Neurotrofe factoren en structurele plasticiteit bij verslaving (2009)

• Neurofarmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 73-82.
• Gepubliceerd online 2008 Jul 4. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. Ables en Eric J. Nestler^*

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

Ga naar:

Abstract

1. Inleiding

Een essentieel kenmerk van drugsverslaving is dat een persoon drugs blijft gebruiken ondanks de dreiging van ernstig nadelige fysieke of psychosociale gevolgen. Hoewel het niet met zekerheid bekend is wat deze gedragspatronen aandrijft, werd verondersteld dat veranderingen op de lange termijn die optreden in het beloningscircuit van de hersenen belangrijk zijn (Figuur 1). In het bijzonder wordt aangenomen dat aanpassingen in dopaminerge neuronen van het ventrale tegmentale gebied (VTA) en in hun doelneuronen in de nucleus accumbens (NAc) de reacties van een individu op drugs en natuurlijke beloningen veranderen, leidend tot medicijntolerantie, beloningsdisfunctie, escalatie van drugsinname en uiteindelijk dwangmatig gebruik (Everitt et al., 2001; Kalivas en O'Brien, 2008; Koob en Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson en Kolb, 2004).

 

Figuur 1

Belangrijke celtypen in de neurale circuits die ten grondslag liggen aan verslaving

Er is de afgelopen jaren een grote inspanning geleverd om de cellulaire en moleculaire veranderingen te bepalen die optreden tijdens de overgang van het eerste drugsgebruik naar de dwangmatige inname. Van de vele soorten door medicijnen geïnduceerde aanpassingen is voorgesteld dat veranderingen in van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF), of verwante neurotrofinen, en hun signaalroutes de functie van neuronen in het VTA-NAc-circuit en andere beloningsregio's wijzigen om te moduleren de motivatie om drugs te nemen (Bolanos en Nestler, 2004; Pierce en Bari, 2001). Een uitvloeisel van deze hypothese is dat dergelijke door de groeifactor geïnduceerde cellulaire en moleculaire aanpassingen worden weerspiegeld in morfologische veranderingen van beloningsgerelateerde neuronen. De toediening van chronische stimulantia verhoogt bijvoorbeeld de vertakking van dendrieten en het aantal dendritische stekels en verhoogt de niveaus van BDNF in verschillende hersenbeloningsregio's dynamisch, terwijl chronische opiaat-toediening dendritische vertakkingen en stekels alsmede BDNF-niveaus in sommige van dezelfde regio's (voor terugblik zie (Robinson en Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Bovendien vermindert chronische morfine de grootte van VTA dopamine neuronen, een effect omgekeerd door BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Direct, oorzakelijk bewijs dat deze structurele veranderingen tot verslaving leiden, blijft echter achterwege.

Het voorstel dat BDNF gerelateerd kan zijn aan structurele plasticiteit van het VTA-NAc-circuit in verslavingsmodellen komt overeen met een grote literatuur die deze groeifactor heeft betrokken bij de regulatie van dendritische stekels. Studies die bijvoorbeeld gebruikmaken van conditionele deleties van BDNF of de TrkB-receptor laten zien dat ze nodig zijn voor de proliferatie en rijping van dendritische stekels in zich ontwikkelende neuronen, evenals het behoud en de proliferatie van stekels op neuronen in de volwassen hersenen (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

Hoewel de exacte moleculaire mechanismen waardoor BDNF de structurele plasticiteit van de beloningscircuits van de hersenen bemiddelt onbekend blijven, suggereren recente studies dat specifieke pathways stroomafwaarts van BDNF worden gemoduleerd door drugs van misbruik, en dat deze neurotrofische factorafhankelijke signaleringsveranderingen correleren met morfologische en gedragseindigheden -punten in diermodellen van drugsverslaving. In deze review bespreken we nieuwe ontwikkelingen in ons begrip van hoe opiaten en stimulantia de signalering van neurotrofe factoren reguleren en de cellulaire en gedragsmatige gevolgen van deze effecten. We stellen ook gebieden voor toekomstig onderzoek voor om de paradoxaal tegenovergestelde effecten van stimulantia en opiaten op neuronale morfologie en bepaalde gedragsfenotypen consistent met verslaving aan te pakken.

2. Neurotrofinesignaleringsroutes

Het blootleggen van de signaleringsroutes die neuronale ontwikkeling en overleving mediëren, was al lang een doel van neurowetenschappelijk onderzoek. Echter, neurotrofische factorsignalering in het volwassen centrale zenuwstelsel (CZS) is de afgelopen tien jaar een belangrijk aandachtsgebied geworden, omdat neurotrofische signalering neurale plasticiteit en gedrag gedurende het leven van een organisme heeft gemoduleerd (voor een overzicht zie (Chao, 2003)). De eerste geïdentificeerde neurotrofische factor, zenuwgroeifactor (NGF), werd geïsoleerd in 1954 (Cohen et al., 1954); klonen van het gen zelf vond niet plaats tot 1983 (Scott et al., 1983). Deze ontdekking werd op de voet gevolgd door de zuivering en identificatie van aanvullende NGF-achtige groeifactoren die een neurotrofine-familie definieerden: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neurotrophin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990) en neurotrofine-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Neurotrofine familieleden zijn paralogen en delen significante homologie (Hallbook et al., 2006); het zijn allemaal polypeptiden die homodimeriseren en worden gevonden in zowel onrijpe als volwassen vormen in het CZS. Hoewel lang werd gedacht dat de gesplitste ~ 13 kDa volwassen vorm het actieve signaalmolecuul was, geven recente studies aan dat de pro- (onrijpe) vormen van de neurotrofinen, die hun N-terminus behouden, in de hersenen detecteerbaar zijn (Fahnestock et al., 2001) en bemiddelen signalerende cascades die verschillen van de rijpe peptiden. De werkingen van NGF in het volwassen CZS zijn grotendeels gelokaliseerd in cholinerge cellen in de basale voorhersenen, terwijl de verdeling van de andere neurotrofinen veel meer voorkomt.

