Prefrontale corticale route voor depressies en angstgerelateerde gedragingen die worden gemedieerd door cholecystokinine: de rol van ΔFosB (2014)

J Neurosci. 2014 Mar 12; 34 (11): 3878-3887.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014

PMCID: PMC3951691

Vincent Vialou,^1,^6,^7,⁸ Rosemary C. Bagot,¹ Michael E. Cahill,¹ Deveroux Ferguson,¹ Alfred J. Robison,² David M. Dietz,³ Barbara Fallon,² Michelle Mazei-Robison,² Stacy M. Ku,¹ Eileen Harrigan,¹ Catherine A. Winstanley,⁴ Tej Joshi,¹ Jian Feng,¹ Olivier Berton,⁵ en Eric J. Nestler¹

Auteursinformatie ► Artikel opmerkingen ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.

Abstract

Verminderde mediale prefrontale cortex (mPFC) neuronale activiteit is geassocieerd met sociaal verlies-geïnduceerde depressie- en angstachtig gedrag bij muizen. De moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de verminderde mPFC-activiteit en de rol van de prodepressiva blijven echter onbekend. We laten hier zien dat inductie van de transcriptiefactor ΔFosB in mPFC, specifiek in het prelimbische (PrL) -gebied, de gevoeligheid voor stress medieert. ΔFosB-inductie in PrL trad selectief op bij gevoelige muizen na chronische sociale nederlaagstress en overexpressie van ΔFosB in dit gebied, maar niet in het nabije infralimbische (IL) -gebied, verhoogde gevoeligheid voor stress. ΔFosB produceerde deze effecten gedeeltelijk door inductie van de cholecystokinine (CCK) -B-receptor: CCKB-blokkade in mPFC induceert een veerkrachtig fenotype, terwijl CCK-toediening in mPFC de anxiogene en depressieve effecten van sociale stress imiteert. We hebben eerder vastgesteld dat optogenetische stimulatie van mPFC-neuronen bij gevoelige muizen verschillende gedragsafwijkingen omkeert die worden waargenomen na chronische sociale nederlaagstress. Daarom veronderstelden we dat optogenetische stimulatie van corticale projecties de pathologische effecten van CCK in mPFC zou redden. Na CCK-infusie in mPFC, hebben we optogenetisch gestimuleerde mPFC-projecties voor basolaterale amygdala of nucleus accumbens, twee subcorticale structuren die betrokken zijn bij stemmingsregulatie. Stimulatie van corticoamygdala-projecties blokkeerde het anxiogene effect van CCK, hoewel er geen effect werd waargenomen op andere symptomen van sociale nederlaag. Omgekeerd keerde stimulatie van corticoaccumbens-projecties CCK-geïnduceerde sociale vermijding en sucrosevoorkeurstekorten terug, maar niet anxiogeenachtige effecten. Samen geven deze resultaten aan dat sociale stress-geïnduceerde gedragstekorten gedeeltelijk worden gemedieerd door moleculaire aanpassingen in mPFC waarbij ΔFosB en CCK betrokken zijn via corticale projecties naar een onderscheiden subcorticaal doelwits.

sleutelwoorden: accumbens, amygdala, angst, CCK, depressie, mPFC

Introductie

Verschillende anatomisch en functioneel onderling verbonden limbische hersengebieden, waaronder mediale prefrontale cortex (mPFC), hippocampus, amygdala en nucleus accumbens (NAc), zijn betrokken bij het mediëren van de belangrijkste symptomen van depressie en angst (Bremner, 1999; Drevets, 2001; Keedwell et al., 2005; Mayberg et al., 2005; Bremner, 2006, 2007; Krishnan en Nestler, 2008; Feder et al., 2009). De afwezigheid van corticale feedback naar amygdala is bijvoorbeeld gecorreleerd met dysfore emoties en keert terug naar normale niveaus na succesvolle behandeling. De antidepressieve effecten van diepe hersenstimulatie van subgenuale cingulate cortex, een gebied van mPFC, zijn geassocieerd met herstel van zowel corticale als subcorticale hersenactiviteit tot normale niveaus (Mayberg et al., 2005; Nahas et al., 2010). Evenzo is diepe hersenstimulatie van NAc antidepressivum en anxiolytisch en correleert het met veranderd metabolisme in NAc, amygdala en mPFC (Schlaepfer et al., 2008; Bewernick et al., 2010; Grubert et al., 2011). Deze gegevens ondersteunen een neurale netwerkhypothese van stemmingsstoornissen waarbij antidepressieve behandelingen, ongeacht mechanismen, de activiteit normaliseren in zowel onderactieve corticale als overactieve subcorticale circuits (Kennedy et al., 2001; Mayberg et al., 2005; Kennedy en Giacobbe, 2007; Fales et al., 2008; Fales et al., 2009; Leistedt en Linkowski, 2013).

Diermodellen met chronische blootstelling aan fysieke of psychologische stress beïnvloeden de structuur en functie van neuronen in mPFC (Radley et al., 2006), amygdala (Akirav en Maroun, 2007), zeepaardje (Surget et al., 2011) en NAc (Vialou et al., 2010; Christoffel et al., 2011). Chronische sociale nederlaag stress, een ethologisch valide depressiemodel (Berton et al., 2006), verlaagt mPFC neuronale activiteit zoals afgeleid van verminderde expressie van Zif268 en c-Fos (Covington et al., 2005; Covington et al., 2010). Bovendien keert optogenetische stimulatie van mPFC deze tekorten om en oefent het antidepressivum-achtige effecten uit (Covington et al., 2010), wat het belang van mPFC in stemmingsgerelateerde verschijnselen bevestigt. Tde knaagdier mPFC controleert, net als bij primaten, het emotionele gedrag gedeeltelijk door middel van projecties naar basolaterale amygdala (BLA) en NAc (Vogt et al., 1992; Barbas en Blatt, 1995; Heidbreder en Groenewegen, 2003). Desalniettemin blijven de moleculaire mechanismen die deze rol van mPFC mediëren onbekend.

De huidige studie richtte zich in eerste instantie op ΔFosB, een stabiele transcriptiefactor die wordt geïnduceerd in NAc door chronische sociale nederlaagstress waar het zich verzet tegen stressgevoeligheid (Vialou et al., 2010). We voerden hersenbrede mapping uit van ΔFosB-inductie na nederlaagstress en vonden, vergelijkbaar met eerdere studies (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann en Herkenham, 2011), robuuste inductie in mPFC. Verrassend genoeg vonden we dat dergelijke ΔFosB-inductie in mPFC stressgevoeligheid bevordert. We identificeerden de cholecystokinine (CCK) -B-receptor als een moleculair doelwit van ΔFosB in mPFC, waar CCKergic neurotransmissie betrokken is geweest bij zowel anxiogene als depressogene effecten van sociale stress (Becker et al., 2001, 2008). We vonden dat CCK-activiteit in mPFC zowel noodzakelijk als voldoende is voor de angst- en depressie-achtige effecten van sociale stress. Bovendien demonstreren we met behulp van optogenetische benaderingen specifieke acties van CCK in mPFC-subcircuits: CCK in mPFC-BLA-projecties medieert angstsymptomen, terwijl CCK in mPFC-NAc-projecties depressiesymptomen medieert.

Materialen en methoden

Experiment 1: brain-wide mapping van ΔFosB-inductie door chronische sociale nederlaagstress.

Acht weken oude C57BL / 6J mannelijke muizen werden onderworpen aan chronische sociale nederlaag stress voor 10 opeenvolgende dagen zoals eerder beschreven (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010) (zien Tabel 1; Fig 1A). In het kort werd elke muis blootgesteld aan een onbekende, agressieve mannelijke CD1-gepensioneerde kweekmuis voor 5 min per dag. Na directe interactie met de CD1-agressor (5 min) werden dieren in een aangrenzend compartiment van dezelfde kooi geplaatst voor de volgende 24 h met sensorisch, maar niet fysiek, contact. Controledieren werden gehuisvest in equivalente kooien maar met leden van dezelfde stam. Sociale interactie tests werden uitgevoerd 24 h na de laatste dag van de nederlaag. Sociale vermijding voor een onbekende CD1 mannelijke muis werd beoordeeld volgens gepubliceerde protocollen. De tijd doorgebracht in de "interactiezone" (een 8-cm brede gang rondom de kooi) werd gemeten. Segregatie van verslagen muizen in gevoelige en veerkrachtige subpopulaties werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Omdat de meerderheid van de controlemuizen meer tijd besteden aan interactie met een sociaal doelwit dan met een leeg doelwitverblijf, wordt een interactieverhouding van 100 (gelijke tijd doorgebracht in de interactiezone in aanwezigheid versus afwezigheid van een sociaal doelwit) als afkappunt gebruikt: muizen met scores <100 worden gelabeld als 'vatbaar' en muizen met scores ≥ 100 als 'veerkrachtig'. Uitgebreide gedrags-, biochemische en elektrofysiologische analyses ondersteunen de validiteit van deze verschillende vatbare en veerkrachtige subpopulaties (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).

