Verslaving: een ziekte van leren en geheugen (2005)

Opmerkingen: het is technisch maar beter geschreven dan de meeste onderzoeksartikelen. Vertelt het verhaal van verslaving als te veel leren, dat onze natuurlijke genoegens en verlangens vervangt.


Steven E. Hyman, MD Am J Psychiatry 162: 1414-1422, augustus 2005

Abstract

Als neurobiologie uiteindelijk moet bijdragen aan de ontwikkeling van succesvolle behandelingen voor drugsverslaving, moeten onderzoekers de moleculaire mechanismen ontdekken waarmee drugszoekend gedrag worden geconsolideerd in dwangmatig gebruik, de mechanismen die ten grondslag liggen aan de lange persistentie van terugvalrisico's en de mechanismen waarmee drugsgerelateerde signalen komen om het gedrag te beheersen. Bewijs op moleculair, cellulair, systeem, gedrags- en computationeel niveau van analyse convergeert om de mening te suggereren dat verslaving een pathologische usurpatie vertegenwoordigt van de neurale mechanismen van leren en geheugen die onder normale omstandigheden dienen om overlevingsgedragingen gerelateerd aan het nastreven van beloningen en de signalen die hen voorspellen. De auteur vat het convergerende bewijsmateriaal op dit gebied samen en belicht de belangrijkste vragen die overblijven

Verslaving wordt gedefinieerd als dwangmatig drugsgebruik, ondanks negatieve gevolgen. De doelen van de verslaafde persoon worden beperkt tot het verkrijgen, gebruiken en herstellen van drugs, ondanks falen in levensrollen, medische ziekte, het risico van opsluiting en andere problemen. Een belangrijk kenmerk van verslaving is de koppige volharding (1, 2). Hoewel sommige individuen op zichzelf stoppen met het dwangmatig gebruik van tabak, alcohol of illegale drugs, omdat een groot aantal individuen kwetsbaar wordt door zowel genetische als niet-genetische factoren (3-5), verslaving blijkt een recalcitrante, chronische en relapsing-toestand te zijn (2). Het centrale probleem bij de behandeling van verslaving is dat zelfs na langdurige drugsvrije periodes, lang nadat het laatste ontwenningsverschijnsel is verdwenen, het risico van terugval, vaak versneld door drugsgerelateerde aanwijzingen, nog steeds erg hoog is. (6, 7). Zou dit niet het geval zijn, dan zou behandeling simpelweg kunnen bestaan ​​uit het opsluiten van verslaafde mensen in een beschermende omgeving totdat ontwenningsverschijnselen comfortabel achter de rug zijn, een strenge waarschuwing geven over toekomstig gedrag en daarmee gedaan hebben.

Geheugenstoornissen worden vaak gezien als aandoeningen waarbij geheugenverlies optreedt, maar wat als de hersenen te veel of te krachtig onthouden, pathologische associaties registreren? Gedurende het laatste decennium, vooruitgang in het begrijpen van de rol van dopamine in beloningsgerelateerd leren (8) een overtuigend argument hebben voor een 'pathologisch leer'-model van verslaving dat consistent is met aloude observaties over het gedrag van verslaafde mensen (6). Dit werk, samen met meer recente computationele analyses van dopamine-actie (9, 10), heeft mechanismen gesuggereerd waardoor drugs en drugsgerelateerde stimuli hun motivatie zouden kunnen bereiken. Tegelijkertijd hebben cellulaire en moleculaire onderzoeken overeenkomsten blootgelegd tussen de acties van verslavende drugs en normale vormen van leren en geheugen (11-14), met het voorbehoud dat onze huidige kennis van hoe het geheugen is gecodeerd (15) en hoe het aanhoudt (15, 16) is verre van compleet voor elk zoogdiergeheugensysteem. Hier debatteer ik dat verslaving een pathologische usurpatie van de neurale mechanismen van leren en geheugen vertegenwoordigt die onder normale omstandigheden dienen om overlevingsgedrag te vormen dat gerelateerd is aan het nastreven van beloningen en de aanwijzingen die hen voorspellen (11, 17-20).

De overleving van individuen en soorten vereist dat organismen de nodige hulpbronnen vinden en verkrijgen (bijv. Voedsel en onderdak) en kansen om te paren ondanks kosten en risico's. Zulke overlevingsrelevante natuurlijke doelen fungeren als 'beloningen', dwz ze worden nagestreefd in de verwachting dat hun consumptie (of consumptie) de gewenste resultaten zal opleveren (dat wil zeggen, 'dingen beter zullen maken'). Gedragingen met lonende doelen hebben de neiging om sterk aan te houden tot een conclusie en in de loop van de tijd toe te nemen (dat wil zeggen, ze zijn positief versterkend) (21). Interne motivationele toestanden, zoals honger, dorst en seksuele opwinding, verhogen de stimulerende waarde van doelgerelateerde aanwijzingen en van de doelobjecten zelf en verhogen ook het plezier van consumptie (bijv. Voedsel smaakt beter als iemand honger heeft) (22). Externe signalen met betrekking tot beloningen (stimuleringsstimuli), zoals het zicht of de geur van voedsel of de geur van een oervormig wijfje, kunnen motiverende toestanden initiëren of versterken, waardoor de kans groter wordt dat complexe en vaak moeilijke gedragssequenties, zoals foerageren of jagen op voedsel, tot een goed einde gebracht, zelfs in het aangezicht van obstakels. De gedragssequenties die zijn betrokken bij het verkrijgen van gewenste beloningen (bijvoorbeeld sequenties die zijn betrokken bij jagen of foerageren) worden overbelast. Dientengevolge kunnen complexe actiesequenties soepel en efficiënt worden uitgevoerd, net zoals een atleet routines leert tot het punt dat ze automatisch zijn, maar nog steeds flexibel genoeg om te reageren op veel onvoorziene gebeurtenissen. Zulke prepotente, geautomatiseerde gedragsrepertoires kunnen ook worden geactiveerd door aanwijzingen die de beloning voorspellen (19, 23).

Verslavende drugs wekken gedragspatronen op die doen denken aan de gedragingen die worden opgeroepen door natuurlijke beloningen, hoewel de gedragspatronen die met drugs worden geassocieerd, onderscheiden worden door hun vermogen om bijna alle andere doelen te verdringen. Net als natuurlijke beloningen worden medicijnen gezocht in afwachting van positieve resultaten (niettegenstaande de schadelijke realiteit), maar naarmate individuen dieper in verslaving komen, neemt het zoeken naar drugs zo'n kracht dat het ouders kan motiveren om kinderen, voorheen gezagsgetrouwe individuen, te veraden om misdaden te plegen. en personen met pijnlijke aan alcohol of tabak gerelateerde ziekten om te blijven drinken en roken (24). Bij herhaalde inname van medicijnen komen homeostatische aanpassingen voor die afhankelijkheid veroorzaken, wat in het geval van alcohol en opioïden kan leiden tot verontrustende ontwenningssyndromen met het stoppen van de drug. Intrekking, met name de affectieve component, kan worden beschouwd als een motivationele toestand (25) en kan dus worden analoog aan honger of dorst. Hoewel vermijding of beëindiging van ontwenningsverschijnselen de stimulans om medicijnen te krijgen verhoogt (26), afhankelijkheid en terugtrekking verklaren geen verslaving (7, 19). In diermodellen is herstel van de zelftoediening van het geneesmiddel na stoppen met de drug krachtiger gemotiveerd door herbelichting met het medicijn dan door terugtrekking (27). Misschien nog belangrijker is dat afhankelijkheid en terugtrekking de karakteristieke persistentie van terugvalrisico niet lang na ontgifting kunnen verklaren (6, 7, 19).

