Functionele rol van het N-terminale domein van ΔFosB in reactie op stress en drugsmisbruik (2014)

Neuroscience. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E², LaPlant Q², Nishi A³, Nestler EJ⁴.

Abstract

Eerder werk heeft de transcriptiefactor, ΔFosB, die in de nucleus accumbens handelt, geïmpliceerd in het bemiddelen van de pro-belonen effecten van drugs van misbruik zoals cocaïne evenals in het bemiddelen van veerkracht tegen chronische sociale stress. De transgene en virale genoverdrachtsmodellen die worden gebruikt om deze ΔFosB-fenotypes vast te stellen, brengen echter, naast ΔFosB, een alternatief translatieproduct van ΔFosB-mRNA tot expressie, aangeduid als Δ2ΔFosB, dat de N-terminale 78 aa bevat die aanwezig is in ΔFosB. Om de mogelijke bijdrage van Δ2ΔFosB aan deze drugs- en stressfenotypen te bestuderen, hebben we een virale vector gemaakt die een puntmutante vorm van ΔFosB-mRNA tot overexpressie brengt die geen alternatieve translatie kan ondergaan, evenals een vector die alleen AX2ΔFosB tot overexpressie brengt. Onze resultaten laten zien dat de mutante vorm van ΔFosB, wanneer tot overexpressie gebracht in de nucleus accumbens, de verbetering van de beloning en de veerkracht van onze eerdere modellen reproduceert, zonder dat er effecten voor Δ2ΔFosB worden waargenomen. Overexpressie van FosB van volledige lengte, het andere belangrijke product van het FosB-gen, heeft ook geen effect. Deze bevindingen bevestigen de unieke rol van ΔFosB in nucleus accumbens bij het beheersen van reacties op drugs van misbruik en stress.

INLEIDING

ΔFosB is gecodeerd door de FosB gen en deelt de homologie met andere transcriptiefactoren van de Fos-familie, waaronder c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2. Alle Fos-familie-eiwitten worden snel en voorbijgaand geïnduceerd in specifieke hersenregio's na acute toediening van vele drugsmisbruik [zie Nestler, 2008]. Deze reacties worden het meest prominent gezien in nucleus accumbens (NAc) en dorsale striatum, die belangrijke bemiddelaars zijn van de belonende en locomotorische acties van de geneesmiddelen. Al deze Fos-familie-eiwitten zijn echter zeer onstabiel en keren terug naar basale niveaus binnen enkele uren na toediening van het geneesmiddel. In tegenstelling, ΔFosB, vanwege zijn ongewone stabiliteit in vitro en in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), accumuleert uniek binnen dezelfde hersenregio's na herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen (Hope et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Meer recente studies hebben aangetoond dat chronische blootstelling aan bepaalde vormen van stress ook de accumulatie van ΔFosB in het NAc induceert, en dat dergelijke inductie bij voorkeur voorkomt bij dieren die relatief resistent zijn tegen de schadelijke effecten van de stress (dwz veerkrachtige dieren) (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

We hebben aangetoond dat overexpressie van ΔFosB in het NAc, hetzij in induceerbare bitransgene muizen, hetzij door lokale virale gemedieerde genoverdracht, de gevoeligheid van een dier voor de belonende en locomotor-activerende effecten van cocaïne en andere drugs van misbruik verhoogt (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Een dergelijke inductie verhoogt ook het verbruik en de motivatie voor natuurlijke beloningen (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Been et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013), verhoogt de beloning voor hersenstimulatie in intra-craniale zelfstimulatieparadigma's (Muschamps et al., 2012), en maakt dieren weerbaarder tegen verschillende vormen van chronische stress (Vialou et al., 2010a, 2010b). Op dezelfde manier missen muizen die constitutief expressie van FOSB van volledige lengte missen, maar een verhoogde expressie tonen ΔFosB, vertonen verminderde gevoeligheid voor stress (Ohnishi et al., 2011). Samen ondersteunen deze bevindingen de opvatting dat ΔFosB, handelend in het NAc, de beloning, de gemoedstoestand en de motivatie van een dier verhoogt.