Gemiddeld aantal (± SEM) van FosB-immunoreactieve kernen per mm² in hersengebieden van controle, ontvankelijke en veerkrachtige muizen 24 h na chronische (10 d) sociale nederlaagstress

Figuur 1.

ΔFosB-inductie in mPFC bevordert de gevoeligheid voor stress. A, Representatieve microfoto's van AFosB immunohistochemie in mPFC 24 h na de laatste van de 10 sociale nederlaagsepisodes. B, Inductie van ΔFosB komt niet voor in GABAergic ...

Direct na de sociale interactietest werden muizen geanesthetiseerd en intracardiaal geperfuseerd met 4% paraformaldehyde / PBS. Cel telt voor ΔFosB⁺ neuronen in NAc werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (Vialou et al., 2010). Hersenen werden cryobeschermd met 30% sucrose en coronale coupes (30 μm) werden gesneden op een bevriezend microtoom en verwerkt voor immunohistochemie. Vrijzwevende coupes werden voorgeïncubeerd in een blokkeerbuffer die 0.3% Triton en 3% normaal geitenserum bevatte. ΔFosB werd gedetecteerd met behulp van konijn-polyklonale antilichamen opgewekt tegen het N-terminale gedeelte van het eiwit (1 / 1000 Santa Cruz Biotechnology, catalogus # sc-48) in dezelfde buffer, vervolgens verwerkt met gebiotinyleerde geit-anti-konijn IgG-antilichamen en avidine-biotine peroxidase-complexmethode met DAB als een substraat (Vector Laboratories). Diaminobenzidine-incubatietijden werden constant gehouden voor alle omstandigheden (100 s). Plakjes werden gemonteerd, uitgedroogd en dekglaasjes af. ΔFosB-immunopositieve cellen vertoonden een specifieke bruine kleuring in de kern en werden gekwantificeerd door een waarnemer die blind was voor de behandelingsomstandigheden met een microscoop (20 × vergroting). Drie geselecteerde hersensecties die elk hersengebied overspannen, werden per muis voor kwantificatie gekozen. Anatomische segregatie van elk hersengebied werd uitgevoerd door de sectie te vergelijken met de Paxinos muizenhersenatlas. De omstandigheden voor immunohistochemie waren geoptimaliseerd om achtergrondniveaus tot het minimum te verlagen, waardoor de juiste identificatie van ΔFosB-positieve cellen mogelijk was. Gemiddelde waarden werden voor elk dier berekend en beschouwd als een individuele waarneming voor statistische analyse. Hoewel het gebruikte antilichaam zowel ΔFosB als FOSB van volledige lengte herkent, weten we door Western-blotting dat alleen ΔFosB detecteerbaar is onder de bestudeerde omstandigheden (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010).

Experiment 2: identificatie van sociale stress-geïnduceerde ΔFosB neuronale fenotype in mPFC.

Om de expressie van ΔFosB in corticale GABAergische neuronen te onderzoeken, gebruikten we weefsels van GAD2-tdTomato-muizen die werden blootgesteld aan chronische sociale nederlaagstress en gekleurd voor ΔFosB zoals hierboven beschreven (zie Fig 1B). Muizen werden gegenereerd door knock-out GAD2-Cre muizen (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; JAX stam nummer 010802) (Taniguchi et al., 2011) met (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; JAX voorraadnummer 007908) met floxed-stop-gestuurde tdTomato (RFP-variant).

Experiment 3: gedragseffecten van ΔFosB-overexpressie in de prelimbische (PrL) en infralimbische (IL) cortex.

Stereotaxische chirurgie werd uitgevoerd op volwassen mannelijke muizen (8 weken) om HSV-AFosB-GFP of HSV-GFP in de PrL- of IL-gebieden van mPFC te injecteren. In het kort werden muizen verdoofd met behulp van een mengsel van ketamine (10 mg / kg) en xylazine (1 mg / kg), en de volgende stereotaxische coördinaten werden gebruikt voor virale aflevering voor PrL: 1.8 mm (anterior / posterior), 0.65 mm (lateraal ), -2.2 mm (dorsaal / ventrale); en voor IL: 1.9 mm (voorste / achterste), 0.75 mm (lateraal), -2.8 mm (dorsaal / ventrale) onder een hoek van 10 ° vanaf de middellijn (ten opzichte van bregma). Een totaal van 0.5 μl gezuiverd virus werd bilateraal toegediend over een 5 min-periode (0.1 μl / min) gevolgd door 5 min van rust. Virale injectieplaatsen werden bevestigd met behulp van standaard histologische methoden (zie Fig 1C). Hoewel het niet mogelijk is om selectief PrL versus IL in muizen te richten, zijn de gegevens in Figuur 1C illustreren dat het zeer haalbaar is om voornamelijk de ene regio of de andere te targeten. Inderdaad, de verschillende gedragseffecten die worden verkregen door zich op de twee regio's te richten (zie Resultaten) bevestigen deze aanpak. De eerste batch muizen werd uitsluitend gebruikt in een submaximaal sociaal nederlaagsexperiment (zie Fig 1D). Drie dagen na de operatie werden muizen op dezelfde dag onderworpen aan twee opeenvolgende nederlagen en vervolgens getest op sociale interactie 24 h later. Deze submaximale nederlaagprocedure is eerder gevalideerd om prosusceptibiliteitsfenotypen na genetische manipulatie te onthullen (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Een tweede reeks muizen werd gebruikt om te testen op basaal angst- en depressief gedrag (zie Fig 1E-J). Een dag na de operatie werden muizen gewend met een 1% (w / v) sucrose-oplossing. De volgende dag konden muizen kiezen tussen een waterfles en een 1% sucrose-oplossingsfles, die dagelijks werd geschakeld. De opname van Sucrose-oplossing voor 24 h werd gemeten op de vierde en vijfde dag na de operatie en uitgedrukt als een percentage van de totale hoeveelheid ingenomen vloeistof. Muizen werden getest in het open veld (dag 3), verhoogd plus doolhof (dag 4), sociale interactie (dag 5 ochtend), en gedwongen zwemmen (dag 5 middag) testen op basis van gepubliceerde protocollen (Vialou et al., 2010). We hebben geconstateerd dat met deze volgorde van testen de resultaten van de volgende tests niet worden beïnvloed door eerdere tests (Krishnan et al., 2007). De activiteit van muizen in het open veld werd opgenomen voor 5 min met behulp van een videotracking-systeem (Ethovision) onder roodlichtomstandigheden. Het verhoogde plus-doolhof bestond uit twee rechte elkaar kruisende startbanen 60 cm boven de vloer geplaatst en verdeeld in twee open en twee ingesloten armen. Muizen werden individueel in het midden van het doolhof geplaatst en konden elke arm vrij verkennen gedurende een periode van 5 min. In de open veld en verhoogde plus doolhoftests, werd de tijd doorgebracht in het midden en open armen, respectievelijk, gebruikt als een inverse index van angstgerelateerde reacties. Er is een dwangzwemtest van één dag uitgevoerd gedurende een periode van 5 min. Verhoogde tijd van immobiliteit tijdens de gedwongen zwemtest werd geïnterpreteerd als een prodepressionachtig gedrag. Deze 1 dagtest is uitgebreid in muizen gebruikt en gevalideerd als een maat voor voorspellende validiteit, doordat antidepressiva de immobiliteitstijden verminderen.

Uiteindelijk werd een afzonderlijke groep muizen intra-mOFC geïnjecteerd met HSV-ΔFosB en getest op sociale interactie na een submaximale nederlaag (zie Fig 1K).

HSV-vectoren werden verkregen van Rachael Neve (Massachusetts Institute of Technology). De genen van belang (ΔFosB en GFP) bevinden zich onder een CMV-promotor. Deze vectoren zijn uitgebreid gevalideerd in eerdere publicaties (bijv. Maze et al., 2010).

Experiment 4: effecten van chronische sociale stress op CCKB-receptorniveaus in mPFC.

