Stress-geïnduceerde locomotorische gevoeligheid voor amfetamine bij volwassen, maar niet bij adolescente ratten, is geassocieerd met verhoogde expressie van DeltaFosB in de Nucleus Accumbens (2016)

Abstract

Hoewel klinisch en preklinisch bewijs suggereert dat adolescentie een risicoperiode is voor de ontwikkeling van verslaving, zijn de onderliggende neurale mechanismen grotendeels onbekend. Stress tijdens de adolescentie heeft een enorme invloed op drugsverslaving. Er is echter weinig bekend over de mechanismen die verband houden met de interactie tussen stress, adolescentie en verslaving. Studies wijzen op ΔFosB als een mogelijk doelwit voor dit fenomeen. In de huidige studie werden adolescente en volwassen ratten (respectievelijk de dag na de geboorte 28 en 60) gedurende 2-dagen eenmaal per dag tegengehouden door 7. Drie dagen na hun laatste blootstelling aan stress werden de dieren uitgedaagd met zoutoplossing of amfetamine (1.0 mg / kg ip) en werd door amfetamine geïnduceerde voortbeweging geregistreerd. Direct na de gedragstesten werden ratten onthoofd en werd de nucleus accumbens gedissecteerd om AF fosB-eiwitniveaus te meten. We vonden dat herhaalde beperkende stress de door amfetamine geïnduceerde motoriek verhoogde bij zowel volwassen als adolescente ratten. Bovendien was bij volwassen ratten door stress geïnduceerde sensibilisatie van de locomotor geassocieerd met verhoogde expressie van ΔFosB in de nucleus accumbens. Onze gegevens suggereren dat ΔFosB mogelijk betrokken is bij sommige neuronale plasticiteitsveranderingen die gepaard gaan met stress-geïnduceerde kruis-sensitisatie met amfetamine bij volwassen ratten.

sleutelwoorden: amfetamine, gedragssensibilisatie, stress, ΔFosB, adolescentie

Introductie

Drugsmisbruik begint vaak tijdens de adolescentie, een periode van ontogenie waarin individuen enig risicogedrag vertonen dat kan leiden tot een onveilige beslissing in verband met negatieve uitkomsten, zoals middelengebruik (Cavazos-Rehg et al., ). Bij ratten werd adolescentie gedefinieerd als periode van dag na de geboorte (P) 28 tot P42 (speer en rem, ). In deze periode vertonen ratten adolescent-typische neurologische eigenschappen (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Speer, ).

Verschillende klinische studies geven aan dat adolescentie een kwetsbaardere periode is voor de ontwikkeling van drugsverslaving (Spear, ,; Izenwasser en Frans, ). Deze grotere kwetsbaarheid voor verslaving kan worden verklaard door verschillende uitkomsten van toediening van geneesmiddelen tussen adolescenten en volwassenen (Collins en Izenwasser, ). De locomotor-stimulerende eigenschappen van amfetamine en cocaïne zijn bijvoorbeeld lager bij adolescenten in vergelijking met volwassenen (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Verder vertonen adolescenten ten opzichte van volwassen een grotere inname van cocaïne, krijgen zij zelf-toediening van cocaïne sneller en zelf hogere doses amfetamine (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Hoewel er aanwijzingen zijn dat adolescentie een risicoperiode is voor de ontwikkeling van verslaving, zijn de neurale mechanismen niet goed bekend.

Studies hebben aangetoond dat adolescentie een gevoelige periode is die een predispositie voor de ontwikkeling van stress-geïnduceerde lichamelijke en gedragsstoornissen (Bremne en Vermetten, ; Heim en Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Studies in diermodellen hebben aangetoond dat adolescenten bijzonder kwetsbaar zijn voor de negatieve gevolgen van stress. Zo zijn adolescente knaagdieren gevoeliger voor door stress teweeggebracht gewichtsverlies, vermindering van voedselinname en angstgevoelig gedrag dan hun volwassen tegenhangers (Stone en Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () toonde aan dat adolescente ratten bij P28-54 meer kwetsbaar voor stress vertoonden dan wanneer ratten in andere perioden van het leven aan stress onderhevig waren.