Verdere specificiteit van het neurotrofinesignaal wordt geproduceerd door de differentiële expressie van neurotrofine-receptoren, die kunnen worden gescheiden in twee categorieën, de tropomyosine-gerelateerde kinase (Trk) en p75 neurotrofine (p75NTR) receptoren. De p75NTR werd voor het eerst geïdentificeerd als een receptor voor NGF (Johnson et al., 1986), maar bindt in feite zowel de onrijpe als de rijpe vormen van alle vier de neurotrofinen (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). In tegenstelling tot p75NTR vertoont de Trk-familie van receptoren specificiteit voor de liganden ervan. De TrkA-receptor bindt preferentieel NGF (Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), bindt de TrkB-receptor BDNF (Klein et al., 1991) en NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991) en de TrkC-receptor bindt NT3 (Lamballe et al., 1991). Hoewel de volwassen neurotrofinen een verhoogde affiniteit voor Trk-receptoren hebben in vergelijking met de propeptiden, kunnen zowel de onvolgroeide als de rijpe vormen p75NTR met hoge affiniteit binden. Bovendien is aangetoond dat p75NTR complexen vormt met Trk-receptoren en deze receptorcomplexen vertonen een verhoogde affiniteit voor de respectievelijke Trk-liganden in vergelijking met homodimeer Trk.

Trk-receptoren zijn enkele transmembraan-omspannende eiwitten die zijn samengesteld uit een extracellulair ligand-bindend domein en een intracellulair gebied dat een tyrosinekinasedomein bevat. Vergelijkbaar met andere receptortyrosinekinasen homogenimeriseren Trk-receptoren in reactie op ligandbinding, wat trans-fosforylering binnen de activeringslus mogelijk maakt om de katalytische activiteit van het receptorkinase te verhogen. Transfosforylering op tyrosine-residuen in het juxtamembraan domein en in de C-terminus genereert hechtingsplaatsen voor SH2 (Src homologie 2) -type "linker" eiwitten, zoals Src homologie domeinbevattend eiwit (Shc) en fosfolipase Cy (PLCy ), respectievelijk. Shc-binding initieert stroomafwaartse signaleringscascades die uiteindelijk leiden tot de activering van mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) en fosfatidylinositol 3'-kinase (PI3K) routes. Stimulatie van de MAPK-route omvat activering van extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK), terwijl binding van insuline-receptorsubstraat (IRS) leidt tot rekrutering en activering van PI3K en tot de activering van stroomafwaartse kinasen zoals thymoma viraal proto-oncogen (Akt) , ook bekend als proteïnekinase B (PKB). Fosforylering en activering van PLCγ leidt tot de vorming van inositol (1,4,5) trifosfaat (IP₃) en diacylglycerol (DAG) en de stimulering van proteïnekinase C (PKC) en cellulair Ca²⁺ paden. Deze drie hoofdsignaleringsroutes - PI3K, PLCγ en MAPK / ERK-geïnduceerd door Trk-receptoractivering zijn geïllustreerd in Figuur 2. Interessant is dat er aanwijzingen zijn voor differentiële activering van deze drie cascades, afhankelijk van de neurotrofine, het receptortype en de signaalsterkte en de duur van de cascade (zie (Segal, 2003). De differentiële activering van deze stroomafwaartse paden lijkt met name relevant voor door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in neuronale morfologie en gedrag, zoals later in dit overzicht zal worden beschreven.

 

Figuur 2

Intracellulaire signaalroutes stroomafwaarts van neurotrofines

Vergeleken met de uitgebreide kennis van de consequenties van Trk-receptoractivering, is er veel minder bekend over de rol van p75NTR-signalering in de neurotrofinefunctie. Activering van de Trk-effectoren leidt over het algemeen tot pro-overlevings- en differentiatiesignalen, terwijl de activering van p75NTR zowel pro-overlevings- als pro-dood-signaleringscascades initieert. Voor overlevingssignalering via de p75NTR is stroomafwaarts Nuclear Factor kappa B (NFκB) vereist waarvan wordt aangenomen dat deze indirect wordt geactiveerd via TNF (tumornecrosefactor) receptor-geassocieerde factor 4 / 6 (TRAF4 / 6) of receptorinteractie-eiwit 2 (RIP2) (voor terugblik zie (Chao, 2003)). Hoewel neurotrofinesignalering een complexe verscheidenheid aan signalen mogelijk maakt die afhankelijk zijn van het expressiepatroon van neurotrofinen en receptoren en de verwerking van de neurotrofine-peptiden, richt dit overzicht zich op geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in neurotrofinesignaleringspaden stroomafwaarts van BDNF.

3. Geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in BDNF in hersenbeloningsregio's

Veranderingen in niveaus van BDNF-eiwit en mRNA zijn onderzocht in meerdere hersengebieden na toediening van vele klassen verslavende stoffen. Stimulerende middelen produceren een wijdverspreide, maar voorbijgaande, inductie van BDNF-eiwit in het NAc, prefrontale cortex (PFC), VTA en de centrale (CeA) en basolaterale (BLA) kernen van de amygdala (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). Zowel contingent als niet-contingent (dat wil zeggen, dieren die aan zelfdoedende dieren zijn ingespannen), de toediening van cocaïne veroorzaakt verhoogde niveaus van BDNF-eiwit in het NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002.). Evenzo is langdurig stoppen met tot 90 dagen na cocaïne zelftoediening gecorreleerd met verhoogd BDNF-eiwit in het NAc, VTA en amygdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), en er is al vroeg bewijs dat epigenetische regulatie bij de BDNF gen kan een rol spelen bij het mediëren van deze persisterende inductie (Kumar et al., 2005).

Hoewel er minder onderzoeken zijn uitgevoerd om BDNF-mRNA en eiwitniveaus na blootstelling aan opiaten te onderzoeken, lijkt het erop dat BDNF-niveaus worden gereguleerd door opiaten in bepaalde op beloning betrekking hebbende hersengebieden. Acute toediening van morfine verhoogt BDNF-mRNA-niveaus in de NAc, mediale PFC (mPFC), VTA en orbitofrontale cortex. In de VTA wordt gemeld dat chronische morfine, toegediend via subcutane (sc) implantaten, niet effectief is in het veranderen van BDNF-mRNA-expressie (Numan et al., 1998). Dit staat echter in contrast met veranderingen in BDNF-eiwit die zijn waargenomen na behandeling met chronische morfine. Met behulp van escalerende doses van intraperitoneale (ip) morfine, is aangetoond dat het aantal BDNF-immuunreactieve cellen in de VTA is verlaagd (Chu et al., 2007), wat neerwaartse regulatie van de BDNF-functie suggereert. Hoewel er geen rapporten BDNF-expressie in de hippocampus of caudate-putamen (CPu) na toediening van stimulantia of opiaten hebben onderzocht, zijn dergelijke onderzoeken gerechtvaardigd omdat robuuste morfologische veranderingen zijn waargenomen in piramidale neuronen van het hippocampale CA3-gebied en middelgrote stekelige neuronen (MSN's) van de CPu onder deze omstandigheden ((Robinson en Kolb, 2004); zien Tabel 1).

 

Tabel 1

Door geneesmiddelen geïnduceerde morfologie verandert

4. Door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in BDNF-signaleringsroutes in hersenbeloningsregio's

Van verschillende eiwitten in neurotrofinesignaalcascades is aangetoond dat ze worden gereguleerd in het mesolimbische dopaminesysteem door opiaten en stimulerende middelen; deze omvatten medicatie-effecten op IRS-PI3K-Akt, PLCγ, Ras-ERK en NFκB-signalering (Figuur 3). Stimulanten verhogen de ERK-fosforylatie in talrijke hersenregio's, waaronder de NAc, VTA en PFC, na acute of chronische toediening van medicijnen (Jenab et al., 2005; Shi en McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Deze bevindingen komen overeen met stimulant-geïnduceerde verhogingen van de neuronale vertakking en het aantal wervels, gegeven Ras-ERK's gevestigde rol in neurietuitgroei. De effecten van opiaten op ERK-signalering zijn minder duidelijk. Onlangs is gemeld dat ERK-fosforylering in het NAc is verlaagd (Muller en Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004) en VTA (niet-gepubliceerde waarnemingen) na chronische morfine, een effect dat consistent is met verminderde neurietvertakkingen die in deze gebieden worden waargenomen bij morfineafhankelijke dieren. Eerder werk van onze groep en anderen meldde echter verhoogde ERK-activiteit, waaronder verhoogde ERK-fosforylering en katalytische activiteit, in de VTA na chronische morfine (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Verdere studies zijn nodig om de verklaring voor deze discrepante bevindingen te bepalen. Bovendien is het belangrijk om meerdere benaderingen te gebruiken om de eiwitactiviteit te meten, zodat biochemische gebeurtenissen kunnen worden gecorreleerd met morfologische en gedragsmatige eindpunten. Remming van ERK in VTA dopamine-neuronen heeft bijvoorbeeld geen invloed op de celgrootte (Russo et al., 2007), zodat toekomstige studies nodig zijn om de functionele relevantie van door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in ERK-activiteit in deze en andere hersengebieden aan te pakken, aangezien deze betrekking hebben op verslavende fenotypen.

