Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 Oct;13(10):386. doi: 10.1007/s11910-013-0386-8.
Abstract
Impulsief-compulsieve stoornissen zoals pathologisch gokken, hyperseksualiteit, dwangmatig eten en winkelen zijn bijwerkingen van de dopaminerge therapie voor de ziekte van Parkinson. Met een lagere prevalentie komen deze aandoeningen ook voor in de algemene bevolking. Onderzoek van de afgelopen jaren heeft ontdekt dat deze pathologische gedragingen kenmerken gemeen hebben die vergelijkbaar zijn met die van middelengebruiksstoornissen (SUD), wat heeft geleid tot de term "gedragsverslavingen". Net als bij SUD's worden het gedrag gekenmerkt door een dwangmatige drang naar en verminderde controle over het gedrag. Bovendien wijzen dier- en medicatiestudies, onderzoek bij de populatie van de ziekte van Parkinson en neuroimaging-bevindingen op een gemeenschappelijke neurobiologie van verslavend gedrag. Veranderingen die samenhangen met verslavingen worden voornamelijk gezien in het dopaminerge systeem van een mesocorticolimbisch circuit, het zogenaamde beloningssysteem. Hier schetsen we neurobiologische bevindingen met betrekking tot gedragsverslavingen met een focus op dopaminerge systemen, relateren we aan SUD-theorieën en proberen we een voorlopig concept te bouwen dat genetica, neuroimaging en gedragsresultaten integreert.
sleutelwoorden: Gedragsverslavingen, Pathologisch gokken, Eetbuien, Dwangmatig kopen, Hyperseksualiteit, Stoffengebruiksstoornissen, Mesocorticolimbisch circuit, Beloningssysteem, Dopamine, Parkinson, Parkinson, Neurobiologie, Risicofactoren, Impulscontrolestoornissen, Functionele anatomie
Introductie
In het afgelopen decennium hebben veel opwindende bevindingen licht geworpen op een nieuw neurobiologisch begrip van impulsief-compulsieve gedragsstoornissen, zoals pathologisch gokken. Bovenal werd de belangrijke rol van de neurotransmitter dopamine benadrukt. Ongeveer 14% van de patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) die dopaminerge medicatie krijgen, ontwikkelt impulsief-compulsieve stoornissen, zoals pathologisch gokken, hyperseksualiteit, dwangmatig eten / eetaanvallen en dwangmatig kopen [1•]. Hoewel ze minder vaak voorkomen, komen deze stoornissen ook voor in de algemene (niet-PD) populatie, soms worden ze aangeduid als 'stoornissen in het impulsief-compulsieve spectrum', 'stoornissen in de impulsbeheersing' (ICD's) of 'gedragsverslavingen' en kunnen ze worden geclassificeerd in DSM-IV-TR als ICD's, hoewel alleen pathologisch gokken criteria heeft gespecificeerd [2]. Het bleek dat, ondanks de verschillende labels, stoornissen zoals pathologisch gokken, hyperseksualiteit, eetaanvallen, overmatig winkelen en overmatig internetgebruik enkele essentiële kenmerken delen met middelengebruiksstoornissen (SUD's) [3]. Gedrag, substanties en gedragsverslavingen worden gekenmerkt door een fixatie op het specifieke medicijn / gedrag en soms geen aandacht voor natuurlijke versterkers. Andere overeenkomsten zijn het hunkeren naar het consumeren van de stof of het gedrag in fases van onthouding en het onvermogen om het schadelijke gedrag te stoppen [3]. Er is voldoende bewijs dat dit excessieve en versterkende gedrag het dopaminerge 'beloningssysteem' omvat, evenals alle middelen van misbruik (zie voor een overzicht [4]). Vanwege deze overeenkomsten in fenomenologie en neurobiologie, is voorgesteld om verscheidene van de ICD's te classificeren als gedragsverslavingen in DSM-V, maar alleen pathologisch gokken is verplaatst naar de sectie "verslavingen en verwante stoornissen" van DSM-V [4].
Efficiënte therapie en preventie van ICD's berusten op een goed begrip van hoe deze pathologische gedragingen zich ontwikkelen. Een belangrijk uitgangspunt is de gemeenschappelijke neurobiologie en de overeenkomsten met verslaving. Daarom zullen we beginnen met het beschrijven van de neuroanatomie van beloningsverwerking en de verandering in substantiële en gedragsverslavingen. Vervolgens zullen we proberen predisponerende en associërende factoren te beschrijven met betrekking tot gedragsverslavingen in de PD- en niet-PD-populaties, met de nadruk op neuroimaging en dopamine. Ten slotte zullen we neurobiologische principes van een dopaminerge endofenotype beschrijven die mogelijk het risico lopen ICD's / gedragsverslavingen te ontwikkelen.
