Vroege blootstelling aan een dieet met veel vet bevordert veranderingen op lange termijn in voedingsvoorkeuren en centrale beloningssignalering (Deltafosb vermindert dopamine-signalering) (2009)

Neuroscience. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Sep 15, 2010.
Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Neurowetenschap leerprogramma
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Abstract

Overgewicht en obesitas in de Verenigde Staten blijft voor het grootste deel groeien door epidemieën, vanwege de overconsumptie van calorisch dichte smakelijk voedsel. Identificatie van factoren die van invloed zijn op de voorkeuren van macronutriënten op lange termijn, kan aanleiding geven tot preventie en gedragsverandering. In onze huidige studie onderzochten we de voorkeuren van volwassen macronutriënten van muizen die acuut werden blootgesteld aan een vetrijk dieet tijdens de derde postnatale week. We stelden de hypothese dat de consumptie van een vetrijk dieet tijdens het vroege leven de programmering van centrale routes die belangrijk zijn bij volwassen voedingsvoorkeuren zou veranderen. Als volwassenen vertoonden de vroeg blootgestelde muizen een significante voorkeur voor een dieet met veel vet in vergelijking met controles. Dit effect was niet te wijten aan de bekendheid met het dieet, omdat muizen die werden blootgesteld aan een nieuw koolhydraatrijk dieet gedurende dezelfde vroege periode geen verschillen in de voorkeuren van macronutriënten als volwassenen vertoonden. De verhoogde inname van vetrijk dieet bij vroeg blootgestelde muizen was specifiek voor dieetvoorkeuren aangezien er geen veranderingen werden gedetecteerd voor totale calorie-inname of calorische efficiëntie. Mechanistisch gezien vertoonden muizen blootgesteld aan een vetrijk dieet gedurende de vroege levensjaren significante veranderingen in biochemische markers van dopamine-signalering in de nucleus accumbens, waaronder veranderingen in niveaus van fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB en Cdk5. Deze resultaten ondersteunen onze hypothese dat zelfs een korte vroege blootstelling aan calorisch dichte eetbare eetpatronen de langetermijnprogrammering van centrale mechanismen die belangrijk zijn in voedingsvoorkeuren en beloning, verandert. Deze veranderingen kunnen ten grondslag liggen aan de passieve overconsumptie van vetrijk voedsel dat bijdraagt ​​aan de toenemende lichaamsmassa in de westerse wereld.

sleutelwoorden: dopamine, striatum, macronutriënt, ontwikkeling

De obesitas-epidemie in de Verenigde Staten blijft groeien, met recente statistieken die aangeven dat meer dan 60% van de Amerikaanse volwassenen momenteel overgewicht of obesitas heeft (Ogden et al. 2006). Een andere, even belangrijke trend is het toenemende aantal gevallen van obesitas bij kinderen (Ogden et al. 2002). Kinderen in westerse samenlevingen worden, naast een verhoogde sedentaire levensstijl, blootgesteld aan een breed scala aan voedingsmiddelen met veel vet en calorieën die bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas. Zwaarlijvige kinderen hebben meer kans om obese volwassenen te worden, misschien gedeeltelijk vanwege de persistentie van gewoonten en de programmering van de voedingsvoorkeuren die tijdens de kinderjaren zijn ontwikkeld (Serdula et al. 1993).

Studies hebben aangetoond dat blootstelling aan bepaalde smaakstimuli tijdens de kindertijd en de vroege kinderjaren jaren later de voedingsvoorkeuren bij kinderen kan veranderen (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem en Mennella 2002; Mennella en Beauchamp 2002). De mechanismen waardoor dergelijke langetermijneffecten optreden, zijn echter niet opgehelderd. Daarom onderzochten we de effecten van vroege blootstelling aan een vetrijk dieet op de voorkeuren van volwassen macronutriënten bij muizen. Muizen werden gedurende een week blootgesteld aan een vetrijk dieet, vanaf postnatale dagen 21-28 (P21-28), de tijd waarin ze vast voedsel beginnen te consumeren en niet langer afhankelijk zijn van de dam voor voeding. Bij het spenen werden muizen teruggebracht naar de standaard huiskweek en onderzocht op macronutriëntenkeusvoorkeur en calorie-inname op een chronisch vetrijk dieet als volwassenen. Gebaseerd op eerdere onderzoeken die een effect aantoonden van eetbare diëten op hersenbeloningscentra en veranderingen in dopamine-signalering (Teegarden en Bale 2007; Teegarden et al. 2008), onderzochten we ook biochemische markers in het ventrale striatum van deze muizen. We veronderstelden dat blootstelling aan en terugtrekking uit een vetrijk dieet tijdens het vroege leven zou leiden tot een verhoogde voorkeur voor diëten met een hoog vetgehalte in volwassenheid via veranderingen in beloningscircuits die de inname van energierijk, smakelijk voedsel bevorderen.

