OPMERKINGEN: Zoals uit latere onderzoeken zal blijken, is DeltaFosB de gebruikelijke moleculaire schakelaar voor zowel drugs- als gedragsverslavingen. Het is een transcriptiefactor, wat betekent dat het beïnvloedt welke genen worden in- of uitgeschakeld. Zoals elders vermeld, kapen verslavende drugs alleen de normale mechanismen. Daarom is het dwaas om te suggereren dat gedragsverslavingen niet kunnen bestaan.
Proc Natl Acad Sci VS A. 2001 september 25; 98(20): 11042-11046.
doi: 10.1073 / pnas.191352698.
Eric J. Nestler*, Michel Barrot en David W. Self
Afdeling Psychiatrie en Centrum voor Basic Neuroscience, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070
Abstract
De lange levensduur van sommige gedragsafwijkingen die drugsverslaving kenmerken, heeft gesuggereerd dat regulering van neurale genexpressie betrokken kan zijn bij het proces waardoor drugsmisbruik een staat van verslaving veroorzaakt. ISteeds meer bewijs suggereert dat de transcriptiefactor ΔFosB één mechanisme vertegenwoordigt waarmee drugs relatief stabiele veranderingen in de hersenen veroorzaken die bijdragen aan het verslavingsfenotype. ΔFosB, een lid van de Fos-familie van transcriptiefactoren, hoopt zich op in een subset van neuronen van de nucleus accumbens en het dorsale striatum (hersengebieden die belangrijk zijn voor verslaving) na herhaalde toediening van vele soorten drugsmisbruik. Vergelijkbare accumulatie van ΔFosB vindt plaats na dwangmatig hardlopen, wat suggereert dat ΔFosB zich kan ophopen als reactie op vele soorten dwangmatig gedrag. Belangrijk is dat ΔFosB relatief lang in neuronen aanwezig blijft vanwege zijn buitengewone stabiliteit. Daarom vertegenwoordigt ΔFosB een moleculair mechanisme dat veranderingen in genexpressie kan initiëren en vervolgens kan ondersteunen die aanhouden lang nadat de blootstelling aan geneesmiddelen is gestopt. Studies bij induceerbare transgene muizen die ΔFosB of een dominante negatieve remmer van het eiwit tot overexpressie brengen, leveren direct bewijs dat ΔFosB een verhoogde gevoeligheid veroorzaakt voor de gedragseffecten van drugsmisbruik en mogelijk een verhoogd zoekgedrag naar drugs. Dit werk ondersteunt de opvatting dat ΔFosB functioneert als een soort aanhoudende ‘moleculaire schakelaar’ die acute medicijnreacties geleidelijk omzet in relatief stabiele aanpassingen die bijdragen aan de neurale en gedragsplasticiteit op de lange termijn die ten grondslag ligt aan verslaving.
Verslavingsonderzoek is gericht op het begrijpen van de complexe manieren waarop drugsmisbruik de hersenen veranderen en gedragsafwijkingen veroorzaken die kenmerkend zijn voor verslaving. Een van de cruciale uitdagingen op dit gebied is het identificeren van relatief stabiele, door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in de hersenen om rekening te houden met gedragsafwijkingen die bijzonder langlevend zijn. Een menselijke verslaafde kan bijvoorbeeld een verhoogd risico lopen op terugval, zelfs na jaren van onthouding.
De stabiliteit van deze gedragsafwijkingen heeft geleid tot de suggestie dat ze, althans gedeeltelijk, kunnen worden gemedieerd door veranderingen in genexpressie (1-3). Volgens deze opvatting verstoort herhaalde blootstelling aan een misbruikt medicijn herhaaldelijk de overdracht van bepaalde synapsen in de hersenen die gevoelig zijn voor het medicijn. Dergelijke verstoringen worden uiteindelijk via intracellulaire boodschappercascades naar de kern gestuurd, waar ze eerst veranderingen in de expressie van specifieke genen initiëren en vervolgens in stand houden. Een primair mechanisme waardoor signaaltransductieroutes de genexpressie beïnvloeden, is de regulatie van transcriptiefactoren, eiwitten die binden aan regulerende regio's van genen en hun transcriptie wijzigen.
Eén doel van het verslavingsonderzoek was daarom het identificeren van transcriptiefactoren die veranderd zijn in hersengebieden die betrokken zijn bij verslaving na chronische toediening van drugs. Er zijn de afgelopen tien jaar verschillende van dergelijke transcriptiefactoren geïdentificeerd (1–6). De focus van deze review ligt op een specifieke transcriptiefactor genaamd ΔFosB.
Inductie van ΔFosB door drugsmisbruik
ΔFosB, gecodeerd door het fosB-gen, is een lid van de Fos-familie van transcriptiefactoren, waartoe ook c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2 behoren (7). Deze Fos-familie-eiwitten heterodimeriseren met Jun-familie-eiwitten (c-Jun, JunB of JunD) om actieve AP-1-transcriptiefactoren (activatoreiwit-1) te vormen die binden aan AP-1-plaatsen (consensussequentie: TGAC/GTCA) die aanwezig zijn in de promoters van bepaalde genen om hun transcriptie te reguleren.
Deze eiwitten uit de Fos-familie worden snel en tijdelijk geïnduceerd in specifieke hersengebieden na acute toediening van veel misbruikende medicijnen (Fig. 1) (8-11). Prominente regio's zijn de nucleus accumbens en het dorsale striatum, die belangrijke bemiddelaars zijn van gedragsreacties op de medicijnen, in het bijzonder hun belonende en bewegingsactiverende effecten (12, 13). Deze eiwitten keren binnen enkele uren na toediening van het geneesmiddel terug naar hun basale niveaus.
