The Neurobiology and Genetics of Impulse Control Disorders: Relations to Drug Addictions (2008)

Ga naar:

Abstract

Introductie

ICD's en verslaving

ICD's hebben de hypothese dat ze liggen aan een impulsief-compulsief spectrum [4], die obsessief-compulsieve (OC) spectrumstoornissen vertegenwoordigt [5, 6]. Hoewel personen met ICD's zich in repetitief gedrag gedragen, vaak met sterke bijbehorende drang, zijn gedragingen vaak gerelateerd als plezierig of egosyntonisch, terwijl repetitief gedrag of rituelen bij OC-stoornis (OCS) over het algemeen egodystonic zijn [7, 8]. Individuen met ICD's scoren meestal hoog op metingen van impulsiviteit en gerelateerde constructies zoals sensatiezoekend, terwijl personen met OCD meestal hoog scoren op maatregelen om kwaad te vermijden [8-12]. Diagnostische criteria voor ICD's zoals PG overlappen met die voor substantie-afhankelijkheid, met specifieke criteria met betrekking tot tolerantie, terugtrekking, herhaalde onsuccesvolle pogingen om te bezuinigen of stoppen, en interferentie in belangrijke gebieden van het functioneren van het leven [1]. Zoals hieronder uiteengezet, zijn er meerdere neurobiologische en genetische overeenkomsten tussen ICD's en verslavende verslavingen. ICD's kunnen dus worden beschouwd als "gedragsverslavingen"[13-16].

Verslaving: een overzicht

Uitgebreid onderzoek is uitgevoerd naar de neurobiologische onderbouwing van de ontwikkeling en het onderhoud van verslavingen (herzien in [17-19]). Nieuwe opvattingen over verslaving hebben betrekking op een medicijn of gedrag dat via versterking rekenschap verkrijgt, met daaropvolgende overgangen door op beloningen gebaseerde leerprocessen naar gebruikelijke / dwangmatige niveaus van betrokkenheid [19].

Adequate conditionering is een belangrijke overweging in de vroege stadia van het verslavingsproces. Adequate conditionering, gedefinieerd als "het proces waardoor nieuwe beloningen worden geleerd en hun motiverende saillantie verkrijgen", omvat geconditioneerde omgevingsstimuli die nauw samenhangen met verslavende processen [20]. Verschillende neuroanatomische structuren die belangrijk zijn in dit conditioneringsproces omvatten de amygdala, die belangrijk is bij de toekenning van emotionele significantie en geleerde associaties tussen motivationeel relevante en anderszins neutrale stimuli [17, 21], de orbitofrontale cortex (OFC), waarvan is gesuggereerd dat deze in dierstudies de uitkomstverwachtingen codeert en via zijn sterke anatomische verbindingen met de basolaterale amygdala (BLA) associatief leren in de amygdala en de voorste cingulate cortex (ACC), die is betrokken bij onderscheidend leren en cognitieve controle [22]. Bijkomende structuren die belangrijk zijn in dit proces zijn de hippocampus, die contextueel geheugen biedt dat relevant is voor motivationele stimuli, en hypothalamische en septale kernen, die informatie bieden die relevant is voor primitief motivatiegedrag, zoals seksuele driften en inname van voedingsstoffen [23, 24]. Samen omvatten deze en gerelateerde structuren een neurocircuit dat ten grondslag ligt aan de betrokkenheid bij gemotiveerd gedrag. Omdat gemotiveerd gedrag tijdens de voortgang van het verslavende proces steeds meer ondergeschikt wordt aan verslavingsproblematiek, is het waarschijnlijk dat veranderingen in de structuur en functie van deze regio's bijdragen aan de excessieve betrokkenheid bij gedrag dat centraal staat bij ICD's.

Ook belangrijk in conditionering en verslaving is de nucleus accumbens (NAcc), die bestaat uit een schaal en een kern. De schaal, via wederzijdse innervatie met het ventrale tegmentale gebied, is belangrijk bij het moduleren van motiverende opvallendheid, terwijl de kern meer betrokken is bij de expressie van aangeleerd gedrag als reactie op stimuli die motivationeel relevante gebeurtenissen / geconditioneerde versterking [voorspellen]17, 19]. Het ventrale tegmentale gebied (VTA), met zijn dopaminerge projecties naar de amygdala, NAcc en prefrontale cortex (PFC, waaronder de OFC en ACC), vergemakkelijkt geleerde associaties met motiverend opvallende gebeurtenissen via fasische dopamine (DA) -afgifte [25, 26]. Dopaminerge neuronen worden geremd, waarschijnlijk via de dorsale mediale thalamus (habenula), wanneer verwachte beloningen niet voorkomen [27, 28]. Er is voorgesteld dat in de laatste stadia van verslaving, overheersende invloed op gedragsaandrijving overgaat van corticostriatale circuits waarbij het ventrale striatum is betrokken op circuits waarbij het dorsale striatum is betrokken, dat lang is betrokken bij gewoontevorming (zie hieronder) [29, 30].