Het verslavingsschema
Er is uitgebreid onderzoek gedaan naar de neurobiologische basis van SUD's (voor een recensie, zie [5]). Hier beschrijven we neuroanatomische circuits die betrokken zijn bij de ontwikkeling en het onderhoud van verslavingen en gedragsverslavingen.
De neuroanatomie van het mesocorticolimbische "beloningssysteem"
Geneesmiddelen en andere belonende stimuli werken als versterkers op een mesocorticolimbisch circuit, het zogenaamde beloningssysteem, bestaande uit het ventrale striatum [VS; inclusief de nucleus accumbens (NAcc)], de orbitofrontale cortex (OFC), de anterior cingulate cortex (ACC), de amygdala en de hippocampus [5] (maar zie ook [6]). Nieuwe stimuli, natuurlijke versterkers zoals eten en seks, en niet-natuurlijke versterkers leiden tot een fasische afgifte van dopamine van het ventrale tegmentale gebied naar de NAcc, de amygdala en de hippocampus [7]. Dit dopaminerge signaal weerspiegelt waarschijnlijk de toewijzing van opvallendheid en bevordert associatief leren. De amygdala en de OFC spelen vermoedelijk een sleutelrol bij het associëren van beloningsvoorspellende signalen met de positieve emoties opgewekt door de feitelijke beloning [8]. De OFC is daarnaast betrokken bij het coderen en bijwerken van de (relatieve) beloningswaarde [8]. Dopaminerge neuromodulatie in de middenhersenen lijkt de hippocampus-afhankelijke langetermijngeheugenvorming te verbeteren, zodat beloninggerelateerde stimuli en contexten betrouwbaar worden herkend in latere situaties [7]. De ACC daarentegen wordt verondersteld om beloningen te koppelen aan acties en heeft dus een rol bij het selecteren van acties na beloningaanwijzingen [9]. In een gezond brein wordt op beloning gericht gedrag adaptief gecontroleerd door remmende invloeden van de prefrontale cortex (PFC). Hier moeten verschillende sensorische inputs, herinneringen, doelen en fysiologische toestanden (bijv. Nutriëntenvoorraad) worden geïntegreerd om een adequate prestatie tot stand te brengen [10]. Via de OFC en ACC bereiken top-down invloeden weer mesolimbische gebieden en reguleren motivatie voor het zoeken naar beloning [9].
Hoewel de verwerking in de mesocorticolimbische kring hoofdzakelijk berust op dopaminerge transmissie, spelen andere neurotransmittersystemen ook een belangrijke rol. Er wordt verondersteld dat de "waardering" van de beloningen wordt overgedragen door μ-opioïde stimulatie en nauw samenwerkt met het dopaminerge systeem in de NAcc en ventrale pallidum [11]. Verder co-activatie van dopamine D1 receptoren en NMDA-systemen in corticolimbische striatale circuits kunnen noodzakelijk zijn voor adaptieve beloning [12]. GABAergische projecties van de staart van het ventrale tegmentale gebied / de rostromediale tegmentale nucleus naar het nabijgelegen ventrale tegmentale gebied en substantia nigra lijken te werken als een belangrijke rem voor dopaminerge systemen [13].