Een belangrijk voorbehoud van deze studies is echter dat een ander product van de FosB gen, aangeduid als Δ2ΔFosB, komt ook tot uitdrukking in al deze genetisch gemuteerde muizen en virale vectorsystemen, waardoor de mogelijke bijdrage van Δ2ΔFosB aan de waargenomen gedragsef fenotypen wordt opengelaten. Δ2ΔFosB wordt vertaald vanuit een alternatief startcodon dat zich binnen de A bevindtFosB mRNA-transcript (Chen et al., 1997). Deze alternatieve vertaling leidt tot de vorming van Δ2ΔFosB, die de 78 N-terminale aa van ΔFosB mist. In deze studie onderzochten we de rol van Δ2ΔFosB in drugsmisbruik en stressmodellen door het tot overexpressie te brengen, of ΔFosB of FosB, met AAV (adeno-associated virus) vectoren; we gebruikten een mutante vorm van ΔFosB mRNA dat dit alternatieve vertaalmechanisme niet kan ondergaan. Onze resultaten bevestigen dat de pro-beloning en pro-veerkrachtige acties die in eerdere onderzoeken werden gezien inderdaad worden gemedieerd via ΔFosB en niet door de twee andere protenproducten van de FosB gen, FOSB met de volledige lengte of AXXUMMFosB.

METHODEN

Dieren

Voorafgaand aan het experiment werden 9- naar 11-week-oude C57BL / 6J mannelijke muizen (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) bij vijf per kooi gehuisvest in een koloniekamer die was ingesteld op constante temperatuur (23 ° C) op een 12 hr licht / donker cyclus (licht op bij 7 AM) met ad libitum toegang tot voedsel en water. Sommige experimenten maakten gebruik van bitransgene muizen waarin overexpressie van AFosB onder controle staat van het tetracycline-genregulatiesysteem, zoals beschreven (Kelz et al., 1999). Muizen werden gebruikt op doxycycline (om genexpressie uit te schakelen) of van doxycycline waardoor AFosB-expressie mogelijk is. Alle protocollen werden goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) op Mount Sinai.

AAV-vectoren

We gebruikten het AAV2-serotype voor het verpakken van AAV-vectoren die FosB, ΔFosB of Δ2ΔFosB met de volledige lengte tot expressie brengen onder de menselijke onmiddellijke vroege cytomegalovirus (CMV) -promoter met Venus-fluorescerend eiwit gecodeerd na een tussenliggende IRES2 (interne re-entryplaats voor ribosoom 2). Het AAV-AFosB-construct bracht een mutante vorm van A tot expressieFosB mRNA, waarbij het codon dat Met79 vertegenwoordigde, werd gemuteerd naar Leu om de alternatieve startplaats voor translatie die A2ΔFosB genereert, te vernietigen.

Virale gemedieerde genoverdracht

Muizen werden gepositioneerd in stereotaxische instrumenten voor kleine dieren onder ketamine (100 mg / kg) en xylazine (10 mg / kg) anesthesie, en hun schedeloppervlakken werden belicht. Drieëndertig gauge spuitnaalden werden bilateraal verlaagd in de NAc voor het infunderen van 0.5 μl van de AAV-vector onder een 10 ° -hoek (anterior / posterior + 1.6; mediaal / lateraal + 1.5; dorsaal / ventraal - 4.4 mm). Infusies traden op met een snelheid van 0.1 μl / min. Dieren die AAV-injecties ontvingen mochten na de operatie minstens 24 uur herstellen. Voor bevestiging van expressie werden muizen verdoofd en intracardiaal geperfuseerd met 4% paraformaldehyde / PBS (fosfaat-gebufferde zoutoplossing). Hersenen werden cryobeschermd met 30% sucrose en vervolgens bevroren en bewaard bij -80 ° C tot gebruik. Coronale secties (40 μm) werden gesneden op een cryostaat en verwerkt voor scannen met behulp van confocale microscopie.