Terugval na ontgifting wordt vaak versneld door signalen, zoals mensen, plaatsen, parafernalia of lichamelijke gevoelens die verband houden met eerder drugsgebruik (6, 7) en ook door stress (28). Stress- en stresshormonen zoals cortisol hebben fysiologische effecten op beloningsroutes, maar het is interessant om te weten dat stress met verslavende middelen de mogelijkheid heeft om de afgifte van dopamine op gang te brengen (28) en om de sterkte van exciterende synapsen op dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied te vergroten (29). Cues activeren drugswens (11, 30)drugs zoeken (19, 31)en drugsgebruik. De drugzoekende / foerageergerelateerde repertoires geactiveerd door drugsgerelateerde signalen moeten flexibel genoeg zijn om te slagen in de echte wereld, maar tegelijkertijd moeten ze een aanzienlijk overbelaste en automatische kwaliteit hebben als ze efficiënt willen zijn (19, 23, 31). Inderdaad is de cue-afhankelijke activering van geautomatiseerd drugzoeken verondersteld een belangrijke rol te spelen bij terugval (18, 19, 23).

Subjectieve hunkering naar drugs is de bewuste weergave van drugsbehoeften; subjectieve noden kunnen alleen worden bijgewoond of sterk worden ervaren als geneesmiddelen niet direct beschikbaar zijn of als de verslaafde moeite doet om het gebruik te beperken (19, 23, 31). Het is een open vraag of subjectieve drang naar drugs, in tegenstelling tot stimulusgebonden, grotendeels automatische processen, een centrale oorzakelijke rol speelt bij het zoeken naar en het nemen van medicijnen (32). Sterker nog, individuen kunnen zelf drugs zoeken en zelf toedienen, zelfs terwijl ze bewust besluiten nooit meer dat te doen.

In laboratoria, medicijntoediening (33, 34) en drugsgerelateerde aanwijzingen (35-37) er is aangetoond dat het medicijndrangjes en fysiologische reacties produceert, zoals activering van het sympathische zenuwstelsel. Hoewel er nog geen volledige consensus is, hebben functionele neuroimaging-onderzoeken over het algemeen activaties gerapporteerd als reactie op medicijnstoornissen in de amygdala, het anterieure cingulate, de orbitale prefrontale en dorsolaterale prefrontale cortex en nucleus accumbens.

De Dopamine-hypothese

Een groot aantal onderzoeken, waaronder farmacologische, laesie-, transgene en microdialyseonderzoeken, heeft aangetoond dat de belonende eigenschappen van verslavende geneesmiddelen afhangen van hun vermogen om dopamine te verhogen in synapsen van de ventrale tegellegebiedenneuronen van de middenhersenen op de nucleus accumbens (38-40), dat het ventrale striatum inneemt, met name in het kerngebied van de kernacceptus (41). Ventraal tegmentale dopamineprojecties naar andere gebieden van de voorhersenen, zoals de prefrontale cortex en amygdala, spelen ook een cruciale rol bij het vormgeven van het gedrag van drugsgebruikers (42).

Verslavende medicijnen vertegenwoordigen verschillende chemische families, stimuleren of blokkeren verschillende initiële moleculaire doelwitten en hebben vele niet-verwante acties buiten het ventrale tegmentale gebied / nucleus accumbens-circuit, maar via verschillende mechanismen (zie bijvoorbeeld referenties) 43, 44)ze verhogen uiteindelijk uiteindelijk synaptische dopamine binnen de nucleus accumbens. Ondanks zijn centrale rol is dopamine niet het hele verhaal voor alle verslavende middelen, vooral opioïden. Naast het veroorzaken van dopamine-afgifte, kunnen opioïden direct in de nucleus accumbens werken om beloning te produceren, en norepinephrine kan ook een rol spelen in de lonende effecten van opioïden (45).

Recent werk op het gedrag, fysiologisch, computationeel en moleculair niveau is begonnen mechanismen op te helderen waardoor de werking van dopamine in de nucleus accumbens, prefrontale cortex en andere voorhersenenstructuren de prikkels voor het nemen van medicijnen zou kunnen verhogen tot het punt waarop controle over het nemen van medicijnen Is verloren. Twee belangrijke kanttekeningen bij het beoordelen van dit onderzoek zijn dat het altijd verraderlijk is om uit te breiden wat we van normale proefdieren leren tot complexe menselijke situaties zoals verslaving en dat geen diermodel van verslaving het menselijke syndroom volledig reproduceert. Dat gezegd hebbende, hebben de afgelopen jaren belangrijke vooruitgang geboekt bij het onderzoeken van de pathogenese van verslaving.

Dopamine Action: The Reward Prediction-Error Hypothesis

De dopamineprojecties van het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens zijn de belangrijkste component van de hersenkrijgcircuits. Dit circuit biedt een gemeenschappelijke valuta voor de waardering van verschillende rewards door de hersenen (21, 46). Binnen het ventrale tegmentale gebied / nucleus accumbens-circuit is dopamine nodig om natuurlijke stimuli, zoals voedsel en gelegenheid tot paring, te belonen; Evenzo is dopamine vereist voor de verslavende medicijnen om beloning te produceren (22, 39, 40, 47). Het meest voor de hand liggende verschil tussen natuurlijke doelobjecten, zoals voedsel en verslavende drugs, is dat deze laatste geen intrinsiek vermogen hebben om een ​​biologische behoefte te dienen. Omdat zowel verslavende drugs als natuurlijke beloningen dopamine in de nucleus accumbens en andere voorhersenenstructuren vrijgeven, bootsen verslavende drugs de effecten van natuurlijke beloningen na en kunnen ze dus gedrag vormen (9, 22, 23). Sterker nog, het is de hypothese dat verslavende medicijnen een concurrentievoordeel hebben ten opzichte van de meeste natuurlijke stimuli, omdat ze veel hogere niveaus van dopamine-afgifte en langere stimulatie kunnen produceren.

Welke informatie wordt gecodeerd door dopamine-afgifte? Een vroeg inzicht in de dopaminefunctie was dat het fungeerde als een hedonisch signaal (signaleringsplezier), maar deze opvatting is in twijfel getrokken door farmacologische blokkade, laesie (48)en genetische studies (49) waarin dieren de voorkeur bleven geven aan ("like") beloningen zoals sucrose ondanks dopamine-uitputting. Bovendien is de werking van nicotine om deze reden altijd een mysterie gebleven, omdat nicotine zeer verslavend is en dopamine-afgifte veroorzaakt, maar weinig of geen euforie veroorzaakt.