Bij 24 h na de sociale interactietest werden de hersenen snel verwijderd en in serie gesneden en mPFC werd snel ontleed en bevroren op droog ijs (zie Fig 2A,B). RNA-isolatie, qPCR en gegevensanalyse werden uitgevoerd zoals eerder beschreven (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). RNA werd geïsoleerd met TriZol-reagens (Invitrogen) en werd verder gezuiverd met RNAeasy micro-kits van QIAGEN. Van alle RNA-monsters is vastgesteld dat ze 260 / 280- en 260 / 230-waarden ≥1.8 hebben. Reverse transcriptie werd uitgevoerd met behulp van iScript (Bio-Rad). qPCR met SYBR Green (Quanta) werd uitgevoerd met een PCR-systeem van Applied Biosystems 7900HT RT met de volgende cyclusparameters: 2 min bij 95 ° C; 40-cycli van 95 ° C voor 15 s, 59 ° C voor 30 s en 72 ° C voor 33 s; en gradatie verwarming tot 95 ° C om dissociatiecurven te genereren ter bevestiging van enkele PCR-producten. Gegevens werden geanalyseerd door C te vergelijken_t waarden van de behandelingsconditie (gevoelige of veerkrachtige versus controlemuizen, of HSV-AFosB versus HSV-GFP) met de ΔΔC_t methode (Tsankova et al., 2006). qPCR-primers zijn als volgt: ΔFosB, forward, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT en reverse, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, forward, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC en reverse, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, forward, AGCGCGATACATCCAGCAG en reverse, ACGATGGGTATTCGTAGTCCTC; GAPDH, forward, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG en reverse, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figuur 2.

Blokkering van de CCKB-receptor heeft een proresilience, antidepressivum-achtig effect. A, Sociale nederlaag verlaagt CCKB-receptorniveaus in mPFC alleen in veerkrachtige muizen (n = 8-10). *p <0.05, vergeleken met controle (one-way ANOVA). **p <0.05 ...

Experiment 5: effecten van ΔFosB op CCKB-receptor en cFos-niveaus.

Muizen werden intra-PrL met HSV-AFosB geïnjecteerd. Bij 72 h na de operatie, bij de piek van virale overexpressie, werden de injectieplaatsen ontleed onder een fluorescentiemicroscoop (zie Fig 2C). RNA-isolatie, qPCR en gegevensanalyse werden uitgevoerd zoals hierboven beschreven. qPCR-primers zijn als volgt: c-fos, forward, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA en reverse, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Experiment 6: effecten van ΔFosB-blokkering op stress-geïnduceerde CCKB-receptorniveaus en veerkracht.

Volwassen muizen werden bilateraal geïnjecteerd met HSV-GFP of HSV-ΔJunD in PrL (zie Fig 2D-F). ΔJunD is een N-terminale afgekapte mutant van JunD die fungeert als een dominant-negatieve antagonist van ΔFosB. Muizen werden twee keer per dag onderworpen aan sociale nederlagen voor 5 d. Dit versnelde sociale nederlaagprotocol, ingekort om samen te vallen met de periode van maximale HSV-transgenexpressie, is eerder gebruikt en aangetoond dat het maximale niveaus van sociale vermijding induceert (Covington et al., 2011). 24 uur na de laatste stressepisode werden muizen onthoofd zonder anesthesie om effecten van anesthetica op neuronale eiwitniveaus te vermijden. Geïnfecteerd weefsel werd verwijderd in PBS-bevattende protease- (Roche) en fosfatase- (Sigma-Aldrich) -remmers met behulp van een 15 gauge punch en onmiddellijk ingevroren op droogijs. Monsters werden gehomogeniseerd door middel van lichte ultrasoonapparaat in gemodificeerde RIPA-buffer: 10 mm Tris-base, 150 mm natriumchloride, 1 mm EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% natriumdeoxycholaat, pH 7.4, en protease- en fosfataseremmers als bovenstaand. Na toevoeging van Laemmli's buffer werden eiwitten gescheiden op 4-15% polyacrylamaide gradiëntgels (Criterion System; Bio-Rad), en Western blotting werd uitgevoerd met behulp van het Odyssey-systeem (Li-Cor) volgens de protocollen van de fabrikant. De membranen werden geblot met CCKB-receptorantilichaam (1/1000, Acris, catalogus # AP01421PU-N). Een andere groep muizen werd geïnjecteerd met AAV-ΔJunD of AAV-GFP in PrL en vervolgens, 5 weken na de operatie om maximale transgenexpressie mogelijk te maken, werden de muizen onderworpen aan het submaximale nederlaagprotocol. Ze werden 24 uur na de laatste nederlaag getest op sociale interactie.

Experiment 7: effecten van intra-mPFC CI-988, een CCKB-antagonist, op sociale stress-geïnduceerde sociale vermijding en anhedonie.

Bilaterale canule (1.0 mm canule tot canule-afstand, 1.8 mm anterieure, injector -2.2 mm dorsale / ventrale) richt mPFC werden geïmplanteerd in gevoelige muizen (zie Fig 2G,H). Een week na de operatie werd 10 ng van CI-988 direct in mPFC geïnfuseerd, primair gericht op PrL. Muizen werden vervolgens getest op hun sociale interactiegedrag. Sucrose voorkeur werd gemeten voor de resterende 24 h. CI-988 (Tocris Bioscience) werd opgelost in zoutoplossing, verdeeld in hoeveelheden en bevroren. Uiteindelijke verdunning werd voorbereid op de dag van het experiment. Een aanvullend experiment werd uitgevoerd bij gevoelige muizen met CI-988 intraperitoneaal toegediend (2 mg / kg) 30 min voor de sociale interactietest.

Experiment 8: effecten van CCKB-agonist op gevoeligheid voor sociale stress en omkering door optogenetische stimulatie van mPFC-projecties tot BLA of NAc.

AAV-CaMKII-ChR2-EYFP of AAV-CaMKII-EYFP werd geïnjecteerd in de rechter mPFC, wederom primair gericht op PrL (zie Fig 3A-G). Vijf weken later werden optische vezels geïmplanteerd in rechter NAc (1.4 anterieure / posterieure, 2.6 laterale, -4.7 dorsale / ventrale onder een hoek van 25 ° vanaf de middellijn) of BLA (-1.6 anterieure / posterieure, 3.1 laterale, -4.7 dorsale / ventrale zonder hoek van de middellijn). Tijdens dezelfde chirurgische ingreep werd bilaterale canule geïmplanteerd in mPFC (zie hierboven). Canules en vezels werden met tandcement aan de schedel bevestigd. Muizen kregen vervolgens toestemming om de 1-week te herstellen vóór het begin van de gedragsexperimenten. Muizen werden onderworpen aan een submaximale nederlaag, waarna 24 h later werd getest voor sociale interactie, direct gevolgd door een verhoogd plus doolhof en voor sucrosevoorkeur voor de resterende 24 h. Bij 30, min voor de sociale interactietest, werd de helft van de muizen geïnfuseerd met CCK-8 (10 ng) in mPFC terwijl de andere helft een vehikel (zoutoplossing) ontving. Muizen werden in paren getest (een drager- en een CCK-8-behandelde muis, met AAV-GFP of AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) werd opgelost in zoutoplossing, verdeeld in hoeveelheden en bevroren. Uiteindelijke verdunning werd bereid op de dag van het experiment.

Figuur 3.

CCK-8-geïnduceerde stressgevoeligheid is afhankelijk van specifieke corticale projecties. A, Bij 24 h na submaximale sociale nederlaag en 30 min. Na CCK-8-infusie, werden mPFC-projectiegebieden met behulp van laser gestimuleerd tijdens een test voor sociale interactie. CCK-8-infusie ...

Optische stimulaties werden uitgevoerd volgens gepubliceerde protocollen (Covington et al., 2010). Optische vezels (Thor Laboratories) werden chronisch geïmplanteerd en via een FC / PC-adapter verbonden met een 473 nm blauwe laserdiode (Crystal Lasers, BCL-473-050-M). Een stimulator (Agilent, #33220A) werd gebruikt om blauwe lichtpulsen te genereren. Tijdens alle stimulaties, 40 ms bursts van 100 Hz (9.9 ms spike width) werden blauwe lichtpulsen elke 3 s aan eindgebieden in BLA of NAc geleverd gedurende de duur van de sociale interactietest, om een burst-achtig patroon van corticaal na te bootsen activiteit. De intensiteit van het optische vezellicht werd vóór elk gebruik geverifieerd met behulp van een lichtsensor (Thor Laboratories, S130A) en de lichtintensiteit was ~15 mW. Dit stimuleringsprotocol, dat eerder elektrofysiologisch werd gevalideerd (Covington et al., 2010), veroorzaakte geen aanvallen op basis van gedragsobservaties en de afwezigheid van c-Fos-expressie buiten optogenetisch gestimuleerde regio's (Covington et al., 2010).