 

Figuur 3

Aanpassingen in BDNF-signaleringscascades geassocieerd met door opiaat en stimulans geïnduceerde structurele plasticiteit in het VTA-NAc-circuit

Verschillende recente rapporten hebben aangetoond dat IRS-PI3K-Akt-signalering wordt beïnvloed door drugsmisbruik (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller en Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi en McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). Chronische toediening van opiaten vermindert de fosforylatie van Akt in zowel het NAc als de VTA (Muller en Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Deze biochemische veranderingen komen overeen met verminderde neuronale vertakking en dendritische wervelkolomdichtheid of, in het geval van VTA dopamine neuronen, verminderde cellichaamgrootte (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson en Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

De effecten van stimulerende middelen op IRS-PI3K-Akt-signalering in deze regio's zijn minder duidelijk. Chronische cocaïne verhoogt bijvoorbeeld de PI3K-activiteit in de NAc-schaal en verlaagt zijn activiteit in de NAc-kern (Zhang et al., 2006.). Deze gegevens komen overeen met een eerder rapport waaruit blijkt dat chronische cocaïne selectief BDNF-mRNA-niveaus in de NAc-schaal en verlaagd TrKB-receptor-mRNA in de NAc-kern verhoogde (Filip et al., 2006). Aldus konden schil- en kernverschillen in PI3K-activiteit worden verklaard door differentiële stroomopwaartse regulatie van BDNF en TrKB door cocaïne. Interessant is dat wanneer een meer algemene dissectie van striatum wordt gebruikt (waaronder NAc en CPu), is aangetoond dat amfetamine de Akt-activiteit in synaptosoompreparaten verlaagt (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), en we hebben vergelijkbare effecten van chronische cocaïne in het NAc waargenomen zonder onderscheid te maken tussen kern en schaal (Pulipparacharuvil et al., 2008). Bovendien worden deze studies gecompliceerd door het tijdsverloop dat wordt gebruikt om Akt-signaleringsveranderingen te bestuderen, zoals recent werk door McGinty en collega's suggereert dat chronisch amfetamine een voorbijgaande en nucleair-specifieke verandering in Akt-fosforylering in striatum veroorzaakt (McGinty et al., 2008). Op vroege tijdstippen na toediening van amfetamine is er een nucleus-specifieke toename in Akt-fosforylering, echter, na twee uur is Akt-fosforylatie verlaagd, hetgeen een compensatoir mechanisme suggereert om deze activiteit uit te schakelen. Het begrijpen van de dynamische relatie tussen stimulerende middelen en Akt-signalering zal belangrijk zijn om te bepalen of deze signaalroute de door stimulansen veroorzaakte structurele plasticiteit in het NAc stimuleert, zoals het geval is voor opiaten in de VTA (zie Sectie 6).

Veranderingen in de PLCγ- en NFκB-signaleringsroutes bij drugsmisbruik zijn niet zo goed bestudeerd als ERK en Akt; Recent werk toont echter aan dat beide routes worden gereguleerd door misbruikt drugs. Chronische toediening van morfine verhoogt de totale niveaus van PLCγ-proteïne evenals niveaus van zijn geactiveerde tyrosine-gefosforyleerde vorm (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Bovendien bleek door virus-gemedieerde PLCy-overexpressie in de VTA de ERK-activiteit in dit hersengebied te verhogen (Wolf et al., 2007), waardoor een vergelijkbare toename van de ERK-activiteit werd waargenomen die werd waargenomen na chronische morfine in eerdere onderzoeken (Berhow et al., 1996b). PLCγ-overexpressie in de VTA reguleert ook opiatenbeloning en gerelateerd emotioneel gedrag, met verschillende effecten in rostraal versus caudaal VTA (Bolanos et al., 2003). Evenzo Graham en collega's (Graham et al., 2007) waargenomen verhoogde fosforylering van PLCγ in het NAc na acute, chronische en gecoate chronische cocaïne, een effect dat afhankelijk was van BDNF.

Een eerdere studie van onze groep toonde aan dat de NFκB-subeenheden p105, p65 en IKB in het NAc verhoogd zijn als reactie op chronische toediening van cocaïne (Ang et al., 2001). Dit komt overeen met bevindingen van Cadet en collega's (Asanuma en Cadet, 1998), die aantoonden dat metamfetamine NFκB-bindingsactiviteit in striatale regio's induceert. Gegeven dat sommige van de door het geneesmiddel gereguleerde NFKB-eiwitten NFKB-signalering activeren, terwijl anderen dit remmen, was het onduidelijk van deze oorspronkelijke onderzoeken of de waargenomen eiwitveranderingen een algehele toename of afname in NFκB-signalering weerspiegelen. We hebben deze vraag recentelijk opgelost door te laten zien dat chronische cocaïnebestrijding de NFκB-transcriptionele activiteit in het NAc opwaarts reguleert, op basis van bevindingen in NFκB-LacZ transgene reportermuizen (Russo, Soc. Neurosci, Abstr. 611.5, 2007). Meer recent bewijs heeft direct de inductie van NFKB-signalering in het NAc geïmpliceerd in de structurele en gedragseffecten van cocaïne (zie Sectie 6). Deze vroege bevindingen zijn intrigerend en rechtvaardigen verdere verkenningen, waaronder een onderzoek naar het effect van opiaten op NFκB-signalering in hersenbeloningsregio's.