Het staat vast dat stressvolle levensgebeurtenissen tijdens de adolescentie een belangrijke factor zijn voor het ontwikkelen van drugsverslaving (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). Bij ratten kunnen herhaalde episodes van stress de motoriek verhogen als reactie op een acuut geneesmiddel (Covington en Miczek, ; Marin en Planeta, ; Cruz et al., ); dit fenomeen wordt gedragsoverschrijdende sensibilisatie genoemd (Covington en Miczek, ; Miczek et al., ; Yap en Miczek, ) en er wordt gedacht dat het neuronale aanpassing weerspiegelt in het mesocorticolimbische systeem gerelateerd aan de ontwikkeling van drugsverslaving (Robinson et al., ; Robinson en Berridge, ; Vanderschuren en Pierce, ). Bij volwassen ratten is het goed vastgesteld dat stressvolle ervaringen op volwassen leeftijd gedragssensibilisatie veroorzaken voor drugs of misbruik (Miczek et al., ; Yap et al., ) en dat het versterkte locomotorische stimulerende effect van cocaïne enkele weken kan aanhouden als gevolg van neuroadaptaties in de mesocorticolimbische dopamineroute (Vanderschuren en Kalivas, ; Hope et al., ).

Acute of herhaalde stress-geïnduceerde kruissensibilisatie is in verband gebracht met plasticiteit in mesocorticolimbisch systeem (Miczek et al., ; Yap en Miczek, ; Yap et al., ). Moleculaire en cellulaire plasticiteit in de hersenen vereist veranderingen in genexpressie (Nestler et al., ). Genexpressie wordt gecontroleerd door een reeks DNA-bindende eiwitten die bekend staan ​​als transcriptiefactoren (Chen et al., , , ). Verschillende transcriptiefactoren zijn geïmpliceerd in deze regulatie, zoals ΔFosB, een splitsingsvariant van de FosB gen, dat meestal stabiel eiwit is dat zich ophoopt bij chronische blootstelling aan drugs en stress (McClung et al., ). ΔFosB lijkt een bijzonder belangrijk agens te zijn voor langetermijnaanpassingen in het zenuwstelsel die betrokken zijn bij verslavend gedrag (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Er is inderdaad aangetoond dat Δ-FosB langdurige aanpassingen van de hersenen ten grondslag brengt aan verslavingsgedrag (McClung et al., ). Er werd gevonden dat Δ-FosB verantwoordelijk kan zijn voor de toename in ruggengraatdichtheid en dendritische arborisatie na chronische cocaïneadministratie (Kolb et al., ; Lee et al., ) Bovendien lijkt Δ-FosB een van de mechanismen te zijn die verantwoordelijk zijn voor de gesensibiliseerde reacties op psychostimulant (McClung en Nestler, ).

Adolescent knaagdieren vertonen eigenaardigheden in de mesolimbische functie en in hun profielen van sensibilisatie voor psychostimulerende geneesmiddelen (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Overexpressie van dopamine-receptor en grotere dopamine-opslag in synapsen worden bijvoorbeeld gemeld in het mesolimbische systeem van adolescente ratten (Tirelli et al., ). Ontogenetische veranderingen in het mesolimbische systeem die ten grondslag liggen aan sensibilisatie kunnen leiden tot verschillende niveaus van kwetsbaarheid voor drugsverslaving. Hoewel de moleculaire mechanismen die zijn geassocieerd met kruissensibilisatie tussen stress en drugs zijn gekarakteriseerd bij volwassen dieren, zijn de gevolgen van blootstelling aan stress tijdens de adolescentie op uitdagende effecten van geneesmiddelen minder bekend.

Voor dit voorstel hebben we het niveau van ΔFosB beoordeeld, op accumbens van volwassen en adolescente ratten na de locomotorische kruissensibilisatie tussen herhaalde beperkende stress en amfetamine.