Figuur 1
Schema dat de geleidelijke accumulatie van ΔFosB laat zien versus de snelle en voorbijgaande inductie van andere Fos-familie-eiwitten als reactie op misbruik van drugs. (A) Het autoradiogram illustreert de differentiële inductie van deze verschillende eiwitten door acute stimulatie (1-2 uur na blootstelling aan een enkel medicijn) versus chronische stimulatie (1 dag na herhaalde blootstelling aan medicijnen). (B) Verschillende golven van Fos-achtige eiwitten [bestaande uit c-Fos (isovormen van 52 tot 58 kDa), FosB (isovormen van 46 tot 50 kDa), ΔFosB (isovorm van 33 kDa) en Fra1 of Fra2 ( 40 kDa)] worden geïnduceerd in nucleus accumbens en dorsale striatale neuronen door acute toediening van een misbruikmedicijn. Ook geïnduceerd zijn biochemisch gemodificeerde isovormen van ΔFosB (35-37 kDa); Ook zij worden geïnduceerd (hoewel op lage niveaus) na acute toediening van geneesmiddelen, maar blijven vanwege hun stabiliteit gedurende lange perioden in de hersenen aanwezig. (C) Bij herhaalde (bijvoorbeeld tweemaal daags) toediening van geneesmiddelen induceert elke acute stimulus een laag niveau van de stabiele ΔFosB-isovormen, wat wordt aangegeven door de onderste reeks overlappende lijnen die ΔFosB aangeven die door elke acute stimulus wordt geïnduceerd. Het resultaat is een geleidelijke toename van de totale niveaus van ΔFosB bij herhaalde stimuli tijdens een chronische behandeling, wat wordt aangegeven door de toenemende stapsgewijze lijn in de grafiek.
Er worden zeer verschillende reacties waargenomen na chronische toediening van misbruikmedicijnen (figuur 1).. Biochemisch gemodificeerde isovormen van ΔFosB (moleculaire massa 35-37 kDa) hopen zich op in dezelfde hersengebieden na herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen, terwijl alle andere Fos-familieleden tolerantie vertonen (dat wil zeggen, verminderde inductie in vergelijking met initiële blootstelling aan geneesmiddelen). Een dergelijke accumulatie van ΔFosB is waargenomen voor cocaïne, morfine, amfetamine, alcohol, nicotine en fencyclidinee (11, 14–18). Er zijn aanwijzingen dat deze inductie selectief is voor de dynorfine/substantie P-bevattende subset van middelgrote stekelige neuronen die zich in deze hersengebieden bevinden (15, 17), hoewel er meer werk nodig is om dit met zekerheid vast te stellen. De isovormen van 35 tot 37 kDa van ΔFosB dimeriseren voornamelijk met JunD om een actief en langdurig AP-1-complex te vormen in deze hersengebieden (19, 20). Deze ΔFosB-isovormen stapelen zich op bij chronische blootstelling aan geneesmiddelen vanwege hun buitengewoon lange halfwaardetijden (21), en blijven daarom in de neuronen gedurende ten minste enkele weken na stopzetting van de toediening van het geneesmiddel bestaan. Het is interessant om op te merken dat deze ΔFosB-isovormen zeer stabiele producten zijn van een onmiddellijk vroeg gen (fosB). De stabiliteit van de ΔFosB-isovormen biedt een nieuw moleculair mechanisme waardoor door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in genexpressie kunnen aanhouden ondanks relatief lange perioden van onthouding van geneesmiddelen.
Hoewel de nucleus accumbens een cruciale rol speelt in de belonende effecten van drugsmisbruik, wordt aangenomen dat deze normaal functioneert door de reacties op natuurlijke bekrachtigers, zoals eten, drinken, seks en sociale interacties, te reguleren (12, 13). Als gevolg hiervan is er aanzienlijke belangstelling voor een mogelijke rol van dit hersengebied bij ander dwangmatig gedrag (bijvoorbeeld pathologisch overeten, gokken, lichaamsbeweging, enz.). Om deze reden hebben we onderzocht of ΔFosB wordt gereguleerd in een diermodel van dwangmatig hardlopen. De stabiele isovormen van 35 tot 37 kDa van ΔFosB worden inderdaad selectief geïnduceerd in de nucleus accumbens bij ratten die dwangmatig loopgedrag vertonen.
Biochemische identiteit van stabiele ΔFosB-isovormen
Zoals hierboven vermeld, vertonen de ΔFosB-isovormen die zich ophopen na chronische toediening van een misbruikmedicijn of dwangmatig hardlopen een molecuulmassa van 35-37 kDa. Ze kunnen worden onderscheiden van de 33 kDa isovorm van ΔFosB die snel maar tijdelijk wordt geïnduceerd na blootstelling aan een enkel geneesmiddel (Fig. 1) (14, 19, 22). Huidig bewijs suggereert dat de isovorm van 33 kDa de natieve vorm van het eiwit is, die is veranderd om de stabielere producten van 35 tot 37 kDa te vormen (19, 21). De aard van de biochemische modificatie die de onstabiele isovorm van 33 kDa omzet in de stabiele isovormen van 35 tot 37 kDa is echter onduidelijk gebleven. Er wordt gespeculeerd dat fosforylatie verantwoordelijk kan zijn (11). De inductie van ΔFosB wordt bijvoorbeeld verzwakt bij muizen die DARPP-32 missen, een in het striatum verrijkt eiwit (23, 24). Omdat DARPP-32 de katalytische activiteit van proteïnefosfatase-1 en proteïnekinase A reguleert (25, 26), suggereert de vereiste voor dit eiwit voor de normale accumulatie van de stabiele ΔFosB-isovormen een mogelijke rol voor fosforylatie bij het genereren van deze stabiele producten.
