Neuroplasticiteit in het mesolimbische systeem veroorzaakt door natuurlijke beloning en daaropvolgende beloningsonthouding. (2010)

OPMERKINGEN: Studie toont aan dat neuroplastische en gedragsveranderingen in het beloningscircuit kunnen voortkomen uit seksuele activiteit. Deze omvatten de groei van neuronvertakkingen en een sterkere reactie op geneesmiddelen. Zoals gebruikelijk hebben natuurlijke versterkers en medicijnen vergelijkbare effecten op de hersenen.


VOLLEDIGE STUDIE

Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.

Biol Psychiatry. 2010 Mei 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 december 16.

Afdeling Anatomie en Celbiologie, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada.

SAMENVATTING

ACHTERGROND: Natuurlijke beloningen en drugs van misbruik komen samen in het mesolimbische systeem, waar drugs van misbruik neuronale veranderingen teweegbrengen. Hier hebben we de plasticiteit in dit systeem getest na natuurlijke beloning en de daaropvolgende impact op de respons van het medicijn.

METHODEN: Effecten van seksuele ervaring bij mannelijke ratten op gedragssensibilisatie en geconditioneerde plaatsvoorkeur geassocieerd met d-amfetamine (AMPH) en Golgi-geïmpregneerde dendrieten en stekels van nucleus accumbens (NAc) cellen werden bepaald. Bovendien werd de impact van onthouding van seksueel gedrag bij ervaren mannen op deze parameters getest.

RESULTATEN: Ten eerste induceerde herhaald seksueel gedrag een gesensibiliseerde locomotorische respons bij AMPH vergeleken met seksueel naïeve controlepersonen 1, 7 en 28 dagen na de laatste paaringssessie. Ten tweede vormden seksueel ervaren dieren een geconditioneerde plaatsvoorkeur voor lagere doses AMPH dan seksueel naïeve mannen, een aanwijzing voor een hogere beloningswaarde van AMPH. Tenslotte toonde Golgi-Cox-analyse toegenomen aantallen dendrieten en stekels in de NAc-kern en schaal aan met seksuele ervaring. De laatste twee wijzigingen waren afhankelijk van een periode van onthouding van 7-10-dagen.

CONCLUSIES: Seksuele ervaring induceert functionele en morfologische veranderingen in het mesolimbische systeem vergelijkbaar met herhaalde blootstelling aan psychostimulantia. Bovendien was onthouding van seksueel gedrag na herhaalde paring essentieel voor verhoogde beloning voor medicijnen en dendritische protheses van NAc-neuronen, wat suggereert dat het verlies van seksuele beloning ook zou kunnen bijdragen aan neuroplasticiteit van het mesolimbische systeem. Deze resultaten suggereren dat sommige veranderingen in het mesolimbische systeem gebruikelijk zijn voor beloningen voor natuurlijke en geneesmiddelen en mogelijk een rol spelen bij algemene versterking.

Copyright 2010 Society of Biological Psychiatry. Gepubliceerd door Elsevier Inc. Alle rechten voorbehouden.

sleutelwoorden: dopamine, nucleus accumbens, psychostimulant, seksueel gedrag, middelenmisbruik, dendritische wervelkolom

INLEIDING

Het mesolimbische dopamine (DA) -systeem, bestaande uit dopaminergische neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) met projecties naar de nucleus accumbens (NAc) en mediale prefrontale cortex (mPFC), speelt een cruciale rol in de motiverende en belonende aspecten van gedrag, inclusief agressie (1), voeding (2-7), drinken (8), paring (9-11) en sociale binding (12-13). Drugsmisbruik komen samen in het mesolimbische DA-systeem (14-15). Bovendien kan herhaalde toediening van geneesmiddelen neuronale veranderingen in deze routes teweegbrengen, die op hun beurt een vermoedelijke rol spelen bij het vergroten van de vatbaarheid voor terugval van geneesmiddelen, of bij de overgang van drugsgebruik naar drugsverslaving (16-18). De gedragseffecten van repeated drug administration include een gesensibiliseerde locomotorische respons op psychostimulantia en opiaten (19-21), een verbeterde geconditioneerde drugsbeloning (22-24), Theen verhoogde operante responsen voor aanwijzingen in verband met eerdere inname van geneesmiddelen (25). Bovendien resulteert herhaalde toediening van geneesmiddelen in langdurige veranderingen in de dendritische morfologie en de dichtheid van de wervelkolom in de hele mesolimbische circuit (16, 26-31)en induceert veranderingen in genexpressie (32-35). Ten slotte wijzigt herhaalde toediening van geneesmiddelen de synaptische sterkte bij exciterende en remmende synapsen op dopamine-neuronen in de middenhersenen (36-41) en neuronen in het NAc (42-44). Het is op dit moment onduidelijk of soortgelijke veranderingen in het mesolimbische systeem optreden bij herhaalde blootstelling aan natuurlijke beloningen. Bepalen of dergelijke wijzigingen overlappen met of uniek zijn voor drugs of misbruik kunnen leiden tot een beter begrip van de cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de verschillen tussen normale beloningsversterking versus dwangmatig zoeken naar een bepaalde beloning.

Steunend op de hypothese dat andere stimuli dan geneesmiddelen neurale veranderingen in het mesolimbische systeem kunnen veroorzaken, zijn bevindingen dat stressvolle stimuli dopamine-systemen activeren (45-47), en psychomotorische stimulerende sensibilisatie veroorzaken (21, 48-50) en terugval in zelftoedieningsmodellen (51-54). Er zijn echter weinig studies die hebben onderzocht of natuurlijk belonend gedrag ook functionele veranderingen in het DA-systeem kan veroorzaken (6, 55-56). Daarom werd de hypothese getest dat mannelijke seksuele ervaring neuronale veranderingen veroorzaakt binnen het mesolimbische DA-systeem via analyse van effecten van seksuele ervaring op locomotor-sensitisatie, geconditioneerde plaatsvoorkeur en dendrietmorfologie van NAc-neuronen. Verder stelden we de hypothese vast dat een onthoudingsperiode van seksueel gedrag (seksuele beloning) van cruciaal belang is voor het ontstaan ​​van deze veranderingen, gebaseerd op recente observaties dat onthouding van geneesmiddelen een sleutelrol speelt in de ontwikkeling van neurale plasticiteit geassocieerd met herhaalde blootstelling aan drugs (40, 57-59).

METHODEN

Dieren

Volwassen mannelijke Sprague Dawley-ratten (210-250 gram) werden verkregen van Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, VS) of Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) en gehuisvest in plexiglas kooien met tunnelbuizen. Mannetjes werden gehuisvest in paren van hetzelfde geslacht gedurende de experimenten (experimenten 2-5), met uitzondering van experiment 1 waarbij mannetjes aan het begin van het onderzoek een enkele behuizing hadden. De door de temperatuur gereguleerde kolonieruimte werd gehandhaafd op 12 / 12 uur lichte donkere cyclus met voedsel en water beschikbaar ad libitum behalve tijdens gedragstesten. Stimulusvrouwtjes (210-220 gram) voor paringsgedragssessies werden bilateraal geovariëctomiseerd en kregen een subcutaan implantaat dat 5% estradiolbenzoaat en 95% cholesterol bevatte. Seksuele ontvankelijkheid werd geïnduceerd door toediening van 500μg progesteron in 0.1 ml sesamolie, ongeveer 4 uur vóór het testen. Alle procedures werden goedgekeurd door de Animal Care and Use Committees van de University of Cincinnati en de University of Western Ontario, en conform de NIH- en CCAC-richtlijnen met betrekking tot gewervelde dieren in onderzoek.