Gedragstesten

Muizen werden als volgt bestudeerd met verschillende standaard gedragstesten volgens gepubliceerde protocollen:

Chronisch (10 dagen) sociale nederlaag stress werd uitgevoerd precies zoals beschreven (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Kort gezegd, een experimentele muis en een CD1-agressor werden samengevoegd voor 5 min in de thuiskooi van de CD1-muis. Ze werden vervolgens gescheiden door een plastic scheidingswand, die geperforeerd was om sensorisch contact mogelijk te maken voor de herinnering aan de dag. Elke ochtend voor 10-dagen werd de experimentele muis in een kooi van een andere agressieve muis geplaatst. Niet-versleten controlemuizen ondergingen vergelijkbare blootstellingen, maar met andere C57BL / 6J-muizen. Tests voor sociale interactie werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). In het kort werd de testmuis geplaatst in een nieuwe arena met een kleine kooi aan één zijde. Beweging (bijv. Afgelegde afstand, bestede tijd in de buurt van deze kleine kooi) werd aanvankelijk gevolgd voor 150 sec toen de kleine kooi leeg was, gevolgd door een extra 150 sec met een CD1-muis in die kooi. Bewegingsinformatie werd verkregen met EthoVision 5.0-software (Noldus).

We gebruikten een standaard, onbevooroordeeld geconditioneerde plaats voorkeur (CPP) -procedure (Kelz et al., 1999; Robison et al., 2013). In het kort gezegd, dieren werden voorgetest voor 20 min in een met lichtbundels bewaakte box met drie kamers met vrije toegang tot ecologisch onderscheiden zijkamers. De muizen werden vervolgens verdeeld in controle- en experimentele groepen met equivalente pretestscores. Na experimentele manipulatie ondergingen muizen vier 30 min-trainingssessies (afwisselend cocaïne en zoutoplossing). Op de testdag hadden muizen 20 min onbeperkte toegang tot alle kamers, en een CPP-score werd berekend door de tijd doorgebracht in de met cocaïne gepaarde kamer minus de tijd doorgebracht in de in zoutoplossing gepaarde kamer af te trekken. Door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit werd gemeten via fotobundelbreuken in de CPP-box voor 30 min na elke testinjectie.

Verhoogd plus doolhof tests werden uitgevoerd met zwart plexiglas voorzien van witte onderoppervlakken om contrast te bieden (Monteggia et al., 2007). Muizen werden geplaatst in het midden van het plus-doolhof en kregen de gelegenheid om het doolhof vrijelijk te verkennen voor 5 min onder omstandigheden met rood licht. De positie van elke muis in de loop van de tijd in de open en gesloten armen werd gemonitord met videotrackingapparatuur (Ethovision) en een aan het plafond gemonteerde camera.

Algemeen, ambulant locomotorische activiteit tijdens de nachtfase werd onderzocht in kooien met een fotocelrooster (Med Associates Inc., St. Albans, VT, VS) dat het aantal ambulante fotobundelbreuken telde tijdens een 12 hr-periode (Roybal et al., 2007).

Western blotting

NAc-monsters werden onderworpen aan Western-blotting zoals beschreven (Vialou et al., 2010a, 2010b). Bevroren NAc-dissecties werden gehomogeniseerd in 100 pl buffer die fosfataseremmer cocktails I en II bevat (Sigma, St. Louis, MO, VS) en proteaseremmers (Roche, Basel, Zwitserland) met behulp van een ultrasone processor (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA). Eiwitconcentraties werden bepaald met behulp van een DC-eiwitassay (Bio-Rad, Hercules, CA, VS), en 10-30 μg eiwit werd geladen op 12.5% of 4% -15% gradiënt Tris-HCl-plyacrylamidegelen voor elektroforese fractionering (Bio -Rad). Na het overbrengen van eiwitten naar nitrocellulosefilters werden de filters geïncubeerd met een anti-FosB-antilichaam dat alles herkent FosB genproducten, vervolgens met secundair antilichaam en uiteindelijk gekwantificeerd met behulp van het Odyssey-systeem (Li-Cor) volgens de protocollen van de fabrikant.

Statistieken

ANOVA's en t-tests van studenten werden gebruikt, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen, met significantie vastgesteld op p <0.05.

