De klinische relevantie van neuroplasticiteit in corticostriatale netwerken tijdens operant leren (2013)

Ga naar:

Abstract

Leren van de exploitant is een van de meest elementaire vormen van gedragsaanpassing (Rescorla, 1994). Door uitwisseling met zijn omgeving, is een dier in staat om te leren over de gevolgen van zijn acties, en daardoor de huidige omgeving aan te passen door nieuw gedrag om gunstigere omstandigheden te produceren (Skinner, 1953). De resulterende gedragsverandering is dramatisch en langdurig. Sommige geleerden hebben betoogd dat operant leren de basis is van "kennis" (Schnaitter, 1987), kan ten grondslag liggen aan "creativiteit" (Pryor et al., 1969), is de basis van de besluitvorming en draagt ​​bij tot de hardnekkige aard van drugsverslaving. Naarmate het gedrag van een organisme wordt gewijzigd door onvoorziene gebeurtenissen met betrekking tot respons, worden fysiologische mechanismen geactiveerd die ervoor zorgen dat deze wijzigingen bijna permanent worden; ze zijn 'ingeperst', zoals Thorndike veronderstelde (Thorndike, 1911). Zelfs Skinner liet doorschemeren dat contexten van respons-uitkomsten ons veranderen: "Mensen handelen naar de wereld en veranderen deze en zijn dat ook veranderd op zijn beurt door de gevolgen van hun actie. "(Skinner, 1957, p. 1).

In het licht van de alomtegenwoordigheid van operante gedragsrelaties in ons psychologische leven, heeft de neurobiologie van operant leren (dwz de initiële verwerving van een operante respons) verrassend weinig aandacht gekregen in vergelijking met andere basisleerprocessen zoals ruimtelijk leren (bijv. Water Maze) of Pavloviaanse angstconditionering. Toch wordt aangenomen dat operante relaties bijna elk moment van ons leven aan het werk zijn en bij veel prominente neuropsychiatrische aandoeningen: drugsmisbruik, autisme en ander ernstig probleemgedrag. In deze recensie belichten we de laatste twee decennia van Ann Kelley's onderzoekscarrière, toen ze een beter begrip van de neurobiologie van operant leren nastreefde in de hoop dat de moleculaire, cellulaire en genomische componenten van operant leren, geïnstantieerd in gedistribueerde netwerken, zouden betere behandelingsalternatieven informeren.

Dure gedragsproblemen en operatiegedrag

Drugsmisbruik is een van de meest schadelijke, recalcitrante en kostbare gedrags-gezondheidsproblemen in de VS en zelfs de wereld. Misbruik van drugs in dit land alleen al kost naar schatting jaarlijks $ 484 miljard aan gezondheidsgerelateerde problemen, ongevallen, verloren werk en verzekeringspremies (Beleid, 2001). Er wordt ook geschat dat 540,000-mensen elk jaar sterven aan drugsgerelateerde ziekten. Deze schattingen omvatten niet de niet-monetaire of indirecte psychosociale kosten die door de ouders worden betaald¹, echtgenoten, broers en zussen, vrienden en onze gemeenschap in het algemeen. Het is vrij waarschijnlijk dat elke burger in dit land op de een of andere manier is benadeeld door drugsmisbruik en -verslaving (bijvoorbeeld als slachtoffer van crimineel gedrag, een auto-ongeluk of door acties van een familielid). Drugsverslaving wordt in toenemende mate bekeken in termen van fundamentele veranderingen in cognities en gedragingen, met de nadruk op het relateren van de dwangmatige aard van verslaving aan pathologische veranderingen in besluitvormings- en emotie-coderende netwerken (Everitt et al., 2001). Aldus kan een beter begrip van operante leersystemen ons begrip van de neurale oorzaak van verslaving vergroten.