5. Door drugs geïnduceerde structurele plasticiteit in hersenbeloningsregio's

Het beloningscircuit van de hersenen is geëvolueerd om iemands middelen te richten op het verkrijgen van natuurlijke beloningen, maar dit systeem kan worden beschadigd of gekaapt door drugsmisbruik. Binnen deze schakeling wordt structurele plasticiteit in het algemeen gekenmerkt door veranderde dendrietvertakking of arborisatie en door veranderingen in de dichtheid of morfometrie van dendritische stekels. Hoewel de directe gedragsrelevantie van ervaringsafhankelijke morfologische veranderingen nog steeds wordt onderzocht, wordt aangenomen dat de synaptische functie niet alleen wordt bepaald door het aantal, maar ook door de grootte en vorm van elke afzonderlijke wervelkolom. Wanneer stekels worden gevormd, sturen ze dunne onrijpe structuren af ​​die stomp, multisynaptisch, filopodiaal of vertakt zijn (te bekijken op (Bourne en Harris, 2007; Tada en Sheng, 2006). In de volwassen hersenen, onder basale omstandigheden, wordt geschat dat ten minste 10% van de stekels deze onvolwassen vormen hebben die suggereren dat plasticiteit een continu proces is gedurende het hele leven (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters en Kaiserman-Abramof, 1970). Deze structuren zijn van voorbijgaande aard en kunnen zich binnen enkele uren na stimulatie vormen en blijven zo lang bestaan ​​als enkele dagen in vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Aangenomen wordt dat stabilisatie van een voorbijgaande, onvolgroeide ruggengraat naar een meer permanente, functionele wervelkolom plaatsvindt via een activiteitsafhankelijk mechanisme (zie voor een overzicht (Tada en Sheng, 2006). Stimulatieprotocollen die langdurige depressie (LTD) induceren, zijn geassocieerd met krimp of terugtrekking van stekels op hippocampus en corticale piramidale neuronen (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), terwijl inductie van langdurige potentiatie (LTP) gepaard gaat met de vorming van nieuwe stekels en de uitbreiding van bestaande stekels (Matsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Op moleculair niveau wordt aangenomen dat LTP en LTD veranderingen in signaalroutes initiëren, en in de synthese en lokalisatie van eiwitten, die uiteindelijk de polymerisatie van actine veranderen om de rijping en stabiliteit van de wervelkolom te beïnvloeden en uiteindelijk een functionele wervelkolom (LTP) te produceren of intrekking van een bestaande wervelkolom (LTD) (voor een overzicht zie (Bourne en Harris, 2007; Tada en Sheng, 2006). Bij stabilisatie worden de stekels champignonvormig, hebben ze grotere postsynaptische dichtheden (Harris et al., 1992) en er is aangetoond dat ze maanden aanhouden (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Deze veranderingen weerspiegelen een zeer stabiele cellulaire gebeurtenis die een plausibele verklaring kan zijn voor ten minste enkele van de gedragsveranderingen op de lange termijn die samenhangen met drugsverslaving.

De meeste klassen van verslavende stoffen, wanneer ze chronisch worden toegediend, veranderen de structurele plasticiteit in het beloningscircuit van de hersenen. De meeste van deze studies zijn correlatief en associëren structurele veranderingen in specifieke hersengebieden met een gedragsfenotype dat wijst op verslaving. In het afgelopen decennium hebben Robinson en collega's het voortouw genomen om te begrijpen hoe drugsmisbruik structurele plasticiteit reguleert (voor een overzicht zie (Robinson en Kolb, 2004). Sinds deze originele observaties hebben andere onderzoekers van drugsverslaafden deze groeiende literatuur toegevoegd om geneesmiddelklasse-specifieke effecten op neuronale morfologie te ontdekken. Zoals afgebeeld in Tabel 1 en Figuur 3opiaten en stimulantia beïnvloeden differentieel structurele plasticiteit. Van opiaten is aangetoond dat het het aantal en de complexiteit van dendritische stekels vermindert op NAc MSN's en mPFC- en hippocampuspyramidale neuronen, en de algehele soma-afmeting van VTA dopaminerge neuronen verlaagt, zonder dat effect wordt waargenomen op niet-dopaminerge neuronen in dit hersengebied (Nestler, 1992; Robinson en Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Tot op heden is er een enkele uitzondering op deze bevindingen, waarbij werd gemeld dat morfine het rugnummer verhoogt op orbitofrontale corticale neuronen (Robinson et al., 2002). In tegenstelling tot opiaten is aangetoond dat stimulerende middelen zoals amfetamine en cocaïne de dendritische stekels en de complexiteit in NAc MSN's, VTA dopaminerge neuronen en PFC piramidale neuronen consequent verhogen, zonder meldingen van afgenomen structurele plasticiteit (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson en Kolb, 1997, 1999; Sarti et al., 2007).