Materialen en methoden

vakken

Mannelijke Wistar-ratten verkregen bij de fokkerij van dieren van de São Paulo State University-UNESP op dag na de geboorte (P) 21. Groepen van 3-4-dieren werden gehuisvest in kunststof kooien 32 (breedte) x 40 (lengte) x 16 (hoogte) cm in een kamer gehandhaafd op 23 ± 2 ° C. Ratten werden gehouden in een 12: 12 h licht / donker cyclus (licht op bij 07: 00 ben) en kregen vrije toegang tot voedsel en water. Elk dier werd slechts in één experimentele procedure gebruikt. Alle experimenten werden uitgevoerd tijdens de lichte fase tussen 8: 00 am en 5: 00 pm Elke experimentele groep bestond uit 9-10-ratten.

Het experimentele protocol werd goedgekeurd door de Ethische Commissie voor gebruik van Menselijke of Dierlijke Onderwerpen van de School voor Farmaceutische Wetenschappen-UNESP (CEP-12 / 2008) en de experimenten werden uitgevoerd volgens ethische principes van het Braziliaanse College of Animals 'Experimentation- ( COBEA), gebaseerd op NIH-richtlijnen voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren.

Drug

d, l-amfetamine (Sigma, St. Louis, MO, VS) opgelost in zout (0.9% NaCl).

Herhaalde stress-procedure

De dieren werden verdeeld in twee groepen: (1) geen stress; of (2) herhaalde beperkende spanning. Dieren in de herhaalde beperkende stressgroep werden beperkt in plastic cilinders [20.0 cm (lengte) x 5.5 cm (inwendige diameter) voor volwassen ratten; 17.0 cm (lengte) × 4.5 cm (interne diameter) voor adolescente ratten] 2 h dagelijks voor 7-dagen beginnend bij 10: 00 ben

Blootstelling aan stress begon op de P28 voor adolescente of P60 volwassen ratten. De controle (niet-stress) groep bestond uit dieren van dezelfde leeftijd ongemoeid gelaten behalve het schoonmaken van de kooien.

Stress-geïnduceerde kruis-overgevoeligheid voor amfetamine

Gedragstesten zijn uitgevoerd in commercieel beschikbare (Columbus Instruments, Columbus, OH, VS) activiteitscontrolekamers, bestaande uit plexiglas kooien 44 (breedte) x 44 (lengte) x 16 (hoogte). De kamers omvatten 10-paren fotocellenbundels, die werden gebruikt om de horizontale locomotorische activiteit te meten. De opeenvolgende onderbreking van twee stralen werd geregistreerd als één voortbewegingseenheid.

Drie dagen na de laatste blootstelling aan stress werden adolescente of volwassen ratten van de dierenfaciliteit naar een experimentele kamer getransporteerd waar ze individueel in een activiteitscontrolekamer werden geplaatst en naar 20 min vertrokken voor gewenning. Na deze periode ontvingen ratten uit de controle- of stressgroepen ip challenge-injecties van amfetamine (1.0 mg / kg) of zoutoplossing (NaCl 0.9%) en werden teruggeleid naar de activiteitscontrolekamer voor nog een 40 min (N = 9-10 dieren per groep). Locomotorische activiteit werd tijdens deze 40 min na de injecties geregistreerd.

Adolescente en volwassen ratten werden respectievelijk getest op P37 en P69.

Verzameling van hersenen

Direct na de gedragsanalyse werden de dieren overgebracht naar een aangrenzende kamer, onthoofd en werden hun hersenen snel verwijderd (ongeveer 60-90 s) en ingevroren in isopentaan op droogijs. Na deze procedure werden de hersenen bewaard bij -80 ° C tot dissectie van accumbens.