Door het striatum als focus te gebruiken, kan een model worden gegenereerd waarin appetitieve conditionering begint in de NAcc-schaal via inputs van de hippocampus, VTA (die ook input ontvangt van de centrale kern van de amygdala), en PFC, "overgangen" naar geconditioneerd versterking in de kern van de NAcc via inputs van de BLA en PFC, en evolueert uiteindelijk naar gewoontevorming in het dorsale striatum via input van de sensorimotorische cortices en andere regio's zoals de septale hypothalamus [19, 23]. Deze overgangen betreffen respectievelijk limbische, associatieve en sensorimotorische regio's van het striatum (zie figuur 1A). Het dorsale striatum en globus pallidus (via inbreng vanuit de kern van de NAcc) werken op de thalamus die vervolgens terugkeert naar corticale structuren. Binnen dit anatomisch kader worden de genetica en neurobiologie van ICD's besproken. Bovendien, hoewel er veel overlap is in het neurocircuit en de betrokkenheid van neurotransmitters in verschillende verslavingsstadia, worden deze systemen gepresenteerd in een volgorde die grofweg parallel loopt aan de bovengenoemde overgangsformatie van verslaving.

  

Figuur 1

a: Brain circuits betrokken bij verslaving. PFC = prefrontale cortex, VTA = ventraal tegmentaal gebied, SN = substantia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontale cortex

Populatiegenetica van verslaving en ICD's

Genen leveren in essentie de eerste bijdrage aan het verslavingsproces, omdat ze fundamentele kwetsbaarheden bepalen voor normale gedragsprocessen die mis gaan. Genetische studies van ICD's suggereren overeenkomsten met andere verslavingen [31]. Familie- en tweeling epidemiologische studies hebben geschat dat genetische bijdragen verantwoordelijk zijn voor maximaal 60% van de variantie in het risico op verslavingen [32, 33]. Evenzo zijn er robuuste genetische bijdragen gevonden voor PG. Aan de hand van gegevens uit de Vietnam Era Twin (VET) -registratie werd geraamd dat genetische factoren verantwoordelijk waren voor 35% en 54% van de aansprakelijkheid voor DSM-III-R-symptomatologie bij PG [34]. De mate van erfelijkheid is vergelijkbaar met die van andere psychiatrische stoornissen, waaronder stoornissen in het gebruik van stoffen: in hetzelfde monster was 34% van de variantie in het risico op drugsverslaving te wijten aan genetische factoren [35]. Een andere studie van het BOO-register beoordeelde de levensgeschiedenis van PG- en alcoholafhankelijkheid door middel van een gestructureerd interview en kwantificeerde de mate waarin het milieu- en genetische risico voor PG werd gedeeld met alcoholafhankelijkheid. De auteurs vonden dat een aanzienlijk deel van het risico voor subklinische PG (12-20% van genetische en 3-8% van milieu) werd veroorzaakt door het risico van alcoholverslaving [36]. In een volgende studie van dezelfde populatie vonden Slutske en collega's ook een significante associatie tussen PG en antisociaal gedrag, waarbij deze associatie voornamelijk werd verklaard door genetische factoren [37]. Deze studies suggereren dat ICD's zoals PG gerelateerd zijn aan alcoholafhankelijkheid en antisociaal gedrag en kunnen worden gekoppeld via gemeenschappelijke onderliggende paden zoals impulsiviteit (zie hieronder). Hoewel ze voorlopig zijn, suggereren deze gegevens dat, net als bij verslavingen, genetische factoren een belangrijke bijdrage leveren aan de pathofysiologie van ICD's. Specifieke genetische bijdragen gerelateerd aan de neurotransmitters geïmpliceerd in ICD's worden hieronder beschreven.

impulsiviteit

Impulsiviteit is relevant voor veel psychiatrische aandoeningen, waaronder ICD's en verslavingen [38]. Binnen het verslavingsproces draagt ​​impulsiviteit bij aan vroege stadia, zoals medicijnexperimenten. Trait impulsiviteit heeft meerdere componenten; één studie identificeerde bijvoorbeeld vier componenten (urgentie, gebrek aan voorbedachte rade, gebrek aan doorzettingsvermogen en sensatie zoeken [39]) terwijl andere gestructureerde metingen van de impulsiviteitsfactor in drie elementen (de Barratt Impulsivity Scale fractioneert in cognitie, motorische en planningscomponenten en de Eysenck impulsiviteitsschaal naar venturesomeness, impulsiveness en empathie domeinen [40, 41]). Moeller en collega's hebben impulsiviteit gedefinieerd als "een neiging tot snelle, ongeplande reacties op interne of externe stimuli [met verminderde] met betrekking tot de negatieve gevolgen van deze reactie op het impulsieve individu of op anderen [42]. "Samen suggereren deze bevindingen dat impulsiviteit een complex, veelzijdig construct is. Consequent suggereren gegevens uit menselijke en dierlijke studies dat meerdere hersenregio's en neurotransmittersystemen bijdragen tot impulsief gedrag tijdens het verslavingsproces [32, 43].