De rol van ΔFosB in gedragsplasticiteit voor misbruik van drugs
Inzicht in de rol van ΔFosB bij drugsverslaving is grotendeels afkomstig van de studie van transgene muizen waarin ΔFosB selectief kan worden geïnduceerd in de nucleus accumbens en andere striatale gebieden van volwassen dieren (27, 28). Belangrijk is dat deze muizen ΔFosB selectief tot overexpressie brengen in de dynorphin / substantie P-bevattende medium stekelige neuronen, waarvan wordt aangenomen dat de medicijnen het eiwit induceren. Het gedragsfenotype van de muizen die ΔFosB tot overexpressie brengen, die in veel opzichten op dieren lijken na chronische blootstelling aan geneesmiddelen, is samengevat in tabel 1. De muizen vertonen verbeterde locomotorische reacties op cocaïne na acute en chronische toediening (28). Ze vertonen ook een verhoogde gevoeligheid voor de belonende effecten van cocaïne en morfine in plaatsconditioneringsassays (11, 28) en zullen zelf lagere doses cocaïne toedienen dan nestgenoten die ΔFosB niet tot overexpressie brengen.‡ Deze dieren vertonen daarentegen een normaal geconditioneerd bewegingsapparaat. sensibilisatie voor cocaïne en normaal ruimtelijk leren in het Morris-waterdoolhof (28). TDeze gegevens geven aan dat ΔFosB de gevoeligheid van een dier voor cocaïne en mogelijk andere drugs verhoogt en een mechanisme kan zijn voor relatief langdurige sensibilisatie voor de medicijnen..
Verhoogde locomotorische activering als reactie op acute en herhaalde toediening van cocaïne. |
Verhoogde belonende reacties op cocaïne en morfine in plaatsconditionerende testen. |
Verhoogde zelftoediening van lage doses cocaïne. |
Verhoogde motivatie voor cocaïne in assays met een progressieve verhouding. |
Verhoogde anxiolytische reacties op alcohol. |
Verhoogd dwangmatig loopgedrag. |
Gebaseerd op gegevens in ref. 28 en 29.†‡§¶
Gedragsplasticiteit gemedieerd door ΔFosB in nucleus accumbens-dorsale striatum
IBovendien is er voorlopig bewijs dat de effecten van ΔFosB veel verder kunnen reiken dan een regulering van de gevoeligheid voor geneesmiddelen op zichzelf, tot meer complex gedrag dat verband houdt met het verslavingsproces. Muizen die ΔFosB tot expressie brengen, werken harder om cocaïne zelf toe te dienen in zelftoedieningstests met progressieve ratio's, suoverwegende dat ΔFosB dieren gevoelig kan maken voor de motiverende eigenschappen van cocaïne en daardoor kan leiden tot een neiging tot terugval na het staken van de drugl.‡ Muizen die ΔFosB tot expressie brengen, vertonen ook versterkte anxiolytische effecten van alcohol,§ een fenotype dat in verband is gebracht met een verhoogde alcoholinname bij mensen. Samen suggereren deze vroege bevindingen dat ΔFosB, naast het vergroten van de gevoeligheid voor drugsmisbruik, kwalitatieve gedragsveranderingen teweegbrengt die het zoekgedrag naar drugs bevorderen. ΔFosB kan dus functioneren als een aanhoudende ‘moleculaire schakelaar’ die cruciale aspecten van de verslaafde toestand helpt initiëren en vervolgens behouden. Een belangrijke vraag die momenteel wordt onderzocht, is of ΔFosB-accumulatie tijdens blootstelling aan geneesmiddelen het zoeken naar drugs bevordert na langdurige wachttijden, zelfs nadat de ΔFosB-spiegels zijn genormaliseerd (zie hieronder).
Adult muizen die ΔFosB selectief tot overexpressie brengen in de nucleus accumbens en het dorsale striatum vertonen ook meer dwangmatig rennen vergeleken met controle-nestgenoten.† Deze waarnemingen brengen de interessante mogelijkheid naar voren dat ΔFosB-accumulatie binnen deze neuronen een meer algemene rol speelt bij de vorming en instandhouding van gewoonteherinneringen en dwangmatige gedrag, misschien door de effectiviteit van neurale circuits waarin die neuronen functioneren te versterken.
ΔFosB hoopt zich op in bepaalde hersengebieden buiten de nucleus accumbens en het dorsale striatum na chronische blootstelling aan cocaïne. Prominent onder deze regio's zijn de amygdala en de mediale prefrontale cortex (15). Een belangrijk doel van het huidige onderzoek is het begrijpen van de bijdragen van ΔFosB-inductie in deze regio's aan het verslavingsfenotype.
Uit eerder werk aan fosB-knockout-muizen is gebleken dat deze dieren er niet in slagen sensibilisatie te ontwikkelen voor de locomotorische effecten van cocaïne, wat consistent is met de bevindingen van de hierboven genoemde muizen die ΔFosB tot overexpressie brengen (22). De fosB-mutanten vertoonden echter een verhoogde gevoeligheid voor de acute effecten van cocaïne, wat niet consistent is met deze andere bevindingen. De interpretatie van bevindingen met de fosB-mutanten wordt echter gecompliceerd door het feit dat deze dieren niet alleen ΔFosB missen, maar ook FosB van volledige lengte. Bovendien missen de mutanten beide eiwitten in de hersenen en vanaf de vroegste ontwikkelingsstadia. Recenter werk ondersteunt inderdaad conclusies van de muizen die ΔFosB tot overexpressie brengen: induceerbare overexpressie van een afgeknotte mutant van c-Jun, die fungeert als een dominante negatieve antagonist van ΔFosB, selectief in nucleus accumbens en dorsale striatum vertoont verminderde gevoeligheid voor de belonende effecten van cocaïne .¶ Deze bevindingen benadrukken de voorzichtigheid die moet worden betracht bij het interpreteren van resultaten van muizen met constitutieve mutaties en illustreren het belang van muizen met induceerbare en celtype-specifieke mutaties in onderzoeken naar plasticiteit in de hersenen van volwassenen.
