartimenten bij gedragsbeïnvloeding. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.
  26. Kippin TE, Cain SW, Pfaus JG (2003) Estrous geuren en seksueel geconditioneerde neutrale geuren activeren afzonderlijke neurale paden in de mannelijke rat. Neuroscience 117: 971-979.
  27. Koob GF, LeMoal M (2001) Drugsverslaving, ontregeling van beloning en allostasis. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  28. Nicolelis MAL (1999) Methoden voor opnamen van neurale ensembles. Boca Raton, FL: CRC.
  29. Nicolelis MAL, Ghazanfar AA, Faggin BM, Votaw S, Oliveira LMO (1997) Reconstrueren van de engram: simultane, multisite, veel afzonderlijke neuronopnames. Neuron 18: 529-537.
  30. Paxinos G, Watson C (1997) De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten, Ed 3. San Diego: Academisch.
  31. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994) De kern accumbens als een complex van functioneel verschillende neuronale ensembles: een integratie van gedrags-, elektrofysiologische en anatomische gegevens. Prog Neurobiol 42: 719-761.
  32. Peoples LL, West MO (1996) Fasisch afvuren van enkele neuronen in de nucleus accumbens van de rat correleerde met de timing van intraveneuze cocaïne zelftoediening. J Neurosci 16: 3459-3473.
  33. Peoples LL, Gee F, Bibi R, West MO (1998) Fasische schiettijd afgesloten met cocaïne-zelfinfusie en voortbeweging: dissocieerbare vuurpatronen van neuronen met enkele nucleus bij de rat. J Neurosci 18: 7588-7598.
  34. Peoples LL, Uzwiak AJ, Gee F, West MO (1999) Tonisch afvuren van rattenkern accumbens-neuronen: veranderingen tijdens de eerste 2-weken van dagelijkse zelftoedieningssessies met cocaïne. Brain Res 822: 231-236.
  35. Robinson TE, Berridge KC (2003) Verslaving. Annu Rev Psychol 54: 25-53.
  36. Robinson TE, Kolb B (1999) Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na voorbehandeling met amfetamine of cocaïne. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
  37. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003) Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron 37: 577-582.
  38. Schultz W (2000) Meerdere beloningssignalen in de hersenen. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.
  39. Stewart J, deWit H, Eikelboom R (1984) Rol van niet-geconditioneerde en geconditioneerde geneesmiddeleffecten bij de zelftoediening van opiaten en stimulantia. Psychol Rev 91: 251-268.
  40. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001) Enkele blootstelling aan cocaïne in vivo induceert lange termijn potentiëring in dopamine neuronen. Natuur 411: 583-587.
  41. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC (1993) Dopamine-overdracht neemt toe in de nucleus accumbens van mannelijke ratten tijdens hun eerste blootstelling aan seksueel ontvankelijke vrouwelijke ratten. Brain Res 618: 41-46.
  42. White FJ, Kalivas PW (1998) Neuroadaptaties bij amfetamine en cocaïneverslaving. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 51: 141-153.
  43. White FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) Herhaalde toediening van cocaïne of amfetamine verandert de neuronale reacties op glutamaat in het mesoaccumbens-dopaminesysteem. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.
  44. White FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Neuroadaptaties in nucleus accumbens neuronen als gevolg van herhaalde toediening van cocaïne. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
  45. Wise RA (1982) Gemeenschappelijke neurale basis voor hersenstimulatiebeloning, drugsbeloning en voedselbeloning. In: De neurale basis van voeding en beloning (Hoebel BG, Novin D, eds), pp 445-454. Brunswick, ME: Haer Institute.
  46. Wise RA (1997) Geneesmiddelzelfbestuur wordt gezien als eetgewoonte. Eetlust 28: 1-5.
  47. Wise RA (1998) Geneesmiddel-activering van hersen-beloningsroutes. Geneesmiddel Alcohol Afhankelijk van 51: 13-22.
  48. Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) Basale amygdaloïde complexe afferenten van de rattenucleus accumbens zijn compartimenteel georganiseerd. J Neurosci 16: 1877-1893.
  49. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) Modulatie van groep II metabotropische glutamaatreceptorsignalering door chronische cocaïne. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.
  50. Zahm DS, Brog JS (1992) Over de betekenis van subterritoria in het "accumbens" -deel van het rattenventrale striatum. Neuroscience 50: 751-767.

Artikelen die dit artikel citeren

  • Dorsolaterale caudate nucleus onderscheidt cocaïne van natuurlijke beloning-geassocieerde contextuele signalen PNAS, 5 maart 2013, 110 (10): 4093-4098
  • Laterale hypothalamus is vereist voor door context geïnduceerde herinschakeling van het streven naar gedoofde beloning Journal of Neuroscience, 4 Februari 2009, 29 (5): 1331-1342
  • Phosphorylation-Dependent Trafficking van GluR2-bevattende AMPA-receptoren in de Nucleus Accumbens speelt een cruciale rol bij het opnieuw instellen van cocaïne Journal of Neuroscience, 22 oktober 2008, 28 (43): 11061-11070
  • Neurale ensembles in CA3 coderen tijdelijk paden voorwaarts van het dier op een beslissingspunt Journal of Neuroscience, 7 November 2007, 27 (45): 12176-12189
  • De Nucleus Accumbens en Pavlovian Reward Learning De neurowetenschapper, 1 april 2007, 13 (2): 148-159
  • Dynamische neuroplasticiteit en de automatisering van gemotiveerd gedrag. Leren en geheugen, 1 september 2006, 13 (5): 558-559
  • Codering van smakelijkheid en eetlustgedrag door verschillende neuronale populaties in de Nucleus Accumbens Journal of Neuroscience, 2 Februari 2005, 25 (5): 1193-1202
  • Preferentiële effecten van de metabotrope glutamaat 2 / 3-receptoragonist LY379268 bij geconditioneerde herstelling versus primaire versterking: vergelijking tussen cocaïne en een krachtige conventionele versterker Journal of Neuroscience, 19 Mei 2004, 24 (20): 4723-4727