Experimentele procedures

Blootstelling van dieren en vroege voeding

Muizen werden gegenereerd op een gemengde C57Bl / 6: 129-achtergrond als onderdeel van onze eigen fokkolonie. Deze muizen bevinden zich al meer dan tien jaar in een gemengde achtergrondpopulatie (Bale et al. 2000), met elke twee jaar een nieuwe genenpool door te fokken met een F1 C57Bl / 6: 129-kruising. Op 3-leeftijd werden nesten gedurende één week blootgesteld aan het vetrijke dieet (Research Diets, New Brunswick, NJ). Het vetrijke dieet bevatte 4.73 kcal / g en bestond uit 44.9% vet, 35.1% koolhydraten en 20% eiwit. Controle nesten bleven op standaard huisvoer (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Huisvoer bevatte 4.00 kcal / g en bestond uit 12% vet, 60% koolhydraten en 28% eiwit. Deze tijdsperiode voor blootstelling aan het dieet werd gekozen als door 3 wat betreft leeftijd, nakomelingen eten vast voedsel en zijn niet afhankelijk van de moeder voor voeding. Na het spenen werden alle muizen (n = 16-controle, 14 vroeg hoog vet blootgesteld) op huischow gehouden tot 3 maanden oud waren. Alle onderzoeken werden uitgevoerd volgens protocollen goedgekeurd door de University of Pennsylvania Institutional Animal Care and Use Committee, en alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met institutionele richtlijnen.

Macronutriënt Keuze-voorkeur

Om te onderzoeken hoe vroege blootstelling aan een macronutriënt-verrijkt dieet de voorkeuren van volwassenen zou beïnvloeden, werden 3-muizen van een maand oud onderzocht op macronutriëntenkeusvoorkeur gedurende 10-dagen. Muizen mochten voorafgaand aan hun voorkeur naar 1 wk wennen aan individuele behuizing. Vooraf gewogen pellets van vetrijke, hoge koolhydraat en eiwitrijke diëten (Research Diets) werden op de bodem van de kooi geplaatst. Muizen en voedselpellets werden dagelijks gewogen. Koolhydraatrijk dieet bevatte 3.85 kcal / g, bestaande uit 10% vet, 70% koolhydraten en 20% eiwit. Een eiwitrijk dieet bevatte 4.29 kcal / g en bestond uit 29.5% vet, 30.5% koolhydraten en 40% eiwit. Het gebruikte vetrijke dieet was identiek aan dat van de vroege blootstelling.

Om de effecten van de vertrouwdheid van het dieet op de voorkeuren van macronutriënten te controleren, onderzochten we ook verschillende nesten die werden blootgesteld aan het koolhydraatrijke dieet (Research Diets, zoals hierboven beschreven), wederom van 3-4 wks of age en getest op macronutriëntenkeusvoorkeur als volwassenen (n = 6).

Volwassen chronische vetrijke voeding

Na de voorkeurskeuze voor macronutriënten werd een subset van muizen (n = 7-controle, 9 vroege blootstelling aan hoog vetgehalte) alleen aan 15 wks blootgesteld aan het vetrijke dieet om het gebruik en de effecten van een chronisch vetrijk dieet en de mogelijke ontwikkeling van obesitas bij muizen die in het vroege leven aan dit dieet waren blootgesteld. Muizen werden in deze periode wekelijks gewogen en de voedselinname van 24-uur werd gemeten gedurende een periode van één week na 6 met chronische blootstelling. Aan het einde van de chronische vetrijke dieetperiode werden muizen opgeofferd door onthoofding na korte isofluraananesthesie en werden vetweefsel, plasma en hersenen verzameld voor analyse.

Adipositas en plasma leptine

Bij het opofferen werden de muizen gewogen en werden bruin vetweefsel en reproductieve en renale witte vetweefseldepots verwijderd en ook gewogen. Stambloed werd verzameld in buisjes die 50 mM EDTA bevatten en gecentrifugeerd voor 10 min bij 5000 rpm en 4 ° C om plasma te scheiden. Plasma werd opgeslagen bij -80 ° C totdat het werd getest. Leptine-niveaus werden bepaald door middel van radio-immuuntest (Linco Research, St. Charles, MO). Vijftig microliter plasma werd per monster gebruikt en alle monsters werden in duplo uitgevoerd. De gevoeligheid van de assay was 0.2 ng / ml, en de intra- en interassay-coëfficiënten van de variantie waren respectievelijk 7.2% en 7.9%.

Biochemische analyses

Bij opoffering werden de hersenen snel verwijderd, het ventrale striatum (ongeveer 0.5 - 1.75 mm van bregma, op een diepte van 3.5 - 5.5 mm) werd ontleed (Teegarden en Bale 2007) en het weefsel dat onmiddellijk is ingevroren in vloeibare stikstof. Western blots (n = 4 controle, n = 5 vroege blootstelling aan hoog vetgehalte) werden uitgevoerd zoals eerder beschreven met behulp van een fosfatase-remmercocktail (P2850 Sigma, St. Louis, MO) om de fosforyleringsstatus te behouden (Bale et al. 2003; Teegarden en Bale 2007). De gebruikte antilichamen waren FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), totaal DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), en mu opioïde receptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB onderscheidde zich van FosB met volledige lengte naar gewicht (Nestler et al. 2001). Alle blots werden gestript en opnieuw geprepareerd voor β-actine voor normalisatie (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blots werden geanalyseerd met behulp van IPLab-software (Teegarden en Bale 2007). Optische dichtheidswaarden voor doeleiwitten werden gedeeld door waarden voor (3-actine in elk monster om te corrigeren voor laadfout.