Een veranderd systeem - het verslavingscircuit
Stoffen van misbruik kunnen worden gezien als sterke synthetische versterkers. Ze zorgen voor een sterkere afgifte van dopamine die niet zo snel wennen als bij natuurlijke beloningen [5, 14]. Dopaminerge signalen in de middenhersenen worden verondersteld de toewijzing van opvallendheid te weerspiegelen en daarom een stimulerende waarde op verslavende stoffen in te drukken en het appetijtgedrag in de richting van bijbehorende stimuli te stimuleren [5]. Verhoogde waardering van opvallendheid wordt weerspiegeld door een sterkere activering van het beloningssysteem na aan drugs gerelateerde signalen (bijv. Een alcoholist die een flesje bier ziet) [15]. In de terminologie van conditionering worden signalen geconditioneerde stimuli voor de ongeconditioneerde stimulus (dwz substantie of gedrag). Er zijn minder studies over cue-reactiviteit in gedragsverslavingen, en de resultaten zijn tegenstrijdig en niet altijd vergelijkbaar met die van SUD-onderzoeken [16-19]. Dit kan te wijten zijn aan afwijkende methoden en aanwijzingen [20]. In verslaving aan drank en gedragsverslaving is de reactie op de geconditioneerde stimulus geassocieerd met "willen" of "verlangen" naar de ongeconditioneerde stimulus [5, 18, 21]. Herhaalde blootstelling aan een ongeconditioneerde stimulus leidt vermoedelijk tot overactivering van het mesolimbische dopaminerge systeem met verminderde invloed van remmende frontale hersengebieden [9] (zie Fig. 1). In overeenstemming met deze suggestie, worden subjecten met substantie-verslavingen en / of gedragsverslavingen gekenmerkt door in het algemeen verminderde impulsbeheersing, zoals de term "impulsbeheersingsstoornis" (ICD) impliceert [22-24]. Wanneer verleid, verslaat de motivatie om het medicijn te nemen of een gedrag uit te voeren de inspanningen om het verslavende gedrag te beheersen. Tijdens het verslavingsproces wordt het aanvankelijk willekeurige gedrag uiteindelijk meer gebruikelijk. SUD-gerelateerde theorieën suggereren dat tijdens gewoontevorming de activatie veroorzaakt door de geconditioneerde stimulus verschuift van de schaal van de NAcc naar de kern en uiteindelijk naar dorsale delen van het striatum en associatieve evenals sensorimotorische corticostriatale circuits [7]. Ook in ICD's zijn er bevindingen die een dergelijke overgang suggereren [25].
Theorieën over de ontwikkeling van verslaving
Een recent overzicht schetste de belangrijkste theorieën over de ontwikkeling van SUDs [26]. De beloningsdeficiëntiehypothese stelt dat een bepaalde genetische variatie leidt tot een verminderde D2 receptordichtheid in het limbisch systeem [27]. Daarom voelen kwetsbare personen zich ongemakkelijk en hebben ze sterke versterkers nodig om het dopamineniveau weer normaal te maken en te ontspannen [27]. Robinson en Berridge [15], echter, benadruk de rol van salience-attributie bij de ontwikkeling van verslaving en postuleer dat dopamine-schommelingen die het medicijn veroorzaken, het beloningssysteem gevoelig maken tijdens herhaald drugsgebruik. Het resultaat is een overgevoeligheid voor motivatie-effecten van drugs en drugsgerelateerde stimuli. Ook al is er veel bewijs in het voordeel van de sensibilisatie theorie, het verklaart niet waarom sommige kwetsbaarder zijn dan andere. Goldstein en Volkow [28] ontwikkelde het verslavingsrespons en salience attributie-(I-RISA) verslavingsmodel dat verbeterde salience-attributie en verminderde remming integreert. Zoals Blum et al. [27], stellen ze dat D2 receptortekort is in eerste instantie verantwoordelijk voor drugsgebruik en beloningzoekend gedrag [28].
In deze sectie hebben we een schematisch beeld geschetst van de structuren en schakelingen die betrokken zijn bij beloningsverwerking en -verslaving. In de volgende paragrafen zullen we neurobiologische bevindingen in gedragsverslavingen belichten en deze relateren aan theorieën voor de ontwikkeling van verslaving.
Factoren die verband houden met de ontwikkeling van gedragsverslavingen
Elk mens heeft een beloningssysteem, maar niet iedereen reageert in dezelfde mate op beloningen. Heel wat mensen gokken van tijd tot tijd, en we eten, winkelen of hebben allemaal meer of minder vaak seks. Maar wie wordt er verslaafd aan? Een overzicht van de factoren waarvan wordt gedacht dat ze de genese en de ontwikkeling van gedragsverslavingen beïnvloeden, wordt gegeven in Fig. 2.
Genetica
De schattingen van de erfelijkheidsgraad in SUD's lopen uiteen van 40 tot 70% [29 Onderzoek op het gebied van gedragsverslavingen is minder uitgebreid en concentreert zich op pathologisch gokken. Een grote studie toonde aan dat genetische invloeden 37-55% van de variabiliteit bij pathologisch gokken verklaren [30]. Twee andere studies vonden echter lager [31] of aanzienlijk hoger [32] erfelijkheidscijfers. Er zijn verschillende redenen waarom het onderzoek van een genetische invloed van polymorfismen op de ontwikkeling van ICD's zeer complex en multidimensionaal is. Ten eerste is de expressie en invloed van genen deels afhankelijk van omgevingsinvloeden en levensduur (epigenetica) [29]. Ten tweede geven de bevindingen alleen aan dat sommige polymorfismen de ontwikkeling van eigenschappen en / of de beschikbaarheid van neurotransmitters beïnvloeden, die op hun beurt (verslavingen) tot op zekere hoogte voorspellen. Ten derde bevorderen polymorfismen vaak gedragsverslavingen in interactie met andere polymorfismen.