Hoewel de moleculaire mechanismen stroomafwaarts van neurotrofe factorsignalering die ten grondslag liggen aan deze veranderingen, slecht worden begrepen, gaan veel van deze structurele veranderingen gepaard met veranderingen in niveaus of activiteit van eiwitten die algemeen bekend zijn om het neuronale cytoskelet te reguleren. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in microtubule geassocieerd eiwit 2 (MAP2), neurofilament eiwitten, activiteit-gereguleerd cytoskelet-geassocieerd eiwit (Arc), LIM-kinase (LIMK), myocyte enhancer factor 2 (MEF2) , cycline-afhankelijk kinase s5 (Cdk5), postsynaptische dichtheid 95 (PSD95) en cofiline, evenals veranderingen in actin cycling, in de NAc of andere hersenbeloningsregio's (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Aangezien veel van de biochemische veranderingen die worden opgewekt door stimulantia en morfine vergelijkbaar zijn, zal het belangrijk zijn om onderscheid te maken tussen opiaat- en stimulant-gereguleerde gen-targets die verband houden met de dendritische functie, omdat ze inzicht kunnen verschaffen in de over het algemeen tegengestelde effecten van opiaat en stimulantia op neurotrope factorafhankelijke structurele plasticiteit.

De tegenovergestelde morfologische veranderingen geïnduceerd in hersenbeloningsregio's door opiaten en stimulerende middelen zijn paradoxaal omdat de twee geneesmiddelen zeer vergelijkbare gedragsefototypes veroorzaken. Specifieke behandelingsregimes van opiaten en stimulerende middelen, die beide leiden tot locomotorisibilisatie en vergelijkbare patronen van escalatie van zelftoediening door geneesmiddelen, veroorzaken bijvoorbeeld tegengestelde veranderingen in de dichtheid van de dendritische wervelkolom in het NAc (Robinson en Kolb, 2004). Dus, als deze morfologische veranderingen belangrijke verslaafde mediatoren zijn, moeten ze ofwel bidirectionele eigenschappen hebben, waarbij een verandering ten opzichte van de basislijn in beide richtingen hetzelfde gedragsfenotype produceert, of zij onderscheiden gedrags- of andere fenotypen die niet zijn vastgelegd met de gebruikte experimentele hulpmiddelen . Bovendien moeten deze bevindingen worden beschouwd in de context van het betreffende medicatie-toedieningsparadigma. In onze studies ontvangen dieren bijvoorbeeld hoge doses subcutane morfine, die continu worden afgegeven door pelletimplantaten, een paradigma dat meer consistent is met opiaten-tolerantie en -afhankelijkheid. In tegenstelling, gebruiken de meeste stimulerende paradigma's één tot enkele malen per dag injecties van het medicijn, waardoor bloedspiegels kunnen piekeren en terugkeren naar de basislijn voor de volgende toediening, paradigma's die meer consistent zijn met sensibilisering van het medicijn. Patronen van opiaat- en stimulantgebruik door mensen kunnen van persoon tot persoon sterk variëren. Daarom zullen toekomstige studies de gedragsrelevantie van geneesmiddel-geïnduceerde morfologische veranderingen in hersenbeloningsregio's moeten aanpakken in de context van dosis- en geneesmiddel-toedieningsparadigma's die blootstelling belichten die wordt gezien bij mensen.

6. De rol van BDNF en de signalerende cascades in door drugs geïnduceerde structurele en gedragsplasticiteit

Veranderingen in de signalering van groeifactoren worden verondersteld een belangrijke factor te zijn die van invloed is op de structurele en gedragsplasticiteit geassocieerd met drugsverslaving. Menselijke studies zijn beperkt. Geneesmiddelgeïnduceerde veranderingen in serum BDNF zijn waargenomen bij mensen die verslaafd zijn aan cocaïne, amfetamine, alcohol of opiaten (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), maar de oorsprong van deze BDNF en de relevantie van deze veranderingen voor het begin en het onderhoud van verslaving zijn nog steeds onduidelijk. Het zou interessant zijn in toekomstige studies om BDNF en zijn signaalroutes in menselijk postmortem hersenweefsel te onderzoeken.

In het afgelopen decennium heeft werk bij knaagdieren de invloed van BDNF op verschillende fasen van het verslavingsproces vastgesteld. Vroege studies toonden aan dat lokale infusie van BDNF in de VTA of NAc locomotorische en belonende reacties op cocaïne versterkt, terwijl globaal verlies van BDNF de tegenovergestelde effecten uitoefent (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Meer recent werk heeft aangetoond dat cocaïne zelftoediening de BDNF-signalering in het NAc verhoogt (Graham et al., 2007). Bovendien versterkt een intra-NAc-infusie van BDNF cocaïne zelftoediening en cocaïne zoeken en terugval, terwijl infusie van antilichamen tegen BDNF, of lokale knock-out van de BDNF gen in het NAc (bereikt via virale expressie van Cre-recominase in floxed BDNF-muizen), blokkeert dit gedrag. Op basis van deze studies, Graham en collega's (2007) geconcludeerd dat BDNF-afgifte in het NAc tijdens de start van cocaïne zelftoediening een noodzakelijk onderdeel is van het verslavingsproces.