Behandeling met geneesmiddelen

D-amfetamine (AMPH) sulfaat (Sigma, St. Louis, MO) werd opgelost in steriel 0.9% zoutoplossing (SAL). Dieren kregen AMPH-doses variërend van 0.5-5.0 mg / kg lichaamsgewicht, berekend op basis van de vrije base, in een volume van 1mL / kg lichaamsgewicht. Controledieren ontvingen SAL. Alle injecties werden subcutaan toegediend tijdens de eerste helft van de lichte fase (2-6 uur na verlichting aan), onmiddellijk voorafgaand aan plaatsing in het gedragsapparaat.

Activiteit testen van locomotieven

Locomotorische activiteit werd gemeten met behulp van op maat ontworpen locomotorische activiteitskamers (LAC's), gemodelleerd naar kamers ontworpen door Segal en Kuczenski (60). Locomotorische activiteit werd gemeten met behulp van een 16 16 fotobundelarray (San Diego Instruments, San Diego, CA) en uitgedrukt als crossovers per minuut (en). Elke keer dat het dier een van de "actieve zones" van de kamer binnenkwam, werd er een crossover vastgelegd, weergegeven als gearceerde gebieden in Figuur 1A (61).

Figuur 1     

Locomotorische respons van seksueel ervaren en naïeve dieren op toediening van zout of amfetamine. A is een schematisch diagram van de zonekaart die wordt gebruikt om de locomotorische activiteit te meten. Elke keer dat het dier een van de zwarte binnengaat, wordt een cross-over geregistreerd ...

Seksueel gedrag testen

In alle experimenten werden seksueel naïeve mannelijke ratten willekeurig verdeeld in groepen die ofwel seksuele ervaring opdoen, ofwel naïef blijven. Voor ervaring werden alle paringstests uitgevoerd tijdens de eerste helft van de donkere fase (3-8 uren na lichten uit) bij zwak rood licht. Dieren die seksueel naïef zijn gebleven, werden behandeld en gehuisvest in dezelfde kamers als seksueel ervaren mannetjes, en werden daarom blootgesteld aan vergelijkbare niveaus van verstoring, nieuwe omgeving en verre vrouwelijke geuren als ervaren dieren. Voor alle experimenten werden groepen seksueel ervaren mannen gematcht voor seksuele ervaring (op basis van aantallen ejaculaties en latenties voor ejaculatie en intromissie tijdens de laatste paar sessie).

experiment 1

Experimenten 1 en 2 hebben verschillende paradigma's gebruikt om de effecten van intermitterende paring en omgeving te testen. In experiment 1 ontvingen dieren in de seksueel ervaren groepen 5 intermitterende paringsessies met 3-4 dagen uit elkaar, waarbij ze in hun thuiskooien zaten met een receptieve vrouwtjes voor 3 copulatieseries (inclusief ejaculatie) of 60 minuten, wat het eerst kwam. Dieren die meer dan vijf cumulatieve copulatie reeksen voltooiden, werden als seksueel ervaren beschouwd. Seksueel naïeve dieren hebben geen vrouwelijke partners ontvangen. Een week na de laatste paar sessie werden seksueel ervaren en naïeve dieren onderverdeeld in groepen die AMPH (0.5 mg / kg) of SAL ontvingen voor een totaal van vier groepen (Naïef Amphetamine: NA; Ervaren Amfetamine: EA; Naïef Saline: NS; en Ervaren zoutoplossing: ES; n = 6 elk).

experiment 2

Dit experiment verschilde op drie manieren van experiment 1: 1. Dieren gekoppeld aan één ejaculatie gedurende opeenvolgende dagen; 2. Dieren gedekt in dezelfde kooi als waarin zij AMPH ontvingen (in de LAC's); 3. Locomotorische activiteit na AMPH werd op drie verschillende tijdstippen na seksuele ervaring geanalyseerd. De seksueel ervaren dieren kregen 7 opeenvolgende dagelijkse paringsessies in de LAC's en locomotorische activiteit werd geregistreerd tijdens de 15-minuten tussen plaatsing in LAC's en introductie van vrouw. De seksueel naïeve dieren werden zeven opeenvolgende sessies zonder paring in de LAC's geplaatst. De dag na de laatste paarzitting (Dag 8 van het experiment) werden dieren onmiddellijk na injectie van AMPH (0.5 mg / kg) of SAL (Naïef Amine: NA; en Ervaren zoutoplossing: ES; n = 8-9 elk) en locomotorische activiteit werd geregistreerd. De dieren werden opnieuw getest in de LAC's een week na de laatste paaringssessie (Dag 14). Dieren die AMPH ontvingen op dag 8 ontvingen SAL op dag 14, en dieren die SAL op dag 8 ontvingen, ontvingen AMPH op dag 14. De helft van de naïeve en ervaren dieren werd een dag later opgeofferd voor RNA-extractie (gegevens niet opgenomen in dit rapport). Een maand na de laatste paarzitting (Dag 35) ontving de resterende helft van de dieren (Naïef, n = 8; Ervaren, n = 9) AMPH en werd bewegingsactiviteit geregistreerd.

Data-analyse

Locomotor activiteit

Gegevens werden verzameld in 3-minutenbakken gedurende 90 minuten na AMPH- of SAL-injectie. De resultaten worden getoond als het gemiddelde ± SEM voor elke groep en geanalyseerd met behulp van tweeweg ANOVA (experiment 1, experiment 2 dagen 8-14: factoren: seksuele ervaring, medicamenteuze behandeling) of one-way ANOVA (experiment 2 dag 35 en activiteit vóór paringssessies; factor: seksuele ervaring). Post-hoc vergelijkingen werden gemaakt met behulp van Fisher LSD-tests met een significantie van p-waarde <0.05.

Geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) testen

Apparaat

CPP werd uitgevoerd in een apparaat met drie compartimenten (Med Associates Inc., St. Albans, VT, VS) dat bestond uit twee grotere buitenkamers (28 × 22 × 21cm) die konden worden onderscheiden door visuele en tactiele signalen, gescheiden door een kleine centrale compartiment (13 × 12 × 21cm). Het apparaat was uitgerust met fotobundels voor geautomatiseerde analyse van het volgen en meten van locomotorische activiteit.