Statistieken

Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van de t-test van een student met vroege dieetbehandeling als onafhankelijke variabele. Alle gegevens worden weergegeven als de gemiddelde ± SEM.

Resultaten

Macronutriënt Keuze-voorkeur

Om te bepalen hoe vroege blootstelling aan voeding de voedingsgewoonten van volwassenen beïnvloedde, werden muizen die werden blootgesteld aan een vetrijk dieet van 3-4 vanaf hun leeftijd onderzocht op voorkeur voor macronutriënten naar 10-dagen vanaf 3-maanden. Voorkeur voor het vetrijke dieet (gerapporteerd als het percentage van de totale calorieën die worden geconsumeerd als vetrijk dieet; Fig. 1A) was significant groter bij muizen die tijdens hun vroege leven waren blootgesteld aan het vetrijke dieet (P <0.05). De voorkeur voor het eiwitrijke dieet veranderde niet significant door vroege blootstelling aan het dieet (P = 0.17). Muizen die eerder aan het vetrijke dieet waren blootgesteld, consumeerden significant minder van het koolhydraatrijke dieet dan de controles (P <0.05). De gemiddelde dagelijkse calorie-inname tussen controlemuizen en vroege muizen die veel vet bevatten was niet verschillend (Fig. 1B). Wanneer de dagelijkse inname werd uitgedrukt als gram geconsumeerd voedsel, waren er wederom geen significante verschillen tussen groepen (controle = 3.29 ± 0.13 g / dag, vroeg blootgesteld hoog vetgehalte = 3.15 ± 0.14 g / dag).

Figuur 1 

Een korte vroege blootstelling aan een vetrijk dieet resulteert in een verhoogde voorkeur voor vet tijdens de volwassenheid. (A) Muizen die vlak voor het spenen werden blootgesteld aan een vetrijk dieet (Early HF) verbruikten een aanzienlijk groter deel van hun calorieën in de ...

Gemiddelde lichaamsgewichten waren niet significant verschillend tussen behandelingsgroepen vóór of na voorkeur voor macronutriëntkeuze (Fig. 1C). Calorische efficiëntie werd berekend als het gewicht dat werd verkregen (g) / verbruikte calorieën (kcal) in de loop van het experiment. Er was geen verschil in calorische efficiëntie tussen groepen terwijl de voorkeur voor macronutriënt de voorkeur had (Fig. 1D). Dit suggereert dat hoewel vroege blootstelling aan een vetrijk dieet de voorkeur van volwassenen voor een vetrijk dieet verhoogt, het niet leidt tot veranderingen in de algehele calorie-inname of efficiëntie.

Om de effecten van vertrouwdheid met het dieet op de voorkeur van langdurige voeding te controleren, ontving een afzonderlijk cohort muizen het koolhydraatrijke dieet van 3-4 met leeftijd. Deze muizen vertoonden geen veranderingen in de voorkeuren van macronutriënten voor koolhydraatrijke of vetrijke diëten ten opzichte van controles (Fig. 1E), ter ondersteuning van het krachtige effect dat specifiek is voor een vetrijk dieet op hersensystemen die bepalend zijn voor de voedingsvoorkeuren.

Chronisch vetarm dieet

Muizen werden blootgesteld aan een chronisch vetrijk dieet en voedselinname, lichaamsgewicht, adipositas en plasma leptine niveaus werden gemeten. Er waren geen significante verschillen in de gemiddelde dagelijkse voedselinname, het uiteindelijke lichaamsgewicht of de calorische efficiëntie tijdens blootstelling aan vetrijke voeding (Fig. 2A-C). Er waren geen verschillen in de relatieve hoeveelheden lichaamsvet tussen groepen na 3 maanden op vetrijk dieet (Fig. 2D). Verder waren er geen verschillen tussen groepen in plasma leptine niveaus na een chronisch vetrijk dieet (Fig. 2E).

Figuur 2 

Er werden geen verschillen waargenomen tussen groepen voor voedselinname en lichaamsgewicht tijdens 3-maanden chronische vetrijke dieetblootstelling. (A) De dagelijkse calorie-inname was niet verschillend tussen controle (Ctrl) en vroege hoog vet blootgestelde (Early HF) muizen toen de muizen werden ...