Dopamine, impulsiviteit en ICD's

Zoals hierboven uiteengezet, is dopamine vroeg in het verslavingsproces relevant, evenals in latere aspecten. Dopaminerge systemen zijn betrokken bij impulsiviteit en ICD's. Psychostimulantia zoals amfetamine beïnvloeden dopamine en andere biogene systemen en zijn effectieve therapieën voor Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), een aandoening die impulsiviteit als centraal kenmerk heeft. Ontregeling van het NAcc DA-systeem is betrokken bij ADHD [44]. Dopaminerge systemen dragen ook bij aan verslavende processen. Aanhoudend lage D2-receptorbeschikbaarheid is ook gemeld bij cocaïne-misbruikers enkele maanden na ontgifting, en deze beschikbaarheid is in verband gebracht met een verlaagd metabolisme in het OFC onder andere hersenregio's zoals de cingulate gyrus [18, 45]. Lage baselinemetingen van striatale DA D2-receptorbeschikbaarheid bij niet-verslaafde patiënten voorspellen methylfenidaat-medicijnlekkage, ter ondersteuning van de hypothese dat lage beschikbaarheid van D2-receptor kwetsbaarheid voor verslaving bemiddelt [46]. Ter ondersteuning werd een verminderde D2-receptorbeschikbaarheid (waarschijnlijk als gevolg van verminderde receptornummers in plaats van verhoogde DA-afgifte) waargenomen in het ventrale striatum van zeer impulsieve ratten, en deze beschikbaarheid voorspelde hoge percentages van intraveneuze cocaïne zelftoediening [47]. Lage D2-receptorbeschikbaarheid in het striatum voorspelde ook een daaropvolgende verhoogde cocaïne zelftoediening door apen [48]. De mate waarin deze bevindingen verband houden met impulsiviteit en ICD's vereist direct onderzoek.

DA kan belonende of versterkende aspecten van gokken overbrengen, en DA is betrokken bij PG [49]. Verminderde niveaus van DA en verhoogde niveaus van het metabolieten 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en homovanillinezuur (HVA) zijn gevonden in het CSF van pathologische gokkers [50], hoewel deze bevindingen niet langer werden waargenomen bij het corrigeren van de CSF-stroomsnelheid [51]. Amfetamine, een medicijn dat extracellulaire catecholamine- en 5-HT-concentraties verhoogt via vesiculaire uitputting, remming van heropname, versterking van de DA-synthese en remming van monoamine-oxidase (MAO) [52], cross-primes voor gokgedrag bij probleemgokkers, maar niet voor alcoholgebruik bij probleemdrinkers [53]. Deze bevindingen suggereren een rol voor DA (en / of andere aminerge routes) in de pathofysiologie van PG als geneesmiddelen met vergelijkbare werkingsmechanismen kunnen cross-prime voor re-integratie van andere geneesmiddelen binnen die klasse (dat wil zeggen amfetamine voor cocaïne) [54, 55].

Verschillende rapporten hebben het gebruik van DA-agonisten bij de ziekte van Parkinson (PD) gekoppeld aan PG- en ander ICD-gedrag zoals op het gebied van seks en eten [56-60]. Een recente studie van 272 PD-patiënten die werden gescreend en beoordeeld op ICD's vonden op vergelijkbare wijze sterke associaties tussen DA-agonisten met PG en andere ICD's [61]. Een geschiedenis van een ICD voorafgaand aan het PD-begin was geassocieerd met een huidige ICD. Dagelijkse levo-dopa-equivalentiedoses waren hoger bij patiënten met een ICD dan bij degenen zonder. Een prospectieve studie van 297-patiënten met PD gescreend op levenslange prevalentie van PG vond ook een associatie tussen DA-agonistgebruik en PG [62]. Hoewel er geen associatie werd waargenomen met het agonist-subtype, werd een associatie met gelijktijdige levodopa-toediening waargenomen, wat een totaaldosiseffect of priming-effect van levodopa [62]. Als zodanig suggereren bestaande gegevens dat DA-agonisten, met name bij personen met een risico op ICD's, zijn geassocieerd met PG en andere ICD's, waardoor het DA-systeem verder wordt gekoppeld aan ICD's.

Genetische studies hebben verschillende genen gekoppeld aan impulsiviteit en verslaving, inclusief genen die coderen voor de DA D4-receptor (DRD4) en DA-transporter (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD is zeer erfelijk, met een genetische bijdrage die verantwoordelijk is voor bijna 80% van het risico voor de aandoening, en een van de meest betrokken genetische varianten gerelateerd aan ADHD zijn DRD4 en de SLC6A3 varianten [65]. Andere DA-genen zoals DRD5 zijn ook gekoppeld aan ADHD [65]. Twee studies vonden een associatie van polymorfismen van DRD4 met PG [66, 67]. Bovendien, de D2A1 allel van de D2-receptor is betrokken bij drugsmisbruik, dwangmatig eten en roken [63, 68], en is in tweevoudig hogere frequentie gevonden bij personen met PG in vergelijking met controles [69]. De bovenstaande gegevens suggereren, zowel door genetische predisposities en functionele output, dopaminerge bijdragen aan impulsieve componenten van ICD's en andere verslavingen. Er zijn echter aanvullende studies nodig om deze bevindingen te repliceren en uit te breiden, met name omdat onderzoeken naar DA-bijdragen aan persoonlijkheidsmetingen van impulsiviteit of theoretisch gerelateerde constructies zoals het zoeken naar nieuwigheden, verschillende resultaten hebben laten zien in hun relatie tot DA-genvarianten [70].