Doelgenen voor ΔFosB
Omdat ΔFosB een transcriptiefactor is, veroorzaakt het eiwit vermoedelijk gedragsplasticiteit door veranderingen in de expressie van andere genen. ΔFosB wordt gegenereerd door alternatieve splitsing van het fosB-gen en mist een deel van het C-terminale transactivatiedomein dat aanwezig is in FosB met de volledige lengte. Als gevolg hiervan werd oorspronkelijk voorgesteld dat ΔFosB functioneert als een transcriptionele repressor (29). Onderzoek op het gebied van celcultuur heeft echter duidelijk aangetoond dat ΔFosB kan induceren of onderdrukken AP-1-gemedieerde transcriptie, afhankelijk van de gebruikte AP-1-site (21, 29-31). FosB van volledige lengte oefent dezelfde effecten uit als ΔFosB op bepaalde promotorfragmenten, maar verschillende effecten op andere. Verder onderzoek is nodig om de mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan deze gevarieerde acties van ΔFosB en FosB.
Onze groep heeft twee benaderingen gebruikt om doelgenen voor ΔFosB te identificeren. Eén daarvan is de kandidaatgenbenadering. We beschouwden aanvankelijk α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamaatreceptoren als vermeende doelen, gezien de belangrijke rol van glutamaterge transmissie in de nucleus accumbens. Werk tot nu toe heeft aangetoond dat een bepaalde AMPA-glutamaatreceptorsubeenheid, GluR2, een bonafide doelwit kan zijn voor ΔFosB (Fig. 2). GluR2-expressie, maar niet de expressie van andere AMPA-receptorsubeenheden, is verhoogd in nucleus accumbens (maar niet dorsaal striatum) bij overexpressie van ΔFosB (28), en expressie van een dominante negatieve mutant verzwakt het vermogen van cocaïne om het eiwit te induceren.¶ Bovendien bevat de promotor van het GluR2-gen een consensus AP-1-plaats die ΔFosB bindt (28). Overexpressie van GluR2 in de nucleus accumbens, door gebruik te maken van door virussen gemedieerde genoverdracht, verhoogt de gevoeligheid van een dier voor de belonende effecten van cocaïne, waardoor een deel van het fenotype wordt nagebootst dat wordt gezien in de muizen die ΔFosB tot expressie brengen (28). Inductie van GluR2 zou de verminderde elektrofysiologische gevoeligheid van nucleus accumbens-neuronen voor AMPA-receptoragonisten kunnen verklaren na chronische cocaïnetoediening (32), omdat AMPA-receptoren die GluR2 bevatten een verminderde algehele geleiding en verminderde Ca2+-permeabiliteit vertonen. Een verminderde gevoeligheid van deze neuronen voor excitatoire inputs kan dan de reacties op een misbruikt medicijn versterken. De manieren waarop dopaminerge en glutamaterge signalen in nucleus accumbens verslavend gedrag reguleren, blijven echter onbekend; dit vereist een begripsniveau van een neuraal circuit, dat nog niet beschikbaar is.
Figuur 2
De AMPA-glutamaatreceptorsubeenheid, GluR2, is een vermeend doelwit voor ΔFosB. Getoond wordt hoe ΔFosB-gemedieerde inductie van GluR2 de fysiologische responsiviteit van nucleus accumbens-neuronen kan veranderen en kan leiden tot gesensibiliseerde reacties op misbruik van drugs. Volgens dit schema produceren drugsmisbruik hun acute versterkende effecten via remming van nucleus accumbens-neuronen. Bij herhaalde blootstelling induceren de medicijnen ΔFosB, dat tal van doelgenen reguleert, waaronder GluR2. Dit verhoogt het aandeel AMPA-receptoren (AMPA-R) op nucleus accumbens-neuronen die de GluR2-subeenheid bevatten, wat een verminderde algehele AMPA-stroom en een verminderde Ca2+-stroom veroorzaakt. Deze verminderde prikkelbaarheid zou de neuronen gevoeliger kunnen maken voor de acute remmende effecten van de medicijnen en daardoor voor de versterkende effecten van de medicijnen..
Een ander vermeend doelwit voor ΔFosB is het gen dat codeert voor dynorfine. Zoals eerder vermeld, wordt dynorfine tot expressie gebracht in de subset van nucleus accumbens medium stekelige neuronen die inductie van ΔFosB vertonen. Dynorphin lijkt te functioneren in een intercellulaire feedbacklus: de afgifte ervan remt de dopaminerge neuronen die de middelgrote stekelige neuronen innerveren, via κ-opioïde receptoren die aanwezig zijn op dopaminerge zenuwuiteinden in de nucleus accumbens en ook op cellichamen en dendrieten in het ventrale tegmentale gebied (Afb. 3) (33–35). Dit idee komt overeen met het vermogen van een K-receptoragonist om, na toediening in een van deze twee hersengebieden, de beloning voor geneesmiddelen te verminderen.d(35).