Biochemie in de Ventral Striatum

Na chronische blootstelling aan vetrijk dieet werden bij deze muizen biochemische markers van beloningssignalering geanalyseerd. Muizen die tijdens hun vroege leven aan het vetrijke dieet werden blootgesteld, vertoonden significant verhoogde niveaus van de transcriptiefactor ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). Van ΔFosB is aangetoond dat het expressie van cycline-afhankelijk kinase 5 (Cdk5) induceert (Bibb et al. 2001). In overeenstemming met dit model vertoonden muizen die aan een vroeg vetrijk dieet waren blootgesteld ook verhoogde niveaus van Cdk5 in het striatum (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforyleert het eiwit dopamine en cAMP-gereguleerd fosfo-eiwit, molecuulgewicht 32 kDa (DARPP-32) op threonine 75 (Bibb et al. 1999). Muizen die tijdens hun vroege leven aan een vetrijk dieet werden blootgesteld, vertoonden ook significant hogere niveaus van fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Deze muizen vertoonden ook een niet-significante trend voor een overeenkomstige vermindering van fosforylering van DARPP-32 op Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Niveaus van totaal DARPP-32-eiwit in het striatum werden niet veranderd door een vroege dieetbehandeling (P = 0.78; Fig. 3E). Activering van het opioïde systeem in het striatum gaat ook gepaard met een verhoogde consumptie van smakelijk voedsel. In het bijzonder is de mu-opioïde receptor nauw verbonden geweest met toegenomen consumptie van voorkeursdiëten. Daarom onderzochten we niveaus van de mu-receptor in dit gebied (Zhang et al. 1998). Niveaus waren niet verschillend tussen controle en vroege muizen met een hoog vetdieet blootgesteld (P = 0.90; Fig. 3F).

Figuur 3 

Markers van dopamine-signalering in het ventrale striatum waren veranderd bij muizen die in het vroege leven kort werden blootgesteld aan een vetrijk dieet (Early HF). (A) Niveaus van de transcriptiefactor ΔFosB waren significant verhoogd in het ventrale striatum van volwassen muizen ...

Discussie

Onderzoek naar voedselvoorkeuren bij zuigelingen en kinderen heeft aangetoond dat vroege blootstelling aan verschillende smaken kan leiden tot een verhoogde acceptatie van en voorkeuren voor deze smaken op latere leeftijd (Liem en Mennella 2002; Mennella en Beauchamp 2002). Omdat kinderen in het begin van hun leven steeds vaker worden blootgesteld aan voedingsmiddelen met veel vet, is het belangrijk om te bepalen hoe blootstelling aan bepaalde diëten gedurende deze periode de voedselvoorkeur tijdens de volwassenheid kan beïnvloeden en een mogelijke factor kan zijn voor de verhoogde inname van energierijke smakelijke voedingsmiddelen. In de huidige studie hebben we onderzocht hoe blootstelling aan een vetrijk dieet tijdens de periweaning-periode (3-4 afhankelijk van de leeftijd), wanneer muizen vast voedsel consumeren en niet langer afhankelijk zijn van de dam voor voeding, de voorkeuren van volwassen macronutriënten zou beïnvloeden, voedselinname en gewichtstoename.

In een 10-dag macronutriëntskeuze-voorkeurstest, vertoonden muizen met een hoog vetdieet vroeg blootgestelde muizen een aanzienlijk grotere voorkeur voor een vetrijk dieet als volwassenen, gemeten als het aandeel van de totale dagelijkse calorie-inname. Als controle op de vertrouwdheid met het dieet vertoonden muizen die in het vroege leven aan het koolhydraatrijke dieet waren blootgesteld geen verschillen in de voorkeuren van volwassen macronutriënten, wat suggereert dat veranderingen in de voorkeur van de volwassene niet alleen het gevolg zijn van eerdere ervaring met het dieet. Veranderingen in het maternale dieet zijn in verband gebracht met veranderde voorkeuren voor macronutriënten, waarbij zowel laag-eiwit- als vetrijke diëten op jonge leeftijd de voorkeur hebben voor een vetrijk dieet, hoewel deze verschillen afnemen met de leeftijd (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Deze manipulaties vinden echter plaats tijdens de dracht en lactatie wanneer de hersenen nog in ontwikkeling zijn en het is dus onwaarschijnlijk dat ze verantwoordelijk zijn voor de hier waargenomen effecten. Interessant is dat blootstelling aan een nieuwe zoete traktatie (Froot Loops cereal) van P22-27 de consumptie van dit product op volwassen leeftijd heeft doen toenemen (Silveira et al. 2008). De conclusies van dit werk suggereerden echter verder dat de veranderingen in consumptie meer te wijten waren aan de beperkte toegang die werd geboden en de nieuwe omgeving waarin het voedsel werd gepresenteerd dan aan enige verandering in de inherente voorkeur van de ratten ervoor. Door gebruik te maken van een qua voedingswaarde compleet, macronutriëntenrijk dieet dat ad libitum wordt gepresenteerd in de kooiomgeving, konden we veranderingen in de wereldwijde voedingsvoorkeuren beoordelen. Omdat de timing van de dieetpresentatie te laat in de ontwikkeling plaatsvond, is het minder waarschijnlijk dat veranderingen in neurale bedrading in voedings- en beloningscircuits verantwoordelijk zijn voor de waargenomen gedragsveranderingen en dat andere mechanismen, zoals epigenetische veranderingen, aanwezig kunnen zijn.