Voor een gedetailleerde bespreking van de associaties tussen genetische predisposities en ICD's in PD- en niet-PD-populaties, verwijzen we naar twee recente beoordelingen die een overzicht geven van genetica bij gedragsverslavingen [33, 34]. In het kort suggereren de studies genetische gevoeligheid voornamelijk met betrekking tot polymorfismen die van invloed zijn op dopaminerge transmissie, bijvoorbeeld het dopaminetransporteur polymorfisme SLCA3 of de D2 receptor polymorfisme Taq1A. Maar ook is aangetoond dat genetische variaties die catecholaminerge, serotonergische, glutamaterge en opioïde systemen bepalen voorbestemd zijn voor ICD's en / of geassocieerde eigenschappen.
neurotransmitters
Zoals eerder vermeld, hangt de beschikbaarheid en het functioneren van neurotransmitters af van gen-omgevingsinteractie. Sommige van de resulterende endofenotypen zijn blijkbaar gevoeliger voor het ontwikkelen van (gedragsmatige) verslavingen dan andere. Met een focus op dopamine, biedt deze sectie een overzicht van veranderde basislijn neurotransmitterfunctie in gedragsverslavingen.
dopamine
Vanwege het ontbreken van prospectieve longitudinale studies, is het vaak moeilijk om te bepalen of neurobiologische variaties voorafgaan aan of volgen op de ontwikkeling van gedragsverslavingen. Desalniettemin wijzen bevindingen erop dat reeds bestaande, gedeeltelijk genetisch bepaalde, dopaminerge afwijkingen leiden tot pathologisch gedrag dat op zijn beurt een verdere disbalans in het dopaminerge systeem veroorzaakt. Studies gericht op de D2 receptorgen suggereren dat het A1-allel van het Taq1A-polymorfisme een aandoening creëert die wordt gekenmerkt door verminderde beschikbaarheid van D2 receptoren in het striatum [27]. Daarnaast zijn er bevindingen dat pathologische gokkers en mensen met pathologische overmatig eten of internetverslaving verminderde [tonen11C] raclopride basislijn bindend potentieel in het striatum [35-37]. PET-resultaten kunnen echter wijzen op een functionele neerwaartse regulatie van dopaminetransporters of -receptoren of op een hogere synaptische dopaminespiegel. Het blijft dus onduidelijk of er een basale hypodopaminerge toestand is zoals voorgesteld door de beloningsdeficiëntie-hypothese of eerder een hyperdopaminerge toestand zoals gesuggereerd door de sensibiliseringshypothese [15]. In tegenstelling tot deze bevindingen, andere studies in pathologisch gokken [38, 39••] en een studie met PD-patiënten met ICD's vond geen andere basislijnbinding vergeleken met controles [40••].
Andere neurotransmitters
Hoewel men kan aannemen dat andere neurotransmitterfuncties zijn veranderd in verslaving [24], is het bewijs vaak beperkt tot preklinische of medicijnstudies in SUD's.
Opioïde-antagonisttherapie kan een effectieve behandeling zijn in verschillende ICD's, die kunnen zijn gebaseerd op stimulatie van de μ-opioïdreceptor in de middenhersering die leidt tot remming van GABA en daaruit voortvloeiende afgifte van dopamine [41-44]. Met betrekking tot serotonine en ICD's zijn er gemengde resultaten met betrekking tot behandelingsstudies met serotoninerge medicatie [24]. Cools et al. [45] stellen voor dat hoewel dopamine dient om gedragsactivering te bevorderen om beloningen te verkrijgen, serotonine dient om acties te remmen wanneer straf kan optreden. Preklinische onderzoeken naar SUDs geven aan dat een veranderde glutamaterge transmissie van de PFC naar de NAcc resulteert in een dwangmatige focussering van gedrag op geneesmiddelgerelateerde stimuli [46]. Er is slechts beperkt bewijs uit preklinische studies en medicatieonderzoeken dat glutamaterge en GABAergic-medicatie effectief (gedrags) verslavingen [47-50].
Momenteel wordt de bijdrage van neurotransmitters in gedrags- en verslavende verslavingen het best begrepen voor dopamine.