Dopaminergische regulatie en ICD's: Rollen voor γ-aminoboterzuur (GABA) en Glutamaat

γ-aminoboterzuur (GABA) is de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen. Het wordt gesynthetiseerd in zenuwuiteinden van glutamaat door het enzym glutamaatdecarboxylase. Er is bewijs van een anatomische en functionele connectiviteit tussen GABA en dopaminerge systemen en een toenemende ondersteuning voor effecten van modulatie van GABAergic-systemen op stoornissen in het gebruik van stoffen [71]. Tiagabine, een GABA-heropnameremmer die voornamelijk wordt gebruikt om aanvallen te behandelen, heeft bijvoorbeeld voorlopige werkzaamheid aangetoond in cocaïneverslaving [72], en heeft in een casusrapport aangetoond dat het helpt bij het beheersen van impulsieve agressie [73]. Glutamaat, een excitatorische neurotransmitter en voorloper van GABA is ook betrokken bij zowel verslavingen als ICD's.

In preklinische studies bemiddelen niveaus van glutamaat binnen de NAcc tot beloningzoekend gedrag [74]. Nonvesicular glutamaatafgifte van cysteïne / glutamaat antiporters is de belangrijkste bron van extracellulair glutamaat in de NAcc gebleken; het moduleert de afgifte van vesiculaire glutamaat en dopamine via stimulatie van glutamaatgroep 2 / 3 metabotrope glutamaatreceptoren [75, 76]. N-acetylcysteïne (NAC), een cysteïne-prodrug, verhoogt de extracellulaire niveaus van glutamaat, misschien via stimulatie van remmende metabotrope glutamaatreceptoren, waardoor de synaptische afgifte van glutamaat wordt verminderd. Het heeft voorlopige werkzaamheid aangetoond in zowel cocaïneverslaving [77] en PG [78]. Samengevat suggereren deze gegevens mogelijke rollen voor glutamaterge en GABAergische systemen in substantiële en gedragsverslavingen.

Serotonine, impulsiviteit en ICD's

Net als DA, GABA en glutamaat wordt een rol voor serotonine (5-HT) ondersteund in impulsiviteit, ICD's en verslavingen. Serotonerge neuronen projecteren de dorsale raphe-kern in de hersenen naar gebieden zoals de hippocampus, frontale cortex en amygdala. In diermodellen is gebleken dat voorhoofd X XUMX-HT depletie tot impulsieve keuze leidt, terwijl de indirecte 5-HT-agonist fenfluramine dergelijk gedrag vermindert [79, 80]. Bovendien resulteert laesie van rattenverkrachting in voorbijgaande voorkeur voor onmiddellijke beloningen [81]. Relatief niet-selectieve 5-HT-antagonisten hebben aangetoond dat zij zelfbeheersing bevorderen [82]. Een rol voor specifieke serotoninesysteemcomponenten wordt ondersteund door bevindingen van grotere motorische impulsiviteit in 5-HT_1B knock-out muizen [83]. Tryptofaan-uitputting, die 5-HT-spiegels verlaagt (met gelijktijdige afname van 5-HT-metabolieten in de liquor cerebrospinalis (CSF)), verhoogt de motorische impulsiviteit (continue prestatietest-identieke paren), maar niet impulsieve keuze (vertragingskorting) bij de mens [84, 85]. Bij proefpersonen met een familiegeschiedenis van alcoholisme vermindert tryptofaan de remming van gedragsstoornissen (Stop Task) maar heeft dit geen invloed op de discontering van vertragingen [84]. Lage niveaus van de 5-HT-metaboliet 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) zijn aangetroffen bij personen met impulsieve kenmerken [86, 87] en vroegtijdig alcoholisme [64]. Lage niveaus van CSF 5-HIAA zijn ook in verband gebracht met risicogedrag in primaten; bijvoorbeeld, apen nemen langere sprongen in de jungle [88]. Samenvattend ondersteunen meerdere bewijslijnen een rol voor 5-HT bij het overbrengen van impulsiviteit, hoewel er meer onderzoek nodig is om de specifieke 5-HT-systeemcomponenten te identificeren die bijdragen aan specifieke aspecten van impulsiviteit.

5-HT-systemen zijn betrokken bij ICD's. Hoewel mannen met PG versus die zonder geen significante verschillen vertonen in 5-HT of 5-HIAA in CSF-monsters [50, 89, 90], de niveaus van 5-HIAA bleken lager te zijn in die met PG bij het controleren op de tikkende tijd (die in de PG-groep was toegenomen) [51]. Metachloorfenylpiperazine (m-CPP), een metaboliet van trazodon, werkt als een gedeeltelijke agonist en heeft een hoge affiniteit voor 5-HT-receptoren (vooral 5-HT2c, dat is betrokken bij de bemiddeling van aspecten van stemming, angstgedrag en neuroendocriene functie [91]). Van het toedienen van m-CPP is gerapporteerd dat het een gedragsmatig "hoog" produceert en prolactinespiegels verhoogt (een proces waarvan gedacht wordt dat het gemedieerd wordt door postsynaptische 5-HT)._{1A / 2A / 2C} receptoren) bij proefpersonen met PG in vergelijking met controlepersonen zonder PG [92]. Deze subjectieve respons is vergelijkbaar met die gerapporteerd in andere aandoeningen waarbij impulsief of compulsief gedrag prominent aanwezig is, waaronder antisociale persoonlijkheidsstoornis [93], borderline persoonlijkheidsstoornis [94], cocaïneverslaving [95] en alcoholmisbruik of -afhankelijkheid [96].