Volgens de Centers for Disease Control (CDC) is van 1 bij 88-kinderen vastgesteld dat ze autisme hebben (Controle, 2012). Autismespectrumstoornissen (ASS) treffen personen van alle etnische achtergronden en sociaaleconomische niveaus. ASD's kunnen zeer slopend blijken en vereisen waarschijnlijk levenslange zorg tegen hoge kosten voor de gemeenschap (> $ 3,000,000 per persoon) (Ganz, 2007). Meer recent hebben toegepaste gedragsanalyse (ABA) en bepaalde derivaten (bijv. Denver Start Model), die dynamisch en flexibel academisch, sociaal en communicatief gedrag benadrukken, aangetoond dat ongelooflijke winst mogelijk is met vroege, intensieve therapie (Sallows en Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Deze modellen zijn zo succesvol dat veel kinderen met ASSs later worden genoemd als "niet te onderscheiden" van hun leeftijdsgenoten. Sommigen schatten dat 40-50% van kinderen met de diagnose autisme volledig herstelbaar is (McEachin et al., 1993). Bovendien heeft het overweldigende succes van de ABA-therapie bij de behandeling van autisme geleid tot het algemene idee dat het synoniem is aan autismetherapie (Dillenburger en Keenan, 2009), tot groot ongenoegen van beoefenaars, om er een paar te noemen, van gedragsbeheer op het gebied van organisatie (OBM), analyse van klinische gedragingen en training van dieren; beroepen die gedragsanalyse toepassen op situaties niet met autisme. Van belang hierbij is het feit dat de meeste ABA-principes gebaseerd zijn op de hedendaagse operante theorie en de experimentele analyse van gedrag: het evalueren van mogelijke vestigingsoperaties, het identificeren van de daaruit voortvloeiende functies van ongepast gedrag, het versterken van goed gedrag, het straffen van ongewenst gedrag en het beoordelen van deze relaties in een grotere sociaal-economische context (bijv. gedragseconomie). In hun belangrijkste stuk over ABA leggen Baer, ​​Wolf en Risley (1968) een duidelijke relatie vast tussen de operantentheorie en de dimensie 'conceptuele systemen' van ABA, hoewel een volledige herziening van die paper buiten de reikwijdte van deze huidige beoordeling valt. Omdat de etiologie van ASS dus grotendeels als neuro-genetisch wordt beschouwd, en gezien de prominente rol die operandegedrag speelt in leren en therapie ten opzichte van ASS, zou een beter begrip van de neurobiologie van operant gedrag onze overwegingen van ASS.

De term 'ernstig probleemgedrag' omvat een breed scala aan problemen, van pesten op school tot extreme zelfverwonding. Ernstig probleemgedrag kan worden weergegeven door kinderen die zich normaal ontwikkelen, maar komt vaker voor bij kinderen met ontwikkelings- en / of intellectuele handicaps. Ernstig probleemgedrag creëert substantiële sociale en educatieve obstakels voor individuen vanwege hun intensiteit en schijnbare onvoorspelbaarheid. De behandeling kan bestaan ​​uit schorsingen van school, plaatsing in speciale omgevingen, het inschakelen van het strafrechtelijk systeem, opsluiting of institutionalisering. In plaats van deze patronen te beschouwen als 'onaangepast' of 'ongepast', bekijken psychologen en opvoeders veel van dit probleemgedrag nu als functioneel. Met andere woorden, wanneer beschouwd als operant gedrag, kunnen de versterkende onvoorziene omstandigheden die deze ernstige gedragsproblemen bevorderen, worden bepaald, beoordeeld en veranderd. Vanwege de gevaarlijke aard van deze problemen en het binnendringen van waarschijnlijke neurofysiologische problemen, echter veel mensen spiraal in moeilijke of onhoudbare levensomstandigheden of omstandigheden met een gebrek aan behandeling. De mogelijkheid dat deze ernstige problemen naar voren komen door een combinatie van genetische-omgevingsinteracties wordt nu pas serieus overwogen. Een beter begrip van de neurobiologie van operant gedrag zou de behandelingsalternatieven verbeteren.

