Kleine moleculaire screening identificeert regulatoren van de transcriptiefactor ΔFosB (2012)

Opmerkingen: Deltafosb heeft verschillende effecten, die verband lijken te houden met het verschillende celtype dat wordt geactiveerd door verschillende stimuli.
 
ACS Chem Neurosci. 2012 Jul 18; 3 (7): 546-56. Epub 2012 Mar 29.
 

Abstract

ΔFosB-eiwit hoopt zich op in het striatum als reactie op chronische toediening van drugs van misbruik, L-DOPA of stress, waardoor langdurige neurale en gedragsveranderingen optreden die ten grondslag liggen aan bepaalde aspecten van het medicijn verslavingabnormale onwillekeurige bewegingen (dyskinesie) en depressie.

ΔFosB bindt AP-1-DNA-consensussequenties die worden aangetroffen in promoters van veel genen en kan gentranscriptie zowel onderdrukken of activeren. In het striatum wordt aangenomen dat AFosB dimeriseert met JunD om een ​​functionele transcriptiefactor te vormen, hoewel opvallend genoeg JunD niet parallel ophoopt.

Een verklaring is dat ΔFosB verschillende partners kan werven, inclusief zichzelf, afhankelijk van het neurontype waarin het wordt geïnduceerd en de chronische stimulus, waarbij eiwitcomplexen met verschillende effecten op gentranscriptie worden gegenereerd.

Om chemische sondes te ontwikkelen voor het bestuderen van ΔFosB, werd een scherm met hoge verwerkingscapaciteit uitgevoerd om kleine moleculen te identificeren die de functie ΔFosB moduleren. Twee verbindingen met een lage micromolaire activiteit, aangeduid als C2 en C6, verstoren de binding van ΔFosB aan DNA via verschillende mechanismen, en in in vitro testen stimuleren ΔFosB-gemedieerde transcriptie. In met cocaïne behandelde muizen verhoogt C2 de mRNA-niveaus van de AMPA-glutamaatreceptor GluR2-subeenheid aanzienlijk met specificiteit, een bekend doelwitgen van AFosB dat een rol speelt in geneesmiddelen. verslaving en endogene veerkrachtmechanismen. C2 en C6 tonen verschillende activiteiten tegen ΔFosB-homodimers in vergelijking met ΔFosB / JunD-heterodimers, wat suggereert dat deze verbindingen kunnen worden gebruikt als probes om de bijdrage van verschillende ΔFosB-bevattende complexen aan de regulatie van gentranscriptie in biologische systemen te bestuderen en om het nut van ΔFosB als een therapeutisch doelwit.