Veerkracht Factor Laag in Depressie, beschermt muizen tegen stress
Gericht op genregulator in Brain Reward Circuit Eyed als behandeling
Wetenschappers hebben een mechanisme ontdekt dat helpt bij het verklaren van veerkracht tegen stress, kwetsbaarheid voor depressie en hoe antidepressiva werken. De nieuwe bevindingen, in het beloningscircuit van hersenen van muizen en mensen, hebben een high-tech dragnet aangespoord voor verbindingen die de werking van een belangrijke genregulator daar stimuleren, deltaFosB genaamd.
Een moleculaire hoofdstroomschakelaar - een transcriptiefactor genoemd - in neuronen, deltaFosB zet meerdere genen aan en uit, waardoor de productie van eiwitten wordt geactiveerd die de activiteiten van een cel uitvoeren.
“We ontdekten dat het activeren van deltaFosB in de hub van het beloningscircuit zowel noodzakelijk als voldoende is voor veerkracht; het beschermt muizen tegen het ontwikkelen van een depressie-achtig syndroom als gevolg van chronische sociale stress, ”legt Eric Nestler, MD, van de Mount Sinai School of Medicine uit, die het onderzoeksteam leidde, dat werd gefinancierd door het National Institute of Mental Health van het National Institute of Health (NIMH).
“Antidepressiva kunnen dit sociale terugtrekkingssyndroom omkeren door deltaFosB te stimuleren. Bovendien is deltaFosB opvallend uitgeput in de hersenen van mensen die aan een depressie leden. Inductie van dit eiwit is dus een positieve aanpassing die ons helpt om met stress om te gaan, dus we hopen manieren te vinden om het farmacologisch aan te passen ”, voegde Nestler eraan toe, die ook leiding geeft aan het lopende screeningproject voor verbindingen.
Nestler en collega's rapporteren de bevindingen die de jacht online inspireerden mei 16, 2010 in het tijdschrift Nature Neuroscience.
"Deze zoektocht naar kleine moleculen (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) die de acties van deltaFosB versterken, is veelbelovend voor de ontwikkeling van een nieuwe klasse van veerkrachtversterkende behandelingen voor depressie (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), ”Zei NIMH-directeur Thomas R. Insel. “Het project, gefinancierd onder de American Recovery and Reinvestment Act van 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), is een verbluffend voorbeeld van hoe leads uit experimenten met knaagdieren snel kunnen worden opgevolgd en vertaald naar potentiële klinische toepassingen. "
DeltaFosB is actiever in de beloningshub, de nucleus accumbens genoemd (zie diagram hieronder), dan in een ander deel van de hersenen. Chronisch misbruik van drugs of zelfs natuurlijke beloningen (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) zoals overtollig voedsel, seks of lichaamsbeweging - kan geleidelijk toenemende niveaus van deze transcriptiefactor in het beloningscentrum veroorzaken. Nestler en collega's hebben aangetoond dat deze toename van deltaFosB uiteindelijk kan leiden tot blijvende veranderingen in cellen die lonende reacties op dergelijke stimuli verhogen, waardoor het beloningscircuit van een individu wordt gekaapt - verslaving.
De nieuwe studie bij muizen en menselijke post-mortem hersenen bevestigt dat dezelfde beloningscircuits op vergelijkbare wijze zijn gecorrumpeerd (hoewel in mindere mate dan met drugsmisbruik) bij depressie via effecten van stress op deltaFosB.
Depressieve patiënten missen vaak motivatie en het vermogen om beloning of plezier te ervaren - en depressie en verslaving gaan vaak samen. Inderdaad, muizen die vatbaar zijn voor het depressie-achtige syndroom vertonen verbeterde reacties op drugs van misbruik, hebben de onderzoekers gevonden.
Maar de gelijkenis eindigt daar. Want terwijl een opleving van deltaFosB verslaving bevordert, hebben de onderzoekers vastgesteld dat het ook beschermt tegen depressie-inducerende stress. Het blijkt dat stress de transcriptiefactor triggert in een andere mix van nucleus accumbens-celtypen - werkend via verschillende receptortypen - dan drugs en natuurlijke beloningen, waarschijnlijk rekening houdend met de tegenovergestelde effecten.