RRecent werk heeft aangetoond dat ΔFosB de expressie van dynorfine verlaagt,‖ wat zou kunnen bijdragen aan de verbetering van beloningsmechanismen die worden waargenomen bij ΔFosB-inductie. Interessant is dat een andere door geneesmiddelen gereguleerde transcriptiefactor, CREB (cAMP response element binding protein) (2, 3), het tegenovergestelde effect uitoefent: het induceert dynorfine-expressie in de nucleus accumbens en vermindert de belonende eigenschappen van cocaïne en morfine. (4).**
BOmdat de door geneesmiddelen geïnduceerde activering van CREB snel verdwijnt na toediening van het geneesmiddel, zou een dergelijke wederzijdse regulatie van dynorfine door CREB en ΔFosB de wederzijdse gedragsveranderingen kunnen verklaren die optreden tijdens de vroege en late fasen van ontwenning, waarbij negatieve emotionele symptomen en verminderde gevoeligheid voor geneesmiddelen overheersen tijdens de vroege fasen. van terugtrekking, en sensibilisatie voor de belonende en stimulerende motiverende effecten van drugs die op latere tijdstippen de overhand krijgen.
Figuur 3
Dynorphin is een vermeend doelwit voor ΔFosB. Getoond wordt een dopamine (DA) neuron in het ventrale tegmentale gebied (VTA) dat een klasse van nucleus accumbens (NAc) GABAergische projectie-neuronen innerveert die dynorfine (DYN) tot expressie brengen. Dynorphin bedient een feedbackmechanisme in dit circuit: dynorphin, dat vrijkomt uit terminals van de NAc-neuronen, werkt op κ-opioïde-receptoren op zenuwuiteinden en cellichamen van de DA-neuronen om hun werking te remmen. ΔFosB, door de expressie van dynorfine te remmen, kan deze feedbacklus naar beneden reguleren en de lonende eigenschappen van drugsmisbruik versterken. Niet weergegeven is het wederzijdse effect van CREB op dit systeem: CREB verbetert de expressie van dynorfine en verzwakt daardoor de lonende eigenschappen van drugsmisbruik (4). GABA, y-aminoboterzuur; DR, dopamine-receptor; OF, opioïdereceptor.
De tweede benadering die wordt gebruikt om doelgenen voor ΔFosB te identificeren, omvat DNA-microarray-analyse. Induceerbare overexpressie van ΔFosB verhoogt of verlaagt de expressie van talrijke genen in de nucleus accumbens (36). Hoewel er nu aanzienlijk werk nodig is om elk van deze genen te valideren als fysiologische doelwitten van ΔFosB en om hun bijdrage aan het verslavingsfenotype te begrijpen, lijkt een belangrijk doelwit Cdk5 (cycline-afhankelijke kinase-5) te zijn. Cdk5 werd dus aanvankelijk geïdentificeerd als ΔFosB-gereguleerd door gebruik van microarrays, en later werd aangetoond dat het werd geïnduceerd in de nucleus accumbens en het dorsale striatum na chronische cocaïnetoediening (37). ΔFosB activeert het cdk5-gen via een AP-1-plaats die aanwezig is in de promotor van het gen (36). Samen ondersteunen deze gegevens een schema waarbij cocaïne via ΔFosB Cdk5-expressie in deze hersengebieden induceert. Inductie van Cdk5 lijkt de dopaminerge signalering ten minste gedeeltelijk te veranderen via verhoogde fosforylering van DARPP-32 (37), dat wordt omgezet van een remmer van proteïnefosfatase-1 in een remmer van proteïnekinase A na zijn fosforylatie door Cdk5 (26).
Rol van ΔFosB bij het bemiddelen van ‘permanente’ plasticiteit voor drugsmisbruik
Hoewel het ΔFosB-signaal een relatief lange levensduur heeft, is het niet permanent. ΔFosB wordt geleidelijk afgebroken en kan niet meer worden gedetecteerd in de hersenen na 1 à 2 maanden stoppen met drugs, hoewel bepaalde gedragsafwijkingen veel langer aanhouden. Daarom lijkt ΔFosB op zichzelf niet in staat te zijn deze semipermanente gedragsafwijkingen te bemiddelen. De moeilijkheid om de moleculaire aanpassingen te vinden die ten grondslag liggen aan de extreem stabiele gedragsveranderingen die gepaard gaan met verslaving, is analoog aan de uitdagingen op het gebied van leren en geheugen. Hoewel er elegante cellulaire en moleculaire modellen van leren en geheugen bestaan, is het tot nu toe niet mogelijk geweest om moleculaire en cellulaire aanpassingen te identificeren die lang genoeg meegaan om zeer stabiele gedragsherinneringen te verklaren. ΔFosB is inderdaad de langstlevende aanpassing waarvan bekend is dat deze voorkomt in de hersenen van volwassenen, niet alleen als reactie op drugsmisbruik, maar ook op elke andere verstoring (waarbij geen laesies betrokken zijn). Er zijn twee voorstellen ontwikkeld, zowel op het gebied van verslaving als op het gebied van leren en geheugen, om deze discrepantie te verklaren.