Deze gegevens ondersteunen de opvatting dat BDNF een kandidaat-molecuul is om de structurele veranderingen in NAc-neuronen te mediëren die worden geproduceerd door chronische blootstelling aan cocaïne of andere stimulerende middelen. Volgens deze hypothese zouden door stimulantia geïnduceerde verhogingen van BDNF-signalering in het NAc een toename van de dendritische arborisatie van NAc-neuronen induceren, die ten grondslag zou liggen aan gesensibiliseerde gedragsreacties op de stimulerende middelen evenals sterke geneesmiddelgerelateerde herinneringen die cruciaal zijn voor terugval en verslaving. Consistent met deze hypothese zijn bevindingen van gekweekte hippocampale neuronen, waarbij is aangetoond dat BDNF-uitscheiding eiwitsynthese-afhankelijke vergroting van individuele dendritische stekels induceert (Tanaka et al., 2008b). De zwakte van deze hypothese is dat er geen direct experimenteel bewijs is geweest dat versterking van dendritische stekels van NAc-neuronen als zodanig noodzakelijk of voldoende is voor gesensibiliseerde geneesmiddelresponsen. Er zijn zelfs gegevens die een complexere relatie tussen de twee verschijnselen suggereren: remming van Cdk5 in het NAc blokkeert het vermogen van cocaïne om dendritische stekels op NAc-neuronen te vergroten, ondanks het feit dat dergelijke remming de locomotorische en belonende respons op cocaïne versterkt (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Het is duidelijk dat verder onderzoek nodig is om de relatie tussen deze structurele en gedragspapiteit te bestuderen.

Een ander belangrijk voorbehoud bij deze hypothese is dat veranderingen in BDNF-signalering diepgaand verschillende effecten op de neuronale morfologie en het gedrag kunnen hebben, afhankelijk van het onderzochte hersengebied. Recente rapporten hebben duidelijk onderscheid gemaakt tussen BDNF-functie in de hippocampus versus VTA (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): BDNF-infusies in de hippocampus zijn antidepressivumachtig, terwijl infusies van BDNF in de VTA of NAc prodepressivum-achtige effecten produceren. Soortgelijke patronen verschijnen in het verslavingsveld. Opmerkelijk is dat toegenomen BDNF in het NAc het door cocaïne geïnduceerde gedrag verbetert (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), terwijl in de PFC BDNF hetzelfde gedrag onderdrukt (Berglind et al., 2007). Het is niet verrassend dat de inductie van BDNF door cocaïne ook differentieel wordt gereguleerd in deze twee hersenregio's, een patroon dat de gedragsverschillen verder onderbouwt (Fumagalli et al., 2007).

Voorlopig bewijsmateriaal heeft de NFKB-signalering geïmpliceerd in de regulatie van door cocaïne geïnduceerde structurele en gedragsplasticiteit. Hoewel het directe mechanisme waarmee deze veranderingen plaatsvinden onbekend is, heeft eerder werk aangetoond dat de p75NTR, die stroomopwaarts van NFκB is, gelokaliseerd is in de synaps en dat p75NTR-activering door BDNF noodzakelijk is voor LTD. Hoewel BDNF-TrkB-interacties uitgebreid zijn bestudeerd in drugsmisbruik, suggereren deze gegevens een alternatieve route via NFκB die verder onderzoek rechtvaardigt. In overeenstemming met deze hypothese hebben we onlangs waargenomen dat viraal gemedieerde overexpressie van een dominante negatieve antagonist van de NFκB-route in de NAc het vermogen van chronische cocaïne om de dichtheid van dendritische stekels op NAc MSN's te verhogen, voorkomt. Een dergelijke remming van NFKB-signalering stoot ook de sensitisatie af voor de belonende effecten van cocaïne (Russo, Soc. Neurosci, Abstr. 611.5, 2007). Deze gegevens ondersteunen, in tegenstelling tot de hierboven aangehaalde situatie voor Cdk5, een verband tussen verhoogde dendritische arborisatie en gedragssensibilisatie voor cocaïne, wat de complexiteit van deze verschijnselen en de behoefte aan verder onderzoek nog meer benadrukt.

Hoewel beperkt werk de relevantie van neurotrofische factorsignalering in door opiaat geïnduceerd gedrag heeft aangepakt, heeft werk uit ons laboratorium een ​​rol blootgelegd voor BDNF en de stroomafwaartse IRS2-PI3K-Akt-route in de regulatie van de dopaminerge celgrootte en de daaropvolgende beloningstolerantie (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). In het bijzonder produceert chronische toediening van opiaat bij knaagdieren een toestand van beloningstolerantie en fysieke afhankelijkheid gedurende betrekkelijk vroege perioden van terugtrekking waarvan gedacht wordt dat het bijdraagt ​​aan een escalatie van het gedrag van het nemen van drugs. Vroege experimenten hebben aangetoond dat intra-VTA-infusie van BDNF de door morfine geïnduceerde afname van de VTA-neuronafmeting (Sklair-Tavron et al., 1996). Meer recent hebben we aangetoond dat de tijdlijn van beloningstolerantie, gemeten aan de hand van geconditioneerde plaatsvoorkeur, parallel loopt aan de tijdlijn van verminderde dopaminerge celgrootte en dat deze verschijnselen worden gemedieerd via BDNF-signaleringscascades (Russo et al., 2007). Zoals eerder vermeld, worden de biochemische signaalroutes in de VTA die stroomafwaarts zijn van BDNF en de TrKB-receptor differentieel gereguleerd door chronische morfine: morfine activeert PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), verlaagt de activiteit van de IRS-PI3K-Akt-route (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999) en produceert variabele effecten op ERK (zie hierboven). In het licht van recent bewijs dat Akt de grootte van veel celtypen in het centrale zenuwstelsel regelt (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), gebruikten we virale genoverdrachtstechnieken om direct aan te tonen dat morfine beloningstolerantie produceert door remming van de IRS2-PI3K-Akt-route en verminderde grootte van VTA-dopaminneuronen. Deze effecten werden niet waargenomen door het wijzigen van ERK- of PLCγ-signalering, wat wederom wijst op het belang van IRS-PI3K-Akt-signalering voor dit fenomeen. Toekomstige studies zullen ingaan op de relevantie van BDNF- en IRS-PI3K-Akt-routes in de escalatie van opiaat-zelftoediening, een meer klinisch relevant paradigma om verslaving te meten. Een beter begrip van de stroomopwaartse veranderingen in neurotrofe factoren of hun receptoren en stroomafwaartse doelen van Akt zal de specifieke mechanismen van opiaten-beloningstolerantie in verslavingsmodellen aanpakken. Bovendien zal het belangrijk zijn om de rol van BDNF-signalering in de regulatie van de VTA-functie in een neurale circuitcontext te begrijpen. In dit opzicht is het interessant om op te merken dat Pu et al. (2006) toonden aan dat excitatory synapsen op dopamine-neuronen in de VTA na onttrekking aan herhaalde blootstelling aan cocaïne meer reageren op potentiëring door zwakke presynaptische stimuli, een effect dat endogene BDNF-TrkB-signalering vereist.

