OPMERKINGEN: vroeg experiment dat aantoont dat dopamine de DeltaFosb-spiegel beïnvloedt.
Eur J Neurosci. 1996 feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
bron
Afdeling Farmacologie, Universiteit van Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada K1H 8M5.
Abstract
Met behulp van een antilichaam dat de producten van alle bekende leden van de fos-familie van onmiddellijke vroege genen herkent, werd aangetoond dat vernietiging van de nigrostriatale route door 6-hydroxydopamine (6-OHDA) laesies van de mediale voorhersenenbundel een langdurige (> 3 maanden) verhoging van Fos-achtige immunoreactiviteit in het striatum. Met behulp van retrograde traceringstechnieken hebben we eerder aangetoond dat deze toename in Fos-achtige immunoreactiviteit voornamelijk gelokaliseerd is in striatale neuronen die naar de globus pallidus projecteren. In de huidige studie werden Western blots uitgevoerd op nucleaire extracten van het intacte en gedenerveerde striatum van met 6-OHDA beschadigde ratten om de aard te bepalen van Fos-immunoreactieve proteïne (n) die verantwoordelijk zijn voor deze toename. Ongeveer 6 weken na de 6-OHDA-laesie was de expressie van twee Fos-gerelateerde antigenen met schijnbare molecuulmassa's van 43 en 45 kDa versterkt in het gedenerveerde striatum. Chronische toediening van haloperidol verhoogde ook selectief de expressie van deze Fos-gerelateerde antigenen, wat suggereert dat hun inductie na dopaminerge denervatie wordt gemedieerd door verminderde activering van D2-achtige dopaminereceptoren.
Western blot immunokleuring met behulp van een antilichaam dat de N-terminus van FosB herkent, gaf aan dat de 43 en 45 kDa Fos-gerelateerde antigenen geïnduceerd door dopaminerge denervatie en chronische haloperidol toediening gerelateerd kunnen zijn aan een afgekapte vorm van FosB bekend als deltaFosB. Consistent met dit voorstel bevestigden retrograde traceringsexperimenten dat deltaFosB-achtige immunoreactiviteit in het gediffe- rentieerde striatum voornamelijk gelokaliseerd was in striatopallidal neurons.
Gel shift-experimenten toonden aan dat verhoogde AP-1-bindingsactiviteit in gedenerveerde striata FosB-achtige eiwitten bevatte, wat suggereert dat verhoogde deltaFosB-spiegels enkele van de effecten van verlengde dopaminedepletie op AP-1-gereguleerde genen in striatopallidal neuronen kunnen mediëren. Daarentegen verhoogde chronische toediening van de D1-achtige receptoragonist CY 208243 tot 6-OHDA-beschadigde ratten dramatisch de deltaFosB-achtige immunoreactiviteit in striatale neuronen die naar de substantia nigra projecteren. Western blot immunokleuring onthulde dat deltaFosB en, in mindere mate, FosB verhoogd zijn door chronische D1-achtige agonist toediening. Zowel de kwantitatieve reverse transcriptase-polymerasekettingreactie als de ribonucleasebeschermingsbepaling toonden aan dat deltafosB mRNA-niveaus aanzienlijk waren verhoogd in het gedenerveerde striatum door chronische D1-achtige agonisttoediening.
Ten slotte onderzochten we de effecten van chronische toediening van D1-achtige en D2-achtige dopaminereceptoragonisten op striatale deltaFosB-expressie in het 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) primatenmodel van de ziekte van Parkinson. . Bij apen die door MPTP Parkinsonachtig waren gemaakt, was er een bescheiden toename van deltaFosB-achtige proteïne (n), terwijl de ontwikkeling van dyskinesie geproduceerd door chronische D1-achtige agonistentoediening gepaard ging met grote toenames van DeltaFosB-achtige proteïne (n). In tegenstelling hiermee verlaagde toediening van de langwerkende D2-achtige agonist cabergoline, die de symptomen van Parkinson verlichtte zonder dyskinesie te veroorzaken, de deltaFosB-spiegels tot bijna normaal. Samengenomen tonen deze resultaten aan dat chronische veranderingen in dopaminerge neurotransmissie een aanhoudende verhoging van deltaFosB-achtige proteïne (n) in zowel het striatum van knaagdier als primaat veroorzaken.
;