Mechanismen van neurale plasticiteit bij langdurige gedragsverandering

Het is nu algemeen aanvaard dat langdurige gedragsaanpassingen via operante contingenties het resultaat zijn van significante veranderingen in de hersenen: de versterking van synaptische verbindingen, herconfiguratie van neurale ensembles, synthese van nieuwe eiwitten, opregulering van genexpressie en epigenetische modificaties . Langetermijnpotentiatie (LTP) heeft gediend als een van de meest ondervraagde plasticiteitgerelateerde systemen en gegevens impliceren een sterke NMDAR-activering als een belangrijke initiërende gebeurtenis. Dat wil zeggen, hoogfrequente patronen van synaptische stimulatie activeren NMDAR resulterend in een instroom van Ca²⁺, op zijn beurt activeren van meerdere signaalmechanismen, waarvan er verschillende convergeren op ERK (Extracellular Receptor signalerende Kinase). ERK wordt verondersteld een verscheidenheid aan transcriptiefactoren te reguleren die de vorming en stabilisatie van langetermijngeheugens coördineren (Levenson et al., 2004). Er bestaan ​​substantiële gegevens die de rol van het NMDAR-Ca bevestigen²⁺-ERK cascade in langdurige gedragsverandering en geheugenvorming bij angstconditionering en Morris Water Maze learning (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); een meer recent rapport impliceert ook deze cascade in voedsel-beloonde conditionering, hoewel in een ongewerveld model (Ribeiro et al., 2005). NMDAR-geïnduceerde neurale plasticiteit, via transcriptieregelgeving via de ERK-route, biedt daarom een ​​neurale weergave van operante conditionering en een elegant model voor het bestuderen van langdurige gedragsverandering.

In een directe uitbreiding van dit model, Kelley en collega's (Kelley et al., 1997) onderzocht eerst de rol van NMDAR-activatie in operant leren binnen de nucleus accumbens, een site waarvan wordt verondersteld dat deze een belangrijke rol speelt in de complexe integratie van sensorische, belonings- en motorische informatie. Na gewenning aan standaard operante conditioneringskamers en tijdschrifttraining, werden injecties van de NMDAR-antagonist (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentaanzuur (AP-5) rechtstreeks in de nucleus accumbens-kern (NAc) van voedselbeperking gemaakt ratten onmiddellijk voorafgaand aan de eerste vier, 15-minutenlange, operante conditioneringssessies. Met een hendel nu ingebracht in de kamer, werden persen versterkt met sucrose pellets². Over de eerste 4-trainingssessies maakten ratten die werden behandeld met AP-5 maar heel weinig hendelpersen, in tegenstelling tot met het voer behandelde ratten. Alle ratten bleven onbehandeld voor de volgende 5-sessies en beide groepen bereikten snel asymptotische niveaus van hefboom-drukken. Belangrijk is een micro-injectie van AP-5 in de NAc voorafgaand aan een 10^th sessie had geen waarneembare effecten. Afzonderlijke experimenten vonden geen effect van AP-5 op spontaan, onvoorwaardelijk eet- en motorisch gedrag bij identiek behandelde (bijvoorbeeld chirurgie, deprivatie, enz.) Ratten. Daarom, in vergelijking met zoutoplossing-infusies, AP-5 infusies / NMDAR blokkade in de NAC verminderde initiële operante leren, maar had geen effect op de daaropvolgende prestaties, noch NMDAR blokkade van invloed motivatie voor sucrose of spontaan motorisch gedrag. Deze gegevens lijken dus consistent met de algemene consensus dat NMDAR-activering cruciaal is voor leren via zijn rol in neurale plasticiteit.

Deze onderzoeken, uitgevoerd in het laboratorium van Ann Kelley, zijn de eerste die aantonen dat NMDA-receptoren een rol spelen bij operant leren binnen een sleutelknooppunt van een cortico-limbisch-striataal netwerk. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) repliceerde dit effect direct en toonde met name een tijdsgebonden contextuele rol voor NMDAR-activering in operant learning voor post-sessie AP-5-infusies hadden geen effect op leren. Met andere woorden, NMDAR-activering tijdens blootstelling aan de kamer en operante contingenties was vereist om te leren optreden, maar niet noodzakelijk na de sessie. Deze bevinding staat in contrast met post-sessie effecten op andere gedragsmatige preparaten, zoals angstconditionering (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) toonde ook aan dat infusies van AP-5 in de nucleus accumbens shell (NAS) weinig effect hadden op operant leren, wat suggereert dat operante conditionering plastische veranderingen met zich meebrengt in een discreet netwerk in plaats van alomtegenwoordige neurale werking van NMDAR's. Een meer precieze karakterisering van dit netwerk kan ten goede komen aan talloze neuropsychiatrische aandoeningen die te maken hebben met leren of aan plasticiteit gerelateerde gebreken door neurobiologen te helpen discrete kernen te identificeren die kritisch zijn voor het uitvoeren van gedrag, terwijl ze tegelijkertijd specifieke receptorbemiddeling van dat gedrag identificeren.