Eén mogelijkheid is dat meer voorbijgaande veranderingen in genexpressie, zoals die gemedieerd via ΔFosB of andere transcriptiefactoren (bijv. CREB), kan meer langlevende veranderingen in de neuronale morfologie en synaptische structuur bemiddelen. Bijvoorbeeld een toename van de dichtheid van dendritische stekels (in het bijzonder een toename van tweekoppige stekels) gaat gepaard met de verhoogde werkzaamheid van glutamaterge synapsen bij hippocampale piramidale neuronen tijdens langdurige potentiëring (38-40), en loopt parallel met de verhoogde gedragsgevoeligheid voor cocaïne gemedieerd op het niveau van medium stekelige neuronen van de nucleus accumbens (41). Het is niet bekend of dergelijke structurele veranderingen lang genoeg duren om zeer stabiele gedragsveranderingen te verklaren, hoewel deze laatste gedurende ten minste één maand na het stoppen van de drug aanhouden. Recent bewijs brengt de mogelijkheid naar voren dat ΔFosB, en de inductie ervan van Cdk1, een mediator is van door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in de synaptische structuur in de nucleus accumbens (Fig. 5). Infusie van een Cdk4-remmer in de nucleus accumbens voorkomt dus de vermogen van herhaalde blootstelling aan cocaïne om dendritische wervelkolomdichtheid in deze regio te verhogen. Dit komt overeen met de opvatting dat Cdk5, dat verrijkt is in de hersenen, de neurale structuur en groei reguleert (zie ref. 5 en 36). Het is mogelijk, hoewel geenszins bewezen, dat dergelijke veranderingen in neuronale morfologie langer meegaan dan het ΔFosB-signaal zelf.
Figuur 4
Regulatie van de dendritische structuur door misbruik van drugs. Getoond wordt de uitzetting van de dendritische boom van een neuron na chronische blootstelling aan een drug, zoals is waargenomen bij cocaïne in de nucleus accumbens en prefrontale cortex (41). De vergrotingsgebieden vertonen een toename van dendritische stekels, waarvan wordt aangenomen dat deze optreedt in combinatie met geactiveerde zenuwuiteinden. Deze toename van dendritische wervelkolomdichtheid kan worden gemedieerd via ΔFosB en de daaruit voortvloeiende inductie van Cdk5 (zie tekst). Dergelijke veranderingen in de dendritische structuur, die vergelijkbaar zijn met die waargenomen in sommige leermodellen (bijv. Potentiëring op lange termijn), kunnen langlevende gesensibiliseerde reacties op misbruik van drugs of omgevingssignalen mediëren. [Gereproduceerd met toestemming van ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].
Een andere mogelijkheid is dat de voorbijgaande inductie van een transcriptiefactor (bijv. ΔFosB, CREB) leidt tot meer permanente veranderingen in genexpressie door de modificatie van chromatiN. Aangenomen wordt dat deze en vele andere transcriptiefactoren de transcriptie van een doelgen activeren of onderdrukken door respectievelijk de acetylering of deacetylering van histonen in de buurt van het gen te bevorderen (42). Hoewel een dergelijke acetylering en deacetylering van histonen blijkbaar zeer snel kan plaatsvinden, is het mogelijk dat ΔFosB of CREB langdurigere aanpassingen kunnen veroorzaken in de enzymatische machinerie die histonacetylering regelt. ΔFosB of CREB kunnen ook langerlevende veranderingen in genexpressie bevorderen door andere modificaties van chromatine (bijv. DNA- of histonmethylering) te reguleren die betrokken zijn bij de permanente veranderingen in gentranscriptie die optreden tijdens de ontwikkeling (zie ref. 42 en 43) . Hoewel deze mogelijkheden speculatief blijven, zouden ze een mechanisme kunnen bieden waardoor voorbijgaande aanpassingen aan een drug of een andere verstoring leiden tot in wezen levenslange gedragsconsequenties.
Referenties
- ↵
- Nestler EJ,
- Hoop BT,
- Widnell KL
(1993) Neuron 11: 995–1006.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- BerkeJD,
- Hyman SE
(2000) Neuron 25: 515–532.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Nestler EJ
(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Carlezon WA Jr,
- Thome J,
- Olson VG,
- Lane-Ladd SB,
- Brodkin ES,
- Hiroi N,
- Duman RS,
- Nooit RL,
- Nestler EJ
(1998) Wetenschap 282:2272-2275.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- O'Donovan KJ,
- Tourtellotte WG,
- Molenbrandt J,
- Baraban JM
(1999) Trends Neurosci 22: 167–173.
- ↵
- Mackler SA,
- Korutla L,
- Cha XY,
- Koebbe MJ,
- Fournier KM,
- Bowers MS,
- Kalivas PW
(2000) J. Neurosci 20:6210-6217.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Morgan JI,
- Curran T
(1995) Trends Neurosci 18: 66–67.
- ↵
- jonge ST,
- Porrino LJ,
- Iadarola MJ
(1991) Proc Natl Acad Sci VS 88: 1291–1295.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- Graybiel AM,
- Moratalla R,
- RobertsonHA
(1990) Proc Natl Acad Sci VS 87: 6912–6916.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- Hope B,
- Kosofsky B,
- Hyman SE,
- Nestler EJ
(1992) Proc Natl Acad Sci VS 89: 5764–5768.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- KelzMB,
- Nestler EJ
(2000) Huidige mening Neurol 13: 715–720.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Koob vriendin,
- Sanna PP,
- Bloei FE
(1998) Neuron 21: 467–476.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Wijze RA
(1998) Drugs-alcoholafhankelijkheid 51: 13–22.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Hoop BT,
- Nee HIJ,
- KelzMB,
- Zelf DW,
- Iadarola MJ,
- Nakabeppu Y,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994) Neuron 13: 1235–1244.
- ↵
- Nye H,
- Hoop BT,
- Kelz M,
- Iadarola M,
- Nestler EJ
(1995) J Pharmacol Exp Ther 275:1671-1680.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- Nee HIJ,
- Nestler EJ
(1996) Mol Pharmacol 49:636-645.