Naast farmacologische uitdagingen hebben genetische studies het 5-HT-systeem geïmpliceerd in zowel impulsiviteit als ICD's. EEN TPH1 (tryptofaan hydroxylase 1, dat codeert voor het enzym voor de snelheidsbeperkende stap in 5-HT productie) genvariant is in verband gebracht met verminderde 5-HIAA in CSF en zelfmoordgedrag bij impulsieve gewelddadige criminele overtreders [97]. Andere serotonergische genen zijn gekoppeld aan zowel impulsiviteit als verslaving aan de substantie en omvatten SERT (SLC6A4) en MAOA [32]. Een polymorfisme in het promotergebied van het humane serotoninetransportgen (SLC6A4) codering van korte en lange vormen van het eiwit (met de korte variant die functioneel minder eiwitten produceert) is in verband gebracht met verschillende dimensies van psychopathologie, waaronder neuroticisme, angst en depressie [98-102], hoewel recentere studies vragen hebben doen rijzen over de sterkte of de validiteit van deze associaties [103-105]. SLC6A4 variatie kan bijdragen aan ICD 's als een associatie is gemeld tussen de SLC6A4 kort allel en PG bij mannen maar niet bij vrouwen [106]. Ten slotte hebben studies met kleine steekproeven van onderwerpen inconsistent gerapporteerde verbanden tussen serotonine- en monoamineoxidase-genen en ICD's zoals PG, dwangmatig kopen en trichotillomanie [107-109]. Aanvullende studies met grotere monsters en zorgvuldige (bijv. Diagnostische) beoordelingen zullen helpen bij het onderzoeken van de genetica van de bredere familie van ICD's.

Onderzoek naar de behandeling van serotonerge middelen heeft gemengde resultaten opgeleverd met betrekking tot de werkzaamheid bij de behandeling van ICD's [110-113]. Placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) leverden gemengde resultaten op, waarbij sommige RCT's een superieure werkzaamheid toonden ten opzichte van placebo [114, 115] en anderen niet [116, 117]. De meeste studies toonden klinische verbetering vroeg in de behandeling in zowel met drugs als met placebo behandelde groepen. Deze voordelen wijzen op een behandeling of een placebo-respons in plaats van op specifieke aanwinsten voor het actieve medicijn, hoewel latere differentiatie tussen groepen in sommige onderzoeken actieve medicatie-effecten suggereert. In verschillende onderzoeken naar trichotillomanie werd geen significant verschil waargenomen tussen behandeling met fluoxetine en placebo [111]. In een gerandomiseerde studie van citalopram versus placebo bij 28 homoseksuele mannen met compulsief seksueel gedrag, werden geen verschillen gezien in de maten van compulsief seksueel gedrag tussen groepen na 12 weken therapie, hoewel er een significante afname was in seksuele drang gerelateerd aan actieve medicatie [118]. Twee parallel-arm gecontroleerde onderzoeken naar fluvoxamine bij de behandeling van dwangmatig kopen lieten geen verschil zien tussen actieve drug en placebo [119, 120], maar een studie van zeven weken open-label citalopram gevolgd door negen weken randomisatie toonde verbetering in actieve medicatie vergeleken met placebo [121]. Een casusrapport suggereerde de werkzaamheid van escitalopram en SSRI bij de behandeling van problematisch internetgebruik, maar er moeten verdere studies worden uitgevoerd met betrekking tot de werkzaamheid bij de behandeling (en diagnose) van deze stoornis [113]. Alles bij elkaar genomen, suggereren de bevindingen dat SSRI's voor sommige individuen met ICD's werken, maar niet voor anderen. Deze bevindingen suggereren dat specifieke individuele kenmerken (bijv. Genetische kenmerken of gelijktijdig voorkomende stoornissen zoals angst of depressie) kunnen helpen bij de selectie van geschikte behandelingen [122].

Zoals hierboven beschreven, draagt ​​impulsiviteit bij aan zowel ICD's als verslavende verslavingen. Waarschijnlijk heeft impulsiviteit unieke bijdragen aan individuele ICD's en verslavingen, zoals het geval is voor aspecten van cognitief functioneren [123]. Bovendien, zoals met impulsiviteit, bestaan ​​overeenkomsten tussen ICD's en substantie-verslavingen in andere domeinen, zoals besluitvorming en stressresponsiviteit, en deze domeinen worden hieronder besproken.

Risk-Reward Assessment, Decision-making en Ventral Prefrontal Cortex (PFC)

Als een gedrag eenmaal voorbij de eerste stadia van associatief leren is gekomen, wordt uitvoerende controle over de uitvoering ervan steeds belangrijker. Gebieden van de PFC dragen bij tot de besluitvorming bij stoornissen van impulsbeheersing en verslaving. De OFC codeert de relatieve waarde van beloningsstimuli [124, 125], een proces gedeeltelijk gemedieerd door het 5-HT-systeem. De OFC faciliteert cognitieve flexibiliteit door het updaten van associatieve codering in downstream hersengebieden zoals de amygdala [126]. Bovendien is de inferieure frontale gyrus / dorsolaterale PFC belangrijk bij het verschuiven van de aandacht, wat bijdraagt ​​aan het vermogen om intrusieve informatie te weerstaan, zoals denken over drugs / gedrag [127]. De OFC, inclusief de overlappende ventromediale PFC (vmPFC), draagt ​​bij aan verwerking en voorspelling van beloningen [128, 129]. Patiënten met vmPFC-laesies vertonen karakteristieke tekorten in de planning, vaak herhaaldelijk beslissingen te nemen die leiden tot negatieve gevolgen [130]. Verder presteren deze onderwerpen ook slechter dan controlevergelijkingsonderwerpen op de Iowa Gambling Task (IGT), een maatregel die werd ontwikkeld om een ​​kleine directe beloning en periodieke straf geassocieerd met langetermijnwinst versus grote onmiddellijke beloning en periodieke straf geassocieerd met langdurige termijnverlies [131].