Experiment 9: effecten van CCKB-agonist op mPFC-neuronale activiteit zoals gemeten door c-Fos mRNA-niveaus.

Bilaterale canules werden geïmplanteerd op volwassen muizen gericht tegen de mPFC (zie Fig 3H). Na een rustperiode werden de muizen onderworpen aan een submaximale nederlaag en later toegediend met CCK-8 24 h. mPFC-ponsen werden 30 min na de geneesmiddelinfusie genomen en monsters werden bereid voor mRNA-analyse zoals hierboven beschreven.

Dieren huisvesting.

Acht weken oude C57BL / 6J mannelijke muizen (The Jackson Laboratory) werden gebruikt. Alle muizen werden gewend aan de dierfaciliteit gedurende ten minste 1 week vóór experimentele manipulaties en werden gehandhaafd op 23 ° C-25 ° C op een 12 h licht / donker cyclus (lichten aan op 7: 00 AM) met ad libitum toegang tot voedsel en water. Experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de Society for Neuroscience en de Institutional Animal Care and Use Committee van Icahn School of Medicine op Mount Sinai.

Statistische analyse.

De weergegeven gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM (weergegeven als foutbalken). One-way ANOVA's werden gebruikt om middelen te vergelijken tussen controle, gevoelige en veerkrachtige muizen in immunohistochemische, biochemische en gedragsanalyses. One-way ANOVA's werden gebruikt om gemiddelden te vergelijken tussen GFP-controles en ΔFosB-overexpressie in PrL of IL in de open veld-, verhoogde plus doolhof-, geforceerde zwemmen- en sucrosevoorkeurtests. Twee-weg ANOVA's werden gebruikt om gemiddelden te vergelijken tussen GFP-controles, ΔFosB-PrL en ΔFosB-IL in de sociale interactietest. Tweezijdige ANOVA's werden gebruikt om CCK-8-effecten te vergelijken met of zonder optogenetische stimulatie in alle gedragsexperimenten, evenals het effect van ΔFosB-overexpressie of CI-988-infusie op sociale vermijding. Indien van toepassing, post hoc analyses werden uitgevoerd met behulp van een Bonferroni post hoc test. Student's t tests werden gebruikt om middelen te vergelijken voor het effect van CI-988 infusie op sucrose voorkeur en geforceerde zwemtests en CCK-8 op c-Fos mRNA-niveaus. Verschillen tussen experimentele condities werden als statistisch significant beschouwd wanneer p ≤ 0.05.

Resultaten

Brain-wide mapping van ΔFosB-inductie door chronische sociale nederlaagstress

We hebben eerst ΔFosB-inductie door immunohistochemie onderzocht bij controle-, ontvankelijke en veerkrachtige muizen, na een reeks chronische (10 d) sociale nederlaagstress, met een focus op voorhersenen en middenhersenen die eerder werden geïmpliceerd in stressreacties. Dieren werden 24 h geanalyseerd na de laatste nederlaagsepisode. Chronische sociale stress induceert ΔFosB in talrijke hersengebieden met verschillende patronen waargenomen tussen veerkrachtige en gevoelige muizen. Zoals getoond in Tabel 1 en Figuur 1AIL, BLA, dentate gyrus van hippocampus, dorsaal striatum en NAc-kern vertoonden preferentiële activering in veerkrachtige muizen; dergelijke resultaten in NAc komen overeen met gepubliceerde bevindingen (Vialou et al., 2010). In opvallend contrast toonden gevoelige muizen grotere inductie in PrL, laterale septum en bedkern van stria-terminalis. Verschillende hersenregio's vertoonden vergelijkbare ΔFosB-inductie in gevoelige en veerkrachtige muizen; deze omvatten orbitofrontale cortex (OFC, een ander gebied van PFC), NAc-schaal, dorsaal raphé en periaqueducaal grijs (PAG).

Om het neuronale subtype te identificeren dat ΔFosB-inductie in corticale regio's vertoont, werden GAD2-tdTomato-muizen onderworpen aan chronische sociale nederlaagstress. ΔFosB immunoreactiviteit bij gevoelige muizen was niet detecteerbaar in GABAergic neuronen (Fig 1B), die eerdere bevindingen bevestigt van specifieke inductie van ΔFosB in corticale piramidale neuronen na andere vormen van chronische stress (Perrotti et al., 2004). In niet-gecontroleerde controlemuizen, basislijn ΔFosB-niveaus in hersenregio's waren vergelijkbaar met die in eerdere studies (Perrotti et al., 2004, 2008) met veel hogere basale niveaus in het NAc en dorsale striatum in vergelijking met andere regio's, met uitzondering van dentate gyrus, die niveaus vertoonde die vergelijkbaar waren met die in striatale regio's (Tabel 1).

ΔFosB in mPFC bevordert de gevoeligheid voor stress

Om deze bevindingen te volgen, concentreerden we ons op PrL, omdat we eerder hadden laten zien dat optogenetische activering van deze regio antidepressivum-achtige effecten uitoefende in het sociaal-nederlaag paradigma (Covington et al., 2010). Om de functionele consequenties van ΔFosB-inductie in dit hersengebied te testen, hebben we ΔFosB viraal overmatig tot expressie gebracht in PrL van controlemuizen (Fig 1C) en onderwierpen ze aan een submaximale loop van sociale nederlaagstress, die bij normale dieren geen sociale ontwijking veroorzaakt. Muizen die ΔFosB in PrL tot overexpressie brachten waren gevoeliger voor sociaal verlies dan GFP-geïnjecteerde controlemuizen doordat ze sociaal vermijdingsgedrag vertoonden na submaximale sociale nederlaag (Interactie, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, belangrijkste effect van virus, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.447, p <0.05) (Fig 1D). Deze muizen vertoonden ook verhoogde immobiliteit in een 1 dag gedwongen zwemtest (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Bonferroni posttest t = 3.518, p <0.05) (Fig 1E), een effect dat tegengesteld is aan dat van antidepressiva. Daarentegen veranderde ΔFosB-overexpressie in PrL niet verschillende basislijnmetingen van angstachtig gedrag, sucrosevoorkeur, sociale interactie of locomotorische activiteit (Fig 1F-J). Samen ondersteunen deze bevindingen de hypothese dat de selectieve inductie van ΔFosB in PrL van gevoelige muizen bijdraagt aan de kwetsbaarheid voor stress en de schadelijke gevolgen ervan. Daarentegen had ΔFosB-overexpressie in een ander gebied van mPFC, IL geen effect op baseline emotioneel gedrag of op reacties op sociale nederlaagstress (Fig 1D-J), overwegende dat ΔFosB-overexpressie in mediale OFC neigde naar het bevorderen van veerkracht tegen chronische sociale nederlaag, hoewel dit effect geen statistische significantie bereikte (Interactie, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, hoofdeffect van interactietijd, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Bonferroni posttest t = 3.860, p <0.05 binnen de GFP-groep; t = 1.960, p <0.05 binnen de ΔFosB-groep; effect van virus, t = 2.447, p <0.05) (Fig 1K).