Om deze resultaten verder uit te werken, hebben Baldwin et al. (2000) ontdekte dat AP-5-infusies in de basolaterale amygdala (BLA) en de mediale prefrontale cortex (mPFC) ook het leerproces van de operanders nadelig beïnvloedden, maar AP-5 had geen effect op operant-leren bij infusie in de dorsale (dSUB) of ventrale ( vSUB) subiculum. Verder waren deze effecten opnieuw beperkt tot de initiële conditioneringsfase omdat NMDAR-blokkade geen effect had op daaropvolgende operante prestaties, spontaan motorisch gedrag of spontane voeding. McKee et al. (McKee et al., 2010) breidden de rol van NMDAR-activering in operant leren uit naar het dorsale mediale striatum (DMS) en de anterior cingulate cortex (ACC), maar vonden geen rol voor de orbito-frontale cortex (OFC) bij operant leren. Controlestudies vonden geen bewijs voor motivationele of motorische tekorten. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) verkende ook de rol van NMDARs in de centrale kern van de amygdala (CeA) en 2 andere striatale subnuclei. Hoewel er tekorten werden waargenomen na AP-5-infusies in de CeA en laterior-laterale striatum (PLS), maar niet in het dorso-laterale striatum (DLS), waren er ook diepgaande effecten op het spontane motor- en voedingsgedrag met AP-5-infusies in de CeA en PLS. Deze resultaten suggereren dat operant leren afhankelijk is van NMDAR-activering binnen een gedistribueerd netwerk, waarbij elk mogelijk een andere sensorische, motivationele, motorische en leerverwerking kan bijdragen. Zeker, toekomstige studies zijn nodig om de limieten van het "operante" netwerk te evalueren.

Samen geven deze eerste studies aan dat de NAC, BLA, mPFC, DMS en ACC kritieke gebieden zijn in een cortico-limbisch striataal netwerk dat operant leren bestuurt dat niet nodig is voor latere prestaties. Hoewel verdere werkzaamheden dit netwerk en misschien meer specifieke rollen van elke regio kunnen verduidelijken, lijkt een dergelijk netwerk ten grondslag te liggen aan het leren van verslavend of onaangepast gedrag dat na oprichting misschien meer striataal wordt gereguleerd.

Dopamine-betrokkenheid bij beloningsverwerking en plasticiteit

Versterking-gebaseerde verwerking is ook sterk afhankelijk van mesocorticolimbische DA-systemen, bestaande uit DA-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) en hun projecties naar nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontale cortex (PFC) en andere voorhersenengebieden, maar de exacte aard van de rol van DA bij beloningsverwerking is nog steeds een bron van twist. Een vroege theorie suggereerde dat DA het genot van beloning bemiddelde omdat veel natuurlijke en medicinale beloningen mesocorticolimbische systemen activeren en hun blokkering de gedragseffectiviteit van de meeste versterkers schaadt (Wise en Bozarth, 1985). Een tweede hypothese stelt dat mesocorticolimbische DA-neuronen beloningsleveringen leren en voorspellen, omdat ze schieten op stimuli die stimulerend werken, maar niet op de onvoorwaardelijke stimuli (of op de beloningen zelf) (Schultz, 1998, 2002). Een derde, zeer invloedrijke hypothese, beweert dat mesocorticolimbische DA-systemen coderen voor stimulerende eigenschappen die worden toegeschreven aan de neurale representaties van stimuli en beloningen. Inderdaad, DA bemiddelt niet de hedonistische invloed van zoete beloningen, maar is vereist voor gedrag dat op dezelfde beloningen is gericht (Berridge en Robinson, 1998). Ten vierde hebben sommigen betoogd dat mesocorticolimbische DA-systemen taakgerelateerde functies onschadelijk maken die van invloed zijn op versterkt gedrag, omdat DA-depleties weinig effect hebben op respons van operanten wanneer ze worden versterkt volgens een "eenvoudig" schema (bijvoorbeeld een FR-5), maar hebben dramatische effecten op meer inspannings- schema's (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Niettemin, hoewel DA's rol in operant gedrag ondubbelzinnig is, blijven de exacte aard en details van zijn rol waarschijnlijk een functie van de gebruikte voorbereiding en de theoretische oriëntatie van de experimentator.