Ondanks de verhoogde proportionele inname van het vetrijke dieet dat werd waargenomen bij de vroeg blootgestelde muizen, waren er geen verschillen in de totale dagelijkse calorie-inname of gewichtstoename tijdens de voorkeurperiode voor macronutriënten. Muizen die meer van het vetrijke dieet consumeerden, compenseerden de overtollige calorieën door hun inname van de andere met macronutriënten verrijkte diëten te verminderen, met name het dieet met veel koolhydraten. Al met al suggereren deze resultaten dat de impact van de vroege blootstelling alleen op voorkeur is en niet op de totale voedselinname of het metabolisme. Het is mogelijk dat als de lengte van de voorkeurstest voor macronutriënt is verhoogd, verschillen in lichaamsgewicht en calorie-efficiëntie zouden zijn ontstaan ​​als gevolg van de meer langdurige toename van de inname van voedingsvet. Tijdens de chronische vetrijke blootstelling aan het dieet namen we echter geen verschillen waar in de inname, gewichtstoename of adipositas tussen groepen, waardoor het effect van vroegbloedige blootstelling specifiek aan de voedingsvoorkeur werd ondersteund.

Mechanistisch hebben we de mogelijke bijdragende factoren voor de verhoogde vetvoorkeur van het dieet onderzocht. De timing van de blootstelling aan voeding in het huidige onderzoek maakte het onwaarschijnlijk dat directe effecten op de hypothalamus verantwoordelijk waren voor het fenotype. Het circuit van de boogvormige nucleus, het primaire centrum dat de voedselopname regeert, wordt grotendeels gevormd tijdens de tweede week van het leven, met de verbindingen die lijken op die van het volwassen dier door P18 (Bouret et al. 2004). Expressie van de belangrijkste orexigene en anorexigene peptiden, neuropeptide Y (NPY) en pro-opiomelanocortine (POMC), veranderen ook in de loop van de vroege postnatale ontwikkeling en bereiken volwassen niveaus rond de derde week van het leven (Ahima en Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arcuate neuronen reageren twee tot vier weken na de geboorte op leptine en ghreline (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). De meeste studies naar de effecten van vroege voeding bij knaagdieren hebben betrekking op voedingsmanipulaties tijdens de dracht en / of lactatie, om te profiteren van deze plasticiteit in de knaagdierhypothalamus. Tegen de vierde levensweek, toen onze blootstelling aan vetrijke voeding werd geïnitieerd, is de ontwikkeling van de hypothalamus grotendeels voltooid. Er is echter enig bewijs voor beperkte plasticiteit in de volwassen hypothalamus (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). We kunnen de mogelijke bijdrage van dergelijke veranderingen aan ons eindfenotype niet uitsluiten.

Voorkeuren voor smakelijke diëten zijn nauw verbonden met beloningssystemen, waarbij inname van voorkeursvoedsel diepgaande effecten heeft op dopamine (DA) -afgifte in de nucleus accumbens en veranderingen in DA-functie die leiden tot veranderingen in voedingsgedrag (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Bovendien is aangetoond dat vroege voedingsmanipulaties of blootstelling aan belonende stimuli bij knaagdieren de werking op lange termijn van het DA-systeem beïnvloeden (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley en Rowan 2004). We hebben eerder gemeld dat het stoppen met een vetrijk dieet diepgaande en langdurige effecten kan hebben op het DA-systeem (Teegarden en Bale 2007; Teegarden et al. 2008). In de huidige studie hebben we daarom de hypothese geopperd dat belonsignalering zou kunnen worden gewijzigd bij muizen die tijdens het vroege leven aan een vetrijk dieet worden blootgesteld. Om deze hypothese te testen, werden muizen opgeofferd na chronische blootstelling aan vetrijke voeding en werden markers van beloning-signalering in het ventrale striatum onderzocht. We vonden dat muizen die in het vroege leven aan een dieet met veel vet waren blootgesteld, significant hogere niveaus van de transcriptiefactor ΔFosB in het ventrale striatum hadden na een chronische blootstelling aan vetrijke voeding op volwassen leeftijd. ΔFosB wordt in de nucleus accumbens geïnduceerd na chronische blootstelling aan drugs van misbruik en natuurlijke beloningen (Nestler et al. 2001; Teegarden en Bale 2007; Wallace et al. 2008). Muizen die ΔFosB tot overexpressie brengen in dynorphin-positieve accumaal middelgrote stekelige neuronen vertonen een verhoogde motivatie om een ​​voedselbeloning te verkrijgen als gevolg van een basale ontregeling van DA-signalering (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Ons eigen werk heeft aangetoond dat deze muizen kwetsbaarder zijn voor ontwenning met een hoog vetdieet en drastische veranderingen vertonen in markers van DA-signalering na blootstelling aan een hoog vetdieet (Teegarden et al. 2008). We hebben ook een significante toename waargenomen in cycline-afhankelijk kinase 5 (Cdk5) en dopamine en cAMP-gereguleerd fosfo-eiwit, molecuulgewicht 32 kDa (DARPP-32) gefosforyleerd op threonine 75, evenals een trend voor een overeenkomstige vermindering van pDARPP-32 Thr 34. In de progressie van signalering na beloningservaring en verhoging van ΔFosB beginnen de niveaus van Cdk5 te stijgen (Bibb et al. 2001). Als een negatieve regulator van DA-neurotransmissie en neuronale exciteerbaarheid (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Fosforyleert Cdk5 DARPP-32 op threonine 75 (Bibb et al. 1999). Interessant is dat fosforylering van DARPP-32 op deze site de D1 DA-receptoractiviteit verzwakt via directe remming van proteïnekinase A en de fosforylatie remt op Thr 34 (Benavides en Bibb 2004). Over het algemeen zijn deze biochemische maatregelen sterk suggestief voor een vermindering van DA-signaaltransductie in het striatum tijdens blootstelling aan vetrijke voeding bij muizen die eerder zijn blootgesteld aan en vervolgens zijn onttrokken aan een dieet met veel vet tijdens de eerste levensfase. We veronderstellen dat de verminderde DA-signalering waargenomen tijdens vetrijke dieetblootstelling waarschijnlijk bijdraagt ​​aan de verhoogde voorkeur voor vetrijke voeding tijdens de voorkeur van macronutriënten. Tijdens chronische blootstelling aan vetrijke voeding is de inname waarschijnlijk beperkt door de totale calorie-inname, en daarom werden geen gedragsverschillen waargenomen. Onze gegevens zijn in overeenstemming met klinische rapporten die een verminderde DA-signalering suggereren bij obese patiënten (Wang et al. 2001). De toename van de voorkeur voor een vetrijk dieet op volwassen leeftijd kan een compenserende respons zijn van het organisme om de dopaminerge tint te normaliseren (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Het mechanisme achter deze veranderingen in dopamine-signalering moet nog worden opgehelderd. Het is belangrijk op te merken dat veranderingen in opioïde signalering in het ventrale striatum ook nauw zijn gekoppeld aan veranderingen in eetbare voeding en dopaminerge signalering. In het bijzonder leidt stimulatie van de mu-opioïde receptor tot een robuuste toename van de inname van een dieet met veel vet (Zhang et al. 1998), en blootstelling aan een dieet met veel vet kan de opioïde-signalering veranderen (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). We observeerden echter geen verschillen in niveaus van de mu-opioïde receptor in het striatum tussen controle en muizen met een te vroeg vetrijk dieet. Hoewel dit een rol voor mu-receptorsignalering of andere opiodergische factoren niet uitsluit, geven onze gegevens aan dat de verandering in voedingsvoorkeur te wijten is aan veranderingen in dopamine-signalering die niet gerelateerd zijn aan veranderingen in mu-opioïdenreceptorniveaus.