Conditionering en testen

CPP-conditionering en testen werd uitgevoerd gedurende de eerste helft van de lichtperiode. Er is een pretest uitgevoerd om de oorspronkelijke voorkeur van elk dier te bepalen. Geen significante verschillen werden gedetecteerd tussen de tijd doorgebracht in beide kamers. De volgende dag werden de mannetjesratten gedurende 30-minuten hetzij tot de AMPH-gepaarde kamer hetzij tot de met SAL gepaard gaande kamer ingesloten. Ratten kregen de volgende dag de tegenovergestelde behandeling op een contragewicht. Een posttest die procedureel identiek was aan de pretest werd uitgevoerd op de laatste dag.

experiment 3

Dieren in de seksueel ervaren groepen ontvingen 5 opeenvolgende dagelijkse koppelsessies in testkooien. Dag 1 werd toegewezen aan de eerste paarde dag. Controlemannen bleven seksueel naïef, maar werden gedurende 1 opeenvolgende dagen elke dag 5 uur in een schone testkooi geplaatst. Dieren werden verdeeld in groepen die verschillende doses AMPH ontvingen (mg / kg; sc) (Naïef: N0.5, N1.0, N2.5 of N5.0, n = 7-8 elk; Ervaring: E0, E0.5, E1.0, E2.5 of E5.0, n = 6 -9 elk). Pretest vond plaats op dag 14, conditioneringsproeven op dagen 15 en 16, en posttest op dag 17. Dit schema maakte 10 dagen mogelijk van onthouding van seksueel gedrag vóór conditionering.

experiment 4

Seksueel ervaren mannen kregen seksuele ervaring door 5 opeenvolgende dagen paring identiek aan Experiment 3. Het belangrijkste verschil met experiment 4 was dat CPP-testen plaatsvonden terwijl dieren seksuele ervaring opdeden, dus er was geen periode van onthouding van seksueel gedrag. In plaats daarvan begonnen conditioneringsproeven na de eerste 3-paringsessies. Dieren werden verdeeld in groepen die verschillende doses AMPH ontvingen (mg / kg; sc) (Naïef: N0.5, N1.0, N2.5 of N5.0, n = 6-8 elk; Ervaring: E0, E0.5, E1.0, E2.5 of E5.0, n = 7 -11 elk).

Data-analyse

CPP-scores werden berekend voor elk een imal als de tijd doorgebracht (sec) in de gepaarde kamer tijdens de posttest minus de pretest. Groepsgemiddelden werden berekend en vergeleken met de met SAL behandelde groep (E0) met behulp van ongepaarde t-tests. Voor alle experimenten werd de significantie vastgesteld op een p-waarde <0.05.

Golgi-experiment

experiment 5

Mannetjes in de seksueel ervaren groepen werden in een testkooi geplaatst met een receptieve vrouw en toegestaan ​​om te paren tot één ejaculatie of 60 minuten, wat het eerst voorkwam, gedurende 7 opeenvolgende dagen. Controlemannen bleven seksueel naïef, maar werden gedurende zeven opeenvolgende dagen elke dag 30 minuten per dag uit hun thuissysteem gehaald en in de schone testkooi geplaatst. Groepen van ervaren of naïeve dieren werden ofwel op een dag (N1; n = 5; E1; n = 7) of 7 dagen (N7, E7; n = 5 elk) geofferd na de laatste paar sessie of blootstelling aan de testkooi. Seksueel ervaren groepen verschilden niet in ervaring.

Weefselverwerking

Eén dag of één week na de laatste paar sessie of blootstelling aan de testkooi kregen de dieren een overdosis natriumpentobarbital (ip) en werden ze geperfuseerd met 500 ml zoutoplossing. De hersenen werden verwerkt voor Golgi-Cox kleuring met behulp van een methode die is aangepast van Pugh en Rossi (62). Zie voor meer informatie Supplement 1.

Data-analyse

Camera Lucida-tekeningen werden gemaakt van 5-7-neuronen in de caudale NAc-kern en shell-subregio's in elk dier. Er werden cellen geselecteerd waarvoor de volledige of de meerderheid van de dendritische takken zichtbaar was en gemakkelijk te onderscheiden was van naburige cellen. Dendritische takken werden gekwantificeerd door centrifugale volgorde (63) en gemiddelden per dier werden berekend. Dendritische stekels werden gekwantificeerd op een 40 μm-lengte van dendrieten van twee tweede orde per cel (4-7-cellen per dier). Groepsmiddelen werden vergeleken met behulp van een tweezijdige ANOVA (factoren: sekse-ervaring en onthoudingsperiode) en Fisher LSD-tests voor post hoc analyse.

RESULTATEN

experiment 1

Het doel van Experiment 1 was om te bepalen of seksuele ervaring van invloed is op de locomotorische respons op AMPH bij mannelijke ratten. Locomotorische activiteit gedurende een periode van 90-minuten werd gemeten bij seksueel ervaren en naïeve ratten na behandeling met 0.5 mg / kg AMPH of SAL. Resultaten van Experiment 1 zijn geïllustreerd in Figuur 1. Beide seksbeleving (F1,22= 15.88; p = 0.0006) en medicamenteuze behandeling (F1,22= 45.00; p <0.0001) hadden significante effecten op de locomotorische activiteit en er werd een tweerichtingsinteractie waargenomen tussen seksuele ervaring en medicamenteuze behandeling (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Specifiek vertoonden zowel naïeve als ervaren dieren een significant verhoogde locomotorische respons op AMPH in vergelijking met de juiste SAL-controles. Bovendien vertoonden seksueel ervaren ratten een verhoogde locomotorische respons op AMPH in vergelijking met naïeve dieren. Seksueel ervaren en naïeve ratten verschilden niet in hun reacties op SAL.

Analyse van de respons van het bewegingsapparaat op AMPH in kleinere tijdsintervallen van 30 minuten en 3 minuten zijn geïllustreerd in Figuur 1, panelen CF. Seksueel ervaren mannen vertoonden een verhoogde locomotorische respons op AMPH in vergelijking met naïeve ratten gedurende de 90-minuten-testperiode. Bovendien vertoonden seksueel ervaren ratten een verhoogde locomotorische respons op AMPH in vergelijking met hun SAL-controles gedurende de 90-minuut-testperiode, terwijl naïeve dieren alleen een significant hogere locomotorische respons vertoonden tijdens het laatste interval van 30-minuten (Figuur 1; p-waarden worden weergegeven in de figuurlegenda).

experiment 2

Het doel van experiment 2 was om te testen of seksuele ervaring leidt tot locomotorisibilisatie bij dieren die gedurende opeenvolgende dagen gepaard zijn en in dezelfde omgeving als waarin ze worden blootgesteld aan AMPH. Blootstelling aan de geslachtsgepaarde omgeving veroorzaakte verhoogde locomotorische activiteit tijdens de 15 minuten voorafgaand aan elke paarssessie (Figuur S1 in supplement 1), ter illustratie van de geleerde associatie tussen seksueel gedrag en de omgeving. Experiment 2 onderzocht bovendien het temporele patroon van locomotorisibilisatie voor AMPH bij seksueel ervaren mannelijke ratten. De locomotorische respons op AMPH of SAL werd één dag (dag 8), één week (dag 14) en één maand (dag 35) na de laatste paarzitting gemeten. Net als bij experiment 1 vertoonden seksueel ervaren ratten een grotere locomotorische respons op AMPH in vergelijking met naïeve dieren. Bovendien was dit effect duidelijk op alle drie testdagen. Figuur 2 illustreert locomotorische activiteit tijdens de laatste 60-minuten van de tests waarbij de meest robuuste verschillen werden waargenomen en gegevens voor de eerste 30-minuten worden getoond in Figuur S2 (supplement 1). Naïeve en ervaren dieren verschilden niet in hun reactie op SAL op een van de testdagen, en ratten die AMPH ontvingen vertoonden verhoogde locomotorische activiteit in vergelijking met hun SAL-controles (Figuur 2; p-waarden worden weergegeven in de figuurlegenda).