ΔFosB bevordert CCKB-inductie in mPFC

Een grote hoeveelheid bewijs ondersteunt het idee dat CCK, een overvloedig neuropeptide in de hersenen, een essentiële rol speelt in neurobiologische mechanismen van stress en angst (Rotzinger en Vaccarino, 2003). In het bijzonder wordt de afgifte van CCK in mPFC tijdens sociale stress bij ratten geassocieerd met angstgerelateerd gedrag (Becker et al., 2001). Hoewel de betrokkenheid van CCK bij menselijke depressie nog steeds onduidelijk is, wijst recent bewijsmateriaal erop dat het bij ratten verantwoordelijk is voor door de sociale neerslachtigheid veroorzaakt depressief gedrag.Becker et al., 2008). We veronderstelden daarom dat veranderingen in niveaus van CCK of de CCKB (ook bekend als CCK2) receptor in mPFC kunnen bijdragen aan verschillen tussen gevoelige en veerkrachtige muizen. Bij 48 h na de laatste nederlaagsepisode, waren CCKB mRNA-niveaus alleen verlaagd in mPFC van veerkrachtige muizen (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Bonferroni posttest, t = 3.104, p <0.05 vs. controle; t = 5.113, p <0.01 vs vatbaar) (Fig 2A). Er werd geen verschil waargenomen in CCK-mRNA-niveaus in beide gevoelige of veerkrachtige muizen (gegevens niet getoond). We observeerden een toename in ΔFosB mRNA-niveaus alleen bij gevoelige muizen in overeenstemming met de hierboven vermelde eiwitgegevens (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Bonferroni posttest t = 3.336, p <0.05 vs vatbaar; t proef t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 vs. controle) (Fig 2B). Omdat AFFB de transcriptie van talrijke genen reguleert (McClung en Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), hebben we de mogelijkheid overwogen om CCKB-mRNA-expressie te reguleren. Om deze vraag te beantwoorden, hebben we ΔFosB eerst in PrL tot overexpressie gebracht en geconstateerd dat deze manipulatie de CCKB-mRNA-niveaus in dit gebied opnieuw opreguleert (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 versus GFP) (Fig 2C). Interessant is dat we ook een afname vonden in c-Fos mRNA-niveaus na ΔFosB-overexpressie (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Fig 2C). Tdeze bevindingen suggereren verder dat ΔFosB-inductie in PrL van gevoelige muizen een actief gevoeligheidsmechanisme is door de onderdrukking van CCKB die wordt waargenomen in veerkrachtige muizen te voorkomen.

Om deze waarnemingen verder te versterken, hebben we ΔJunD, een ΔFosB-bindingspartner die zijn transactivatiedomein mist, tot overexpressie gebracht en daardoor fungeert als een dominante negatieve antagonist, en het effect ervan op door stress geïnduceerde CCKB-expressie bepaald. We hebben bevestigd dat chronische sociale nederlaagstress CCKB-eiwitniveaus verhoogde in PrL van gevoelige muizen (t proef t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 vs. controle) (Fig 2D,E). Bovendien werd een dergelijke inductie volledig geblokkeerd door AJunD-overexpressie in dit gebied (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Bonferroni-posttest t = 3.615_, p <0.01) (Fig 2D,E), ondersteunend de hypothese dat ΔFosB door stress geïnduceerde CCKB-expressie veroorzaakt. Bovendien bevorderde blokkade van ΔFosB-activiteit in PrL, via lokale ΔJunD-expressie, ook de veerkracht om stress te verslaan (t proef t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 vs controle) (Fig 2F). Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de downregulatie van CCKB in veerkrachtige muizen moet nog worden opgehelderd.

De rol van CCKB in veerkracht en gevoeligheid voor stress

Om de rol van CCKB-regulatie in PrL direct te testen in het mediëren van gevoeligheid en veerkracht, injecteerden we de selectieve CCKB-receptorantagonist CI-988 (10 ng) rechtstreeks in dit hersengebied van gevoelige muizen. CI-988 antagoniseert effectief CCKB-receptoren in vivo omdat het nanomolaire affiniteit en hoge selectiviteit voor het CCKB-receptorsubtype vertoont (Noble et al., 1999). Blokkade van CCKB-activiteit verhoogde de sociale interactie sterk (Fig 2G) (interactie, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; medicijn F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Bonferroni-posttest t = 3.615_, p <0.01). CI-988-infusie keerde ook het tekort in sucrose-voorkeur om dat werd waargenomen bij gevoelige muizen (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Fig 2H). Beide gedragsresultaten wijzen erop dat blokkering van CCK-werking in PrL krachtige antidepressivum-achtige effecten uitoefent. Interessant genoeg was CI-988 bij intraperitonale werkzaamheid niet effectief in het omkeren van sociale vermijding (gegevens niet getoond).

Om het omgekeerde te testen, kon die activatie van CCKB in PrL de sociale vermijding en verminderde sucrose-voorkeur, veroorzaakt door chronische sociale nederlaagstress, veroorzaken, we onderzochten het effect van lokale infusie van CCK-8 (10 ng), de overheersende vorm van CCK in hersenen , over depressie en angst gerelateerd gedrag. De dosis van het medicijn werd gekozen op basis van eerdere resultaten in de literatuur (De Witte et al., 1987; Rotzinger en Vaccarino, 2003; Zanoveli et al., 2004). Muizen werden blootgesteld aan submaximale sociale nederlaag stress 24 h voor gedragstesten (Fig 3A). CCK-8, geïnfundeerd met 30 min voor het testen, was voldoende om sociale vermijding bij de sociale interactietest te veroorzaken, evenals een afname van de tijd doorgebracht in de open armen in het verhoogde plus-doolhof (SI: BLA, interactie, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; belangrijkste effect van medicijn, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.957_, p <0.05; NAc: interactie, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Bonferroni-posttest t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, interactie, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni posttest t = 2.509_, p <0.05 medicijneffect; t = 2.528, p <0.05 viruseffect; NAc, t proef t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 medicijneffect binnen eYFP-groep) (Fig 3WORDEN, links). Er werden geen verschillen waargenomen in de voorkeur voor sucrose (Fig 3F,G, links). Tenslotte had CCK-8-infusie geen effect op het gedrag (sociale interactie en verhoogd plus doolhof) van naïeve niet-verouderde muizen in deze assays (gegevens niet getoond). TDeze resultaten tonen aan dat de ΔFosB-gemedieerde toename in CCKB-activiteit in PrL van gevoelige muizen, vergeleken met veerkrachtige muizen, bijdraagt aan enkele van de stress-geïnduceerde gedragstekorten die deze dieren vertoonden.

Blokkade van CCK-geïnduceerde gevoeligheid voor stress door activering van corticale projecties naar BLA versus NAc

Verminderde mPFC neurale activiteit correleert met depressie-achtig gedrag bij muizen, met optogenetische stimulatie van mPFC neuronen van gevoelige muizen die antidepressivum-achtige effecten produceren (Covington et al., 2010). We veronderstelden daarom dat CCK in PrL zou kunnen werken door de neuronale activiteit te remmen en daardoor depressie-achtig gedrag te veroorzaken. In overeenstemming met deze hypothese zagen we een afname in c-Fos mRNA-niveaus in PrL als reactie op CCK-infusie in dit hersengebied (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Fig 3H).

Vervolgens veronderstelden we dat optogenetische stimulatie van mPFC zijn antidepressieve acties uitoefent door de effecten van CCK op neuronale activiteit tegen te werken. Bij het testen van deze hypothese onderzochten we de subcorticale structuren die de anxiogene en prodepressie-achtige effecten van CCK mediëren. Piramidale neuronen van het mPFC projecteren zwaar op het NAc en BLA, twee limbische structuren die betrokken zijn bij gedragsreacties tegen stress. Veranderde activiteit van beide hersenregio's bleek een essentiële rol te spelen in de expressie van angst- en depressieachtig gedrag (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). We testten daarom of de stimulatie van glutamaterge projecties van PrL tot NAc of tot BLA tegen de schadelijke effecten van CCK-microinfusie in PrL zou zijn (Fig 3A). We injecteerden AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, of AAV-CaMKII-EYFP als een controle, in PrL. Van de CaMKII-promoter is bekend dat deze zich richt op virale expressie voor glutamaterge piramidale neuronen in corticale gebieden. Vervolgens hebben we voldoende tijd (6 weken) toegestaan voor de transgenen die getransporteerd werden naar de zenuwuiteinden van deze piramidale neuronen in NAc en BLA (Fig 3I). Muizen kregen submaximale sociale nederlaag; 24 h later infundeerden we CCK-8 in PrL en, 30 min daarna, werd sociale interactie gemeten tijdens optogenetische stimulatie van glutamaterge terminals in NAc of BLA. Onmiddellijk na de sociale interactietest werden muizen geëvalueerd in het verhoogde plus-doolhof om angstgerelateerd gedrag te beoordelen en vervolgens voor sucrose-voorkeur om anhedonie te beoordelen.

Optogenetische stimulatie van PrL glutamaterge projecties naar NAc volledig omgedraaid de sociale vermijding geïnduceerd door intra-PrL CCK-8 (interactie, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, geen medicijneffect in de ChR2-groep) (Fig 3C). Daarentegen had een dergelijke PrL tot NAc-stimulatie geen effect op angstachtig gedrag zoals gemeten in het verhoogde plus-doolhof (Fig 3E); een dergelijke stimulatie verhoogde de voorkeur voor sucrose in vergelijking met niet gestimuleerde muizen (interactie, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.998_, p <0.05 stimulatie-effect bij met CCK-8 behandelde dieren) (Fig 3G).