Bij de rat worden dopamine-neuronen geboren rond embryonale dag 12 (E12) en beginnen ze processen bij E13 uit te breiden. Innervatie van het striatum strekt zich uit tot de eerste postnatale week, en de reorganisatie gaat minstens door tot de derde postnatale week (Van den Heuvel en Pasterkamp 2008). Het is dus niet waarschijnlijk dat het dieetmanipulatieparadigma in de huidige studie de initiële vorming van het mesolimbische dopaminesysteem zal veranderen. Veranderingen in vetzuurniveaus tijdens ontwikkeling en later leven kunnen ook de DA- en DA-receptorniveaus in de frontale cortex van volwassen ratten beïnvloeden (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), en de consumptie door de moeder van een vetrijk dieet kan de werking van het DA-systeem bij volwassen nakomelingen veranderen, wat mogelijk leidt tot desensibilisatie van dopamine-receptoren (Naef et al. 2008). Hoewel de diëten die in onze huidige studie werden gebruikt een evenwichtige verscheidenheid aan vetzuren bevatten, bestaat de mogelijkheid dat subtiele variaties in het vetgehalte van de voeding de DA-signalering op de lange termijn kunnen veranderen. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat directe ontwikkelingseffecten die kunnen worden waargenomen in modellen van maternale dieetmanipulatie verantwoordelijk zijn voor de huidige resultaten vanwege de late timing van de blootstelling aan het dieet, wat suggereert dat epigenetische mechanismen een rol kunnen spelen. Plasticiteit in de nucleus accumbens wordt ook waargenomen na behandeling met drugs of misbruik. Cocaïne, nicotine en amfetamine verhogen de dichtheid van de wervelkolom in dit gebied (Robinson en Kolb 2004). Deze veranderingen duren maanden na de laatste blootstelling aan geneesmiddelen en kunnen slechts door één enkele ervaring worden veroorzaakt (Kolb et al. 2003). We hebben eerder aangetoond dat ontwenning van een dieet met veel vet bij volwassenen veranderingen in stress en beloningsroutes bij muizen veroorzaakt (Teegarden en Bale 2007). Daarom is het mogelijk dat de korte blootstelling en intrekking van dit dieet tijdens het vroege leven vergelijkbare effecten oplevert die deze circuits opnieuw programmeren. Tenslotte is een andere kandidaat voor het mediëren van lange termijn veranderingen in genexpressie epigenetische regulatie. Dieetmanipulatie kan ook leiden tot lange-termijnprogrammering van genexpressie via veranderingen in DNA-methylatie of histonacetylering. Veranderingen in de methylatie van genen in het DA-systeem zijn in verband gebracht met psychiatrische en stemmingsstoornissen en met verslaving (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Hoewel deze studies niet rechtstreeks ingaan op de effecten van een vetrijk dieet op de plasticiteit van het DA-systeem, verhogen ze de intrigerende mogelijkheid dat de werking van dit systeem op lange termijn kan worden veranderd door een natuurlijke beloning tijdens het vroege leven. Deze mechanismen kunnen in toekomstige studies verder worden onderzocht.