Figuur 2     

Locomotorische respons van seksueel ervaren en naïeve dieren op zoutoplossing of amfetamine toegediend één dag (dag 8; A, B), één week (dag 14; C, D) of één maand (dag 35; E, F) na de laatste paarzitting . Gemiddelde +/- SEM van totaal aantal ...

experiment 3

Experiment 3 onderzocht het effect van seksuele beleving op geconditioneerde AMPH-beloning. AMPH CPP werd getest in seksueel naïef en ervaren mannetjes 10-dagen na de laatste paarzitting. Seksueel ervaren dieren vertonen een verbeterde geconditioneerde AMPH-beloning. Specifiek vormden seksueel ervaren mannen een sterke voorkeur voor de AMPH-gepaarde kamer met de lagere doses 0.5 en 1.0 mg / kg maar niet met de hogere doses 2.5 of 5.0 mg / kg. Daarentegen vormden seksueel naïeve mannen slechts een sterke voorkeur voor de AMPH-gepaarde kamer met de hogere doses, 2.5 en 5.0 mg / kg, en niet de lagere doses (Figuur 3A; p-waarden worden weergegeven in de figuurlegenda).

Figuur 3     

Geconditioneerde plaatsvoorkeur van seksueel ervaren en naïeve dieren als reactie op amfetamine, hetzij 10 dagen na (A) of tijdens (B) paring sessies. Gemiddelde +/- SEM van CPP-score, gedefinieerd als de tijd doorgebracht in de AMPH-gepaarde kamer in de ...

experiment 4

Experiment 3 heeft aangetoond dat seksuele ervaring gevolgd door een periode van onthouding resulteerde in een verbeterde geconditioneerde AMPH-beloning. Experiment 4 onderzocht of het effect van seksuele ervaring op geconditioneerde AMPH-beloning afhankelijk was van deze periode van onthouding. Resultaten wezen erop dat seksueel ervaren dieren geen verhoogde geconditioneerde beloningswaarde van AMPH vertoonden. Seksueel ervaren en naïeve dieren vertoonden een sterke voorkeur voor de AMPH-gepaarde kamer met de hogere doses 2.5 en 5.0 mg / kg. Noch seksueel ervaren of naïeve mannen vertoonden echter een verhoogde CPP-score met de lagere doses 0.5 en 1.0 mg / kg dosis. De laagste dosis 0.5 mg / kg veroorzaakte zelfs een afkeerreactie, maar deze bereikte alleen betekenis in de seksueel ervaren dieren voor de AMPH-gepaarde kamer (Figuur 3B; p-waarden worden weergegeven in de figuurlegenda).

experiment 5

Het doel van Experiment 5 was het onderzoeken van morfologische veranderingen in het mesolimbische systeem, met name het NAc, na seksuele ervaring. Morfologische wijzigingen waren duidelijk een week (Figuur 4H, J en L; p-waarden worden weergegeven in de figuurlegenda), maar niet één dag (Figuur 4G, I en K), na de laatste paar sessie. In het bijzonder werden significante toenamen in aantallen dendrieten (indicatief voor verhoogde dendritische vertakking) gedetecteerd in NAc-kern en schaal (Figuur 4H en J). Bovendien waren de aantallen dendritische stekels significant verhoogd in zowel de schaal- als de kernregio's, één week, maar niet één dag, na seksuele ervaring (Figuur 4L).

Figuur 4     

Dendritische morfologie in het NAc van seksueel ervaren en naïeve dieren. Seksuele ervaring veroorzaakte een toename van het aantal dendriten en dendritische stekels, geïllustreerd door afbeeldingen (A, B) en camera lucida-tekeningen (C, D) van representatieve NAc-schaal ...

DISCUSSIE

Deze studie toont aan dat seksuele ervaring en de post-ervaring onthouding van seksueel gedrag functionele en morfologische veranderingen in het mesolimbische systeem van mannelijke ratten induceren. Functionele veranderingen waren duidelijk in de vorm van een gesensibiliseerde locomotorische respons en een verbeterde geconditioneerde beloning met AMPH na seksuele ervaring.

De gesensibiliseerde locomotorische respons werd reeds op 1-dag waargenomen en werd tot 28 dagen na de laatste paarzitting gehandhaafd. Daarentegen was de verbeterde geconditioneerde AMPH-beloning pas duidelijk na een periode van onthouding van seksueel gedrag. Morfologische veranderingen in zowel de kern- als de shell-subregio's van NAc werden 7-dagen waargenomen, maar niet 1-dag, na de laatste paareksessie bij seksueel ervaren dieren. Samen demonstreren deze gegevens dat seksuele ervaring plasticiteit in het mesolimbische systeem induceert en dat een onthoudingsperiode van paring van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van enkele, maar niet alle mesolimbische systeemveranderingen.

Het wordt algemeen erkend dat natuurlijk belonend gedrag en misbruiktegen drugs binnen dezelfde neurale paden werken (64). Er is inderdaad aangetoond dat drugs van misbruik de beloning van gedragingen beïnvloeden (65-67), inclusief seksueel gedrag van mannelijke ratten (67-70). De veranderingen in seksueel gedrag en motivatie veroorzaakt door herhaalde toediening van geneesmiddelen zijn afhankelijk van een opname- of onthoudingsperiode van het geneesmiddel, evenals de omgeving waarin het medicijn werd gepresenteerd. De huidige studie toonde aan dat blootstelling aan seksueel gedrag de respons op misbruikende drugs verandert. Er werd vastgesteld dat seksueel ervaren mannelijke ratten gevoelig zijn voor de locomotorische effecten van AMPH, en dat dit fenomeen langdurig is en onafhankelijk van een onthoudingsperiode van paring. Bovendien was de gesensibiliseerde locomotorische respons onafhankelijk van het paringsschema of de paringsomgeving en werd waargenomen na ofwel opeenvolgende of intermitterende paringssessies die plaatsvonden in dezelfde of in een andere omgeving als blootstelling aan geneesmiddelen. Studies uitgevoerd bij vrouwelijke hamsters toonden aan dat seksueel ervaren vrouwelijke hamsters een sneller begin van AMPH-geïnduceerde locomotorische respons vertoonden vergeleken met seksueel naïeve controles (71). Maar knaagdieren vertonen seksuele dimorfe reacties op psychostimulantia (72-73). De huidige onderzoeken breiden de bevindingen uit bij vrouwelijke hamsters en demonstreren bij mannelijke ratten, het snelle begin en de lange duur van de verhoogde locomotorische reacties op psychostimulantia na seksueel gedrag.