Een heel ander gedragspatroon werd waargenomen met optogenetische stimulatie van PrL glutamaterge projecties naar BLA. Een dergelijke stimulering verhinderde niet de sociale vermijding veroorzaakt door intra-PrL CCK-8-infusie (interactie, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; belangrijkste effect van medicijn, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; geen effect in gestimuleerde groep, t proef t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Fig 3B). Stimulatie van BLA-afferenten had echter een anxiolytisch-achtig effect zoals aangegeven door toegenomen tijd doorgebracht in de open armen van het verhoogde plus-doolhof (interactie, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni posttest t = 2.528, p <0.05 viruseffect binnen met CCK-8 behandelde groepen) (Fig 3D). Stimulatie van glutamaterge projecties op BLA had geen significant effect op de voorkeur van sucrose (interactie, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Fig 3F).

Discussie

De resultaten van de huidige studie tonen aan dat er moleculaire aanpassingen plaatsvinden in PrL die ten grondslag liggen aan de gevoeligheid voor sociale stress. We laten de inductie zien van ΔFosB in dit mPFC-subregio na chronische sociale nederlaagstress, waarbij ΔFosB-overexpressie stressgevoeligheid bevordert. We identificeerden de CCKB-receptor als één doelwitgen gereguleerd door ΔFosB in PrL, kennelijk inducerend CCKB-eiwit in vatbare muizen en het voorkomen van de neerwaartse regulatie van CCKB-expressie die selectief voorkomt in veerkrachtige muizen. We hebben verder aangetoond dat infusie van een CCK-agonist in PrL depressie- en angstachtige gedragsafwijkingen bevordert in reactie op sociale stress, terwijl blokkade van CCKB-receptoractiviteit in dit gebied van gevoelige muizen deze effecten blokkeert. Vervolgens hebben we optogenetische tools gebruikt om de microschakelingen te identificeren die betrokken zijn bij de proanxiety- versus prodepression-achtige acties van CCK in PrL. Hoewel cortico-NAc glutamaterge projecties bemiddeling vormen voor beloningsstoornissen die blijken uit sociale vermijding en verminderde sucrosevoorkeur, heeft deze microschakeling geen invloed op de anxiogene effecten van CCK toegediend in PrL. Omgekeerd bemiddelen corticale projecties naar BLA de manifestatie van angstgerelateerd gedrag, maar hebben geen effect op sociale stress-geïnduceerde sociale vermijding of sucrosevoorkeurstekorten. Samen laten deze gegevens zien dat veranderingen in de PrL-functie na chronische sociale nederlaagstress via specifieke subcorticale projecties een groot aantal gedragstekorten veroorzaken.

ΔFosB: mapping van een limbisch stressnetwerk en rol in mPFC

ΔFosB immunohistochemie identificeert neuronen die worden beïnvloed door chronische stress met eencellige resolutie en is gebruikt voor het in kaart brengen van stressgeregelde neuronale circuits (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann en Herkenham, 2011). We hebben deze methode gebruikt om te laten zien dat chronische sociale nederlaag stress ΔFosB induceert in verschillende hersengebieden met verschillende patronen tussen veerkrachtige en gevoelige groepen, waarbij sommige regio's alleen inductie laten zien in veerkrachtige muizen, anderen alleen in gevoelige muizen, en weer anderen onder beide omstandigheden (Tabel 1). Eerder werk toonde aan dat ΔFosB-inductie in NAc of ventrale PAG veerkracht tegen chronische stress bevordert en bijdraagt aan antidepressieve responsen (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Inductie van ΔFosB in PrL van gevoelige muizen, gekoppeld aan eerdere bevindingen dat optogenetische stimulatie van deze regio antidepressieve effecten uitoefent (Covington et al., 2010), heeft ons ertoe aangezet om de invloed van ΔFosB in dit corticale gebied te bestuderen. In tegenstelling tot bevindingen in NAc en ventrale PAG, ontdekten we dat ΔFosB in PrL de gevoeligheid voor chronische sociale nederlaagstress bevordert en een prodepressie-achtig effect produceert bij de gedwongen zwemtest, zonder angstgevoelig gedrag of voorkeur voor sucrose te beïnvloeden. In tegenstelling tot PrL vonden we geen effect van ΔFosB-overexpressie in het nabijgelegen IL. Een recente studie vond verhoogde niveaus van ΔFosB in IL in veerkrachtige muizen en betekende deze subregio in veerkracht tegen sociale stress (Lehmann en Herkenham, 2011). Verdere studies zijn dus nodig om differentiële rollen voor deze twee mPFC-subregio's aan te pakken, waarvan is aangetoond dat ze tegengestelde effecten in andere gedragsdomeinen produceren (Sierra-Mercado et al., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Richard en Berridge, 2013). We hebben eerder gemeld dat depressieve mensen lagere niveaus van ΔFosB vertonen in NAc onderzochte postmortem (Vialou et al., 2010), whereas hogere niveaus van ΔFosB zijn aangetoond in dorsolaterale PFC (Brodmann-gebied 46) van depressieve mensen (Teyssier et al., 2011). Andere corticale regio's werden niet onderzocht in de laatstgenoemde studie. In elk geval ondersteunen deze bevindingen samen regio-specifieke abnormaliteiten in ΔFosB-expressie in menselijke depressie, waarbij de transcriptiefactor zeer verschillende effecten op stress-kwetsbaarheid uitoefent. Het zou interessant zijn in toekomstige studies om de invloed van ΔFosB in tal van andere hersenregio's waar het wordt geïnduceerd te onderzoeken (Tabel 1) over stressreacties.

Eén mechanisme waarmee AFosB-inductie in PrL zou kunnen bijdragen aan depressie-achtig gedrag is via suppressie van PrL-activiteit. Van ΔFosB is aangetoond dat het AMPA-glutamaatreacties onderdrukt, en c-Fos expressie, in NAc medium stekelige neuronen (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). Evenzo vonden we een afname in c-Fos expressie na ΔFosB-overexpressie in PrL. Aldus zou ΔFosB-inductie in PrL verantwoordelijk kunnen zijn voor verminderde neuronale activiteit die in dit gebied wordt waargenomen na chronische sociale nederlaagstress. Van een dergelijke afgenomen tonus van PrL ten opzichte van zijn subcorticale doelen, zoals BLA en NAc, wordt verwacht dat het de angstexpressie en het onvermogen om de emotionele reacties op stress te blussen verbetert (Fales et al., 2008, 2009). Bovendien induceren mPFC-laesies gesensibiliseerde stressreacties en tekorten in angstdoving (Holson, 1986; Silva et al., 1986; Diorio et al., 1993; Milad en Quirk, 2002), wat suggereert dat stress-geïnduceerde stoornissen van mPFC, gedeeltelijk gemedieerd via ΔFosB-inductie, kunnen bijdragen aan depressie en andere stressgerelateerde stoornissen (Choi et al., 2012).

De rol van CCK bij stress-kwetsbaarheid

We leveren bewijs dat de CCKB-receptor een doel is van ΔFosB, zodat ΔFosB-inductie in PrL van alleen gevoelige muizen slechts één mechanisme is waardoor ΔFosB zijn prodepressie-achtige effecten in dit gebied uitoefent. Hoewel de specifieke acties van CCK in mPFC-circuits onduidelijk blijven, is CCK bij knaagdieren gelokaliseerd in GABAergic-interneuronen (Somogyi et al., 1984). Aangenomen wordt dat het de activiteit van corticale piramidale neuronen onderdrukt door de lokale GABA-afgifte te versterken en direct inwerkt op CCKB-receptoren tot expressie gebracht door piramidale neuronen (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Pérez de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). CCKergic neurotransmissie zou dus kunnen bijdragen aan de hierboven beschreven verminderde PrL-activiteit.

CCK is een anxiogeen agens, met systemische toediening van CCKB-agonisten die bij gezonde vrijwilligers paniekaanvallen veroorzaken. Patiënten met een predispositie voor paniekaanvallen worden overgevoelig voor blootstelling aan CCK (de Montigny, 1989; Bradwejn et al., 1991). Verschillende onderzoeken hebben de anxiogene effecten van CCK bij knaagdieren (Rotzinger en Vaccarino, 2003). CCK-afgifte in mPFC tijdens nederlaagstress bij ratten gaat gepaard met angstgerelateerd gedrag (Becker et al., 2001); De subregio's van PrL en IL waren in dit onderzoek niet gedifferentieerd. Meer recentelijk oefende systemische, chronische blokkade van CCKB met CI-988 antidepressivum-achtige effecten uit bij ratten (Becker et al., 2008). CI-988 normaliseerde immobiliteitstijd in de geforceerde zwemtest. Het voorkwam ook hyperactiviteit van de hypofyse-bijnier-bijnieras, verminderde hippocampusvolume en celproliferatie, en verminderde sucrosevoorkeur normaal veroorzaakt door sociale nederlaag. Hier bevestigen we deze resultaten door een antidepressivum-achtig effect van CI-988 ingebracht in PrL van gevoelige muizen te laten zien, hoewel een enkele systemische injectie dit effect niet nabootste.