Neuroimaging Bevindingen
Hier lichten we neuroimaging-bevindingen van veranderde hersenfuncties en afwijkend gedrag gerelateerd aan beloningsverwerking in gedragsverslavingen. Omdat dopamine wordt verondersteld betrokken te zijn bij tal van belangrijke functies in beloningsverwerking, zullen we ons richten op een mogelijke dopaminerge basis.
Beloning en straf Reactiviteit
Veranderde beloningsgevoeligheid als gevolg van veranderingen in de dopaminefunctie is een belangrijk onderdeel van alle verslavingsleer, maar wordt nog steeds slecht begrepen [51]. Het samenvatten van de resultaten is moeilijk omdat er een veelvoud aan verschillende studieontwerpen is, vaak zonder een juiste discriminatie tussen eenvoudige beloningsperceptie en verschillende fasen van beloningsleren.
Onvoorspelde beloningen en beloningsvoorspellingen geven aanleiding tot een fasische toename van het striatale dopaminerge signaal, terwijl een geanticipeerde maar niet verkregen beloning (ook wel negatieve voorspellingsfout genoemd) of een onvoorspelbaar verlies wordt gevolgd door een afname van tonische striatale dopamine-receptorstimulatie [51, 52]. Regelmatige beloningsgevoeligheid zou daarom activering opleveren die correleert met beloningsvoorspelling en de fouten ervan, dat wil zeggen activering voor onvoorziene beloningen en beloningaanwijzingen en deactivering voor weggelaten beloningen of verliezen.
Voorspelde beloningen lijken minder activering te veroorzaken, voornamelijk in de ventromediale PFC bij patiënten met ICD's, gemeten met de monetaire stimuleringsvertragingstaak in twee studies [53, 54•]. Met betrekking tot onvoorziene beloning bleek uit een studie dat alle deelnemers grotere VS-activiteit vertoonden als reactie op beloning dan als straf, maar pathologische gokkers hadden een lagere differentiële activering in het juiste striatum dan controles [25]. Het is echter niet duidelijk of dit verschil in beloningsgevoeligheid te wijten is aan een botte reactie op beloningen of op verliezen of beide. Met name werd aangetoond dat dopamine-agonisten de beloningsgevoeligheid bij PD-patiënten verlagen, voornamelijk veroorzaakt door de afgeschafte deactivering na onverwachte verliezen [55]. Mensen met een internetverslaving vertoonden verbeterde OFC-activering na onvoorspelbare beloningen maar verminderde ACC-activering na verlies [56].
Gedragsmatige, gewijzigde beloningsgevoeligheid leidt tot aangepast versterkingsleren. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat personen met een pathologisch gokken of een eetbuistoornis een verminderde beloning en strafleren vertoonden [57-59]. Prestaties in een kaartspel met impliciete beloning en straf leren correleren met activering in een neuraal circuit met betrekking tot de dorsolaterale PFC, insula, posterieure cingulate cortex, OFC, ventromediale PFC, VS en ACC / aanvullend motorgebied bij gezonde individuen. Er zijn slechts enkele neuroimaging-onderzoeken die wapeningsleren beoordelen in gedragsverslavingen. Eén PET-onderzoek bij pathologisch gokken vond een hogere dopamine-afgifte in de VS gepaard met hogere opwinding ondanks verminderde prestaties [60]. Power et al. [61] liet zien dat pathologisch gokken een verhoogde activering vertoonde in de juiste caudate, rechter OFC en amygdala / hippocampus tijdens risicovolle trials, wat erop kon duiden dat monetaire beloningen groter zijn.
Sommige resultaten geven aan dat mensen met gedragsverslavingen een botte reactie op voorspelbare beloningen vertonen. Als het echter om leren gaat, stellen de resultaten lagere gevoeligheid voor verliezen en een constante of zelfs verhoogde gevoeligheid voor winst voor. Met betrekking tot de verslavingstheorieën zijn deze bevindingen in overeenstemming met de sensibilisatietheorie, aangezien het een hypergevoelig mesolimbisch dopaminerge systeem voorspelt, dwz sterkere saillantie-attributiemechanismen. Een afgestompt antwoord op voorspelde beloningen zou overeenkomen met de beloningsdeficiëntiehypothese; verminderde gevoeligheid voor verliezen zou echter niet.