Het is onduidelijk uit de huidige studies welke elementen van seksueel gedrag bijdragen aan de AMM bewegingsovergevoeligheid en of sociale interacties voldoende zijn. Dieren in experiment 2 die niet aan de criteria voor seksuele ervaring voldeden (weergegeven mounts en intromissies, maar niet copuleerden naar 5-ejaculaties tijdens de paringssessies) vertoonden geen gevoelig antwoord (Figuur S3 in supplement 1). Daarom werd een extra experiment uitgevoerd waarbij mannen werden blootgesteld aan een receptieve vrouw zonder fysieke interactie, of weergegeven mounts en intromissies, die geen van beiden resulteerden in gesensibiliseerde locomotorische responsen op AMPH (Figuur S4 in supplement 1). Sociale interacties lijken dus niet bij te dragen aan de effecten van seksuele ervaring op AMPH-sensitisatie, maar eerder lijkt copulatie inclusief ejaculatie essentieel voor deze vorm van plasticiteit.

Naast een gesensibiliseerde gedragsreactie, verhoogt seksuele ervaring de geconditioneerde beloningswaarde van AMPH, maar alleen na onthouding van seksuele beloning. Eerder werk met CPP heeft aangetoond dat herhaalde blootstelling aan psychostimulantia of opiaten de door drugs geïnduceerde belonende effecten vergroot in overeenstemming met de door drugs geïnduceerde sensibilisatie van de locomotor (22-24). Herhaalde toediening gedurende 5-dagen van cocaïne (10 mg / kg), d-amfetamine (0.5 mg / kg) of morfine (5 mg / kg) sensibiliseert de lonende effecten van cocaïne bij geteste 3-dagen na het stoppen met de medicijnvoorbehandeling . Het gesensibiliseerde effect werd weergegeven door een geconditioneerde voorkeur te observeren met minder conditioneringsproeven (van 3 tot 2) en met lagere geneesmiddeldoses vergeleken met SAL vooraf behandelde controledieren. De overgevoelige geconditioneerde beloning veroorzaakt door herhaalde cocaïne werd 7-dagen gevonden, maar niet 14-dagen na de laatste voorbehandeling van cocaïne (23). Een vergelijkbaar onderzoek met 5-dagen morfine (5.0 mg / kg) vertoont een verbeterde geconditioneerde respons op morfine wanneer de conditionering 3, 10 of 21 dagen na de medicijnvoorbehandeling begon. Deze uitgebreide respons was afwezig 1 dag na morfine voorbehandeling (24). Such bevindingen suggereren dat een periode van medicijnontwenning van minstens 3 dagen vereist is voor de gesensibiliseerde of gecross-sensitiseerde geconditioneerde beloning voor zowel psychostimulantia als opiaats. SErvaringen uit het verleden, zoals herhaalde toediening van geneesmiddelen, kunnen soortgelijke neuroadaptaties in het mesolimbische systeem induceren die verantwoordelijk zijn voor deze gevoeligheid van het geneesmiddel, zodra de beloning is verwijderd. Het is momenteel onduidelijk of beloning onthouding gepaard gaat met stress en dus fungeert als een psychologische stressor die bijdraagt ​​aan de waargenomen veranderingen.

Het is duidelijk dat er een wisselwerking is tussen de effecten van beloning voor natuurlijke en drugsverslaafden. Beloning kruissensibilisatie suggereert dat de langdurige effecten van zowel seksueel gedrag als geneesmiddelen worden gemedieerd door gebruikelijke cellulaire of moleculaire mechanismen. Daarom wordt verondersteld dat de seksiegedrag-geïnduceerde veranderingen de versterkende componenten van seksueel gedrag reguleren en dus mogelijk kritisch zijn voor positieve versterking van belonen gedrag in het algemeen. HEen daaropvolgende onthouding van seksuele beloning kan echter leiden tot een verhoogde beloning, of kwetsbaarheid voor de effecten van verslavende middelen, vergelijkbaar met de effecten van onthouding en een 'incubatie van het hunkeren naar drugs'. (25, 33, 74). Over het algemeen veroorzaakt seksueel gedrag bij mannelijke knaagdieren niet het dwangmatig zoeken naar seks, aangetoond met behulp van copulatie-malaise associatieve conditioneringsexperimenten (75), hoewel de invloed van onthouding niet is getest.

De dendritische morfologie is diepgaand bestudeerd op het gebied van leren en geheugen (76-77) en verslaving (59, 78-79) en waarvan bekend is dat deze wordt beïnvloed door omgevingsfactoren (80) en hormonale factoren (81-82). Omdat de synaptische inputs voornamelijk op dendrieten of dendritische stekels zijn, vormen ze het meest waarschijnlijke doelwit van door ervaring geïnduceerde neuroplasticiteit (26, 83). Natuurlijke fluctuaties of toediening van gonadale hormonen blijken binnen enkele uren dendritische veranderingen te veroorzaken (84-87). Deook verstoringen van het systeem, zoals stress (88) of chronische cocaïne (79), veroorzaken dendritische veranderingen die binnen 24-uren kunnen worden gedetecteerd.

Hier werden veranderingen in de dendritische morfologie van middelgrote stekelige neuronen in zowel de NAc-kern als de schaal niet waargenomen binnen 24 uur, en in plaats daarvan was een periode van onthouding vereist na seksuele ervaring. De structurele veranderingen veroorzaakt door seksuele ervaring en daaropvolgende onthouding lijken op die gezien na herhaalde blootstelling aan psychostimulantia (16-17, 26, 30). DA-uitputting in het NAc resulteert daarentegen in een kleiner aantal dendriten en complexiteit in de schaal (18, 89). Vandaar dat door seksuele ervaringen geïnduceerde veranderingen afhankelijk kunnen zijn van endogene DA-actie in het NAc. Door paring geïnduceerde morfologische veranderingen waren echter slechts 7 dagen zichtbaar na de laatste paarzitting en kwamen overeen met de verbeterde geconditioneerde AMPH-beloning bij seksueel ervaren dieren. Deze gegevens suggereren dat deze stijgingen van de dendritische arborisatie en stekels niet nodig zijn voor de expressie van kortetermijnbewegingssensibilisatie voor AMPH, yet kan een rol spelen bij het behoud en de lange termijn expressie van de sensibilisatie. Eerdere studies van herhaalde toediening van geneesmiddelen hebben ook een onderbreking vastgesteld tussen sensibilisatie op de lange termijn en morfologische veranderingen in het NAc (89-94). Het blijft onduidelijk wat de functionele relevantie is van de morfologische veranderingen, maar het kan een rol spelen in de lange termijn veranderingen in functie en genexpressie.