Concluderend toont de huidige studie aan dat een korte blootstelling aan een smakelijk, vetrijk dieet tijdens de vroege levensjaren een verhoogde voorkeur voor dit dieet tijdens de volwassenheid programmeert, maar niet gebaseerd is op de bekendheid met het dieet. Mechanistisch gezien kan verminderde DA-signaaltransmissie in het ventrale striatum bij deze muizen resulteren in een verhoogde voorkeur voor het vetrijke dieet in een poging om DA-niveaus te normaliseren. De gegevens suggereren vervolgens dat blootstelling aan een eetbaar, vetrijk dieet tijdens het vroege leven kan leiden tot herprogrammering op lange termijn van het beloningssysteem, waardoor het organisme niet alleen gevaar loopt voor onaangepaste eetgewoonten, maar misschien ook voor andere aandoeningen van het beloningssysteem.

Dankwoord

We danken K. Carlin voor hulp bij het fokken en houden van dieren. Dit werk werd ondersteund door het University of Pennsylvania Institute of Diabetes, Obesity and Metabolism, DK019525.

Lijst van afkortingen

  • P
  • postnatale dag
  • Cdk5
  • cycline-afhankelijke kinase 5
  • DARPP-32
  • dopamine en cyclisch adenosine monofosfaat gereguleerd fosfo-eiwit, molecuulgewicht 32 kDa
  • Thr
  • threonine
  • NPY
  • neuropeptide Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamine
  • E
  • embryonale dag