In plaats van te werken als een hedonisch signaal, lijkt dopamine beloningsgerelateerd leren te bevorderen, de hedonistische eigenschappen van een doel te binden aan verlangen en aan actie, en zo vorm te geven aan daarop volgend beloningsgerelateerd gedrag (48). In een belangrijke reeks experimenten met opnames van apen die alert zijn, Schultz en collega's (8, 50-52) onderzocht de omstandigheden waaronder dopamine-neuronen in de hersenen de kans lopen te schieten in relatie tot beloningen. Deze experimenten leverden belangrijke algemene informatie op over dopamine-inputs, maar niet over de verschillende acties van dopamine op de nucleus accumbens, dorsale striatum, amygdala en prefrontale cortex. Schultz et al. opnames gemaakt van dopamine-neuronen, terwijl apen zoet sap verwachtten of consumeerden, een stimulerende stimulus. Apen werden getraind om het sap te verwachten na een vaste tijd na een visuele of auditieve keu. Wat opkwam, was een veranderend patroon van het vuren van dopamine-neuronen toen de apen de omstandigheden leerden waaronder beloningen plaatsvinden. Bij ontwaakte apen vertonen dopamineneuronen een relatief consistent basaal (tonisch) patroon van vuren; gesuperponeerd op dit basale patroon zijn korte fasische uitbarstingen van piekactiviteit, waarvan de timing wordt bepaald door de eerdere ervaring van het dier met beloningen. Specifiek levert een onverwachte beloning (levering van sap) een voorbijgaande toename van het schieten op, maar als de aap leert dat bepaalde signalen (een toon of licht) deze beloning voorspellen, verandert de timing van deze fasische activiteit. De dopamine-neuronen vertonen niet langer een fasische uitbarsting als reactie op de afgifte van het sap, maar ze doen dit eerder, in reactie op de voorspellende stimulus. Als een stimulus wordt gepresenteerd die normaal wordt geassocieerd met een beloning maar de beloning wordt ingehouden, is er een pauze in het tonische afvuren van dopamine-neuronen op het moment dat de beloning zou worden verwacht. Als een beloning daarentegen op een onverwacht moment komt of de verwachting overschrijdt, wordt een fasische burst in het schieten waargenomen. Er werd verondersteld dat deze fasische bursts en pauzes coderen voor een voorspellingsfoutsignaal. Tonische activiteit signaleert geen afwijking van verwachting, maar fasische bursts signaleren een positieve beloningsvoorspellingsfout (beter dan verwacht), gebaseerd op de gesommeerde geschiedenis van beloningslevering, en pauzes signaleren een negatieve voorspellingsfout (slechter dan verwacht) (9, 53). Hoewel ze consistent zijn met veel andere waarnemingen, zijn de bevindingen van deze veeleisende experimenten niet volledig gerepliceerd in andere laboratoria en zijn ze ook niet uitgevoerd voor medicijnbeloningen; daarom blijft hun toepassing op verslavende drugs heuristisch. Het is belangrijk op te merken dat dit werk een extra voordeel zou voorspellen voor medicijnen ten opzichte van natuurlijke beloningen. Vanwege hun directe farmacologische werking zou hun vermogen om dopaminegehalten te verhogen bij consumptie na verloop van tijd niet afnemen. De hersenen zouden dus herhaaldelijk het signaal krijgen dat medicijnen "beter zijn dan verwacht".

Berridge en Robinson (48) toonden aan dat dopamine niet nodig is voor de plezierige (hedonische) eigenschappen van sucrose, die in hun onderzoek nog steeds "geliefd" waren bij ratten die geen dopamine hadden. In plaats daarvan hebben ze voorgesteld dat dopamine-overdracht van nucleus accumbens bemiddelt in de toewijzing van "incentive salience" aan beloningen en beloningsgerelateerde signalen, zodat deze signalen vervolgens een toestand kunnen veroorzaken van "willen" voor het doelobject in plaats van "leuk vinden". Volgens hen kan een dier nog steeds iets “liken” als er geen dopamine-overdracht is, maar het dier kan deze informatie niet gebruiken om het gedrag te motiveren dat nodig is om het te verkrijgen. In het algemeen kan worden geconcludeerd dat de afgifte van dopamine niet de interne weergave is van de hedonische eigenschappen van een object; de experimenten van Schultz et al. suggereren in plaats daarvan dat dopamine dient als een voorspellingsfoutsignaal dat gedrag vormt om zo efficiënt mogelijk beloningen te verkrijgen.

Deze weergave van de dopaminefunctie is consistent met computationele modellen van versterkingsleren (9, 53, 54). Modellen voor versterkend leren zijn gebaseerd op de hypothese dat het doel van een organisme is om zo te leren handelen dat toekomstige beloningen worden gemaximaliseerd. Wanneer dergelijke modellen worden toegepast op de fysiologische gegevens die eerder zijn beschreven, kunnen pauzes en fasische spiking van dopamine-neuronen worden geconceptualiseerd als de interne representatie van beloningsvoorspellingsfouten waardoor de geplande of feitelijke acties van de aap ('agent') worden 'bekritiseerd' door versterkingssignalen (dwz beloningen die beter, slechter of zoals voorspeld blijken te zijn). Dopamine-afgifte kan dus stimulus-beloningsleren vormgeven om de voorspelling te verbeteren, terwijl het ook stimulus-actieleren vormgeeft, dwz de gedragsreactie op beloningsgerelateerde stimuli (8, 9). Gezien de waarschijnlijkheid dat verslavende geneesmiddelen natuurlijke stimuli overschrijden in de betrouwbaarheid, kwantiteit en persistentie van verhoogde synaptische dopaminegehalten, zou een voorspelde consequentie van deze hypotheses een grondige overlearning zijn van de motivationele betekenis van aanwijzingen die de toediening van geneesmiddelen voorspellen. Tegelijkertijd blijft veel onduidelijk. In de apen die door Schultz en zijn collega's zijn bestudeerd, dienden korte bursts en pauzes in het afvuren van dopamine-neuronen als een voorspellingsfoutsignaal. Geneesmiddelen zoals amfetamine kunnen echter vele uren werkzaam zijn en zouden aldus alle normale patronen van dopamineafgifte, zowel tonisch als fasisch, verstoren om een ​​zeer abnormaal dopaminesignaal te produceren. De effecten van geneesmiddelgerelateerde dopaminekinetiek op gedrag dat verband houdt met beloning, beginnen pas te worden bestudeerd (55).

Een rol voor de pre-frontale cortex

Onder normale omstandigheden waarderen organismen veel doelen, waardoor het noodzakelijk is om er een te selecteren. Een belangrijk aspect van verslaving is de pathologische vernauwing van doelselectie tot die welke gerelateerd zijn aan drugs. De weergave van doelen, toewijzing van waarde aan hen en selectie van acties op basis van de resulterende waardering is afhankelijk van de prefrontale cortex (56-59). Succesvolle afronding van doelgericht gedrag, of het nu foerageren (of in de moderne tijd winkelen) voor voedsel of het zoeken naar heroïne is, vereist een complexe en uitgebreide reeks acties die ondanks obstakels en afleidingen moeten worden gehandhaafd. De cognitieve controle die doelgericht gedrag toestaat om tot een succesvolle conclusie te komen, wordt verondersteld af te hangen van het actieve onderhoud van doelrepresentaties binnen de prefrontale cortex (56, 59). Verder is de hypothese geopperd dat het vermogen om informatie binnen de prefrontale cortex bij te werken zodat nieuwe doelen kunnen worden geselecteerd en voorkomen kan worden dat de persistentie wordt geblokkeerd door fasische dopamine-afgifte. (8, 60).

Als fasische dopamine-afgifte een poortsignaal in de prefrontale cortex oplevert, produceren verslavende geneesmiddelen een krachtig maar sterk vervormd signaal dat normaal dopamine-gerelateerd leren verstoort in de prefrontale cortex, evenals in de nucleus accumbens en dorsale striatum. (9, 19). Bovendien, in een verslaafd persoon, neurale aanpassingen aan herhaaldelijk, overmatig dopaminerge bombardement (61) kan reacties op natuurlijke beloningen of op beloningen gebaseerde signalen die zwakkere dopamine-stimulatie veroorzaken verminderen, vergeleken met geneesmiddelen die direct dopamine-afgifte veroorzaken; dat wil zeggen, natuurlijke prikkels kunnen er niet in slagen om het veronderstelde prefrontale poortmechanisme bij een verslaafd persoon te openen en daardoor de doelselectie niet beïnvloeden. Het resultaat van een dergelijk scenario zou een vertekende beeldvorming van de wereld zijn, krachtig overwogen in de richting van drugsgerelateerde signalen en weg van andere keuzes, en aldus bijdragen aan het verlies van controle over drugsgebruik dat verslaving kenmerkt. Het is interessant om op te merken dat initiële neuroimaging-onderzoeken abnormale patronen van activering in de cingulate cortex en orbitale prefrontale cortex bij verslaafde onderwerpen rapporteerden (62-64).