Personen met stoornissen in het gebruik van stoffen vertonen typisch een verminderde werking op de IGT [132], en deze slechte prestaties zijn gecorreleerd met een verminderde bloedtoevoer naar de vmPFC en andere corticale regio's [133-136]. Personen met PG kiezen ook nadelig in vergelijking met controles op de IGT [12, 137]. Personen met PG kiezen eerder voor lagere geldelijke beloningen die onmiddellijk worden beloofd over hogere geldbeloningen beloofd na vertraagde intervallen ("uitgestelde discontering") in vergelijking met controleposten [138]. Het is aangetoond dat tijdelijke verdiscontering van beloningen sneller is bij personen met PG met stoornissen in het gebruik van comorbide middelen, consistent met mechanismen die bijdragen aan elke stoornis op een additieve of synergetische manier [138]. Disfunctie van vmPFC-circuits kan bijdragen aan deze verschillen in gedrag tussen PG- en controlepersonen, zoals het geval lijkt te zijn bij drugsverslaving. Verminderde activering van de vmPFC is waargenomen bij PG-patiënten tijdens de presentatie van gokinstructies [9], uitvoering van de Stroop Color-Word Interference Task [139] en gesimuleerd gokken [140]. In deze laatste studie correleerde de activering van de vmPFC omgekeerd evenredig met de ernst van het gokken bij PG-proefpersonen. Samen suggereren deze gegevens een belangrijke rol voor de vmPFC in PG. Toekomstige studies zullen helpen om na te gaan in hoeverre deze bevinding zich uitstrekt tot andere ICD's.

Stofafhankelijke personen vertonen afwijkingen in de OFC. Vergelijkbaar met individuen met schade aan de OFC, vertonen proefpersonen met een stimulerende afhankelijkheid een suboptimale besluitvorming, met langer nadenken vóór selectie [141]. Verminderde activering van de OFC en cingulate gyrus is in verband gebracht met chronisch cocaïnegebruik [142]. Slechte prestaties van een kleurwoorddrug Stroop-taak correleert met hypoactivering van het OFC bij aan cocaïne verslaafde personen [142]. Alles bij elkaar genomen, suggereren deze gegevens dat regio's van de PFC belangrijk zijn in de besluitvorming.

Besluitvorming, Impulsiviteit en de Amygdala

De Amygdala-functie draagt ​​aanzienlijk bij aan de besluitvorming en impulsiviteit. De amygdala ontvangt serotonerge en dopaminerge input van respectievelijk de raphe en VTA en de activering ervan wordt geregeld door een balans tussen glutamaat-geïnduceerde excitatie en door GABA gemedieerde remming [143, 144]. De amygdala neemt deel aan de verwerking en het geheugen van emotionele reacties. Volgens de somatische markthypothese (die stelt dat de besluitvorming berust op neurale substraten die homeostase, gevoel en emotie regelen), worden affectieve reacties op stimuli opgeroepen door viscerale motorstructuren zoals de hypothalamus en andere autonome hersenstamkernen [127]. De amygdala werkt samen met de vmPFC / OFC in de besluitvorming, waarbij elke regio op een aparte manier bijdraagt. Bij knaagdieren bevorderen excitotoxische laesies van de BLA impulsieve keuze in een taak met vertraagde versterking [145]. Bij mensen vertonen personen met vmPFC-schade en personen met amygdalaire schade allebei tekortkomingen in de besluitvorming in de IGT [146]. Autonome reacties (gemeten door huidgeleiding) op grote geldswinsten of -verliezen zijn echter ontoereikend bij personen met bilaterale amygdalaire laesies; in tegenstelling hiermee zijn deze responsen intact bij patiënten met vmPFC-beschadiging [146]. Echter, vooruitlopend huidgeleidingsreacties tijdens IGT-prestaties laten een ander patroon zien: personen met vmPFC-schade vertonen gebreken, terwijl die met amygdalaire schade normale reacties vertonen. Samen kunnen deze bevindingen dat abnormale activiteit van het amygdala-ventrale striatum de impulsiviteit in verslavende processen beïnvloeden, mogelijk door een effect op de toewijzing van aanwijzingen door stimulansen [148]. Bij drugsverslaafden worden overdreven autonome reacties veroorzaakt door drugscues [149]. Abnormale amygdalaire activiteit kan worden beïnvloed door genetische varianten in 5-HT-genen [100]. De rol van de amygdala in ICD's is niet direct onderzocht.