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Referenties

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetische veranderingen van het dopaminerge systeem bij ernstige psychiatrische stoornissen. Methoden Mol Biol. 2008, 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatale regulatie van hypothalamische neuropeptide-expressie door leptine: implicaties voor energiebalans en regulering van het lichaamsgewicht. Regul Pept. 2000, 92 (13) 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Muizen die deficiënt zijn voor corticotropine-releasing hormone receptor-2 vertonen angstachtig gedrag en zijn overgevoelig voor stress. Nat Genet. 2000, 24 (4) 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Corticotropine-releasing factor receptor-2-deficiënte muizen vertonen abnormale homeostatische reacties op uitdagingen van toegenomen vet en koude voeding. Endocrinology. 2003, 144 (6) 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatale blootstelling aan een eiwitarme dieetprogramma's van moeders geeft de voorkeur aan voedingsmiddelen met een hoog vetgehalte bij de jongvolwassen rat. Br J Nutr. 2004, 92 (3) 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. De rol van Cdk5 bij drugsmisbruik en plasticiteit. Ann NY Acad Sci. 2004, 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Verminderde nicotinebeloning bij zwaarlijvigheid: kruisvergelijking bij mens en muis. Psychopharmacology. 2005, 180 (2) 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduleert cocaine-beloning, motivatie en striatale neuron-exciteerbaarheid. J Neurosci. 2007, 27 (47) 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Effecten van chronische blootstelling aan cocaïne worden gereguleerd door het neuronale eiwit Cdk5. Natuur. 2001, 410 (6826) 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforylatie van DARPP-32 door Cdk5 moduleert dopamine signalering in neuronen. Natuur. 1999, 402 (6762) 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Reward-deficiëntiesyndroom: een biogenetisch model voor de diagnose en behandeling van impulsief, verslavend en compulsief gedrag. J Psychoactieve geneesmiddelen. 2000; 32 (Suppl iiv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Vorming van projectieroutes van de boogvormige nucleus van de hypothalamus naar hypothalamische gebieden die betrokken zijn bij de neurale controle van voedingsgedrag bij muizen. J Neurosci. 2004, 24 (11) 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Muizen met chronisch verhoogde dopamine vertonen verbeterde motivatie, maar niet het leren, voor een voedselbeloning. Neuropsychopharmacology. 2006, 31 (7) 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Cycline-afhankelijk kinase 5 reguleert dopaminerge en glutamaterge transmissie in het striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bewijs dat intermitterende, overmatige suikerinname endogene opioïde afhankelijkheid veroorzaakt. Obes Res. 2002, 10 (6) 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Overmatige suikerinname verandert de binding aan dopamine en mu-opioïde receptoren in de hersenen. NeuroReport. 2001, 12 (16) 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-Linoleenzuur-deficiëntie verandert de leeftijdsgebonden veranderingen van dopaminerge en serotoninergische neurotransmissie in de frontale cortex van de rat. J Neurochem. 1996, 66 (4) 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Chronische alfa-linoleenzuurdeficiëntie in het dieet verandert de dopaminerge en serotoninerge neurotransmissie bij ratten. J Nutr. 1994, 124 (12) 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatale ontwikkeling van het hypothalamische neuropeptide Y-systeem. Neuroscience. 2003, 116 (2) 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promoterspecifieke methylatie van het dopaminetransportergen is veranderd in alcoholafhankelijkheid en geassocieerd met hunkering. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. De ontbering van obesitas: een soft-wired hypothalamus. Nat Neurosci. 2005, 8 (5) 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Invloed van zoet smakende oplossingen op opioïdenontwenning. Brain Res Bull. 2004, 64 (4) 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Geconditioneerde voorkeuren: jonge kinderen geven de voorkeur aan smaken geassocieerd met hoog vet in de voeding. Physiol Behav. 1991, 50 (6) 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Langdurige blootstelling aan nicotine bij adolescenten op een laag niveau produceert dosisafhankelijke veranderingen in de gevoeligheid en beloning van cocaïne bij volwassen muizen. Int J Dev Neurosci. 2004, 22 (56) 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. De detesterende gevolgen van vetvoorwaardelijke voorkeuren voor smaken geassocieerd met hoog vetgehalte in de voeding. Physiol Behav. 1993, 54 (1) 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenese in de hypothalamus van volwassen muizen: mogelijke rol in energiebalans. Wetenschap. 2005, 310 (5748) 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamine of cocaïne beperkt het vermogen van latere ervaringen om structurele plasticiteit in de neocortex en nucleus accumbens te bevorderen. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Aanhoudende veranderingen in de afgifte van neuropeptide Y in de paraventriculaire kern van ratten die gedurende het vroege leven aan dieetmanipulatie onderhevig zijn geweest. Eur J Neurosci. 2005, 21 (10) 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Functie van neuropeptide Y en agouti-gerelateerd eiwit bij spenen: relatie tot corticosteron, koolhydraten en lichaamsgewicht. Brain Res. 2005, 1036 (12) 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Zoete en zure voorkeuren tijdens de kindertijd: rol van vroege ervaringen. Dev Psychobiol. 2002, 41 (4) 388-95. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Smaakervaringen tijdens het voeden van de fles hebben te maken met voorkeuren tijdens de kindertijd. Early Hum Dev. 2002, 68 (2) 71-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptine wijzigt metabolische snelheden voordat het zijn anorectische effect verkrijgt bij de ontwikkeling van neonatale muizen. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Maternaal vetrijk dieet tijdens de perinatale periode verandert mesocorticolimbisch dopamine in de nakomelingen van volwassen ratten: vermindering van de gedragsreacties op herhaalde toediening van amfetamine. Psychopharmacology (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: een aanhoudende moleculaire switch voor verslaving. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalentie van overgewicht en obesitas in de Verenigde Staten, 1999-2004. Jama. 2006, 295 (13) 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalentie en trends in overgewicht bij Amerikaanse kinderen en adolescenten, 1999-2000. Jama. 2002, 288 (14) 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB in de Nucleus Accumbens reguleert voedselversterkt instrumenteel gedrag en motivatie. The Journal of Neuroscience. 2006, 26 (36) 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptine reguleert eetlustgerelateerde neuropeptiden in de hypothalamus van ontwikkelende ratten zonder de voedselinname te beïnvloeden. Endocrinology. 2002, 143 (12) 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs van misbruik. Neurofarmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sucrose voeden met spenen verandert de voorkeur voor sucrose in de adolescentie. Exp Clin Endocrinol. 1991, 98 (3) 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Worden obese kinderen obese volwassenen? Een overzicht van de literatuur. Vorige Med. 1993, 22 (2) 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Zowel infantiele stimulatie als blootstelling aan zoet voedsel leiden tot een verhoogde inname van zoet voedsel in het volwassen leven. Physiol Behav. 2008, 93 (45) 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Verlagen van de voedingsvoorkeur leidt tot verhoogde emotionaliteit en risico op terugval van het eten. Biol Psychiatry. 2007, 61 (9) 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-gemedieerde veranderingen in dopamine-signalering worden genormaliseerd door een smakelijk vetrijk dieet. Biol Psychiatry. 2008, 64 (11) 941-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Verbinding maken in het dopamine-systeem. Prog Neurobiol. 2008, 85 (1) 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. De invloed van DeltaFosB in de nucleus accumbens op natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag. J Neurosci. 2008, 28 (41) 10272-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Hersenen dopamine en obesitas. Lancet. 2001, 357 (9253) 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Overeenkomsten tussen zwaarlijvigheid en drugsverslaving zoals beoordeeld door neurofunctionele beeldvorming: een conceptherziening. J Addict Dis. 2004, 23 (3) 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Inname van vetrijk voedsel wordt selectief versterkt door stimulatie van de mu-opioïdenreceptoren in de nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 285 (2) 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Chronisch n-3 meervoudig onverzadigd vetzuren diëet-deficiëntie werkt in op het dopaminemetabolisme in de frontale cortex van de rat: een microdialyseonderzoek. Neurosci Lett. 1998, 240 (3) 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Veranderde werking van dopamine en cholecystokinine op laterale hypothalamische neuronen bij ratten die onder verschillende voedingsomstandigheden zijn grootgebracht. Gedrag Brain Res. 2003, 147 (12) 89-94. [PubMed]