Biol Psychiatry. Juli 2014 15. pii: S0006-3223 (14) 00506-X. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.07.007.
Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé E1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff E1, Li Q2, Bruto CE1, Boué-Grabot E1, Pisani A3, Bezard E1, Fernagut PO4.
Abstract
ACHTERGROND:
ΔFosB is een surrogaatmarker van door L-dopa geïnduceerde dyskinesie (LID), het onvermijdelijke invaliderende gevolg van langdurige behandeling met L-dopa bij de ziekte van Parkinson. De relatie tussen de elektrische activiteit van FosB / ΔFosB-uitdrukkende neuronen en LID-manifestatie is echter onbekend.
Methode:
We gebruikten de Daun02-prodrug-inactivatiemethode geassocieerd met lentivirale expressie van ß-galactosidase onder controle van de FosB-promotor om een oorzakelijk verband te onderzoeken tussen de activiteit van FosB / ΔFosB-tot expressie brengende neuronen en de ernst van dyskinesie in zowel ratten- als apenmodellen van de ziekte van Parkinson. en DEKSEL. Er werden volledige celopnames van medium stekelige neuronen (MSN's) uitgevoerd om de effecten van Daun02 en daunorubicine op neuronale prikkelbaarheid te beoordelen.
RESULTATEN:
We laten eerst zien dat daunorubicine, het actieve product van het Daun02-metabolisme door ß-galactosidase, de activiteit van MSN's in rattenhersenen vermindert en dat Daun02 de prikkelbaarheid van ratten MSN primaire culturen die ß-galactosidase tot expressie brengen na D1 dopamine-receptorstimulatie sterk vermindert. Vervolgens demonstreren we dat de selectieve en omkeerbare remming van FosB / ΔFosB tot expressie brengende striatale neuronen met Daun02 de ernst van de LID vermindert, terwijl het gunstige effect van L-dopa wordt verbeterd.
Conclusies:
Deze resultaten tonen aan dat accumulatie van FosB / ΔFosB uiteindelijk resulteert in veranderde neuronale elektrische eigenschappen die onaangepaste circuits ondersteunen die niet alleen leiden tot een LID, maar ook tot een stompe respons op L-dopa. Deze bevindingen tonen verder aan dat het richten op dyskinesie kan worden bereikt zonder de antiparkinsonische eigenschappen van L-dopa te verminderen wanneer specifiek FosB / AFosB-accumulerende neuronen worden geremd.
Copyright © 2014 Vereniging van Biologische Psychiatrie. Uitgegeven door Elsevier Inc. Alle rechten voorbehouden.
;