7. De rol van andere neurotrofe factoren in door geneesmiddelen veroorzaakte structurele en gedragsplexiteit

Hoewel de bovenstaande discussie zich concentreert op BDNF en zijn signalerende cascades, zijn er aanwijzingen dat verschillende andere neurotrofe factoren en hun stroomafwaartse signaalroutes ook gedrags- of biochemische reacties op misbruiktegenmiddelen beïnvloeden. NT3 heeft, net als BDNF, aangetoond dat het gevoelig is voor reacties op cocaïne op het niveau van de VTA (Pierce en Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Chronische toediening van morfine of cocaïne verhoogt de gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (GDNF) -signalering in het VTA-NAc-circuit, dat op zijn beurt de gedragseffecten van deze drugs misbruikt en onderdrukt (Messer et al., 2000). Amfetamine induceert basische fibroblastgroeifactor (bFGF) in het VTA-NAc-circuit en bFGF-knock-outmuizen hebben een stompe respons op voortbewegingssensibilisatie geïnduceerd door herhaalde amfetamine-injecties (Flores et al., 2000; Flores en Stewart, 2000). Het cytokine, ciliaire neurotrofe factor (CNTF), direct in de VTA toegediend, verhoogt het vermogen van cocaïne om biochemische aanpassingen in dit hersengebied te induceren; cocaïne verhoogt de intracellulaire signaalcascades door Janus kinase (JAK) en signaaltransducers en activatoren van transcriptie (STATs), een effect dat werd versterkt door een acute infusie van CNTF (Berhow et al., 1996a). Er zijn ook aanwijzingen dat chronische morfine niveaus van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF1) in de VTA en andere hersenregio's verandert (Beitner-Johnson et al., 1992). Deze geïsoleerde bevindingen wijzen erop dat een diverse reeks van neurotrofe mechanismen de VTA-NAc-functie regelen om plasticiteit te reguleren tot drugs van misbruik op complexe manieren en benadrukken de noodzaak van veel toekomstig onderzoek op dit gebied.

8. conclusies

In het afgelopen decennium hebben we ons begrip van hoe drugs van misbruik neurotrofische signaleringsroutes en de morfologie van diverse neuronale populaties door het beloningscircuit van de hersenen reguleren, uitgebreid. Recente ontwikkelingen in virale genoverdracht maken manipulaties mogelijk van specifieke stroomafwaartse neurotrofische signaleringseiwitten binnen een bepaald hersengebied van belang van volledig ontwikkelde volwassen dieren om de relaties tussen drugsmisbruik, neuronale morfologie en gedragsplasticiteit te bestuderen. Met nieuwe bicistronische virale vectoren is het mogelijk om een ​​eiwit tot expressie te brengen dat neurotrofische signaleringsroutes manipuleert, evenals een fluorescerend eiwit om de neuronale morfologie te visualiseren (Clark et al., 2002). Dus, met verbeterde immunohistochemische technieken om specifieke neuronale populaties te labelen, is het mogelijk om medicijn-geïnduceerde morfologische veranderingen en bijbehorende biochemische aanpassingen in neurotrofische signalering te bepalen op een celtypespecifieke manier, en daarom biedt het cruciale informatie voor door geneesmiddelen geïnduceerde regulatie van heterogene hersenen beloningsgebieden. Door multidisciplinaire benaderingen te gebruiken met gedrags-, fysiologische, biochemische en morfologische eindpunten, zal het in toenemende mate mogelijk zijn om de verslavingsmechanismen met een veel grotere precisie te definiëren, inclusief de precieze rol van neurotrofische factorsignalering in ervaringsafhankelijke plasticiteit en het verslavingsproces. Deze kennis kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe medische interventies om de maladaptieve plasticiteit veroorzaakt door misbruikt drugsgebruik in hersenbeloningsregio's te normaliseren en daardoor het verslavingsproces bij mensen om te keren.

voetnoten

Referenties