- ↵
- Moratalla R,
- Elibol B,
- Vallejo M,
- Graybiel AM
(1996) Neuron 17: 147–156.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Pich EM,
- Pagliusi SR,
- Tessari M,
- Talabot-Ayer D,
- Hooft van Huijsduijnen R,
- Chiamulera C
(1997) Wetenschap 275:83-86.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Chen JS,
- Nee HIJ,
- KelzMB,
- Hiroi N,
- Nakabeppu Y,
- Hoop BT,
- Nestler EJ
(1995) Mol Pharmacol 48:880-889.
- ↵
- Hiroi N,
- Bruin J,
- Gij H,
- Saudou F,
- Vaidya VA,
- Duman RS,
- Greenberg IK,
- Nestler EJ
(1998) J. Neurosci 18:6952-6962.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Chen J,
- KelzMB,
- Hoop BT,
- Nakabeppu Y,
- Nestler EJ
(1997) J. Neurosci 17:4933-4941.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Hiroi N,
- Bruin J,
- Haile C,
- Gij H,
- Greenberg IK,
- Nestler EJ
(1997) Proc Natl Acad Sci VS 94: 10397–10402.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Fienberg AA,
- Hiroi N,
- MermelsteinP,
- Lied WJ,
- Snyder GL,
- Nishi A,
- Cheramie A,
- O'Callaghan JP,
- Molenaar D,
- Cole DG,
- et al.
(1998) Wetenschap 281:838-842.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Hiroi N,
- Feinberg A,
- Haile C,
- Greengard P,
- Nestler EJ
(1999) Eur J Neurosci 11: 1114–1118.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Greengard P,
- AllenPB,
- Nairn AC
(1999) Neuron 23: 435–447.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Bib JA,
- Snyder GL,
- Nishi A,
- Yan Z,
- Meijer L,
- Fienberg AA,
- Tsai LH,
- Kwon YT,
- Girault JA,
- Czernik AJ,
- et al.
(1999) Natuur (Londen) 402: 669–671.
- ↵
- Chen JS,
- KelzMB,
- Zeng GQ,
- Sakai N,
- Steffen C,
- Shockett PE,
- Picciotto M,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1998) Mol Pharmacol 54:495-503.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- KelzMB,
- Chen JS,
- Carlezon WA,
- Whisler K,
- Gilden L,
- Beckmann AM,
- Steffen C,
- Zhang YJ,
- Marotti L,
- Zelf SW,
- et al.
(1999) Natuur (Londen) 401: 272–276.
- ↵
- Dobrazanski P,
- Noguchi T,
- Kovary K,
- Rizzo CA,
- Lazo PS,
- Bravo R
(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- Nakabeppu Y,
- Nathans D
(1991) Cel 64:751-759.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Yen J,
- Wijsheid RM,
- Tratner ik,
- Verma IM
(1991) Proc Natl Acad Sci VS 88: 5077–5081.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Witte FJ,
- Hu XT,
- Zhang XF,
- Wolf MIJ
(1995) J Pharmacol Exp Ther 273:445-454.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Hyman SE
(1996) Neuron 16: 901–904.
- Kreek MJ
(1997) Pharmacol Biochem Gedrag 57:551-569.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Shippenberg TS,
- Rea W
(1997) Pharmacol Biochem Gedrag 57:449-455.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Chen JS,
- Zhang YJ,
- KelzMB,
- Steffen C,
- Ang ES,
- Zeng L,
- Nestler EJ
(2000) J. Neurosci 20:8965-8971.
Abstract / GRATIS volledige tekst
- ↵
- Bib JA,
- Chen JS,
- Taylor JR,
- Svenningsson P,
- Nishi A,
- Snyder GL,
- Yan Z,
- Sagawa ZK,
- Nairn AC,
- Nestler EJ,
- et al.
(2001) Natuur (Londen) 410: 376–380.
- ↵
- Luscher C,
- Nicol RA,
- Malenka RC,
- Muller D
(2000) Nat Neurosci 3:545-550.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- MalinowR,
- Mainen ZF,
- Hayashi Y
(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
- ↵
- Scannevin RH,
- HuganirRL
(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) EUR. J. Neurosci.11, 1598-1604.
- ↵
- Carey M,
- Kleine ST
(2000) Transcriptionele regulatie bij eukaryoten (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).
- ↵
- Spencer VA,
- David JR
(1999) Gen 240: 1–12.