RESULTATEN

Zoals getoond in Figuur 1A FosB gen codeert voor mRNA's voor FOSB van volledige lengte en voor AFosB. ΔFosB mRNA wordt gegenereerd op basis van een alternatieve splicing-gebeurtenis binnen Exon 4 van de FosB primair transcript; dit resulteert in het genereren van een voortijdig stopcodon en in het afgeknotte ΔFosB-eiwit, dat de C-terminale 101 aa bevat die aanwezig is in FosB. FosB en ΔFosB mRNA delen hetzelfde ATG-startcodon, gelokaliseerd in de richting van het 3-uiteinde van Exon 1. Het is bekend sinds het oorspronkelijke klonen van FosB producten die de twee mRNA's ook alternatieve startplaatsen voor translatie delen binnen Exon 2, de A1-, Δ2- en Δ3-ATG's genoemd. Eerder werk toonde aan dat een klein eiwitproduct wordt gegenereerd uit AFosB mRNA, maar niet FosB mRNA, via de AX2 ATG; dit eiwit wordt Δ2ΔFosB genoemd en mist de 78 op een N-terminaal gebied van ΔFosB (Chen et al., 1997). Daarentegen lijken de AT1 en AX3 ATG's stil te zijn, omdat er geen bewijs is voor hun gebruik bij de vertaling van de FosB of ΔFosB transcripties.

Figuur 1

Uitdrukkingsniveaus van FosB genproducten

Figuur 1B illustreert de inductie van FosB genproducten in NAc na een reeks van herhaalde cocaïneadministratie, met dieren 2 uur na de laatste cocaïnedosis onderzocht. Op dit tijdstip vertonen zowel ΔFosB- als FosB-eiwitten significante inductie door cocaïne, zonder consistente inductie van Δ2ΔFosB. Merk op dat de inductie van zowel ΔFosB als FosB verschilt van het patroon dat wordt waargenomen bij 24 uur of meer na de laatste geneesmiddeldosis, wanneer alleen ΔFosB wordt geïnduceerd vanwege de unieke stabiliteit van het ΔFosB-eiwit (Hope et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). In tegenstelling tot het gebrek aan inductie van Δ2ΔFosB door herhaalde toediening van cocaïne, het bitransgene muissysteem dat we hebben gebruikt om ΔFosB tot overexpressie te brengen en daardoor de gedragsgevolgen ervan te bestuderen (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) leidt tot een significante, hoewel lagere niveaus van overexpressie van Δ2ΔFosB in aanvulling op ΔFosB (Figuur 1C). Een vergelijkbaar niveau van inductie van Δ2ΔFosB wordt gezien met onze virale vectoren die wildtype Δ tot overexpressie brengenFosB (zie bijvoorbeeld Figuur 2). Deze waarnemingen verhogen de mogelijkheid dat sommige van de beweerde acties van ΔFosB die eerder zijn gerapporteerd gedeeltelijk via Δ2ΔFosB kunnen worden gemedieerd.

Figuur 2

Selectieve uitdrukking van FosB genproducten met AAV-vectoren in Neuro2A-cellen

Om de differentiële rollen van ΔFosB versus Δ2ΔFosB te onderscheiden, hebben we een AAV-vector gegenereerd die alleen AX2ΔFosB tot overexpressie brengt, evenals een nieuwe vector die een mutante vorm van A in overmaat tot expressie brengt.FosB mRNA (mΔFosB mRNA) dat niet kan worden onderworpen aan alternatieve translatie om A2ΔFosB te genereren. Beide vectoren drukken Venus ook uit als een marker van expressie. We vergeleken de effecten van deze twee vectoren met anderen, die FosB plus Venus of Venus alleen als controle tot expressie brengen. Het vermogen van deze nieuwe AAV-vectoren om selectief hun gecodeerde transgenen tot overexpressie te brengen, is weergegeven in Figuur 2.