Western Blotting-analyse van ΔFosB-expressie

Bevroren hersenen werden serieel gesneden bij 50 μm in het coronale vlak totdat de geïnteresseerde hersengebieden in een cryostaat (Leica CM 1850, Nussloch, Duitsland) op -20 ° C werden gehouden. Weefselponsen (stompe 14-gauge naald voor volwassenen en 16-gauge voor adolescenten) werden verkregen van nucleus accumbens (figuur (fig2A) 2A) met behulp van de coördinaten: ongeveer van + 2, 1 mm tot + 1, 1 mm voor accumbens ten opzichte van Bregma (Paxinos en Watson, ). Weefsels werden gesoniceerd in 1% natriumdodecylsulfaat (SDS). Eiwitconcentraties van de monsters werden bepaald met behulp van de methode van Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, VS). Monstereiwitconcentraties werden gelijk gemaakt door verdunning met 1% SDS. Monsters van 30 μg eiwit werden vervolgens onderworpen aan SDS-polyacrylamidegelelektroforese voor 3 h bij 200 V. Eiwitten werden elektroforetisch overgebracht op polyvinylideenfluoride (PVDF) -membraan voor immunoblotting Hybond LFP-overdrachtsmembraan (GE Healthcare, Little Chanford, BU, VK) bij 0.3 A voor 3.5 h. Vervolgens werden PVDF-membranen geblokkeerd met 5% magere melkpoeder en 0.1% Tween 20 in Tris-buffer (T-TBS, pH 7.5) voor 1 h bij kamertemperatuur en vervolgens overnacht geïncubeerd bij 4 ° C in verse blokkeerbuffer (2% vetvrij droog melk en 0.1% Tween 20 in Tris-buffer [T-TBS, pH 7.5]) die de primaire antilichamen bevatten. AFosB-niveaus werden beoordeeld met behulp van antilichamen tegen FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, VS). Na incubatie met primaire antilichamen werden blots gewassen en geïncubeerd voor 1 h met anti-konijn secundaire antilichamen gemerkt met Cy5 fluorophore (anti-konijn / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, VK). Fluorescentie werd beoordeeld met behulp van een fluorescentiescanner TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, VK) en banden werden gekwantificeerd met behulp van geschikte software (Image QuantTM TL). Het gemiddelde van niet-gestreste zoutgroep werd als 100% beschouwd en gegevens van de andere groepen werden uitgedrukt als percentage van deze controlegroep.

Figuur 1  

Kruisovergevoeligheid tussen stress en amfetamine bij volwassen en adolescente ratten. *p <0.05 vergeleken met CONTROL-SALINE en STRESS-SALINE; #p <0.05 vergeleken met CONTROL-AMPHETAMINE.
Figuur 2  

(A) Schematisch gedeelte van het brein van de rat, aangepast vanuit de stereotaxische atlas van Paxinos en Watson (), die de locatie van de stoten in de nucleus accumbens (Nac) toont. (B) Representatieve Western-blottingbanden van controlezout (CONT-SAL), stresszout ...

Het antilichaam dat wordt gebruikt om FosB te detecteren, bindt ook met ΔFosB. We verzamelden echter de hersenen 40 min na de uitdaging met amfetamine. Deze periode is niet voldoende om een ​​significante vertaling van het FosB-eiwit te krijgen. Rekening houdend met het feit dat FosB (42 kDa) zwaarder is dan de isovorm ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). We hebben alleen eiwitten met 37 kDa met molecuulgewicht gemeten.

Gelijke eiwitbelading werd bevestigd door de blots te strippen en opnieuw te onderzoeken met een monoklonaal beta-actine antilichaam (loading control) (1: 500; Sigma-Aldrich), gevolgd door incubatie met respectievelijk secundair antilichaam (Cy5-anti-rabbit / 1 : 3000) en visualisatie zoals hierboven beschreven. De intensiteit van ΔFosB-eiwitband werd gedeeld door de intensiteit van de interne ladingscontrole (beta-actine) voor dat monster. De verhouding van ΔFosB tot laadcontrole werd vervolgens gebruikt om de FMos-abundantie in verschillende monsters te vergelijken (Fig (Figure2B2B).

Statistische analyse

Alle gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM. Levene-testen voor homogeniteit van variantie werden uitgevoerd op de gedrags- en moleculaire gegevens. Levene vertoonde geen statistisch significante verschillen voor gedrags- of moleculaire gegevens, wat duidt op de homogeniteit van variantie. Dus locomotorische activiteit, ΔFosB niveaus na saline of amfetamine injecties werden geanalyseerd met behulp van een 2 × 2 ANOVA [stress (herhaalde beperking of niet-stress) × medicamenteuze behandeling (AMPH of SAL)]. Wanneer een significante (p <0.05) hoofdeffect werd waargenomen, waarvoor de Newman-Keuls-test werd gebruikt post hoc vergelijkingen.