Gewoontevorming

Naarmate een gedrag verschuift van actief leren naar de gebruikelijke respons, verschuift de controle van een associatief cortico-basaal ganglia-netwerk waarbij de PFC en het ventrale striatum naar het dorsomediale striatum / caudaat en vervolgens naar een meer sensorimotorisch cortico-basaal ganglia-netwerk met het dorsolaterale striatum / putamen ( zien Figuur 1b) [29]. Overtraining van gedrag verschuift de activering van dorsolaterale PFC en caudate naar putamen en motorische cortices [150, 151]. Bij verslaving is herhaalde cocaïne zelftoediening bij apen gerelateerd aan een progressie van activatie van het ventrale striatum naar betrokkenheid van het dorsale striatum [152]. Naarmate gedrag een gewoonte wordt, neigen geconditioneerde stimuli, belangrijke componenten van het verslavende proces, ertoe om gewoonteactiviteit te versterken in plaats van doelgerichte activiteit [153]. Deze differentiële respons kan indirect worden beïnvloed door de NAcc via zijn projecties op de VTA / substantia nigra met daaropvolgende dopaminerge input van de laatste naar het sensorimotorische netwerk [154]. Infusie van de gemengde DA-receptorantagonist alfa-flupenthixol in het dorsale striatum maar niet in de NAcc-kern vermindert vastgesteld cocaïne zoeken in diermodellen van verslaving [155]. Neerwaartse regulatie van D2 DA-receptoren is het eerst waargenomen in ventrale en vervolgens dorsale striatum bij cocaïnevrije apen, in overeenstemming met observaties met menselijke chronische cocaïneverslaafden [156, 157].

ICD's zijn beschreven in termen van gewoontevorming [158]. Net als bij drugsverslavingen is ontregeling van het striatale circuit betrokken bij deze aandoeningen. Bijvoorbeeld, in een studie van gesimuleerd gokken, vertoonden individuen met PG verschillen in striatale activering in vergelijking met controlepersonen, en activatie was gerelateerd aan gokernst [140]. Voorlopige gegevens impliceren op dezelfde manier de striatale functie bij het gokken bij PG en bij het verlangen naar cocaïne bij cocaïneverslaving [159]. Relatief afgenomen putamenaal volume is waargenomen bij personen met trichotillomanie in vergelijking met controlepersonen, hoewel de functionele relevantie van dit anatomische verschil aanvullend onderzoek vereist [160]. Uit deze gegevens kan een hypothese worden geconstrueerd dat doelgerichte acties doorschakelen van actief leren naar een meer disfunctionele, op gewoonten gebaseerde reactie in ICD's op een vergelijkbare manier als die waargenomen bij verslaafden.

Stressresponsiviteit en ICD's

Stressvolle gebeurtenissen en psychische problemen dragen vaak bij tot terugval tot drugsgebruik bij personen met opiaat- en cocaïneverslaving [161, 162]. Preklinisch bewijs geeft aan dat acute stress leidt tot een toename van zelftoediening van geneesmiddelen zoals amfetaminen [163], cocaïne [164, 165] en alcohol [166, 167]. Mechanismen die verband houden met stress zijn van cruciaal belang bij het vaststellen van verslavingen en de verspreiding ervan als chronische aandoeningen [168]. Stressbelichting produceert een verhoogde opwindingsstatus vergelijkbaar met medicijnen zelf [169]. Een aantal drugs van misbruik, zoals psychostimulantia [170-172] en alcohol [173] activeer stresscircuit en de HPA-as. Bij knaagdieren stimuleren opioïden de HPA-as, maar het tegenovergestelde effect wordt waargenomen bij primaten, inclusief mensen (besproken in [174]). Daarnaast is aangetoond dat benzodiazepines de HPA-activatie bij mensen verminderen [175] Aangezien activering van de HPA-as reciproque de mesolimbische dopaminetransmissie verhoogt, kan blootstelling aan stress een veelvoorkomend neuraal substraat bieden waarmee stress het gedrag van drugzoekende verbetert [169]. Stress-gerelateerde stimuli, zoals terughoudendheid en footshock, verhogen NAcc DA-afgifte [176, 177]. Stress-geïnduceerde craving-paradigma's bij door behandeling betrokken verslaafde individuen activeren het striatum en verminderen de activatie in het anterieure cingulaat. Deze bevindingen suggereren een rol voor stress bij prefrontaal disfunctioneren en gelijktijdig gebruik van habit-circuits bij verslaving [178]. De mate waarin deze veranderingen gerelateerd zijn aan impulsiviteit en / of ongunstige besluitvorming vereist verder onderzoek [179].

Studies van personen met ICD's hebben verschillende resultaten opgeleverd met betrekking tot de betrokkenheid van stress-pathways bij deze aandoeningen [180]. CSF-niveaus van corticotrofine-releasing hormoon (CRH) verschilden bijvoorbeeld niet bij proefpersonen met PG in vergelijking met controles [89]. Voorbijgaande verhogingen van cortisol zijn opgemerkt in gokstudies van vrijwilligers die zijn gerekruteerd uit casino's met probleemgokkers die een vergelijkbare mate van respons op controles vertonen [181-183]. Stressvolle gebeurtenissen in het leven, zoals trauma's in het vroege leven, zijn betrokken bij PG zoals ze hebben bij drugsverslaving [177]. Samen suggereren deze gegevens dat het belangrijk zal zijn om verder te kijken naar de precieze mechanismen waarin stress- en stressroutes bijdragen aan de pathofysiologie van ICD's.