Samengevat tonen de hier gepresenteerde gegevens aan dat seksueel gedrag - een natuurlijke stimulerende stimulus - langdurige neuroadaptaties in het mesolimbische systeem kan induceren. Onze bevindingen suggereren dat gedragsplasticiteit, in het bijzonder een gesensibiliseerde reactie van het bewegingsapparaat, een direct en langdurig resultaat is van seksuele ervaring. Bovendien kan een onthoudingsperiode mogelijk maken dat neuroadaptaties kritisch zijn voor waargenomen morfologische veranderingen in het NAc en daaropvolgende verbeterde geconditioneerde geneesmiddelbeloning. Deze gedrags- en neurale plasticiteit volgt een vergelijkbaar, maar niet identiek profiel zoals waargenomen bij voor geneesmiddelen gevoelig gemaakte dieren. Deze gegevens zijn van bijzonder belang, omdat we aantonen dat onthouding van de natuurlijke beloning een kwetsbare toestand voor het toedienen van geneesmiddelen teweegbrengt. Inzicht in hoe zowel natuurlijk gedrag als drugs van misbruik deze systemen activeren die neuroadaptaties veroorzaken, kan ons een beter begrip geven van versterking en beloning in het algemeen, en verder inzicht verschaffen in de mechanismen van drugsverslaving.

Aanvullend materiaal

Dankwoord

Dr. Richtand heeft subsidie ​​ontvangen van NIH en het Department of Veterans Affairs Medical Research Service. Dr. Richtand meldt dat hij als consultant heeft gewerkt voor Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb en Gerson Lehrman Group; op het bureau van de spreker van Bristol Meyer's Squibb and Schering-Plough Corporation; Grand Rounds-presentaties voor: Sanford School of Medicine van de Universiteit van South Dakota en Scius, LLC; en heeft subsidie ​​ontvangen van: Janssen Pharmaceutics Research Foundation en Astra Zeneca Pharmaceuticals (alleen studiedrug). Alle andere auteurs rapporteren geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten, met uitzondering van de volgende beurzen ter ondersteuning van dit onderzoek: National Institutes of Health (R01 DA014591), Canadese instituten voor gezondheidsonderzoek (RN 014705) en de National Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC) Discovery Grant (341710) voor Dr. Lique Coolen en PGS-M-beurs van NSERC (360696) voor Kyle Pitchers. We danken mevrouw Maureen 1 Fitzgerald voor haar hulp bij het verwerken van Golgi en Dr. Christine Tenk voor hulp bij aanvullend experiment 1.