De onderzoekers onderzochten de werking van deltaFosB in een muismodel van depressie (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Net zoals depressieve patiënten zich kenmerkend terugtrekken uit sociaal contact, worden muizen die 10 dagen dagelijks worden blootgesteld aan agressie door een andere dominante muis vaak sociaal verslagen; ze vermijden andere muizen, zelfs weken later.
Onder de belangrijkste bevindingen in de beloningshub van de hersenen:
- De hoeveelheid deltaFosB geïnduceerd door de stress bepaalde vatbaarheid of veerkracht voor het ontwikkelen van het depressieve gedrag. Het ging de sterke neiging tegen om een associatie te leren, of generaliseren, de aversieve ervaring voor alle muizen.
- Inductie van deltaFosB was vereist voor het antidepressivum fluoxetine (Prozac) om het stress-geïnduceerde depressie-achtige syndroom te keren.
- Langdurige isolatie van omgevingsstimuli verminderde het deltaFosB-gehalte en verhoogde de kwetsbaarheid voor depressiviteit.
- Van de vele doelwitgenen die door deltaFosB worden gereguleerd, is een gen dat een eiwit maakt dat de AMPA-receptor wordt genoemd, van cruciaal belang voor veerkracht - of voor de bescherming van muizen tegen het depressie-achtige syndroom. De AMPA-receptor is een eiwit op neuronen dat de activiteit van de cel stimuleert wanneer het zich bindt aan de chemische boodschapper glutamaat.
- Verhoogde activiteit van neuronen veroorzaakt door verhoogde gevoeligheid van AMPA-receptoren voor glutamaat verhoogde gevoeligheid voor stress-geïnduceerd depressie-achtig gedrag.
- Inductie van deltaFosB kalmeerde de neuronen en beschermde tegen depressie door de gevoeligheid van AMPA-receptoren voor glutamaat te onderdrukken.
- Post-mortem hersenweefsel van depressieve patiënten bevatte slechts ongeveer de helft van het aantal deltaFosB als dat van de controles, wat suggereert dat een slechte respons op behandeling met antidepressiva deels te traceren is, gedeeltelijk door een zwakke inductie van de transcriptiefactor.
Verminderde deltaFosB in de beloningshub helpt waarschijnlijk om rekening te houden met de verminderde motivatie en het beloningsgedrag van depressie, zei Nestler. Het stimuleren van het lijkt een individu in staat te stellen doelgericht gedrag na te streven, ondanks stress.
De hightech screening (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) voor moleculen die DeltaFosB stimuleren, ondersteund door de Recovery Act-subsidie, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van medicijnen die mensen helpen omgaan met chronische stress. De moleculen kunnen mogelijk ook worden gebruikt als verklikkerlichttracers in beeldvorming van de hersenen om de voortgang van de behandeling van depressieve patiënten in kaart te brengen door veranderingen in deltaFosB te weerspiegelen, zei Nestler.
De missie van het NIMH is om het begrip en de behandeling van psychische aandoeningen te transformeren door middel van fundamenteel en klinisch onderzoek, en zo de weg vrij te maken voor preventie, herstel en genezing. Voor meer informatie bezoek www.nimh.nih.gov.
Over de National Institutes of Health (NIH): NIH, het medische onderzoeksbureau van de natie, omvat 27-instituten en -centra en is een onderdeel van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services. NIH is het primaire federale agentschap dat fundamenteel, klinisch en translationeel medisch onderzoek uitvoert en ondersteunt en onderzoekt de oorzaken, behandelingen en behandelingen voor zowel gewone als zeldzame ziekten. Ga naar voor meer informatie over NIH en zijn programma's http://www.nih.gov.
NIH ... Ontdekking in gezondheid veranderen ®
De activiteiten die in dit persbericht worden beschreven, worden gefinancierd via de Amerikaanse herstel- en herinvesteringswet (ARRA). Volg de volgende stappen om de voortgang van HHS-activiteiten te volgen die worden gefinancierd via de ARRA www.hhs.gov/recovery. Om alle federale fondsen die via de ARRA worden aangeboden te volgen, bezoekt u www.recovery.gov.
Referentie:
DeltaFosB in hersenkredietcircuits medieert veerkracht tegen stress en antidepressieve reacties. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 mei 16.
;