We testten de rol van DA bij operant leren via D1R-activiteit in veel van dezelfde structuren hierboven vermeld. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) toonde aan dat D1R blokkade blokkeerde bij het leren van de PFC-stoornissen, maar geen effect had op de prestaties. D1R-blokkade in de BLA en CeA veroorzaakten ook een verminderde werking van de operator (Andrzejewski et al., 2005), op een dosisafhankelijke manier. De rol van D1R in andere structuren was echter moeilijk te dissociëren van andere door D1R gemedieerde geneesmiddeleffecten. Hernandez et al. (Hernandez et al., 2005) toonden een diepgaand effect op het operante gedrag na de pre-sessie D1R-blokkade in het NAc; echter neus-prikken in de voedsel-tray (vaak beschouwd als een Pavlovian appetitively geconditioneerd antwoord) was ook aanzienlijk verminderd. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) vonden dat D1R blokkade in vSUB blokkeerde, maar niet de dSUB, verminderde operante leren, maar nogmaals, motivationele tekorten werden ontdekt. Hoewel het waarschijnlijk lijkt dat DA D1R-activering cruciaal is voor het aansturen van de plasticiteit die samenhangt met operant leren, blijft de precieze rol enigszins ongrijpbaar. Opduikend bewijs leidde er echter toe dat we een kritische interactieve rol van NMDAR en D1R in operationeel leren postuleren.

Intracellulaire convergentie van NMDAR en DA D1R-activering: coïncidentie-detectoren

Uit dit bewijsmateriaal zijn we gaan theoretiseren dat NMDAR's in combinatie met DA D1R's, en met name de samenvallende detectie van binnenkomende signalen, een cruciale rol spelen bij het vormen van synaptische configuraties en waarschijnlijk overheersende neurale ensembles, die ten grondslag liggen aan operant learning (Jay et al., 2004). NDMAR's en DA D1R's werken op dynamische manieren samen. NMDA-afhankelijk LTP in striatale plakjes wordt bijvoorbeeld geblokkeerd door D1 maar niet door D2-antagonisten (Weiss et al., 2000). In vivo bewijs voor NMDA-D1-interactie in aan plasticiteit gerelateerde verschijnselen suggereert dat LTP plaatsvindt in meerdere circuits en structuren. LTP in hippocampus-prefrontale cortex synapsen is bijvoorbeeld afhankelijk van co-activering van NMDA- en D1-receptoren, evenals intracellulaire cascades met PKA (Jay et al., 2004). In zowel striatum als prefrontale cortex versterkt D1-activering NMDA-receptor-gemedieerde responsen (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang en O'Donnell, 2001). De versterking van door hippocampus opgewekte piekactiviteit van accumbens-neuronen vereist een coöperatieve werking van zowel D1- als NMDA-receptoren, terwijl een vergelijkbaar synergisme wordt waargenomen voor de amygdalo-accumbens-route (Floresco et al., 2001b, a). Moleculaire studies vullen deze bevindingen aan en tonen de NMDA-receptorafhankelijkheid van D1-gemedieerde fosforylatie van CREB (cAMP-responselement bindend eiwit) (Das et al., 1997, Carlezon en Konradi, 2004), een transcriptiefactor die wordt beschouwd als een evolutionair geconserveerde modulator van geheugenprocessen en sleutelproteïne in cellulaire routes die worden beïnvloed door verslavende geneesmiddelen (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Sterke steun voor de bewering van samenvallende activering komt van de demonstratie van langetermijnversterking van synaptische sterkte wanneer corticostriatale excitatie en dopaminerge activering tijdelijk worden gecoördineerd (Wickens et al., 1996). Andere gegevens suggereren dat glutamaat- en dopaminesignalen via NMDA- en D1-activering samenkomen om ERK-activering in de hippocampus en het striatum te induceren, waardoor netwerken die betrokken zijn bij leren en drugsgebruik opnieuw worden geconfigureerd (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Gezien de vereisten die nodig zijn om te leren, is het intrigerend om te speculeren dat de gecoördineerde aankomst van dopaminerge en glutamaterge signalen, en de neuromoleculaire gevolgen ervan, dienen als de coïncidentiedetector die transcriptieveranderingen initieert en leidt tot blijvende synaptische veranderingen. Het is belangrijk op te merken dat deze zeer cascades degenen zijn die voorgesteld worden om aangepast te worden in het verslavende proces (Hyman en Malenka, 2001).