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Referenties

1. Pucilowski O, Kostowski W. Agressief gedrag en de centrale serotonergische systemen. Gedragshers onderzoek. 1983;9: 33-48. [PubMed]
2. Hernandez L, Hoebel BG. Voedende en hypothalamische stimulatie verhogen de dopamine-omzet in de accumbens. Fysiologie en gedrag. 1988;44: 599-606. [PubMed]
3. Noel MB, Wise RA. Ventrale tegmentale injecties van een selectieve mu of delta opioïde verbeteren de voeding van ratten die van voedsel zijn beroofd. Hersenonderzoek. 1995;673: 304-312. [PubMed]
4. Martel P, Fantino M. Invloed van de hoeveelheid voedsel ingenomen op mesolimbische dopaminerge systeemactiviteit: een microdialyseonderzoek. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1996;55: 297-302.
5. Martel P, Fantino M. Mesolimbic dopaminerge systeemactiviteit als een functie van voedselbeloning: een microdialyseonderzoek. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1996;53: 221-226.
6. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurowetenschappen en biobeoordelingen. 2008;32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Het eetbuien van suiker en vet hebben opmerkelijke verschillen in verslavend gedrag. The Journal of nutrition. 2009;139: 623-628. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A, Nishikawa T, et al. Eten en drinken veroorzaken verhoogde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens en het ventraal tegmentale gebied bij de rat: meting door in vivo microdialyse. Neurowetenschappen brieven. 1992;139: 73-76. [PubMed]
9. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, Wenkstern DG, Blaha CD, Phillips AG, et al. Seksueel gedrag verbetert de centrale dopamine-overdracht bij de mannelijke rat. Hersenonderzoek. 1990;530: 345-348. [PubMed]
10. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksueel gedrag en seksgerelateerde omgevingsfactoren activeren het mesolimbische systeem bij mannelijke ratten. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
11. Kohlert JG, Meisel RL. Seksuele ervaring sensibiliseert paring-gerelateerde nucleus accumbens dopamine-reacties van vrouwelijke Syrische hamsters. Gedragshers onderzoek. 1999;99: 45-52. [PubMed]
12. Young LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Cellulaire mechanismen van sociale hechting. Hormonen en gedrag. 2001;40: 133-138. [PubMed]
13. Young LJ, Wang Z. De neurobiologie van pair bonding. Aard neurowetenschap. 2004;7: 1048-1054.
14. Wise RA, Bozarth MA. Een psychomotorische stimulantentheorie van verslaving. Psychol Rev. 1987;94: 469-492. [PubMed]
15. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika. 1988;85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Robinson TE, Kolb B. Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 1999;11: 1598-1604. [PubMed]
17. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaïne zelf-toediening verandert de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en neocortex. Synapse (New York, NY. 2001;39: 257-266.
18. Meredith GE, Ypma P, Zahm DS. Effecten van dopaminedepletie op de morfologie van middelgrote stekelige neuronen in de schaal en de kern van de rattenucleus accumbens. J Neurosci. 1995;15: 3808-3820. [PubMed]
19. Post RM, Rose H. Toenemende effecten van herhaalde toediening van cocaïne bij de rat. Natuur. 1976;260: 731-732. [PubMed]
20. Segal DS, Mandell AJ. Lange termijn toediening van d-amfetamine: progressieve toename van motoriek en stereotypie. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1974;2: 249-255.
21. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine-overdracht bij de initiatie en expressie van door drugs en stress geïnduceerde sensibilisatie van motorische activiteit. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]
22. Lett BT. Herhaalde belichtingen intensiveren in plaats van de belonende effecten van amfetamine, morfine en cocaïne. Psychopharmacology. 1989;98: 357-362. [PubMed]
23. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensibilisatie voor de geconditioneerde lonende effecten van cocaïne: farmacologische en temporele kenmerken. The Journal of farmacology and experimentele therapeutics. 1995;273: 808-815. [PubMed]
24. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensibilisatie voor de geconditioneerde lonende effecten van morfine: farmacologie en temporele kenmerken. Europees tijdschrift voor farmacologie. 1996;299: 33-39. [PubMed]
25. Crombag HS, Bossert JM, Koya E, Shaham Y. Review. Door context geïnduceerde terugval naar het zoeken naar drugs: een beoordeling. Filosofische transacties van de Royal Society of London. 2008;363: 3233-3243. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Robinson TE, Kolb B. Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs van misbruik. Neurofarmacologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
27. Li Y, Kolb B, Robinson TE. De locatie van aanhoudende amfetamine-geïnduceerde veranderingen in de dichtheid van dendritische stekels op middelgrote stekelige neuronen in de nucleus accumbens en caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
28. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Wijdverbreide maar regionaal specifieke effecten van experimentator versus zelf toegediende morfine op dendritische stekels in de nucleus accumbens, hippocampus en neocortex van volwassen ratten. Synapse (New York, NY. 2002;46: 271-279.
29. Brown RW, Kolb B. Nicotinesensitisatie verhoogt de dendritische lengte en de wervelkolomdichtheid in de nucleus accumbens en cingulate cortex. Hersenonderzoek. 2001;899: 94-100. [PubMed]
30. Robinson TE, Kolb B. Persistente structurele modificaties in nucleus accumbens en prefrontale cortex-neuronen geproduceerd door eerdere ervaringen met amfetamine. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
31. Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. Acute blootstelling aan cocaïne verandert de dichtheid van wervelkolom en langetermijnpotentiatie in het ventrale tegmentale gebied. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 2007;26: 749-756. [PubMed]
32. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML, et al. Activator van G-proteïnesignalering 3: een poortwachter van cocaïne-sensibilisatie en drugs zoeken. Neuron. 2004;42: 269-281. [PubMed]
33. Lu L, Hope BT, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Centrale ERK-signaleringsroute van amygdala is van cruciaal belang voor de incubatie van cocaïnecraving. Aard neurowetenschap. 2005;8: 212-219.
34. McClung CA, Nestler EJ. Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en DeltaFosB. Aard neurowetenschap. 2003;6: 1208-1215.
35. McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticiteit gemedieerd door veranderde genexpressie. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
36. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron. 2003;37: 577-582. [PubMed]
37. Nugent FS, Kauer JA. LTP van GABAergische synapsen in het ventrale tegmentale gebied en daarbuiten. The Journal of physiology. 2008;586: 1487-1493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioïden blokkeren de langetermijnpotentiatie van remmende synapsen. Natuur. 2007;446: 1086-1090. [PubMed]
39. Kauer JA. Verslavende medicijnen en stress veroorzaken een algemene verandering bij VTA-synapsen. Neuron. 2003;37: 549-550. [PubMed]
40. Kauer JA, Malenka RC. Synaptische plasticiteit en verslaving. Natuur beoordelingen. 2007;8: 844-858.
41. Liu QS, Pu L, Poo MM. Herhaalde blootstelling aan cocaïne in vivo vergemakkelijkt de inductie van LTP in de dopamineneuronen van de middenhersenen. Natuur. 2005;437: 1027-1031. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Langdurige depressie in de nucleus accumbens: een neuraal correlaat van gedragssensibilisatie voor cocaïne. Aard neurowetenschap. 2001;4: 1217-1223.
43. Thomas MJ, Malenka RC. Synaptische plasticiteit in het mesolimbische dopamine-systeem. Filosofische transacties van de Royal Society of London. 2003;358: 815-819. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Thomas MJ, Malenka RC, Bonci A. Modulatie van langdurige depressie door dopamine in het mesolimbische systeem. J Neurosci. 2000;20: 5581-5586. [PubMed]
45. Thierry AM, Tassin JP, Blanc G, Glowinski J. Selectieve activering van het mesocorticale DA-systeem door stress. Natuur. 1976;263: 242-244. [PubMed]
46. de Jong JG, Wasilewski M, van der Vegt BJ, Buwalda B, Koolhaas JM. Een enkele sociale nederlaag veroorzaakt een kortstondige gedragssensibilisatie voor amfetamine. Fysiologie en gedrag. 2005;83: 805-811. [PubMed]
47. Tidey JW, Miczek KA. Sociale nederlaagstress verandert selectief mesocorticolimbische dopamine-afgifte: een in vivo microdialyseonderzoek. Hersenonderzoek. 1996;721: 140-149. [PubMed]
48. Mathews IZ, Mills RG, McCormick CM. Chronische sociale stress in de adolescentie beïnvloedde zowel de voorkeur voor amfetamine-geconditioneerde plaats als locomotor-sensitisatie. Dev Psychobiol. 2008;50: 451-459. [PubMed]
49. Yap JJ, Covington HE, 3rd, Gale MC, Datta R, Miczek KA. Gedragssensibilisatie als gevolg van sociale nederlaagstress bij muizen: antagonisme bij mGluR5- en NMDA-receptoren. Psychopharmacology. 2005;179: 230-239. [PubMed]