CrossRefMedlineWeb van wetenschap
Door HighWire Press gehoste artikelen die dit artikel citeren
- Natural and Drug Rewards handelen in op gemeenschappelijke neurale plasticiteitsmechanismen met {Delta} FosB als belangrijke bemiddelaar J. Neurosci. 2013 33 (8) 3434-3442
- Drugs, misdaad en de epigenetica van hedonische allostasis Journal of Contemporary Criminal Justice 2012 28 (3) 314-328
- Abstract
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Abstract
- Volledige tekst (HTML)
- Volledige tekst (PDF)
- Morfine activeert de E Twenty Six-achtige transcriptiefactor-1/serumresponsfactorroute via extracellulaire signaalgereguleerde kinases 1/2 in F11-cellen afkomstig van dorsale wortelganglia-neuronen J. Pharmacol. Exp. Daar. 2012 342 (1) 41-52
- Moleculair mechanisme voor een gateway-medicijn: epigenetische veranderingen geïnitieerd door nicotine-prime-genexpressie door cocaïne Sci Vertaal Med 2011 3 (107) 107ra109
- Verbeterde zelftoediening van sucrose en cocaïne en cue-geïnduceerd zoeken naar geneesmiddelen na verlies van VGLUT2 in Dopamine-neuronen van de middenhersenen bij muizen J. Neurosci. 2011 31 (35) 12593-12603
- Chronische intermitterende hypoxie verhoogt de bloeddruk en de expressie van FosB/{Delta}FosB in centrale autonome regio's Ben. J. Fysiool. Regel. Integreer. Comp. Fysiool. 2011 301 (1) R131-R139
- Afwezigheid van de GPR37 / PAEL-receptor schaadt striatale Akt- en ERK2-fosforylering, {Delta} FosB-expressie en geconditioneerde plaatsvoorkeur voor amfetamine en cocaïne FASEB J. 2011 25 (6) 2071-2081
- De relatie tussen de duur van de initiële blootstelling aan alcohol en het voortbestaan van de moleculaire tolerantie is duidelijk niet-lineair J. Neurosci. 2011 31 (7) 2436-2446
- In vivo bioluminescentiebeeldvorming onthult redox-gereguleerde activatorproteïne-1-activering in paraventriculaire kern van muizen met renovasculaire hypertensie Hypertensie 2011 57 (2) 289-297
- Striatale overexpressie van {Delta} FosB reproduceert chronische door levodopa geïnduceerde onvrijwillige bewegingen J. Neurosci. 2010 30 (21) 7335-7343
- Epigenetische bemiddeling van omgevingsinvloeden bij ernstige psychotische stoornissen Schizophr Stier 2009 35 (6) 1045-1056
- Op DNA gebaseerde MRI-sondes voor specifieke detectie van chronische blootstelling aan amfetamine in levende hersenen J. Neurosci. 2009 29 (34) 10663-10670
- Veranderde plasticiteit van de dendritische wervelkolom bij door cocaïne teruggetrokken ratten J. Neurosci. 2009 29 (9) 2876-2884
- Overexpressiescherm in Drosophila identificeert neuronale rollen van GSK-3 {bèta} / shaggy als regulator van AP-1-afhankelijke ontwikkelingsplasticiteit Genetica 2008 180 (4) 2057-2071
- Transcriptie MRI: een nieuwe kijk op de levende hersenen Neurowetenschapper 2008 14 (5) 503-520
- {Delta}FosB-inductie in de orbitofrontale cortex bemiddelt tolerantie voor door cocaïne geïnduceerde cognitieve disfunctie J. Neurosci. 2007 27 (39) 10497-10507
- Blijvende kwetsbaarheid voor herstel van methamfetamine-zoekgedrag in gliale cellijn-afgeleide neurotrofische factor mutante muizen FASEB J. 2007 21 (9) 1994-2004
- {Delta} FosB in de Nucleus Accumbens reguleert voedselversterkt instrumenteel gedrag en motivatie J. Neurosci. 2006 26 (36) 9196-9204
- Regulering van {Delta} FosB-stabiliteit door fosforylering. J. Neurosci. 2006 26 (19) 5131-5142
- Expressie van gemuteerde NMDA-receptoren in dopamine D1-receptorbevattende cellen voorkomt overgevoeligheid voor cocaïne en vermindert de voorkeur voor cocaïne J. Neurosci. 2005 25 (28) 6651-6657
- D1 Dopamine Receptoren Moduleren {Delta} FosB-inductie in rattenstriatum na intermitterende morfine-toediening J. Pharmacol. Exp. Daar. 2005 314 (1) 148-154
- Neurobiologie van muizen geselecteerd voor activiteiten met een hoog vrijwillig wielverloop Integreer. Comp. Biol. 2005 45 (3) 438-455
- Effecten van watergebrek en rehydratatie op c-Fos- en FosB-kleuring in de supraoptische kern van de rat en het gebied van de lamina terminalis Ben. J. Fysiool. Regel. Integreer. Comp. Fysiool. 2005 288 (1) R311-R321
- Transcriptionele inductie van FosB/{Delta}FosB-gen door mechanische stress in osteoblasten J Biol Chem 2004 279 (48) 49795-49803
- Inductie van {Delta}FosB in beloningsgerelateerde hersenstructuren na chronische stress J. Neurosci. 2004 24 (47) 10594-10602
- Sim1-gendosering moduleert de homeostatische voedingsreactie op verhoogd voedingsvet bij muizen Ben. J. Fysiol. Endocrinol. metab. 2004 287 (1) E105-E113
- DNA-microarray-analyse van genexpressie in astrocyten van de menselijke oogzenuw als reactie op hydrostatische druk Fysiool. Genomica 2004 17 (2) 157-169
- Superoxide is betrokken bij de activering van het centrale zenuwstelsel en de sympatho-excitatie van door een hartinfarct geïnduceerd hartfalen circ. Res. 2004 94 (3) 402-409
- Adenosine A2A-receptoren bij neuroadaptatie aan herhaalde dopaminerge stimulatie: implicaties voor de behandeling van dyskinesieën bij de ziekte van Parkinson Neurologie 2003 61 (90116) S74-81
- Cytoplasmatische versus nucleaire lokalisatie van Fos-gerelateerde eiwitten in de kikker, Rana esculenta, Testis: in vivo en direct in vitro effect van een gonadotropine-afgevende hormoonagonist Biol. Reproductie 2003 68 (3) 954-960
- Periadolescente muizen vertonen verbeterde Delta FosB-opregulatie als reactie op cocaïne en amfetamine J. Neurosci. 2002 22 (21) 9155-9159
- Delta FosB reguleert het draaien van wielen J. Neurosci. 2002 22 (18) 8133-8138
- CREB-activiteit in de nucleus accumbens-schaal bestuurt de gating van gedragsreacties op emotionele stimuli Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 2002 99 (17) 11435-11440
- Psychogenomics: kansen om verslaving te begrijpen J. Neurosci. 2001 21 (21) 8324-8327