Cue Reactivity
In overeenstemming met de sensibilisatie theorie en bevindingen in SUDs [5, 15], verscheidene onderzoeken naar gedragsverslavingen tonen verhoogde mesocorticolimbische reactiviteit aan aanverwante signalen die verband houden met een gevoel van verlangen of verlangen. Bij PD-patiënten met ICD's in vergelijking met patiënten zonder ICD's, O'Sullivan et al. [40••] vond een grotere striatale dopamine-afgifte na gerelateerde signalen in tegenstelling tot neutrale signalen. Hyperseksuele PD-patiënten die dopaminerge medicatie kregen en geen dopaminerge medicatie kregen, vertoonden verhoogde activering als reactie op visuele seksuele aanwijzingen in de limbische cortex, paralimbische cortex, temporale cortex, occipitale cortex, somatosensorische cortex en PFC in vergelijking met PD-patiënten zonder ICD [62]. Verhoogde activiteit in de ACC, posterieure cingulate cortex, OFC en VS correleerden positief met subjectief seksueel verlangen.
Andere studies van ICD's toonden verhoogde dopamine-afgifte in dorsale striatale gebieden of activering in de frontale, occipitale en parahippocampale cortex in respons op aanwijzingen [63-66]. Omgekeerd vond één functionele MRI-studie met behulp van video's van gokscenario's verminderde activiteit in de PFC en OFC, caudate / basale ganglia en thalamus van proefpersonen met pathologisch gokken vergeleken met controles [18].
Twee recente functionele MRI-onderzoeken met niet-PD-gokkers en proefpersonen met eetbuistoornis bieden ook contrasterende resultaten omdat ze verminderde activering in de VS vonden tijdens het anticiperen op zowel winsten als verliezen [54•, 67]. Dit kan zijn omdat deze onderzoeken ontwerpen hebben geïmplementeerd met aanwijzingen die direct na een beloning voorspellen (bijvoorbeeld de monetaire stimuleringsvertragingstaak), terwijl de eerder genoemde studies stimuli gebruikten die verband hielden met verslavingen (bijv. Voedselfoto's voor eetbuien).
Samengevat, de resultaten zijn heterogeen, maar de meeste onderzoeken suggereren verhoogde cue-reactiviteit in het striatum en / of PFC, vergelijkbaar met SUD's.
Kans op waarschijnlijkheid en vertraging
Wat SUD's betreft, vertonen patiënten met ICD's verhoogde risicobereidheid / kans op discontering, bijvoorbeeld voor een grotere maar minder waarschijnlijke beloning, en niet voor de kleinere, maar waarschijnlijker [68-73], en gewijzigde vertragingsdisconto, dat wil zeggen, het kiezen van directe kleinere beloningen over vertraagde grotere [71, 74-77]. PD-patiënten met ICD's verschilden echter niet van de controles in één onderzoek [78]. Beide verschijnselen hebben waarschijnlijk te maken met gewijzigde beloningsgevoeligheid en ontremming (gebrek aan controle van bovenaf) [79]. Vandaar dat hersengebieden die zijn opgenomen in de waarderingsmethoden (ventromediale PFC, OFC en VS) en cognitieve controle (laterale PFC en ACC) mogelijk niet goed werken wanneer afwijkingen in vertraging of kans op disconteren optreden zoals aangetroffen bij verslaving [79]. Eén studie toonde aan dat activering in de VS en OFC voor probabilistische beloningen minder correleerden met subjectieve waarde in gokkers dan met controles [71]. Concluderend hadden PD-patiënten met ICD's die dopamine-agonisten kregen minder VS activering geassocieerd met expliciete risico's [70]. Bij uitgestelde discontering correleerde de activering in VS en OFC echter sterker met de subjectieve waarde in gokkers in vergelijking met de controles [70].
Samenvattend is er bewijs dat de mogelijkheid en uitgestelde verdiscontering zijn veranderd in ICD's. Bovendien suggereren neuroimaging-onderzoeken veranderde activiteit in de OFC en VS in ICD's tijdens verdisconteren.
Impulsivity / Disinhibition and Perseveration
Impulsiviteit en disinhibition worden vaak als synoniemen gebruikt bij het spreken van PFC-gemedieerde top-down controle [80]. Binnen deze definitie wordt een verminderde remming waargenomen bij de meeste SUD's en wordt geassocieerd met een hypoactieve dorsale ACC en dorsolaterale PFC [9, 81]. Pathologische gokkers en PD-patiënten met ICD's vertonen ook stoornissen in taken zoals de stop-signaaltaak, go / no go-paradigma's en de Stroop-taak met inhibitoire controle [58, 81-84]. Maar er zijn ook studies die geen gedragsverschillen vonden tussen gokkers of internetverslaafden en controles [85-88] of PD-patiënten met ICD's en PD-controles [89]. Wat de verschillen in hersenactiviteit betreft, wijzen de bevindingen op verminderde activiteit in de ventromediale of dorsomediale PFC [85, 90] (maar zie [88]). De nadruk op de rol van dopamine, bleek uit een onderzoek dat tijdens een kaartspel met probabilistische feedback, dopaminerge medicatie gedeactiveerde hersengebieden betrof bij impulscontrole, specifiek bij PD-patiënten met pathologisch gokken [91•]. Dit komt overeen met het idee dat het effect van dopaminerge medicatie afhankelijk kan zijn van verschillende baseline dopaminegehalten bij ICD-patiënten en controles (Fig. 3) [92].