Hoewel er veel meer neurobiologisch onderzoek nodig is om de effecten van tonische en fasische dopaminesignalen te begrijpen, de manieren waarop verslavende middelen deze verstoren, en de functionele gevolgen van die verstoring, het huidige inzicht in de rol van dopamine in zowel stimulusbeloningsleren als stimulus -activistisch leren heeft verschillende belangrijke implicaties voor de ontwikkeling van drugsverslaving. Cues die de beschikbaarheid van medicijnen voorspellen, zouden enorme incentive opvallendheid krijgen, door dopamine-acties in de nucleus accumbens en prefrontale cortex, en drug-zoekende gedragsrepertoires zouden krachtig worden geconsolideerd door dopamine-acties in de prefrontale cortex en dorsale striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Stimulus-beloning en stimulus-actie leren associëren specifieke signalen, die binnen specifieke contexten voorkomen, met specifieke effecten zoals een beloning "willen", actie ondernemen om de beloning te krijgen en het consumeren van de beloning. (Een belangrijk aspect van de context is of de keu min of meer in de buurt van de beloning wordt afgeleverd [66]; bijvoorbeeld, het ervaren van een aan drugs gerelateerde cue in een laboratorium heeft een andere implicatie voor actie dan het ervaren van dezelfde cue op straat.) Het leren van de betekenis van een signaal en het verbinden van die informatie met een geschikte respons vereist de opslag van specifieke informatiepatronen in de hersenen. Deze opgeslagen informatie moet interne representaties bevatten van de beloningsgerelateerde stimulus, de waardering ervan en een reeks actiereeksen zodat de cue een effectieve en efficiënte gedragsreactie kan veroorzaken. (19). Hetzelfde moet waar zijn voor aversieve signalen die gevaar signaleren.

Als de voorspellingsfout-hypothese van de dopaminewerking correct is, is er fasisch dopamine vereist voor de hersenen om de voorspellende betekenis van aanwijzingen bij te werken. Als de dopamine-gating-hypothese van de prefrontale cortexfunctie correct is, is fasisch dopamine nodig om de doelselectie bij te werken. In beide gevallen biedt dopamine echter algemene informatie over de motivationele toestand van het organisme; dopamine-neuronen geven geen gedetailleerde informatie over beloningsgerelateerde percepts, plannen of acties. De architectuur van het dopamine-systeem - een relatief klein aantal cellichamen in de middenhersenen die gezamenlijk kunnen vuren en breed kunnen worden geprojecteerd door de voorhersenen, met enkele neuronen die meerdere doelen innerveren - is niet bevorderlijk voor de opslag van precieze informatie (67). In plaats daarvan is deze "spraylike" architectuur ideaal voor het coördineren van reacties op opvallende stimuli over de vele hersencircuits die nauwkeurige representaties van sensorische informatie of actiesequenties ondersteunen. Precieze informatie over een stimulus en wat deze voorspelt (bijv. Dat een bepaald steegje, een bepaald ritueel of een bepaalde geur - maar niet een nauw verwante geur - medicijnafgifte voorspelt) is afhankelijk van sensorische en geheugensystemen die de details van de ervaring vastleggen met een hoge betrouwbaarheid. Specifieke informatie over signalen, de evaluatie van hun significantie en aangeleerde motorische reacties zijn afhankelijk van circuits die nauwkeurige point-to-point-neurotransmissie ondersteunen en die prikkelende neurotransmitters zoals glutamaat gebruiken. Het is dus de associatieve interactie tussen glutamaat- en dopamine-neuronen in functioneel diverse structuren zoals de nucleus accumbens, prefrontale cortex, amygdala en dorsaal striatum. (68, 69) die specifieke sensorische informatie of specifieke actiesequenties samenbrengt met informatie over de motivationele toestand van het organisme en de incentive-opvallendheid van signalen in de omgeving. De functionele vereisten voor het opnemen van gedetailleerde informatie over aan beloning gerelateerde stimuli en actiereacties zijn waarschijnlijk vergelijkbaar met die aan de basis van andere vormen van associatief langetermijngeheugen, waaruit direct de hypothese volgt dat verslaving een pathologische kaping van geheugensystemen gerelateerd aan beloning vertegenwoordigt (11, 19).

Robinson en Berridge (30, 70) stelde een alternatieve visie voor - de incentive sensibiliseringshypothese van verslaving. In deze visie produceert de dagelijkse toediening van geneesmiddelen tolerantie voor sommige medicinale effecten, maar progressieve verbetering of sensibilisatie van anderen (71). In ratten bijvoorbeeld, produceert dagelijkse injectie van cocaïne of amfetamine een progressieve toename in locomotorische activiteit. Sensitisatie is een aantrekkelijk model voor verslaving omdat sensitisatie een langdurig proces is en omdat sommige vormen van sensitisatie op een contextafhankelijke manier kunnen worden uitgedrukt (72). Dus als ratten bijvoorbeeld dagelijks een amfetamine-injectie krijgen in een testkooi in plaats van in hun thuiskooien, vertonen ze gevoelig bewegingsgedrag wanneer ze opnieuw in die testkooi worden geplaatst. De theorie van prikkelsensibilisatie stelt dat, net zoals motorisch gedrag kan worden gesensibiliseerd, herhaalde toediening van geneesmiddelen een neuraal systeem sensibiliseert dat incentive-salience (in tegenstelling tot hedonische waarde of 'sympathie') toekent aan drugs en drugsgerelateerde signalen. Deze incentive-salience zou leiden tot een intens "willen" van medicijnen die kunnen worden geactiveerd door drugsgerelateerde signalen (30, 70). In het algemeen is de incentivesensibiliseringsweergave consistent met de opvatting dat dopamine functioneert als een beloningsvoorspellingsfoutsignaal (9). Het lijkt ook onomstreden dat de incentive-opvallendheid van drugsgerelateerde signalen wordt verbeterd bij verslaafde personen. Bovendien is er geen onenigheid over het feit dat het vermogen van deze signalen om drugs te willen of drugs te zoeken afhankelijk is van associatieve leermechanismen. Het punt van onenigheid is of het neurale mechanisme van sensitisatie, zoals het op dit moment wordt begrepen uit diermodellen, een noodzakelijke rol speelt bij menselijke verslaving. In diermodellen wordt het gesensibiliseerde locomotorische gedrag geïnitieerd in het ventrale tegmentale gebied en vervolgens uitgedrukt in de nucleus accumbens. (73, 74)vermoedelijk door versterking van dopamine-responsen. Gezien de relatieve homogeniteit van ventraal tegmentale gebiedsprojecties met de nucleus accumbens of met de prefrontale cortex en het vermogen van deze projecties om interactie te hebben met vele neuronen, is het moeilijk uit te leggen hoe een dergelijke verhoogde (gesensibiliseerde) dopamine-responsiviteit zou kunnen worden gekoppeld aan specifieke geneesmiddelen. gerelateerde aanwijzingen zonder een beroep te doen op de mechanismen van het associatief geheugen. Ondanks een nog steeds verwarde experimentele literatuur, vonden recent bewijs van een studie van gen-knock-out muizen zonder functionele AMPA-glutamaatreceptoren een dissociatie tussen door cocaïne geïnduceerde locomotorisibilisatie (die werd behouden in de knockout-muizen) en associatief leren; dat wil zeggen, de muizen vertoonden niet langer een geconditioneerde locomotorische respons wanneer ze werden geplaatst in een context eerder geassocieerd met cocaïne, noch toonden ze geconditioneerde plaatsvoorkeur (75). Deze experimenten onderstrepen op zijn minst de kritische rol van associatieve leermechanismen voor de codering van specifiek drugs signalen en voor het verbinden van deze signalen met specifiek reacties (19, 23). Zelfs als sensibilisatie bij mensen zou worden aangetoond (wat niet overtuigend is gedaan), is het onduidelijk wat de rol zou zijn van het verbeteren van dopamine-afhankelijke leermechanismen door de dopamine-afgifte in specifieke contexten te verhogen. Het zijn uiteindelijk die leermechanismen die verantwoordelijk zijn voor het coderen van de representatie van zeer specifieke, sterk overgewaardeerde geneesmiddelenaanwijzingen en voor het verbinden van hen met specifiek drugszoekend gedrag en emotionele reacties.