Resultaten

Stress-geïnduceerde kruis-overgevoeligheid voor amfetamine

In dit experiment hebben we onderzocht of blootstelling aan herhaalde stress de locomotorische respons op een injectie met een amfetamine-prikkeling zou kunnen verhogen.

We vonden dat bij volwassen ratten verschillen in door amfetamine geïnduceerde voortbeweging beide als stress worden beschouwd (F(1,29) = 7.77; p <0.01) en behandeling (F(1,29) = 57.28; p <0.001) factoren. De interactie tussen factoren werd ook gedetecteerd (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figuur Figure1) .1). Verdere analyse (Newman-Keuls-test) onthulde dat toediening van amfetamine de locomotorische activiteit verhoogde bij zowel controle- als gestresste dieren in vergelijking met dieren die werden geïnjecteerd met controle- en stresszout. Bovendien vertoonden ratten die herhaaldelijk werden blootgesteld aan beperkingen van de beperking, een significant hogere amfetamine-geïnduceerde locomotorische activiteit in vergelijking met de controlegroep amfetamine (p <0.05, figuur Figure11).

Bij adolescente ratten vonden we verschillen binnen beide stress (F(1,25) = 11.58; p <0.01) en behandeling (F(1,25) = 16.34; p <0.001) factoren. Er werd echter geen interactie tussen factoren gedetecteerd (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figuur Figure1) .1). Verdere analyse (Newman-Keuls-test) op de behandelingsfactor onthulde dat amfetamine de locomotorische activiteit verhoogt bij gestresste, maar niet controle, dieren in vergelijking met met zoutoplossing geïnjecteerde dieren. Bovendien vertoonden ratten die herhaaldelijk werden blootgesteld aan beperkende spanning een significant hogere amfetamine-geïnduceerde locomotorische activiteit vergeleken met de amfetamine-controlegroep. (p <0.01, figuur Figure11).

Western Blotting Analysis ΔFosB Expression

We hebben dit experiment uitgevoerd om te evalueren of de gedragssnaarsensibilisatie geïnduceerd door herhaalde beperkende stress en amfetamine-uitdaging in verband kon worden gebracht met veranderingen in AFosB-expressie op nucleus accumbens van ratten in verschillende ontwikkelingsperioden.

Bij volwassen ratten hebben we significante verschillen in stressfactor waargenomen (F(1,18) = 6.46; p <0.05) en de interactie tussen stress- en behandelingsfactoren (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Verdere analyse (Newman-Keuls-test) onthulde dat amfetamine ΔFosB-niveaus verhoogde bij gestreste dieren in vergelijking met alle andere groepen (p <0.05, figuur Figure2C2C).

Voor adolescente ratten vertoonden onze resultaten geen verschillen tussen de groepen (Figuur (Figure2C2C).

Discussie

We hebben het niveau van ΔFosB beoordeeld, op accumbens van volwassen en adolescente ratten na de chronische stress geïnduceerde locomotorische kruissensitisatie met amfetamine. De hoogtepunten van het experiment waren: (a) volwassen en adolescente ratten vertoonden een toename in locomotorische activiteit na blootstelling aan amfetamine, geïnduceerd door blootstelling aan herhaalde stress; (b) herhaalde door stress bevorderde toename in AFosB-niveaus alleen op nucleus accumbens van volwassen ratten.

Onze gegevens toonden aan dat stress-geïnduceerde kruis-sensibilisatie voor amfetamine bij zowel volwassen als adolescente ratten. Deze bevindingen komen overeen met andere onderzoeken, die aantonen dat herhaalde stress-ervaringen resulteren in kruisovergevoeligheid voor psychostimulantia bij beide volwassenen (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap en Miczek, ) en adolescent knaagdieren (Laviola et al., ). We hebben inderdaad al aangetoond dat adolescente en volwassen ratten die herhaaldelijk werden blootgesteld aan chronische beperking een significante toename in locomotorische activiteit vertoonden na een uitdagingsdosis van amfetamine 3 dagen na de laatste stress-sessie in vergelijking met hun respectievelijke zoutcontroles (Cruz et al., ). Hoewel veel studies kruis-sensitisatie hebben aangetoond bij gestresste volwassen en adolescente ratten die worden uitgedaagd met psychostimulantia, zijn de onderliggende mechanismen nog niet goed bekend.