Een ander fenomeen dat vaak wordt geassocieerd met substantie- en gedragsverslavingen is responsvolharding [84, 93, 94], oftewel het onvermogen om gedrag te veranderen, ook al zou dit voldoende zijn. Bij gezonde proefpersonen werft reversal-leren, dwz adequate gedragsaanpassing, de ventrolaterale PFC aan. Compatibel, een studie vond lagere responsiviteit van de juiste ventrolaterale PFC tijdens het winnen en verliezen van geld geassocieerd met respons-volharding in een omkeringstest bij pathologische gokkers [95].
Net als disinhibition, is perseveration in verband gebracht met veranderde dopaminerge en serotoninerge functie [45]. Maar doorzettingsvermogen bij omkeringsleer wordt vaak beoordeeld met taken die gelijktijdig het nemen van risico's of ontremming meten. Het is dus onduidelijk of deze beperkingen kunnen worden ontward.
Kenmerken, comorbiditeit en levensgebeurtenissen
Kenmerken die verband houden met substantie en gedragsverslaving bij PD- en niet-PD-populaties omvatten trekimpulsiviteit en nieuwheid en sensatie zoeken [3, 78]. Deze eigenschappen zijn niet onafhankelijk van de bovengenoemde verschijnselen, omdat impulsiviteit en zoeken naar nieuwe producten nauw verbonden zijn met dopaminerge en serotonergische transmissiesystemen [96-98].
Wat betreft comorbiditeiten, zijn dwangstoornissen, depressie, bipolaire stoornis, obsessief-compulsieve stoornis, angststoornissen en aandachtstekort-hyperactiviteitsstoornis vaak te zien samen met gedragsverslavingen bij PD- en niet-PD-populaties [3, 78]. We hebben onlangs ontdekt dat ICD's bij PD-patiënten vergelijkbaar zijn met de niet-PD-populatie [99-101] Verbonden met alexithymie (het onvermogen om iemands gevoelens te identificeren en te beschrijven) (KS Goerlich, CC Probst, LM Winter, K. Witt, G. Deuschl, B. Möller, en T. van Eimeren, 2013, ongepubliceerde gegevens).
Omgevingsfactoren zoals prenatale invloeden en kritieke gebeurtenissen in het leven mogen niet worden genegeerd als risicofactoren voor de ontwikkeling van gedragsverslavingen. Verhoogde foetale testosteronspiegel is bijvoorbeeld geassocieerd met grotere responsiviteit van de beloning in het striatum en toegenomen gedragsbenadering tendensen bij kinderen [102]. Stressvolle gebeurtenissen in het leven in de vroege kinderjaren bleken impulsiviteit te voorspellen [29]. Van blootstelling aan stress op oudere leeftijd is bekend dat het een sleutelrol speelt in het voorkomen van verslaving en terugval, onder andere door het veranderen van dopaminerge transmissie [29].
Samenvatting van de bevindingen
Voordat we de bevindingen samenvatten, moeten we enkele algemene beperkingen erkennen. Ten eerste zijn er zeer weinig neuroimaging-onderzoeken met patiënten met dwangmatig winkelen of seksueel gedrag, dus het bewijsmateriaal bouwt voornamelijk op pathologisch gokken en in mindere mate op internetverslaving en eetaanvallen. Bovendien is er een groot gebrek aan longitudinale studies van gedragsverslavingen. Als gevolg hiervan weten we niet of de bevindingen triggers of consequenties zijn.