Vervolgens om het effect van elk te testen FosB genproduct, handelend in het NAc. Wat betreft complex gedrag, injecteerden we elk van deze AAV's bilateraal in deze hersenregio van afzonderlijke groepen muizen en 3 weken later wanneer transgene expressie maximaal is (Figuur 3A), voerde een reeks tests uit. We evalueerden eerst het vermogen van de FosB genproducten die van invloed zijn op het pro-veerkracht fenotype dat eerder is gerapporteerd voor ΔFosB in het sociaal-nederlaag paradigma (Vialou et al., 2010a, 2010b), Zoals getoond in Figuur 3A, controlemuizen die Venus alleen tot expressie brachten vertoonden de verwachte afname in sociaal interactiegedrag, een gevestigde gedragsmerker van gevoeligheid (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Overexpressie van mΔFosB volledig omgedraaid dit fenotype, in tegenstelling tot Δ2ΔFosB en FosB die geen effect had.

Figuur 3

Effect van FosB genproducten in NAc over gedragsreacties op cocaïne of sociale stress

Om de relatieve bijdrage van elk te testen FosB genproduct voor de lonende effecten van cocaïne, we overexpressie van Δ2ΔFosB zelf, mΔFosB of FosB bilateraal in het NAc en de dieren bestudeerd in het geconditioneerde plaatsvoorkeurparadigma. Zoals getoond in Figuur 3B, bilaterale overexpressie van mΔFosB in het NAc verhoogt de plaats conditionerende effecten van een drempeldosis cocaïne, die geen significante locatievoorkeur produceerde bij Venus tot expressie brengende controledieren. Daarentegen had overexpressie van Δ2ΔFosB of FosB geen effect op de conditionering van cocaïnecorrecties. Omdat we een drempeldosis cocaïne gebruikten, die geen significante plaatsvoorkeur in controledieren opleverde, kunnen we niet uitsluiten dat FosB of Δ2ΔFosB de lonende effecten van cocaïne kunnen verminderen.

Tenslotte, om basislijngedrag te evalueren, onderzochten we locomotorische activiteit in de thuiskooi van de dieren, evenals angstachtig gedrag in het verhoogde plus doolhof. FosB, mΔFosB, noch Δ2ΔFosB overexpressie in het NAc hadden een effect op de locomotorische activiteit, hoewel FosB en Δ2ΔFosB - maar niet mΔFosB - een kleine maar significante afname in angstachtig gedrag in het verhoogde plus doolhof produceerden (Figuur 3D, E). Deze gegevens suggereren dat FosB genexpressie verandert het gedrag onder normale omstandigheden niet merkbaar.

DISCUSSIE

Resultaten van het huidige onderzoek bevestigen dat het eerder gerapporteerde fenotype voor ΔFosB inderdaad wordt gemedieerd via ΔFosB en niet door Δ2ΔFosB, een alternatief vertaald product van ΔFosB mRNA dat de N-terminus van FosB mist. Hoewel onze eerder gebruikte tools om ΔFosB tot overexpressie te brengen ook resulteren in het genereren van lage niveaus van Δ2ΔFosB, laten we hier zien dat overexpressie in NAc van een gemuteerde vorm van AFosB mRNA, dat geen Δ2ΔFosB kan genereren als gevolg van mutatie van het betrokken alternatieve startcodon, geeft een samenvatting van de toename zowel in de cocaïnebeloning als in de veerkracht voor sociale nederlaagstress die eerder werd gerapporteerd voor ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). Bovendien heeft overexpressie van Δ2ΔFosB zelf geen effect op cocaïne- of stressresponsen. We laten ook voor de eerste keer zien dat overexpressie van FOSB met volledige lengte in NAc evenmin een effect heeft op gedragsreacties op cocaïne of stress.

Hoewel deze resultaten de mogelijkheid niet uitsluiten dat Δ2ΔFosB, als een ondergeschikt eiwitproduct van de FosB gen, zou functionele effecten kunnen uitoefenen in andere hersenregio's of in perifere weefsels, onze bevindingen bevestigen niettemin de unieke bijdrage van ΔFosB, handelend in het NAc beloningscircuit, bij het bevorderen van cocaïnebeloning en stressbestendigheid.