We zagen dat stress-geïnduceerde sensibilisatie voor amfetamine geassocieerd was met verhoogde expressie van ΔFosB-niveaus in de nucleus accumbens bij volwassenen, maar niet bij adolescente ratten. Onze bevinding breidt eerdere gegevens uit de literatuur uit die een toename van expressie van ΔFosB in reactie op psychostimulantia na blootstelling aan herhaalde stress bij volwassen ratten laten zien (Perrotti et al., ). Onze resultaten kunnen erop wijzen dat verhoogde ΔFosB-waarden de gevoeligheid voor amfetamine bij volwassen ratten zouden kunnen verhogen. Inderdaad werd aangetoond dat overexpressie van ΔFosB binnen de nucleus accumbens de gevoeligheid voor de belonende effecten van cocaïne verhoogt (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Onze bevinding impliceert echter alleen associatie. Functionele studies moeten worden uitgevoerd om de causaliteit van ΔFosB bij stress-geïnduceerde locomotorische kruissensibilisatie voor amfetamine te beoordelen.

Er zijn aanwijzingen dat AFosB een belangrijke transcriptiefactor is die het verslavingsproces kan beïnvloeden en gevoelig kan reageren op blootstelling aan drugs of stress. (Nestler, ). Studies hebben een langdurige inductie van AFosB in de nucleus accumbens aangetoond als reactie op chronische toediening van psychostimulant of verschillende vormen van stress (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). Het belang van ΔFosB bij de ontwikkeling van compulsief drugsgebruik kan te wijten zijn aan het vermogen om de expressie van eiwitten die betrokken zijn bij de activering van het belonings- en motivatiesysteem te verhogen (voor een overzicht zie McClung et al., ). Bijvoorbeeld, ΔFosB lijkt de expressie van glutamaterge receptoren in de accumbens te verhogen, wat gecorreleerd is aan het verhogen van de lonende effecten van psychostimulantia (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Onze adolescentiegegevens bevestigen enkele onderzoeken die aantoonden dat beperking van de beperking of toediening van amfetamine gedragssensibilisatie induceerde voor amfetamine zonder de ΔFosB-expressie in nucleus accumbens te beïnvloeden (Conversi et al., ). Op dezelfde manier, Conversi et al. () waargenomen dat, hoewel amfetamine de locomotoriseringssensibilisatie induceerde in C57BL / 6J en DBA / 2J-muizen, ΔFosB was verhoogd in de nucleus accumbens van C57BL / 6J, maar niet van DBA / 2J-gesensibiliseerde muizen. Samengenomen suggereren deze studies dat accumulatie van ΔFosB in nucleus accumbens niet essentieel is voor de expressie van locomotorisibilisatie. Dus een toename van de expressie van dit eiwit, zoals gevonden in sommige studies, kan slechts een correlationele observatie zijn.

Lagere dopaminegehalten in de synaptische en een verminderde dopaminerge tonus, die wordt waargenomen bij adolescente knaagdieren, kunnen de veranderingen in ΔFosB in de nucleus accumbens mogelijk rechtvaardigen na langdurige blootstelling aan stress bij adolescente ratten, aangezien aangetoond is dat de activering van dopaminerge receptoren essentieel is in toename van de accumulatie van ΔFosB in de nucleus accumbens na herhaalde toediening van psychostimulantia (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Concluderend verhoogde herhaalde beperkende stress de amfetamine-geïnduceerde voortbeweging bij zowel volwassen als adolescente ratten. Bovendien lijken stress en amfetamine de transcriptie van ΔFosB op een leeftijdafhankelijke manier te veranderen.

Bijdragen van auteurs

Experimenten werden gepland door PECO, PCB, RML, FCC en CSP, uitgevoerd door PECO, PCB, RML, FCC, MTM en het manuscript werd geschreven door FCC, PECO, PCB, RML en CSP.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

De auteurs waarderen de uitstekende technische assistentie van Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli en Rosana FP Silva. Dit werk werd ondersteund door Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referenties

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stress en ontwikkeling: gedrags- en biologische gevolgen. Dev. Psychopathol. 13, 473-489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Aantal seksuele partners en associaties met initiatie en intensiteit van middelengebruik. AIDS Behav. 15, 869-874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted-antigenen: stabiele varianten van ΔFosB geïnduceerd in hersenen door chronische behandelingen. J. Neurosci. 17, 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Regulatie van delta FosB en FosB-achtige eiwitten door elektroconvulsieve aanvallen en cocaïnebehandelingen. Mol. Pharmacol. 48, 880-889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Inductie van cycline-afhankelijk kinase 5 in de hippocampus door chronische elektroconvulsieve aanvallen: rol van FosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatale celtypespecifieke overexpressie van ΔFosB verhoogt de stimulans voor cocaïne. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Cocaïne verandert op een verschillende manier het gedrag en de neurochemie in peri-adolescente versus volwassen ratten. Dev. Brain Res. 138, 27-34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Ophoping van DeltaFosB in ventro-mediale caudaat ligt ten grondslag aan de inductie, maar niet aan de uitdrukking van gedragssensibilisatie door zowel herhaalde amfetamine als stress. EUR. J. Neurosci. 27, 191-201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). De associatie tussen striatale accumulatie van FosB / ΔFosB en langetermijn psychomotorische sensibilisatie voor amfetamine bij muizen hangt af van de genetische achtergrond. Behav. Brain Res. 217, 155-164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Herhaalde sociaal-nederlaag stress, cocaïne of morfine. Effecten op gedragssensibilisatie en intraveneuze cocaine zelftoediening "binges". Psychopharmacology (Berl) 158, 388-398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stress-geïnduceerde herstel van amfetamine-geconditioneerde plaatsvoorkeur en veranderingen in tyrosinehydroxylase in de nucleus accumbens bij adolescente ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160-165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stress-geïnduceerde kruis-sensibilisatie voor amfetamine is gerelateerd aan veranderingen in het dopaminerge systeem. J. Neural Transm. (Wenen) 119, 415-424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sociale nederlaagstress bij ratten: escalatie van cocaïne en "speedball" vreet zelfmanagement, maar geen heroïne. Psychopharmacology (Berl) 215, 165-175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). In kaart brengen van het ontwikkelingspad van stress-effecten: puberteit als het risicovenster. Psychoneuroendocrinology 52, 168-175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). De ervaring met geneesmiddelen epigenetisch primes de induceerbaarheid van het Fosb-gen in rattenkern accumbens. J. Neurosci. 32, 10267-10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 en D2 dopamine en opiaatreceptoren zijn betrokken bij de door stress geïnduceerde overgevoeligheid voor de psychostimulerende effecten van amfetamine. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9-14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Sociale en niet-sociale angst bij adolescente en volwassen ratten na herhaalde terughoudendheid. Physiol. Behav. 97, 484-494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). De rol van jeugdtrauma in de neurobiologie van stemmings- en angststoornissen: preklinische en klinische studies. Biol. Psychiatrie 49, 1023-1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Cocaïne-geïnduceerde locomotorische activiteit en Fos-expressie in nucleus accumbens zijn gevoelig voor 6 maanden na herhaalde toediening van cocaïne buiten de huiskooi. EUR. J. Neurosci. 24, 867-875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Izenwasser S., French D. (2002). Tolerantie en sensibilisatie voor de locomotor-activerende effecten van cocaïne worden via onafhankelijke mechanismen gemedieerd. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877-882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Expressie van de transcriptiefactor ΔFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur 401, 272-276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamine of cocaïne beperkt het vermogen van latere ervaringen om structurele plasticiteit in de neocortex en nucleus accumbens te bevorderen. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 100, 10523-10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos als een transcriptiefactor: een stressvolle (her) kijk op een functionele kaart. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Eigenaardige reactie van adolescente muizen op acute en chronische stress en op amfetamine: bewijs van sekseverschillen. Behav. Brain Res. 130, 117-125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Kruis Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psychobiologische risicofactoren voor de kwetsbaarheid voor psychostimulantia bij adolescenten en proefdiermodellen. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993-1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Risicobereidend gedrag bij adolescente muizen: psychobiologische determinanten en vroege epigenetische invloed. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19-31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Door cocaïne geïnduceerde vorming van dendritische wervels in D1 en D2 dopamine-receptor bevattende middelgrote stekelige neuronen in nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 103, 3399-3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Maternale scheiding beïnvloedt door cocaïne geïnduceerde motoriek en respons op nieuwheid bij adolescenten, maar niet bij volwassen ratten. Brain Res. 1013, 83-90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Kruis Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: een moleculaire schakelaar voor langetermijnaanpassing in de hersenen. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146-154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sociale stress, therapeutica en drugsmisbruik: preklinische modellen van geëscaleerde en depressieve inname. Pharmacol. Ther. 120, 102-128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ (2008). Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van ΔFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: een transcriptionele regulator van stress en antidepressieve responsen. EUR. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: een aanhoudende moleculaire switch voor verslaving. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 98, 11042-11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: een moleculaire bemiddelaar van langetermijn neurale en gedragspolysticiteit. Brain Res. 835, 10-17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB is essentieel voor de verbetering van stresstolerantie en antagoniseert de locomotorische sensitisatie door ΔFosB. Biol. Psychiatrie 70, 487-495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). De voorhersenen van de rat in stereotaxische coördinaten. 5th Edn. San Diego, CA: Academische pers.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Inductie van ΔFosB in beloningsgerelateerde hersenstructuren na chronische stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Natuurlijke en drugsbeloningen werken op gemeenschappelijke neurale plasticiteitsmechanismen met ΔFosB als een belangrijke bemiddelaar. J. Neurosci. 33, 3434-3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Overgevoeligheid voor stress: de blijvende effecten van eerdere stress op amfetamine-geïnduceerd rotatiegedrag. Life Sci. 37, 1039-1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). De incentive sensitization theorie van verslaving: een aantal actuele problemen. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137-3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Leeftijd-en geslacht-afhankelijke amfetamine zelf-toediening bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 196, 71-81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Speer LP (2000a). Modellering van de ontwikkeling van adolescenten en alcoholgebruik bij dieren. Alcohol. Res. Gezondheid. 24, 115-123. [PubMed]
  • Speer LP (2000b). De adolescente hersenen en aan leeftijd gerelateerde gedragsuitingen. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417-463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Speer lp, rem SC (1983). Periadolescentie: leeftijdsafhankelijk gedrag en psychofarmacologische respons bij ratten. Dev. Psychobiol. 16, 83-109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Grotere gedragseffecten van stress in onvolwassen in vergelijking met volwassen mannelijke muizen. Physiol. Behav. 63, 143-145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Bewijs voor dopaminereceptor snoeien tussen adolescentie en volwassenheid in striatum maar niet met nucleus accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167-172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenese van gedragssensibilisatie en geconditioneerde plaatsvoorkeur geïnduceerd door psychostimulantia in laboratorium knaagdieren. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163-178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Veranderingen in dopaminerge en glutamaterge transmissie bij de inductie en expressie van gedragssensibilisatie: een kritische beoordeling van preklinische studies. Psychopharmacology (Berl) 151, 99-120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Overgevoeligheidsprocessen bij drugsverslaving. Curr. Top. Behav. Neurosci. 3, 179-195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Serumresponsfactor bevordert de veerkracht tegen chronische sociale stress door de inductie van ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Adolescenten zijn kwetsbaarder voor cocaïneverslaving: gedrags- en elektrofysiologisch bewijs. J. Neurosci. 33, 4913-4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sociale nederlaag stress-geïnduceerde sensibilisatie en geëscaleerde cocaïne zelftoediening: de rol van ERK-signalering in het ventrale tegmentale gebied van de rat. Psychopharmacology (Berl) 232, 1555-1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Stress- en knaagdiermodellen van drugsverslaving: rol van VTA-accumbens-PFC-amygdala-circuit. Drug Discov. Vandaag Dis. Modellen 5, 259-270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]