Serumresponsfactor en cAMP-reactie-element Bindingsproteïne zijn beide nodig voor cocaïne-inductie van Delta FosB (2012)

J Neurosci. 2012 mei 30; 32 (22): 7577-84.

Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Nestler EJ.

bron

Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029.

Abstract

Het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan inductie door cocaïne van ΔFosB, een transcriptiefactor die belangrijk is voor verslaving, blijft onbekend. Hier demonstreren we een noodzakelijke rol voor twee transcriptiefactoren, cAMP-reactie-element-bindend eiwit (CREB) en serum-responsfactor (SRF), bij het bemiddelen van deze inductie in de muisnucleus accumbens (NAc), een belangrijk hersenbeloningsregio. CREB en SRF worden beide geactiveerd in NAc door cocaïne en binden aan de fosB-genpromoter. Met behulp van virale gemedieerde Cre-recombinase-expressie in het NAc van enkel- of dubbelvloeibare muizen, laten we zien dat deletie van beide transcriptiefactoren uit dit hersengebied cocaïne-inductie van AFosB volledig blokkeert in NAc, terwijl deletie van beide factoren alleen geen effect heeft. Bovendien maakt deletie van zowel SRF als CREB uit NAc dieren minder gevoelig voor de lonende effecten van matige doses cocaïne bij testen in de geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) -procedure en blokkeert ook locomotorgevoeligheid voor hogere doses cocaïne. Deletie van CREB alleen heeft het tegenovergestelde effect en verbetert zowel cocaïne CPP als locomotor sensitisatie. In tegenstelling tot ΔFosB-inductie door cocaïne, ΔFosB-inductie in NAc door chronische sociale stress, waarvan we eerder hebben aangetoond dat deze activatie van SRF vereist, wordt niet beïnvloed door de deletie van alleen CREB. Deze verrassende bevindingen demonstreren de betrokkenheid van verschillende transcriptionele mechanismen bij het mediëren van ΔFosB-inductie in ditzelfde hersengebied door cocaïne versus stress. Onze resultaten bepalen ook een complexe wijze van regulatie van ΔFosB-inductie als reactie op cocaïne, waarvoor de gecoördineerde activiteiten van zowel SRF als CREB vereist zijn.