Samengevat tonen de gegevens over gedragsverslaving een patroon dat vergelijkbaar is met de neurobiologie in SUD's. De bevindingen wijzen op een lagere dopamine-receptorbinding in het striatum [35-37], wat wijst op een verminderde receptordichtheid of een verhoogd dopaminegehalte. De afgestompte reactie op voorspelde beloningen kan een teken zijn van verminderde gevoeligheid voor "normale" beloningen, of kan afkomstig zijn van een verhoogde baselineactiviteit [53, 54•]. Verhoogde activering van het mesocorticolimbische systeem na aan verslaving gerelateerde aanwijzingen [40••, 56, 62-66] spreekt voor een dopaminerge overgevoeligheid. Verminderde verliesgevoeligheid en lagere leerpercentages [55, 56, 103] duiden op een tekort aan dopamine-dip in dopamine dat gewoonlijk tijdens de straf verschijnt. Bovendien vertonen patiënten met gedragsverslavingen stoornissen in remmings- en omkeerleeropdrachten die correleren met verminderde activiteit in de ventrolaterale en dorsolaterale PFC [58, 81-85, 90]. Veranderde beloningsgevoeligheid en verminderde top-down controle correleren ook met verhoogde risicobereidheid en uitgestelde discontering [68-77].
Al met al wijzen de resultaten vooral op een patroon van verhoogde salience-attributie en verminderde remming zoals voorgesteld door het I-RISA-model van SUDs [28]. De vraag waarom sommige mensen ICD's ontwikkelen en sommige nog steeds niet open. Heersend bewijs suggereert een specifiek dopaminerge at-risk endofenotype (zie Fig. 3): beschouwende modellen van fasisch en tonisch dopamine functionerend in het striatum en de PFC [92, 104], zou men kunnen veronderstellen dat individuele predispositie impliceert verhoogde tonische dopamine niveaus in het striatum [33]. Tonic Dopamine activeert voornamelijk D2 receptoren, terwijl fasisch dopamine D stimuleert1 receptoren [104]. Verhoogde tonische dopaminewaarden zouden prefrontale tekorten in gedragsverslavingen verklaren, aangezien een toenemende tonische D2 van stimulatie is aangetoond dat ze PFC-inputs verzwakt en gecorreleerd is met verminderde PFC-activiteit [5, 104]. Straf zou echter niet leiden tot voldoende reductie van tonische dopamine-niveaus en dus het leren van strafbestrijding belemmeren. Suprathreshold fasische bursts die volgen op bijzonder sterke reinforcers zouden dus de vorming van gewoontes bevorderen. De resultaten van studies in de PD-populatie ondersteunen het belang van een verhoogd tonisch dopaminegehalte, omdat dopamine-agonisten in de eerste plaats het tonische dopamineniveau verhogen.
Natuurlijk is dit model een grove vereenvoudiging, niet alleen met betrekking tot dopaminerge transmissie, maar ook omdat het bijdragen van andere neurotransmitters negeert. Toch is dit model van een dopaminerge at-risk endofenotype gebaseerd op empirisch neurobiologisch bewijs en kan het toekomstige onderzoek en ontwikkeling van therapeutische strategieën ondersteunen.
Conclusies en toekomstige aanwijzingen
Opioïde systemen moeten van naderbij worden bekeken, omdat ze bemiddelen in hedonische ervaring, in wisselwerking treden met dopaminerge systemen en mogelijk een kritieke rol spelen in de individuele voorkeuren die tot een specifieke verslaving leiden. In lijn hiermee zou de complexe interactie van de neurotransmittersystemen die bij verslaving zijn betrokken een cruciaal aspect moeten zijn van toekomstig onderzoek. Ten slotte hebben we goede longitudinale onderzoeken nodig om triggers uit consequenties te ontwarren. Hier, langverwachte resultaten van internationale initiatieven (bijv. IMAGEN, http://www.imagen-europe.com) zal hopelijk belangrijke antwoorden opleveren.
Erkenning
Thilo van Eimeren heeft subsidie ontvangen van de Leibniz Association.
Naleving van ethische richtlijnen
ᅟ
Belangenconflict
Catharina C. Probst verklaart dat zij geen belangenconflict heeft.
Thilo van Eimeren was consultant voor de CHDI Foundation, is in dienst van de Duitse overheid en heeft reis- en verblijfkosten ontvangen die door verschillende onderzoeksorganisaties zijn gedekt.
Menselijke en dierlijke rechten en geïnformeerde toestemming
Dit artikel bevat geen studies met menselijke of dierlijke onderwerpen uitgevoerd door een van de auteurs.
Bijdrager informatie
Catharina C. Probst, Telefoon: 
+ 49-431-5975504+ 49-431-5975504, Fax: + 49-431-5975855, E-mail: [e-mail beveiligd].
Thilo van Eimeren, Telefoon: + 49-431-5978807+ 49-431-5978807, Fax: + 49-431-5975809, E-mail: [e-mail beveiligd].
Referenties
Papers van bijzonder belang, onlangs gepubliceerd, zijn gemarkeerd als: • Van belang •• Van groot belang
;