50. Miczek KA, Covington HE, 3rd, Nikulina EM, Jr, Hammer RP. Agressie en verlies: aanhoudende effecten op de zelftoediening van cocaïne en genexpressie in peptidergische en aminerge mesocorticolimbische circuits. Neurowetenschappen en biobeoordelingen. 2004;27: 787-802. [PubMed]
51. Robinson TE, Berridge KC. De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
52. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokkade van door stress geïnduceerd maar niet door cocaïne geïnduceerd herstel door infusie van noradrenerge antagonisten in de bedkern van de stria-terminus of de centrale kern van de amygdala. J Neurosci. 2002;22: 5713-5718. [PubMed]
53. Marinelli M, Piazza PV. Interactie tussen glucocorticoïde hormonen, stress en psychostimulantia. Het Europese tijdschrift voor neurowetenschap. 2002;16: 387-394. [PubMed]
54. Piazza PV, Le Moal M. De rol van stress bij de zelftoediening van geneesmiddelen. Trends Pharmacol Sci. 1998;19: 67-74. [PubMed]
55. Meisel RL, Mullins AJ. Seksuele ervaring bij vrouwelijke knaagdieren: cellulaire mechanismen en functionele gevolgen. Hersenonderzoek. 2006;1126: 56-65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. De invloed van DeltaFosB op de nucleus accumbens op natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotorische stimulantia en neuronale plasticiteit. Neurofarmacologie. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
58. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplasticiteit in het mesolimbische dopamine-systeem en cocaïneverslaving. Brits tijdschrift voor farmacologie. 2008;154: 327-342. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Nestler EJ. Moleculaire basis van langetermijnplasticiteit ten grondslag aan verslaving. Natuur beoordelingen. 2001;2: 119-128.
60. Segal DS, Kuczenski R. Individuele verschillen in responsiviteit op enkelvoudige en herhaalde toediening van amfetamine: gedragskenmerken en neurochemische correlaten. The Journal of farmacology and experimentele therapeutics. 1987;242: 917-926. [PubMed]
61. Pritchard LM, Logue AD, Hayes S, Welge JA, Xu M, Zhang J, et al. 7-OH-DPAT en PD 128907 activeren de D3 dopamine-receptor selectief in een nieuwe omgeving. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 100-107. [PubMed]
62. Pugh BC, Rossi ML. Een paraffinewas-techniek van Golgi-Cox geïmpregneerd CZS dat de gezamenlijke toepassing van andere histologische en immunocytochemische technieken mogelijk maakt. J Neural Transm. Suppl. 1993;39: 97-105. [PubMed]
63. Uylings HB, van Pelt J. Maatregelen voor het kwantificeren van dendritische arborisaties. Network (Bristol, Engeland) 2002;13: 397-414.
64. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale verslavingsmechanismen: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Jaaroverzicht van de neurowetenschap. 2006;29: 565-598.
65. Della Maggiore V, Ralph MR. Het effect van amfetamine op de motoriek hangt af van het gebruikte motorapparaat. Het open veld versus het loopwiel. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2000;65: 585-590.
66. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamine-beloning in de monogame prairiewolf. Neurowetenschappen brieven. 2007;418: 190-194. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Avena NM, Hoebel BG. Amfetamine-gesensibiliseerde ratten vertonen door suiker geïnduceerde hyperactiviteit (kruis-sensitisatie) en suikerhyperphagie. Farmacologie, biochemie en gedrag. 2003;74: 635-639.
68. Fiorino DF, Phillips AG. Facilitatie van seksueel gedrag en verbeterde dopamine-efflux in de nucleus accumbens van mannelijke ratten na door D-amfetamine geïnduceerde gedragssensibilisatie. J Neurosci. 1999;19: 456-463. [PubMed]
69. Barr AM, Fiorino DF, Phillips AG. Effecten van terugtrekking uit een escalerend doseringsschema van d-amfetamine op seksueel gedrag bij de mannelijke rat. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1999;64: 597-604.
70. Mitchell JB, Stewart J. Facilitering van seksueel gedrag bij de mannelijke rat in de aanwezigheid van stimuli die eerder gepaard zijn gegaan met systemische morfine-injecties. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1990;35: 367-372.
71. Bradley KC, Meisel RL. Seksueel gedrag inductie van c-Fos in de nucleus accumbens en door amfetamine gestimuleerde locomotorische activiteit worden gesensibiliseerd door eerdere seksuele ervaring bij vrouwelijke Syrische hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
72. Castner SA, Xiao L, Becker JB. Geslachtsverschillen in striatale dopamine: in vivo microdialyse en gedragsstudies. Hersenonderzoek. 1993;610: 127-134. [PubMed]
73. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Genderverschillen in de gedragsreacties op cocaïne en amfetamine. Implicaties voor mechanismen die genderverschillen in drugsmisbruik mediëren. Annalen van de New York Academy of Sciences. 2001;937: 172-187. [PubMed]
74. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Incubatie van cocaïnewens na ontwenning. Natuur. 2001;412: 141-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. Agmo A. Copulatie-contingente aversieve conditionering en seksuele stimuleringsmotivatie bij mannelijke ratten: bewijs voor een tweestaps proces van seksueel gedrag. Fysiologie en gedrag. 2002;77: 425-435. [PubMed]
76. Chang FL, Greenough WT. Laterale effecten van monoculaire training op dendritische vertakking bij volwassen split-brain-ratten. Hersenonderzoek. 1982;232: 283-292. [PubMed]
77. Van Reempts J, Dikova M, Werbrouck L, Clincke G, Borgers M. Synaptische plasticiteit in hippocampus van de rat geassocieerd met leren. Gedragshers onderzoek. 1992;51: 179-183. [PubMed]
78. Nestler EJ, Aghajanian GK. Moleculaire en cellulaire basis van verslaving. Science. 1997;278: 58-63. [PubMed]
79. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Door cocaïne geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in nucleus accumbens is afhankelijk van de activiteit van cycline-afhankelijk kinase-5. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
80. Rosenzweig MR, Bennett EL. Psychobiologie van plasticiteit: effecten van training en ervaring op hersenen en gedrag. Gedragshers onderzoek. 1996;78: 57-65. [PubMed]
81. Adams VL, Goodman RL, Salm AK, Coolen LM, Karsch FJ, Lehman MN. Morfologische plasticiteit in het neurale circuit verantwoordelijk voor seizoensgebonden fokken in de ooi. Endocrinology. 2006;147: 4843-4851. [PubMed]
82. Jansen HT, Cutter C, Hardy S, Lehman MN, Goodman RL. Seizoensgebonden plasticiteit in het gonadotropin-releasing hormone (GnRH) systeem van de ooi: veranderingen in geïdentificeerde GnRH-inputs en gliale associatie. Endocrinology. 2003;144: 3663-3676. [PubMed]
83. Lamprecht R, LeDoux J. Structurele plasticiteit en geheugen. Natuur beoordelingen. 2004;5: 45-54.
84. Gould E, Woolley CS, Frankfurt M, McEwen BS. Gonadale steroïden reguleren de dichtheid van de dendritische wervelkolom in hippocampuspiramidale cellen op volwassen leeftijd. J Neurosci. 1990;10: 1286-1291. [PubMed]
85. Woolley CS, Gould E, Frankfurt M, McEwen BS. Natuurlijk voorkomende fluctuatie in de dichtheid van de dendritische wervelkolom op volwassen piramide neuronen van de hippocampus. J Neurosci. 1990;10: 4035-4039. [PubMed]
86. de Castilhos J, Forti CD, Achaval M, Rasia-Filho AA. Dendritische wervelkolom dichtheid van posterodorsale mediale amygdala neuronen kan worden beïnvloed door gonadectomie en geslachtssteroïde manipulaties bij volwassen ratten: een Golgi-onderzoek. Hersenonderzoek. 2008;1240: 73-81. [PubMed]
87. Schwarz JM, Liang SL, Thompson SM, McCarthy MM. Estradiol induceert hypothalamische dendritische stekels door het verbeteren van glutamaatafgifte: een mechanisme voor verschillen in organisatie-geslacht. Neuron. 2008;58: 584-598. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Dalla C, Whetstone AS, Hodes GE, Shors TJ. Stressvolle ervaring heeft tegenovergestelde effecten op dendritische stekels in de hippocampus van fietsen versus masculinized vrouwtjes. Neurowetenschappen brieven. 2009;449: 52-56. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Robinson TE, Kolb B. Morfine verandert de structuur van neuronen in de nucleus accumbens en neocortex van ratten. Synapse (New York, NY. 1999;33: 160-162.
90. Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J. Milieuspecifieke kruissensibilisatie tussen de locomotorische activerende effecten van morfine en amfetamine. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1989;32: 581-584.
91. Cunningham ST, Finn M, Kelley AE. Sensibilisatie van de locomotorische respons op psychostimulantia na herhaalde opiaatblootstelling: rol van de nucleus accumbens. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 147-155. [PubMed]
92. Spanagel R, Shippenberg TS. Modulatie van morfine-geïnduceerde sensibilisatie door endogene kappa-opioïde-systemen bij de rat. Neurowetenschappen brieven. 1993;153: 232-236. [PubMed]
93. Zanger BF, Tanabe LM, Gorny G, Jake-Matthews C, Li Y, Kolb B, et al. Amfetamine-geïnduceerde veranderingen in de dendritische morfologie in voorhersenen van ratten komen overeen met associatieve medicamenteuze conditionering in plaats van niet-associatieve medicatiesensibilisatie. Biol Psyc 2009
94. Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, et al. Cocaïne reguleert MEF2 om de synaptische en gedragsmatige plasticiteit te beheersen. Neuron. 2008;59: 621-633. [PMC gratis artikel] [PubMed]