In een directe test van deze hypothese, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) vonden doses AP-5 en R (+) - 7-chloor-8-hydroxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (een D1R antagonist) in de PFC die geen waarneembaar effect had op operant leren. In combinatie met en ingebracht in de PFC van naïeve ratten was operant leren echter significant verminderd, wat duidt op een sterke synergie tussen de twee receptoren. Dat wil zeggen, plasticiteit geassocieerd met operant gedrag is mogelijk met een kleine hoeveelheid NMDAR of D1R blokkade, maar niet beide. Hoewel we een aantal dosisafhankelijke effecten hebben gezien, vroegen we ons af of operant learning een "alles of niets" fenomeen was, zoals concept leren (Osler en Trautman, 1961). In onze ervaring bleek dat onze ratten eerst hun tijd in de kamer doorbrachten, neus-prikend, snuivend, verzorgend, groeiend, enz., Terwijl ze slechts af en toe een hendel drukten. Na een paar sessies kregen controleratten het "te pakken" en gingen ze vervolgens veel vaker op de hendel drukken en fokken, fokten, verkenden, snuiven, verzorgden, enz., Minder (bijv. Reacties waarvoor geen geprogrammeerde gevolgen waren), net als Staddon en Simmelhag demonstreerden in hun diepzinnige experiment over bijgelovig gedrag (Staddon en Simmelhag, 1971). Daarom kan het initiële leerproces een "kantelpunt" of drempelachtig proces aangaan, in tegenstelling tot een meer geleidelijk en soepel veranderend proces. Figuur 1 toont de cumulatieve responsen van twee ratten met canules gericht tegen de NAc. Een was geïnjecteerd met een voertuig voorafgaand aan de eerste vijf sessies, terwijl de tweede was doordrenkt met AP-5. De gelijkenis in functies is opvallend en lijkt in overeenstemming te zijn met onze notie: er is een zeer geleidelijke en langzame toename van het reageren, relatief snel overstappen, naar een hoge, en stabiele reactiesnelheid. Merk op dat de AP-5-behandelde rat is vertraagd in deze overgang, wat suggereert dat dit "tipping point" wordt vertraagd door NMDAR-blokkade.

 

Figuur 1

Cumulatieve hendel drukt meerdere sessies. Het gedrag van twee representatieve ratten, één met een drager behandeld en één met AP-5, volgend op infusies in de kern van kern accumbens (NAc) voorafgaand aan de eerste 5, 15-minuten lange sessies. Infusions hield daarna op ...

Hoewel deze gedragsgegevens en andere waarnemingen een overtuigend argument kunnen geven met betrekking tot deze hypothese van "kantelmomenten", zou het van groot belang zijn als de neurobiologie dit voorbeeld zou volgen, omdat dit een "kritieke periode" zou betekenen voor opererend leren en doelen zou suggereren voor interventie in een tijdafhankelijke manier. Op zijn minst lijkt het erop dat operant leren zeer gecontextualiseerd is ten opzichte van temporele, omgevings- en neurofysiologische relaties.

Een intracellulair signaleringsmodel van operant leren

De intracellulaire moleculaire bestanddelen van leren (in het algemeen, niet per se operant leren) hebben, zoals eerder opgemerkt, een grote hoeveelheid interesse gekregen. Onze eigen bevindingen met betrekking tot de rol van NMDAR-activering werden grondig geïnformeerd door deze bevindingen met betrekking tot LTP. De intracellulaire signaalcascades die verantwoordelijk zijn voor LTP zijn nu echter goed opgehelderd. Zijn dit dezelfde cascades die verantwoordelijk zijn voor het herconfigureren van de synaptische paden tijdens operant leren? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) geremde proteïnekinase-activiteit, cruciale bestanddelen van intracellulaire signalering noodzakelijk voor LTP, in het NAc van ratten voorafgaand aan operante leersessies met de verbinding 1- (5-isochinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine-dihydrochloride (H-7). In een afzonderlijke groep ratten werd cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA) -activiteit geremd door het medicijn Rp-adenosine 3 ', 5'-cyclisch monofosfothioaat triethlyamine (Rp-cAMPS) direct voorafgaand aan operante leersessies. In beide gevallen was het leren gestoord, wat suggereert dat proteïnekinase-signalering in het algemeen, en PKA-activiteit specifiek, noodzakelijk was voor operant leren. Aldus zijn verschillende sleutel intracellulaire componenten van de neurale plasticiteit geassocieerd met operant leren geïdentificeerd.