Naast de acute werkingen van CCK in PrL, identificeerden we verlaagde niveaus van CCKB-mRNA in veerkrachtige muizen, wat een moleculaire aanpassing zou kunnen zijn die ten grondslag ligt aan veerkracht. Inderdaad, veranderingen in CCKergic toon, specifiek CCKB niveaus, vormen een belangrijk mechanisme voor de uitdrukking van angst. Transgene muizen die CCKB tot overexpressie brengen in voorhersenen vertonen verhoogde angst- en angstreacties (Chen et al., 2006). Onze bevinding van veranderde CCKB-niveaus tussen veerkrachtige en gevoelige muizen zou kunnen bijdragen aan de fenotypische verschillen in angst en depressief gedrag. Hier demonstreren we de PrL als een kritisch anatomisch substraat voor de anxiogene en prodepressieve effecten van CCK in de context van sociale stress. Niettemin zijn verschillende andere hersenregio's betrokken bij de gedragsacties van CCK, waaronder BLA, hippocampus, NAc en PAG (De Witte et al., 1987; Belcheva et al., 1994; Noble and Roques, 1999; Zanoveli et al., 2004; Rezayat et al., 2005). Ook vonden we een toename in CCKB-eiwitniveaus, maar geen mRNA-niveaus, in mPFC van gevoelige dieren. Deze bevindingen onderstrepen dat, hoewel mRNA-niveaus vaak correleren met eiwitniveaus, dit niet noodzakelijk het geval is (Gygi et al., 1999).

Onze optogenetische experimenten tonen aan dat toenemende activiteit van glutamaterge projecties van PrL tot NAc of tot BLA de effecten van CCK in PrL tegenwerkt. Verdere studies zijn nodig om vast te stellen dat dit effect van optogenetische stimulatie wordt gemedieerd door dezelfde PrL-neuronen die worden gecontroleerd door CCK. Interessant is dat onze gegevens verschillende rollen van deze twee microcircuits onthullen bij het bemiddelen tussen verschillende domeinen van gedragsafwijkingen. De cortico-NAc-projectie regelt anhedonie en beloning; het feit dat het sociale vermijding regelt, bevestigt dat dit symptoom meer een weerspiegeling is van verminderde motivatie en beloning voor sociaal gedrag en niet van toegenomen sociale angst. Deze conclusie is consistent met het onvermogen van benzodiazepines om deze afwijking te corrigeren (Berton et al., 2006) en met de recente demonstratie dat mPFC-stimulatie van NAc de beloning en motivatie voor drugsmisbruik verhoogt (Britt et al., 2012). In tegenstelling hiermee controleert de cortico-BLA-projectie angstgerelateerde symptomen, consistent met een grote literatuur over knaagdieren en mensen (zie hierboven).

Concluderend de resultaten van de huidige studie identificeren een patroon van limbische hersengebieden die betrokken zijn bij gevoelige en veerkrachtige dieren, en demonstreren veranderingen in PrL die de gevoeligheid bevorderen. Deze veranderingen omvatten de inductie van ΔFosB en de inductie van de CCKB-receptor. In tegenstelling hiermee bevordert blokkade van CCK-acties in PrL antidepressivum- en anxiolytisch-achtige effecten. We stellen ook de subcorticale targets vast van deze corticale piramidale neuronen die deze acties mediëren, met een cortico-NAc-circuit dat essentieel is voor depressiegerelateerd gedrag en een cortico-BLA-circuit dat essentieel is voor angstgerelateerd gedrag. Terwijl klinische studies van CCKB-antagonisten bij depressieve patiënten in de 1990s geen veelbelovende resultaten opleverden, suggereren de huidige bevindingen de waarde van het opnieuw bezoeken van het therapeutisch potentieel van dergelijke middelen in subsets van patiënten die zijn blootgesteld aan hoge niveaus van stress.

voetnoten

Dit werk werd ondersteund door het National Institute of Mental Health (EJN) en de Brain & Behavior Research Foundation National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award to VV

De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.

Referenties

Akirav I, Maroun M. De rol van het mediale prefrontale cortex-amygdala-circuit in stress-effecten op het uitsterven van angst. Neural Plast. 2007, 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Barbas H, Blatt GJ. Topografisch specifieke hippocampale projecties richten zich op functioneel verschillende prefrontale gebieden in de rhesusaap. Zeepaardje. 1995, 5: 511-533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Kruis Ref]
Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Verbeterde corticale extracellulaire niveaus van cholecystokinineachtig materiaal in een model van anticipatie op sociale nederlagen bij de rat. J Neurosci. 2001, 21: 262-269. [PubMed]
Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Herhaalde sociale nederlaag-geïnduceerde depressie-achtige gedrags- en biologische veranderingen bij ratten: betrokkenheid van cholecystokinine. Mol Psychiatry. 2008, 13: 1079-1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Kruis Ref]
Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Asymmetrie in gedragsreacties op cholecystokinine die micro-geïnjecteerd is in rattenkern accumbens en amygdala. Neurofarmacologie. 1994, 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Kruis Ref]
Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, werkzaam bij zowel GABAA- als GABAB-receptoren, remmen de afgifte van cholecystokinineachtig materiaal uit het ruggenmerg van de rat in vitro. Brain Res. 1992, 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Kruis Ref]
Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Essentiële rol van BDNF in de mesolimbische dopamine-route bij sociale nederlaagstress. Wetenschap. 2006, 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Kruis Ref]
Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Inductie van δFosB in het periaqueductale grijs door stress bevordert actieve copingreacties. Neuron. 2007, 55: 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Kruis Ref]
Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nucleus accumbens deep brain stimulation vermindert de scores van depressie en angst bij therapieresistente depressie. Biol Psychiatry. 2010, 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Kruis Ref]
Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Verhoogde gevoeligheid voor cholecystokininetetrapeptide bij paniekstoornis: klinische en gedragsmatige bevindingen. Arch Gen Psychiatry. 1991, 48: 603-610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Kruis Ref]
Bremner JD. Veroorzaakt stress de hersenen? Biol Psychiatry. 1999, 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Kruis Ref]
Bremner JD. Traumatische stress: effecten op de hersenen. Dialogen Clin Neurosci. 2006, 8: 445-461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bremner JD. Neuroimaging bij posttraumatische stressstoornis en andere stressgerelateerde stoornissen. Neuroimaging Clin North Am. 2007, 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Synaptic en gedragsprofiel van meerdere glutamaterge inputs naar de nucleus accumbens. Neuron. 2012, 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Prelimbische en infralimbische neuronen signaleren verschillende aspecten van appetitief instrumentaal gedrag. PLoS One. 2013, 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Verhoogde cholecystokininerge tonus vormt een belangrijk moleculair / neuronaal mechanisme voor de expressie van angst bij de muis. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3881-3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Prelimbic BDNF- en TrkB-signalering reguleert de consolidatie van zowel appetitief als aversief emotioneel leren. Transl Psychiatry. 2012, 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IκB-kinase reguleert de sociale nederlaag door stress veroorzaakte synaptische en gedragsmatige plasticiteit. J Neurosci. 2011, 31: 314-321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Korte sociale nederlaagstress: langdurige effecten op het nemen van cocaïne tijdens een eetbui en zif268-mRNA-expressie in de amygdala en prefrontale cortex. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 310-321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Kruis Ref]
Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Antidepressivum effect van optogenetische stimulatie van de mediale prefrontale cortex. J Neurosci. 2010, 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Een rol voor repressieve histon-methylatie bij door cocaïne geïnduceerde kwetsbaarheid voor stress. Neuron. 2011, 71: 656-670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
de Montigny C. Cholecystokinine-tetrapeptide veroorzaakt paniekachtige aanvallen bij gezonde vrijwilligers: voorlopige bevindingen. Arch Gen Psychiatry. 1989, 46: 511-517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Kruis Ref]
De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Tegengestelde effecten van cholecystokinine-octapeptide (CCK-8) en tetrapeptide (CCK-4) na injectie in het caudale deel van de nucleus accumbens of in het rostrale deel ervan en de hersenventrikels. Neurochem Int. 1987, 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Kruis Ref]
Diorio D, Viau V, Meaney MJ. De rol van de mediale prefrontale cortex (cingulate gyrus) in de regulatie van hypothalamus-hypofyse-bijnierreacties op stress. J Neurosci. 1993, 13: 3839-3847. [PubMed]
Drevets WC. Neuroimaging en neuropathologische studies van depressie: implicaties voor de cognitief-emotionele kenmerken van stemmingsstoornissen. Curr Opin Neurobiol. 2001, 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Kruis Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Veranderde emotionele interferentie verwerking in affectieve en cognitieve controle hersenencircuit bij ernstige depressie. Biol Psychiatry. 2008, 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Antidepressiva behandeling normaliseert de hypoactiviteit in de dorsolaterale prefrontale cortex tijdens de verwerking van emotionele interferentie bij ernstige depressies. J Affect Disord. 2009, 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiologie en moleculaire genetica van veerkracht. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 446-457. doi: 10.1038 / nrn2649. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Corticale bronnen van CRF, NKB en CCK en hun effecten op piramidale cellen in de neocortex. Cereb Cortex. 2006, 16: 1440-1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Kruis Ref]
Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Neuropsychologische veiligheid van nucleus accumbens diepe hersenstimulatie voor ernstige depressie: effecten van 12-maandstimulatie. World J Biol Psychiatry. 2011, 12: 516-527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Kruis Ref]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB moduleert differus nucleus accumbens directe en indirecte route functie. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Correlatie tussen eiwit- en mRNA-abundantie in gist. Mol Cell Biol. 1999, 19: 1720-1730. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Heidbreder CA, Groenewegen HJ. De mediale prefrontale cortex bij de rat: bewijs voor een dorso-ventraal onderscheid op basis van functionele en anatomische kenmerken. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555-579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Kruis Ref]
Holson RR. Mesiale prefrontale corticale laesies en verlegenheid bij ratten: I. Reactiviteit voor aversieve stimuli. Physiol Behav. 1986, 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Kruis Ref]
Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. De neurale correlaten van anhedonie bij depressieve stoornis. Biol Psychiatry. 2005, 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Kruis Ref]
Kennedy SH, Giacobbe P. Behandeling-resistente depressie: vooruitgang in somatische therapieën. Ann Clin Psychiatry. 2007, 19: 279-287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Kruis Ref]
Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Veranderingen in het regionale hersenglucosemetabolisme gemeten met positronemissietomografie na behandeling met paroxetine van ernstige depressie. Am J Psychiatry. 2001, 158: 899-905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Kruis Ref]
Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Moleculaire aanpassingen die ten grondslag liggen aan gevoeligheid en weerstand tegen sociale nederlagen in hersenbeloningsregio's. Cel. 2007, 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Kruis Ref]
Krishnan V, Nestler EJ. De moleculaire neurobiologie van depressie. Natuur. 2008, 455: 894-902. doi: 10.1038 / nature07455. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Lehmann ML, Herkenham M. Verrijking van de omgeving verleent stressbestendigheid aan de sociale nederlaag via een infralimbische cortex-afhankelijke neuroanatomische route. J Neurosci. 2011, 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Leistedt SJ, Linkowski P. Hersenen, netwerken, depressie en meer. Eur Neuropsychopharmacol. 2013, 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Kruis Ref]
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Diepe hersenstimulatie voor therapieresistente depressie. Neuron. 2005, 45: 651-660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Kruis Ref]
Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Essentiële rol van het histon-methyltransferase G9a in door cocaïne geïnduceerde plasticiteit. Wetenschap. 2010, 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
McClung CA, Nestler EJ. Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003, 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kruis Ref]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronen in het signaalgeheugen van de mediale prefrontale cortex voor uitroeiing van de angst. Natuur. 2002, 420: 70-74. doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Kruis Ref]
Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Bilaterale epidurale prefrontale corticale stimulatie voor therapieresistente depressie. Biol Psychiatry. 2010, 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Nikulina EM, Arrillaga-Roma I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langdurige wijziging in mesocorticolimbische structuren na herhaalde sociale nederlaagstress bij ratten: tijdsverloop van mu-opioïde receptor-mRNA en immunoseactiviteit van FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Noble F, Roques BP. CCK-B-receptor: chemie, moleculaire biologie, biochemie en farmacologie. Prog Neurobiol. 1999, 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Kruis Ref]
Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Internationale Unie van Farmacologie: XXI. Structuur, distributie en functies van cholecystokinine-receptoren. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745-781. [PubMed]
Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 verhoogt K (+) - evoked [³H] vrijgave van gamma-aminoboterzuur in plakken uit verschillende hersengebieden. Eur J Pharmacol. 1993, 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Kruis Ref]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inductie van δFosB in beloningsgerelateerde hersenstructuren na chronische stress. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Kruis Ref]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Verschillende patronen van DeltaFosB-inductie in de hersenen door misbruik van drugs. Synapse. 2008, 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Herhaalde stress induceert dendritisch ruggengraatverlies in de mediale prefrontale cortex van de rat. Cereb Cortex. 2006, 16: 313-320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Kruis Ref]
Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB bemiddelt epigenetische desensitisatie van het c-fos-gen na chronische blootstelling aan amfetamine. J Neurosci. 2008, 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinine en GABA-interactie in de dorsale hippocampus van ratten in de verhoogde plus-doolhof-test van angst. Physiol Behav. 2005, 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Kruis Ref]
Richard JM, Berridge KC. Prefrontale cortex moduleert verlangen en dread gegenereerd door nucleus accumbens glutamaat verstoring. Biol Psychiatry. 2013, 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Rotzinger S, Vaccarino FJ. Cholecystokininereceptor-subtypes: rol in de modulatie van angstgerelateerd en beloningsgerelateerd gedrag in diermodellen. J Psychiatry Neurosci. 2003, 28: 171-181. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Diepe hersenstimulatie om circuit te belonen verlicht anhedonie bij refractaire zware depressies. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Kruis Ref]
Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Dissocieerbare rollen van prelimbische en infralimbische cortices, ventrale hippocampus en basolaterale amygdala bij de expressie en het uitsterven van geconditioneerde angst. Neuropsychopharmacology. 2011, 36: 529-538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Gedragseffecten van grote en kleine laesies van de mediale frontale cortex van de rat. Exp Brain Res. 1986, 65: 176-181. [PubMed]
Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Verschillende populaties van GABAergische neuronen in de visuele cortex en de hippocampus van katten bevatten somatostatin- of cholecystokinine-immuunreactief materiaal. J Neurosci. 1984, 4: 2590-2603. [PubMed]
Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Antidepressiva werven nieuwe neuronen om de regulering van stressrespons te verbeteren. Mol Psychiatry. 2011, 16: 1177-1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. Een hulpbron van Cre-stuurprogramma lijnen voor genetische targeting van GABAergic neuronen in de hersenschors. Neuron. 2011, 71: 995-1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Activering van een DeltaFOSB-afhankelijk genexpressiepatroon in de dorsolaterale prefrontale cortex van patiënten met depressieve stoornis. J Affect Disord. 2011, 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Kruis Ref]
Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Aanhoudende hippocampale chromatine regulatie in een muismodel van depressie en antidepressiva. Nat Neurosci. 2006, 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Kruis Ref]
Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala-schakeling mediëren omkeerbare en bidirectionele controle van angst. Natuur. 2011, 471: 358-362. doi: 10.1038 / nature09820. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB in hersenkredietcircuits medieert veerkracht tegen stress en antidepressieve reacties. Nat Neurosci. 2010, 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Functionele heterogeniteit in cingulate cortex: de anterior executive en posterior evaluatieve regio's. Cereb Cortex. 1992, 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Kruis Ref]
Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Behandeling met imipramine en veerkracht vertonen vergelijkbare chromatineregulatie in de muizenkern accumbens in depressiemodellen. J Neurosci. 2009, 29: 7820-7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-inductie in orbitofrontale cortex medieert tolerantie voor door cocaïne geïnduceerde cognitieve dysfunctie. J Neurosci. 2007, 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Kruis Ref]
Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. Afgifte van cholecystokinine uit de hersenschors van de rat in vivo: rol van GABA- en glutamaatreceptorsystemen. Brain Res. 1987, 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Kruis Ref]
Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr Systemische en intradorsale periaqueductale grijze injecties van cholecystokinine-gesulfateerd octapeptide (CCK-8s) induceren een paniekachtige respons bij ratten die worden blootgesteld aan het verhoogde T-doolhof. Peptiden. 2004, 25: 1935-1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Kruis Ref]