Opioïden, stress en ICD's

Opioïden moduleren mesolimbische DA-routes in de VTA door μ opioïde-receptoren op secundaire interneuronen te activeren die hyperpolarisatie en remming van GABA-afgifte op primaire neuronen (de dopaminerge outputneuronen) veroorzaken met als gevolg verhoogde DA-afgifte [184]. Activering van K opioïde receptoren op primaire neuronen veroorzaakt echter hun directe remming [185]. Onlangs is aangetoond dat activering van opioïdenreceptoren (K vs. μ) op verschillende manieren mesolimbische neuronen remt, afhankelijk van hun doelprojecties (Nacc versus BLA) [186]. Het endogene opioïde systeem, via zowel μ als κ opioïde receptoren, remt tonisch de HPA-as, wat suggereert dat atypische responsiviteit bijdraagt ​​aan verslaving [32]. Ter ondersteuning van deze hypothese, muizen die het mu-opioïdreceptorgen missen (OPRM1) vertonen geen morfine-analgesie of plaatsvoorkeur [187].

Polymorfismen in OPRM1 zijn geassocieerd met differentiële binding aan endorfines (bijvoorbeeld, de A118G-variant codeert voor een receptor met drievoudig grotere binding en activering van het G-eiwitgekoppeld naar binnen rectificerend kaliumkanaal [188]). De A118G-variant is geassocieerd met opioïde afhankelijkheid [32], en patiënten met deze variant hebben gunstigere responsen getoond voor naltrexon voor de behandeling van alcoholverslaving [64, 189]. Haplotypes van het kappa-opioïdreceptorgen (OPRK1) en het promotergebied van zijn endogene ligandvoorloper, prodynorfine, zijn ook in verband gebracht met opiaatverslaving en andere verslavingen [33].

Gokken of gerelateerd gedrag is in verband gebracht met verhoogde bloedspiegels van het endogene opioïde β-endorfine [190]. Gezien hun werkingsmechanisme [191] en werkzaamheid bij de behandeling van afhankelijkheid van alcohol en opiaten [192], zijn opioïde receptorantagonisten onderzocht bij de behandeling van ICD's. Naltrexon heeft superioriteit ten opzichte van placebo aangetoond in een single-site studie met PG [193], en nalmefene, een langwerkende opioïde antagonist, superioriteit toonde ten opzichte van placebo in een groot dubbelblind, multi-gecentreerd onderzoek van proefpersonen met PG [194]. Naltrexon heeft voordeel getoond in casestudies van compulsief seksueel gedrag [195] en open-gemerkte proeven van seksuele overtreders voor adolescenten [196]. Naltrexon heeft voorlopige werkzaamheid aangetoond bij dwangmatig kopen [121]. Deze gegevens suggereren dat opioïde systemen belangrijk zijn in zowel chemische als gedragsverslavingen. Omdat opioïden invloed hebben op meerdere neurale netwerken en stressgerelateerde pathways, zullen toekomstige studies waarschijnlijk hun precieze werkingsmechanismen in ICD's definiëren.

Conclusies en toekomstige aanwijzingen

Opkomende gegevens over de neurobiologie van impulsiviteit en ICD's wijzen op parallellen met drugsverslavingen. Hoewel veel minder onderzoeken ICD's hebben onderzocht dan drugsverslaving (en de meeste bestaande studies hebben PG onderzocht), impliceren genetische, gedrags- en behandelingsgegevens meerdere neurotransmittersystemen en neuronale circuits bij het vaststellen en behouden van gedragsverslavingen. Ondanks deze vooruitgang blijft controverse bestaan ​​ten aanzien van de nosologie en onderliggende pathofysiologie van specifieke ICD's.

Endofenotypen verschaffen inzicht in de etiologie van aandoeningen en dergelijke informatie kan de categorisering van aandoeningen informeren. Endofenotypische opvattingen over psychiatrische stoornissen zoals depressie en schizofrenie zijn in opkomst [197, 198]. Endofenotypen zijn "meetbare componenten die niet zichtbaar zijn met het blote oog" en kunnen neuropsychologisch, endocrinologisch, cognitief, neuroanatomisch of biochemisch van aard zijn. Endofenotypen informeren het begrip van genetische factoren die ten grondslag liggen aan ziekteprocessen door zich te concentreren op specifieke biologische kenmerken in plaats van diagnostische categorieën die in de psychiatrie typisch heterogeen van aard zijn [198]. Naarmate er meer bekend wordt over de aard en karakterisering van ICD's, kunnen endofenotypische aanzichten van hun onderliggende componenten naar voren komen. Impulsiviteit, differentiële endocriene responsen op stress of componenten daarvan kunnen bijvoorbeeld belangrijke endofenotypen voor PG, andere ICD's en verslavende verslavingen vertegenwoordigen. Het identificeren van endofenotypen zou subklassen van aandoeningen moeten helpen onderscheiden (genetisch gebaseerd en anderszins), en uiteindelijk karakterisering, diagnose en optimale behandeling moeten aanscherpen. Veranderingen in soortgelijke endofenotypische maatregelen kunnen naar verwachting gepaard gaan met symptoomverbetering voor zowel ICD's als verslavende verslavingen. Klinisch relevante endofenotypen kunnen ook de ontwikkeling van diermodellen van deze ziekten sturen die ons uiteindelijk zullen helpen de etiologie van ICD's en verslavingen te begrijpen, effectievere preventiestrategieën te ontwikkelen en gedrags- en farmacologische behandelingen te optimaliseren.

Dankwoord

voetnoten

Referenties