Hoogtepunten

ΔFosB mRNA geeft aanleiding tot ΔFosB en tot de minder belangrijke alternatief getransleerde Δ2ΔFosB.
Overexpressie van ΔFosB alleen bevestigt zijn pro-reward en pro-veerkracht fenotype.
In tegenstelling hiermee heeft Δ2ΔFosB geen effect op de beloning van cocaïne of stress.
Full-length FosB, gecodeerd door FosB mRNA heeft ook geen invloed op beloning of veerkracht.

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door subsidies van het National Institute of Mental Health en het National Institute on Drug Abuse, en door de stichting Ishibashi en de Japan Society for the Promotion of Science (JSPS KAKENHI-nummers: 24591735).

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Referenties

Been LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD-expressie in de nucleus accumbens voorkomt seksuele beloning bij vrouwelijke Syrische hamsters. Genen Brain Behav. 2013, 12: 666-672. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Essentiële rol van BDNF in de mesolimbische dopamine-route bij sociale nederlaagstress. Wetenschap. 2006, 311: 864-868. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Afwezigheid van geconserveerd C-terminaal degron-domein draagt bij aan de unieke stabiliteit van ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007, 25: 3009-3019. [PubMed]
Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronische Fos-gerelateerde antigenen: stabiele varianten van deltaFosB geïnduceerd in hersenen door chronische behandelingen. J Neurosci. 1997, 17: 4933-4941. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB verbetert de stimulans voor cocaïne. J Neurosci. 2003, 23: 2488-2493. [PubMed]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB moduleert differus nucleus accumbens directe en indirecte route functie. Proc Natl Acad Sci USA. 2013, 110: 1923-1927. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB-overexpressie in de nucleus accumbens verhoogt de seksuele beloning bij vrouwelijke Syrische hamsters. Genen Brain Behav. 2009, 8: 442-449. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB-mutante muizen: Verlies van chronische cocaïne-inductie van Fos-gerelateerde eiwitten en verhoogde gevoeligheid voor cocaïne's psychomotorische en belonende effecten. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94: 10397-10402. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron. 1994, 13: 1235-1244. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Expressie van de transcriptiefactor ΔFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. Voorwaardelijke knock-out BDNF toont geslachtsverschillen in gedrag gerelateerd aan depressie. Biol Psychiatry. 2007, 61: 187-197. [PubMed]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB verbeteren de lonende effecten van cocaïne en verminderen de pro-depressieve effecten van de kappa-opioïde agonist U50488. Biol Psychiatry. 2012, 71: 44-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Nestler EJ. Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008, 363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Is essentieel voor de verbetering van stresstolerantie en antagoniseert de locomotorische sensibilisatie door FosB. Biol Psychiatry. 2011, 70: 487-495. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inductie van ΔFosB in beloningsgerelateerde hersenregio's na chronische stress. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Verschillende patronen van ΔFosB-inductie in de hersenen door misbruik van drugs. Synapse. 2008, 62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB in de nucleus accumbens is van cruciaal belang voor het versterken van de effecten van seksuele beloning. Genen Brain Behav. 2010, 9: 831-840. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Seksuele ervaring verhoogt amfetaminebeloning en nucleus accumbens spinogenese via dopamine D1 receptoractiviteit en inductie van deltaFosB. J Neurosci. 2013, 33: 3434-3442. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mania-achtig gedrag veroorzaakt door een onderbreking van CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 6406-6411. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Verlagen van de voedingsvoorkeur leidt tot verhoogde emotionaliteit en risico op terugval van het eten. Biol Psychiatry. 2007, 61: 1021-1029. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulatie van ΔFosB-stabiliteit door fosforylering. J Neurosci. 2006, 26: 5131-5142. [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforylatie van ΔFosB bemiddelt de stabiliteit in vivo. Neuroscience. 2009, 158: 369-372. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB in hersenkredietcircuits bemiddelt veerkracht tegen stress en antidepressieve reacties. Nature Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serumresponsfactor bevordert de veerkracht tegen chronische sociale stress door de inductie van ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. De invloed van ΔFosB in de kern komt overeen met natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag. J Neurosci. 2008, 28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB regelt het wielrennen. J Neurosci. 2002, 22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: een essentiële rol voor ΔFosB in de nucleus accumbens in morfineactie. Nature Neurosci. 2006, 9: 205-211. [PubMed]