Ten slotte vereist een verklaring van verslaving een theorie van de persistentie ervan. Er blijven veel vragen bestaan ​​over de mechanismen waarmee langdurige herinneringen vele jaren of zelfs een heel leven aanhouden (15, 16, 76). Vanuit dit oogpunt kunnen gesensibiliseerde dopamine-reacties op geneesmiddelen en medicijn-aanwijzingen leiden tot een betere consolidatie van geneesmiddelgerelateerde associatieve herinneringen, maar de persistentie van verslaving lijkt gebaseerd te zijn op het opnieuw modelleren van synapsen en circuits waarvan wordt gedacht dat ze kenmerkend zijn voor langdurig associatief geheugen (15, 16).

Zoals geïmpliceerd door de voorgaande discussie, moeten kandidaat-moleculaire en cellulaire verslavingsmechanismen op gedrags- en systeemniveau uiteindelijk verklaren 1) hoe herhaalde episodes van dopamine-afgifte het gedrag van drugsgebruik consolideren in dwangmatig gebruik, 2) hoe het risico van terugval van een medicijn- vrijstaat kan jarenlang aanhouden, en 3) hoe drugsgerelateerde aanwijzingen het gedrag gaan beheersen. Intracellulaire signaleringsmechanismen die synaptische plasticiteit produceren, zijn aantrekkelijke kandidaat-mechanismen voor verslaving omdat ze door geneesmiddelen geïnduceerde signalen, zoals dopamine-afgifte, kunnen omzetten in langetermijnveranderingen in de neurale functie en uiteindelijk in de hermodellering van neuronale circuits. Synaptische plasticiteit is complex, maar kan heuristisch worden onderverdeeld in mechanismen die de sterkte of het 'gewicht' van bestaande verbindingen veranderen en die kunnen leiden tot synapsvorming of eliminatie en hermodellering van de structuur van dendrieten of axonen. (15).

Zoals is beschreven, suggereren de specificiteit van drug cues en hun relatie tot specifieke gedragssequenties dat ten minste enkele van de onderliggende mechanismen van verslaving associatief en synaps specifiek moeten zijn. De best gekarakteriseerde kandidaat-mechanismen voor het veranderen van synaptische sterkte die zowel associatief als synaps-specifiek zijn, zijn versterking op lange termijn en langdurige depressie. Deze hypothesen hebben de hypothese dat ze een kritische rol spelen in vele vormen van ervaringsafhankelijke plasticiteit, waaronder verschillende vormen van leren en geheugen (77, 78). Dergelijke mechanismen van synaptische plasticiteit kunnen vervolgens leiden tot de reorganisatie van neurale circuits door het veranderen van gen- en eiwitexpressie in neuronen die versterkte of verminderde signalen ontvangen als resultaat van langdurige potentiëring of langdurige depressie. Langetermijnpotentiëring en langdurige depressie zijn dus belangrijke kandidaat-mechanismen geworden voor de door drugs geïnduceerde veranderingen in de functie van de neurale circuits die voorkomen bij verslaving. (11). Er is nu goed bewijs dat beide mechanismen voorkomen in de nucleus accumbens en andere doelen van mesolimbische dopamine-neuronen als gevolg van medicijntoediening, en groeiend bewijs suggereert dat ze een belangrijke rol kunnen spelen in de ontwikkeling van verslaving. Een gedetailleerde bespreking van deze bevindingen overtreft de reikwijdte van deze beoordeling (voor referenties, zie referenties 11, 79-81). Moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan langetermijnpotentiëring en langdurige depressie omvatten regulering van de fosforylatietoestand van sleuteleiwitten, veranderingen in de beschikbaarheid van glutamaatreceptoren bij de synaps en regulatie van genexpressie (78, 82).

De vraag hoe herinneringen aanhouden (15, 16, 76) is zeer relevant voor verslaving en nog niet bevredigend beantwoord, maar er wordt aangenomen dat doorzettingsvermogen uiteindelijk gepaard gaat met de fysieke reorganisatie van synapsen en circuits. Provocerende vroege resultaten hebben aangetoond dat amfetamine en cocaïne morfologische veranderingen in dendrieten in de nucleus accumbens en prefrontale cortex kunnen veroorzaken (83, 84).

Een belangrijk kandidaat-mechanisme voor de fysieke hermodellering van dendrieten, axons en synapsen is geneesmiddel-geïnduceerde verandering in genexpressie of in eiwittranslatie. Aan het uiterste van het tijdsverloop kunnen twee soorten genregulatie bijdragen aan het langetermijngeheugen, waaronder de veronderstelde pathologische geheugenprocessen die ten grondslag liggen aan verslaving: 1) langlevende opwaartse of neerwaartse regulatie van de expressie van een gen of eiwit en 2 ) een korte uitbarsting van genexpressie (of eiwitvertaling) die leidt tot fysieke hermodellering van synapsen (dwz morfologische veranderingen die leiden tot veranderingen in synaptische sterkte, genereren van nieuwe synapsen of snoeien van bestaande synapsen) en daarmee tot de reorganisatie van circuits. Beide soorten veranderingen in genexpressie zijn waargenomen als reactie op dopamine-stimulatie en op verslavende geneesmiddelen zoals cocaïne (85, 86).

De langstlevende moleculaire verandering die momenteel bekend staat als reactie op verslavende geneesmiddelen (en andere stimuli) in de nucleus accumbens en dorsale striatum is opwaartse regulatie van stabiele, posttranslationeel gemodificeerde vormen van de transcriptiefactor ΔFosB (85). Aan de andere kant van het temporale spectrum is de tijdelijke (minuten tot uren) expressie van een groot aantal genen die waarschijnlijk afhankelijk zijn van activering van dopamine D1 receptoren en van transcriptiefactor CREB, het cyclische AMP-responselement bindende eiwit (86). CREB wordt geactiveerd door meerdere proteïnekinasen, waaronder het cyclische AMP-afhankelijke proteïnekinase en verschillende Ca2+-afhankelijke proteïnekinasen zoals calcium / calmoduline-afhankelijk proteïne kinase type IV (87, 88). Omdat CREB zowel op de cyclische AMP als op Ca kan reageren2+ pathways en kan daarom fungeren als een toevalsdetector, de activatie ervan werd gezien als een kandidaat voor betrokkenheid bij langdurige versterking en in associatief geheugen. In feite ondersteunt een groot aantal onderzoeken, zowel in ongewervelde dieren als in muizen, een belangrijke rol voor CREB in langetermijngeheugen (voor beoordelingen, zie referenties 87 en 88).

Gegeven een theorie van verslaving als een pathologische usurpatie van langdurig geheugen, gegeven de steeds meer gevestigde rol van CREB in verschillende vormen van langetermijngeheugen (87, 88)en gezien het vermogen van cocaïne en amfetamine om CREB te activeren (88-90), er is veel belangstelling geweest voor de mogelijke rol van CREB bij het consolideren van beloningsgerelateerde herinneringen (11, 19). Direct bewijs voor een dergelijke rol ontbreekt nog steeds. Er is echter relatief sterk bewijs dat cocaïne- en amfetaminestimulatie van dopamine D combineert1 receptor-CREB route naar tolerantie en afhankelijkheid. Het best bestudeerde CREB-gereguleerde doelwitgen dat mogelijk betrokken is bij tolerantie en afhankelijkheid is het prodynorfinegen (91-93), die codeert voor de endogene opioïde dynorfine-peptiden die kappa-opioïde receptoragonisten zijn. Cocaïne of amfetamine leidt tot dopamine-stimulatie van D1 receptoren op neuronen in de nucleus accumbens en dorsale striatum, die op hun beurt leiden tot CREB-fosforylatie en activering van genexpressie van prodynorphin (93). De resulterende dynorfine-peptiden worden getransporteerd naar terugkerende collaterale axonen van striatale neuronen, van waaruit ze de afgifte van dopamine uit de uiteinden van de dopamineneuronen van de middenhersenen remmen, waardoor de reactiviteit van dopaminesystemen wordt verminderd (91, 94). D1 receptor-gemedieerde verhogingen in dynorfine kunnen aldus worden opgevat als een homeostatische aanpassing aan overmatige dopaminestimulatie van doelneuronen in de nucleus accumbens en dorsale striatum die terugkoppelen om verdere dopamine-afgifte te temperen (91). In overeenstemming met dit idee verhoogt overexpressie van CREB in de nucleus accumbens, gemedieerd door een virale vector, de prodynorfine-genexpressie en vermindert het de belonende effecten van cocaïne (95). De belonende effecten van cocaïne kunnen in dit model worden hersteld door toediening van een kappa-receptorantagonist (95).

Homeostatische aanpassingen zoals de inductie van dynorfine, die de responsiviteit van dopaminesystemen vermindert, lijkt een rol te spelen bij afhankelijkheid en terugtrekking (26, 96). Gezien de beperkte rol van afhankelijkheid in de pathogenese van verslaving (6, 11, 19, 27, 40), andere studies hebben zich gericht op potentiële moleculaire mechanismen die kunnen bijdragen aan de verbetering van de drugbeloning (voor beoordelingen, zie referenties 12, 13). De best bestudeerde kandidaat tot op heden is de transcriptiefactor ΔFosB. Langdurige overexpressie van ΔFosB in een induceerbaar transgeen muismodel verhoogde de lonende effecten van cocaïne, en overexpressie van CREB en kortetermijnexpressie van ΔFosB hadden het tegenovergestelde effect van afnemende geneesmiddelbeloning (97). Bovendien werd een duidelijk ander profiel van genexpressie in de hersenen van de muis geproduceerd door langdurige expressie van ΔFosB, vergeleken met CREB of kortetermijnexpressie van ΔFosB (97). De implicaties van deze bevindingen zijn dat ten minste een aantal genen stroomafwaarts van CREB tot expressie zijn gebracht, zoals het pro-dynorfine-gen (93), zijn betrokken bij tolerantie en afhankelijkheid en dat genen die stroomafwaarts van ΔFosB zijn uitgedrukt, mogelijk kandidaten zijn voor het verbeteren van responsen op beloningen en aan belonen gerelateerde signalen. De analyse wordt gecompliceerd door bestaande experimentele technologieën, omdat alle mechanismen om CREB kunstmatig tot overexpressie te brengen, het normale tijdsverloop (minuten) van CREB-fosforylatie en defosforylatie onder normale omstandigheden duidelijk overschrijden. Daarom moet een rol voor CREB bij het consolideren van aan de beloning gerelateerde associatieve herinneringen niet worden weggegooid op basis van het bestaande bewijsmateriaal. Nieuwe inspanningen om diermodellen voor verslaving te ontwikkelen (98, 99) kan uiterst nuttig blijken te zijn bij pogingen om door drugs induceerbare genexpressie te relateren aan synaptische plasticiteit, synaptische hermodellering en relevant gedrag.

De dopamine-hypothese van drugsactie won minder dan twee decennia geleden geld (38-40). Toentertijd was dopamine grotendeels geconceptualiseerd als een hedonisch signaal en werd verslaving grotendeels in hedonistische termen begrepen, waarbij afhankelijkheid en terugtrekking als de belangrijkste drijfveren van compulsief drugsgebruik werden gezien. Meer recente inspanningen op verschillende niveaus van analyse hebben een veel rijker en veel gecompliceerder beeld opgeleverd van de werking van dopamine en hoe deze verslaving kan veroorzaken, maar nieuwe informatie en nieuwe theoretische constructies hebben zoveel vragen opgeworpen als ze hebben beantwoord. In deze review betoogde ik dat wat we weten over verslaving tot nu toe het best kan worden vastgelegd in de opvatting dat het een pathologische usurpatie van de mechanismen van beloningsgerelateerd leren en geheugen vertegenwoordigt. Het moet echter ook duidelijk zijn dat veel stukjes van de puzzel ontbreken, inclusief enkele vrij grote, zoals de precieze manier waarop verschillende geneesmiddelen de tonische en fasische dopamine-signalering in verschillende circuits verstoren, de functionele gevolgen van die verstoring, en de cellulaire en moleculaire mechanismen waarmee verslavende geneesmiddelen synapsen en circuits hermodelleren. Ondanks deze uitdagingen heeft de basis- en klinische neurowetenschap een veel nauwkeuriger en robuuster beeld van verslaving opgeleverd dan enkele jaren geleden.

Aug. 19, 2004; revisie ontvangen nov. 15, 2004; geaccepteerd december 3, 2004. Van de afdeling Neurobiology, Harvard Medical School, Boston; en het kantoor van de Provost, de universiteit van Harvard. Adres correspondentie en herdruk verzoeken aan Dr. Hyman, Bureau van de Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [e-mail beveiligd] (E-mail).

1
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD: een 33-jarige follow-up van drugsverslaafden. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 503-508
[PubMed]
[CrossRef]
2
McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD: Drugsafhankelijkheid, een chronische medische ziekte: implicaties voor behandeling, verzekering en evaluatie van resultaten. JAMA 2000; 284: 1689-1695
[PubMed]
[CrossRef]
3
Merikangas KR, Stolar M, Stevens DE, Goulet J, Preisig MA, Fenton B, Zhang H, O'Malley SS, Rounsaville BJ: familiale overdracht van stoornissen in het gebruik van middelen. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 973-979
[PubMed]
[CrossRef]
4
Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC: de structuur van genetische en omgevingsrisicofactoren voor veelvoorkomende psychiatrische stoornissen en stoornissen in het gebruik van middelen bij mannen en vrouwen. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 929-937
[PubMed]
[CrossRef]
5
Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC: genetische en omgevingsinvloeden op de initiatie, het gebruik en het probleemgebruik van middelen bij adolescenten. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1256-1264
[PubMed]
[CrossRef]
6
Wikler A, Pescor F: Klassieke conditionering van een fenomeen van morfine-onthouding, versterking van opioïde-drinkgedrag en "terugval" bij morfine-verslaafde ratten. Psychopharmacologia 1967; 10: 255-284
[PubMed]
[CrossRef]
7
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ: conditionerende factoren bij drugsmisbruik: kunnen ze dwang verklaren? J Psychopharmacol 1998; 12: 15-22
[PubMed]
[CrossRef]
8
Schultz W, Dayan P, Montague PR: een neuraal substraat van voorspelling en beloning. Science 1997; 275: 1593-1599
[PubMed]
[CrossRef]
9
Montague PR, Hyman SE, Cohen JD: Computationele rollen voor dopamine bij gedragscontrole. Nature 2004; 431: 760-767
[PubMed]
[CrossRef]
10
Redish AD: Verslaving als een misgelopen computerproces. Science 2004; 306: 1944-1947
[PubMed]
[CrossRef]
11
Hyman SE, Malenka RC: Verslaving en de hersenen: de neurobiologie van dwang en zijn persistentie. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 695-703
[PubMed]
[CrossRef]
12
Nestler EJ: gemeenschappelijke moleculaire en cellulaire substraten van verslaving en geheugen. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 637-647
[PubMed]
[CrossRef]
13
Chao J, Nestler EJ: Moleculaire neurobiologie van drugsverslaving. Annu Rev Med 2004; 55: 113–132
[PubMed]
[CrossRef]
14
Kelley AE: geheugen en verslaving: gedeelde neurale circuits en moleculaire mechanismen. Neuron 2004; 44: 161-179
[PubMed]
[CrossRef]
15
Chklovskii DB, Mel BW, Svoboda K: Corticale herbedrading en informatieopslag. Nature 2004; 431: 782-788
[PubMed]
[CrossRef]
16
Dudai Y: Moleculaire basis van langetermijnherinneringen: een kwestie van persistentie. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 211-216
[PubMed]
[CrossRef]
17
White NM: verslavende medicijnen als bekrachtigers: meerdere gedeeltelijke acties op geheugensystemen. Verslaving 1996; 91: 921-949
[PubMed]
[CrossRef]
18
Robbins TW, Everitt BJ: Drugsverslaving: slechte gewoonten kloppen. Nature 1999; 398: 567-570
[PubMed]
[CrossRef]
19
Berke JD, Hyman SE: verslaving, dopamine en de moleculaire mechanismen van geheugen. Neuron 2000; 25: 515-532
[PubMed]
[CrossRef]
20
Robbins TW, Everitt BJ: limbisch-striatale geheugensystemen en drugsverslaving. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 625-636
[PubMed]
[CrossRef]
21
Shizgal P, Hyman SE: Motivatie en verslavende staten, in Principles of Neural Science, 5th ed. Bewerkt door Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. New York, McGraw-Hill (in druk)
22
Kelley AE, Berridge KC: De neurowetenschap van natuurlijke beloningen: relevantie voor verslavende medicijnen. J Neurosci 2002; 22: 3306-3311
[PubMed]
23
Berke JD: leer- en geheugenmechanismen die betrokken zijn bij compulsief drugsgebruik en terugval. Methods Mol Med 2003; 79: 75-101
[PubMed]
24
Hyman SE: een man met alcoholisme en een HIV-infectie. JAMA 1995; 274: 837-843
[PubMed]
[CrossRef]
25
Hutcheson DM, Everitt BJ, Robbins TW, Dickinson A: De rol van ontwenning bij heroïneverslaving: verhoogt de beloning of bevordert het vermijden? Nat Neurosci 2001; 4: 943-947
[PubMed]
[CrossRef]
26
Koob GF, Le Moal M: Drugsmisbruik: hedonische homeostatische ontregeling. Science 1997; 278: 52-58
[PubMed]
[CrossRef]
27
Stewart J, Wise RA: Herstel van de gewoonten voor zelftoediening van heroïne: morfineprompts en naltrexon ontmoedigen hernieuwde reacties na uitsterven. Psychopharmacology (Berl) 1992; 108: 79-84
[PubMed]
[CrossRef]
28
Marinelli M, Piazza PV: Interactie tussen glucocorticoïde hormonen, stress en psychostimulerende geneesmiddelen. Eur J Neurosci 2002; 16: 387-394
[PubMed]
[CrossRef]
29
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC: Drugs van misbruik en stress veroorzaken een algemene synaptische aanpassing in dopamine-neuronen. Neuron 2003; 37: 577-582; correctie, 38: 359
[PubMed]
[CrossRef]
30
Robinson TE, Berridge KC: Verslaving. Annu Rev Psychol 2003; 54: 25-53
[PubMed]
[CrossRef]
31
Tiffany ST: een cognitief model van drugsdwang en drugsgebruik: rol van automatische en niet-automatische processen. Psychol Rev 1990; 97: 147-168
[PubMed]
[CrossRef]
32
Tiffany ST, Carter BL: Is hunkering de bron van compulsief drugsgebruik? J Psychopharmacol 1998; 12: 23-30
[PubMed]
[CrossRef]
33
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE: Acute effecten van cocaïne op menselijke hersenactiviteit en emotie. Neuron 1997; 19: 591-611
[PubMed]
[CrossRef]
34
Vollm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM: Methamfetamine activeert beloningscircuits bij drugsnaïeve proefpersonen. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1715-1722
[PubMed]
[CrossRef]
35
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP: limbische activering tijdens cue-geïnduceerde cocaïne-hunkering. Am J Psychiatry 1999; 156: 11-18
[PubMed]
36
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP: Neurale activiteit gerelateerd aan het verlangen naar drugs bij cocaïneverslaving. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 334-341
[PubMed]
[CrossRef]
37
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED: neurale systemen en cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 376-386
[PubMed]
[CrossRef]
38
Wise RA, Bozarth MA: een psychomotorische stimulerende theorie van verslaving. Psychol Rev 1987; 94: 469-492
[PubMed]
[CrossRef]
39
Di Chiara G: een motiverende leerhypothese van de rol van mesolimbische dopamine bij compulsief drugsgebruik. J Psychopharmacol 1998; 12: 54-67
[PubMed]
[CrossRef]
40
Koob GF, Bloom FE: cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Science 1988; 242: 715-723
[PubMed]
[CrossRef]
41
Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G: Intraveneuze cocaïne, morfine en amfetamine verhogen bij voorkeur extracellulaire dopamine in de "schaal" in vergelijking met de "kern" van de nucleus accumbens van de rat. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 12304-12308
[PubMed]
[CrossRef]
42
Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW: Associatieve processen bij verslaving en beloning: de rol van amygdala-ventrale striatale subsystemen. Ann NY Acad Sci 1999; 877: 412-438
[PubMed]
[CrossRef]
43
Johnson SW, North RA: Opioïden prikkelen dopamine-neuronen door hyperpolarisatie van lokale interneuronen. J Neurosci 1992; 12: 483-488
[PubMed]
44
Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG: hyperlocomotie en onverschilligheid voor cocaïne en amfetamine bij muizen die de dopaminetransporteur missen. Nature 1996; 379: 606-612
[PubMed]
[CrossRef]
45
Ventura R, Alcaro A, Puglisi-Allegra S: Prefrontale corticale norepinefrinevrijgave is cruciaal voor door morfine geïnduceerde beloning, herstel en dopamine-afgifte in de nucleus accumbens. Cereb Cortex 2005; Feb 23 epub
46
Montague PR, Berns GS: Neurale economie en de biologische substraten van waardering. Neuron 2002; 36: 265-284
[PubMed]
[CrossRef]
47
Wise RA, Rompre PP: Brain dopamine en beloning. Annu Rev Psychol 1989; 40: 191-225
[PubMed]
[CrossRef]
48
Berridge KC, Robinson TE: Wat is de rol van dopamine bij beloning: hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience? Brain Res Brain Res Rev 1998; 28: 309-369
[PubMed]
49
Cannon CM, Palmiter RD: beloning zonder dopamine. J Neurosci 2003; 23: 10827-10831
[PubMed]
50
Schultz W, Apicella P, Ljungberg T: Reacties van dopamine-neuronen van apen op beloning en geconditioneerde stimuli tijdens opeenvolgende stappen van het leren van een vertraagde responstaak. J Neurosci 1993; 13: 900-913
[PubMed]
51
Hollerman JR, Schultz W: Dopamine-neuronen melden een fout in de temporele voorspelling van beloning tijdens het leren. Nat Neurosci 1998; 1: 304-309
[PubMed]
[CrossRef]
52
Schultz W: Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J Neurophysiol 1998; 80: 1-27
[PubMed]
53
Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ: een raamwerk voor mesencefale dopaminesystemen op basis van voorspellend Hebbisch leren. J Neurosci 1996; 16: 1936-1947
[PubMed]
54
Sutton RS, Barto AG: Reinforcement Learning. Cambridge, Massa, MIT Press, 1998
55
Knutson B, Bjork JM, Fong GW, Hommer D, Mattay VS, Weinberger DR: Amfetamine moduleert de verwerking van menselijke prikkels. Neuron 2004; 43: 261-269
[PubMed]
[CrossRef]
56
Miller EK, Cohen JD: een integratieve theorie van de prefrontale cortexfunctie. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 167-202
[PubMed]
[CrossRef]
57
Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K: Neuronale correlaten van doelgerichte motorselectie in de prefrontale cortex. Science 2003; 301: 229-232
[PubMed]
[CrossRef]
58
Roesch MR, Olson CR: Neuronale activiteit gerelateerd aan beloningswaarde en otivatie in de frontale cortex van primaten. Science 2004; 304: 307-310
[PubMed]
[CrossRef]
59
Rolls ET: de functies van de orbitofrontale cortex. Brain Cogn 2004; 55: 11-29
[PubMed]
[CrossRef]
60
Cohen JD, Braver TS, Brown JW: Computationele perspectieven op de dopamine-functie in de prefrontale cortex. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 223-229
[PubMed]
[CrossRef]
61
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP: verminderde beschikbaarheid van dopamine D2-receptor is geassocieerd met een verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse 1993; 14: 169-177
[PubMed]
[CrossRef]
62
Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Garavan H: Cinguleer hypoactiviteit bij cocaïnegebruikers tijdens een GO-NOGO-taak, zoals onthuld door gebeurtenisgerelateerde functionele magnetische resonantiebeeldvorming. J Neurosci 2003; 23: 7839-7843
[PubMed]
63
Volkow ND, Fowler JS: Verslaving, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cereb Cortex 2000; 10: 318-325
[PubMed]
[CrossRef]
64
Goldstein RZ, Volkow ND: Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642-1652
[PubMed]
[CrossRef]
65
Graybiel AM: De basale ganglia en chunking van actierepertoires. Neurobiol Learn Mem 1998; 70: 119-136
[PubMed]
[CrossRef]
66
Shidara M, Richmond BJ: Anterieur cingulaat: enkele neuronale signalen gerelateerd aan de mate van beloningsverwachting. Science 2002; 296: 1709-1711
[PubMed]
[CrossRef]
67
Foote SL, Morrison JH: Extrathalamische modulatie van corticale functie. Annu Rev Neurosci 1987; 10: 67-95
[PubMed]
[CrossRef]
68
McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW: Pre-frontale afgifte van glutamaat in de kern van de nucleus accumbens bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekgedrag. J Neurosci 2003; 23: 3531-3537
[PubMed]
69
Kalivas PW: Glutamaatsystemen bij cocaïneverslaving. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 23-29
[PubMed]
[CrossRef]
70
Robinson TE, Berridge KC: De neurale basis van hunkering naar drugs: een prikkel-sensibilisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: 247-291
[PubMed]
71
Kalivas PW, Stewart J: Dopamine-overdracht bij de initiatie en expressie van door drugs en stress geïnduceerde sensibilisatie van motorische activiteit. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223-244
[PubMed]
72
Anagnostaras SG, Robinson TE: Sensibilisatie voor de psychomotorische stimulerende effecten van amfetamine: modulatie door associatief leren. Behav Neurosci 1996; 110: 1397-1414
[PubMed]
[CrossRef]
73
Kalivas PW, Weber B: Amfetamine-injectie in het ventrale mesencefalon maakt ratten gevoelig voor perifere amfetamine en cocaïne. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245: 1095-1102
[PubMed]
74
Vezina P, Stewart J: Amfetamine toegediend aan het ventrale tegmentale gebied maar niet aan de nucleus accumbens maakt ratten gevoelig voor systemische morfine: gebrek aan geconditioneerde effecten. Brain Res 1990; 516: 99-106
[PubMed]
[CrossRef]
75
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC: door cocaïne geïnduceerde versterking van synaptische sterkte in dopamine-neuronen: gedragscorrelaties in GluRA (- / -) muizen. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 14282-14287
[PubMed]
[CrossRef]
76
Pittenger C, Kandel ER: Op zoek naar algemene mechanismen voor langdurige plasticiteit: aplysie en de hippocampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 757-763
[PubMed]
[CrossRef]
77
Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG: Synaptische plasticiteit en geheugen: een evaluatie van de hypothese. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 649-711
[PubMed]
[CrossRef]
78
Malenka RC: het potentieel van LTP op lange termijn. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 923-926
[PubMed]
[CrossRef]
79
Thomas MJ, Malenka RC: synaptische plasticiteit in het mesolimbische dopaminesysteem. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 815-819
[PubMed]
[CrossRef]
80
Kauer JA: Leermechanismen bij verslaving: synaptische plasticiteit in het ventrale tegmentale gebied als gevolg van blootstelling aan drugs van misbruik. Annu Rev Physiol 2004; 66: 447-475
[PubMed]
[CrossRef]
81
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X: mechanismen waarmee dopaminereceptoren de synaptische plasticiteit kunnen beïnvloeden. Ann NY Acad Sci 2003; 1003: 241-249
[PubMed]
[CrossRef]
82
Malinow R, Malenka RC: AMPA-receptorsmokkel en synaptische plasticiteit. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 103-126
[PubMed]
[CrossRef]
83
Li Y, Kolb B, Robinson TE: de locatie van aanhoudende amfetamine-geïnduceerde veranderingen in de dichtheid van dendritische stekels op middelgrote stekelige neuronen in de nucleus accumbens en caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1082-1085
[PubMed]
84
Robinson TE, Kolb B: Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. Eur J Neurosci 1999; 11: 1598-1604
[PubMed]
[CrossRef]
85
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen . Neuron 1994; 13: 1235-1244
[PubMed]
[CrossRef]
86
Berke JD, Paletzki RF, Aronson GJ, Hyman SE, Gerfen CR: een complex programma van striatale genexpressie geïnduceerd door dopaminerge stimulatie. J Neurosci 1998; 18: 5301-5310
[PubMed]
87
Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S: CREB en geheugen. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 127-148
[PubMed]
[CrossRef]
88
Lonze BE, Ginty DD: Functie en regulering van CREB-familie transcriptiefactoren in het zenuwstelsel. Neuron 2002; 35: 605-623
[PubMed]
[CrossRef]
89
Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE: Amfetamine reguleert genexpressie in rattenstriatum via transcriptiefactor CREB. J Neurosci 1994; 14: 5623-5634
[PubMed]
90
Konradi C, Leveque JC, Hyman SE: Amfetamine en dopamine-geïnduceerde onmiddellijke vroege genexpressie in striatale neuronen hangt af van postsynaptische NMDA-receptoren en calcium. J Neurosci 1996; 16: 4231-4239
[PubMed]
91
Steiner H, Gerfen CR: Dynorphin reguleert D1-dopaminereceptor-gemedieerde reacties in het striatum: relatieve bijdragen van pre- en postsynaptische mechanismen in dorsaal en ventraal striatum aangetoond door veranderde onmiddellijke vroege geninductie. J Comp Neurol 1996; 376: 530-541
[PubMed]
[CrossRef]
92
Hurd YL, Herkenham M: Moleculaire veranderingen in het neostriatum van menselijke cocaïneverslaafden. Synapse 1993; 13: 357-369
[PubMed]
[CrossRef]
93
Cole RL, Konradi C, Douglass J, Hyman SE: neuronale aanpassing aan amfetamine en dopamine: moleculaire mechanismen van prodynorfine-genregulatie in rattenstriatum. Neuron 1995; 14: 813-823
[PubMed]
[CrossRef]
94
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Tegengestelde tonisch actieve endogene opioïde systemen moduleren de mesolimbische dopaminerge route. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 2046-2050
[PubMed]
[CrossRef]
95
Carlezon WA Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ: Regulatie van cocaïnebeloning door CREB. Science 1998; 282: 2272-2275
[PubMed]
[CrossRef]
96
Spangler R, Ho A, Zhou Y, Maggos CE, Yuferov V, Kreek MJ: Regulatie van kappa-opioïde-receptor-mRNA in de hersenen van de rat door "binge" -patrooncocaïne-toediening en correlatie met preprodynorfine-mRNA. Brain Res Mol Brain Res 1996; 38: 71-76
[PubMed]
97
McClung CA, Nestler EJ: Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en deltaFosB. Nat Neurosci 2003; 6: 1208-1215
[PubMed]
[CrossRef]
98
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV: bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Science 2004; 305: 1014-1017
[PubMed]
[CrossRef]
99
Vanderschuren LJ, Everitt BJ: Het zoeken naar drugs wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening van cocaïne. Science 2004; 305: 1017-1019
[PubMed]
[CrossRef]