PKA, PKC en andere proteïnekinase-activiteiten convergeren intracellulair, volgens verschillende prominente modellen, bij ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Gefosforyleerd ERK (pERK) transloceert naar de kern van neuronen, waar het de activiteit van CREB moduleert, wijdverspreid als een evolutionair geconserveerde mediator van langdurige neurale plasticiteit. Verrassend genoeg hebben we weinig gevonden voor ERK in operant learning. Ten eerste leverde U0126 (een pERK-remmer) ingebracht in het NAc voorafgaand aan operante leersessies geen waarneembaar effect op (Figuur 2, paneel A). We gebruikten de identieke paradigma's en voorbereidingen als in eerdere rapporten, maar gezien ons gebrek aan ervaring met dit medicijn, is het mogelijk dat dit negatieve effect het resultaat was van een onbekend technisch probleem. Ten tweede hebben we ERK-fosforylatie onderzocht na operant leren met behulp van standaard Western-blots en in de handel verkrijgbare antilichamen. Twee groepen 6-ratten werden uitgevoerd: 1) standaard operante training (FR-1 / VR-2) en 2) jukbesturing (ontving hetzelfde aantal versterkers maar hoefde niet te drukken om ze te produceren). Hersenen werden verzameld binnen vijf minuten na de 5^th sessie en verwerkt met Western-blot. Er werden geen verschillen in ERK, pERK of de pERK / ERK-verhouding opgemerkt in een van de onderzochte 12-gebieden, waaronder het NAc (Figuur 2, paneel B). Er was een gering, maar statistisch significant effect in pERK in de vSUB en PFC, wat ongeveer een toename van 20% ten opzichte van jukbesturingselementen vormt. Hoewel het effect statistisch significant was, was het zeer bescheiden en mogelijk een Type 1-fout gezien het aantal vergelijkingen dat we hebben uitgevoerd. Ten derde hebben we gepoogd semi-kwantificeren van pERK in de hersenen na operant leren te visualiseren met behulp van standaard immunohistochemische methoden op vrij zwevende hersensecties. Deze ratten werden identiek behandeld met de Western-blot-experimenten, maar na het verzamelen van de hersenen werden hele hersenen gesneden en werden pERK-antilichamen gebruikt om pERK te lokaliseren.

 

Figuur 2

De rol van ERK bij operant leren. Paneel A laat zien dat U0126 geïnfuseerd in het NAc voorafgaand aan het leren van sessies geen effect heeft in vergelijking met met vehikel geïnfundeerde controles. Paneel B toont noch ERK-1 noch ERK-2-fosforylatie is toegenomen bij ratten die een operant leren ...

Wederom, terwijl er significante PERK-kleuring was in de PFC en vSUB, was er zeer weinig in het NAc (Figuur 2, paneel C). Deze gegevens komen nauw overeen met de resultaten van Westerns en suggereren een beperkte rol voor ERK bij operant leren, in tegenstelling tot de talloze studies die een cruciale rol voor dit kinase in andere vormen van leren aantonen (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Incidentele NMDAR / D1R-activering kan echter ERK-onafhankelijke signaleringsroutes naar de kern werven.

CREB's rol in neurale plasticiteit

pERK's modulatie van pCREB is cruciaal tijdens het leren, omdat CREB een transcriptiefactor is die de expressie van bepaalde genen verhoogt of tot zwijgen brengt. Aangenomen wordt dat deze genen de regulatoren zijn van de synthese van bepaalde eiwitten die de bouwstenen vormen van receptoren, membranen en andere structuren die cruciaal zijn voor neurale plasticiteit. We hebben inderdaad aangetoond dat eiwitsynthese in het NAc van cruciaal belang is tijdens operant leren (Hernandez et al., 2002). Met behulp van de proteïnesynthese-remmer, anisomycine, hebben we aangetoond dat directe infusies na de sessie in het NAc een blokkering vormen voor het latere leerproces, wat transcriptiefactoren en de novo eiwitsynthese. