Differentiële inductie van FosB-isovormen in de hersenen door fluoxetine en chronische stress (2015)

Men neemt aan dat een depressieve stoornis gedeeltelijk het gevolg is van een disfunctie van het 'beloningscircuit' van de hersenen, bestaande uit het mesolimbische dopaminesysteem en de glutamaterge en neuromodulerende inputs op dit systeem. Zowel chronische stress als behandeling met antidepressiva regelen gentranscriptie in veel van de hersenregio's waaruit deze circuits bestaan, maar de exacte aard van de transcriptiefactoren en doelwitgenen die bij deze processen betrokken zijn, blijft onduidelijk. Hier demonstreren we inductie van de FosB-familie van transcriptiefactoren in ∼25 verschillende regio's van volwassen muizenhersenen, inclusief veel delen van het beloningscircuit, door chronische blootstelling aan het antidepressivum fluoxetine. We ontdekken verder specifieke patronen van FosB-genproductexpressie (dwz differentiële expressie van FosB, ΔFosB en Δ2ΔFosB van volledige lengte) in hersenregio's die verband houden met depressie - de nucleus accumbens (NAc), prefrontale cortex (PFC) en hippocampus - in respons op chronische fluoxetine-behandeling, en contrasteren deze patronen met differentiële inductie van FosB-isovormen in het chronische sociale nederlaagstressmodel van depressie met en zonder fluoxetine-behandeling. We vinden dat chronische fluoxetine, in tegenstelling tot stress, inductie veroorzaakt van de onstabiele FosB-isovorm van volledige lengte in het NAc, PFC en hippocampus, zelfs 24 uur na de laatste injectie, wat aangeeft dat deze hersengebieden chronische activering kunnen ondergaan wanneer fluoxetine is ingeschakeld. board, zelfs als er geen stress is. We vinden ook dat alleen de stabiele ΔFosB-isovorm correleert met gedragsreacties op stress. Deze gegevens suggereren dat NAc, PFC en hippocampus nuttige doelen kunnen zijn voor gerichte interventie bij stemmingsstoornissen (dwz hersenstimulatie of gentherapie), en dat het bepalen van de gendoelen van FosB-gemedieerde transcriptie in deze hersenregio's in reactie op fluoxetine kan leveren nieuwe wegen op voor farmaceutische interventie bij depressieve stoornissen.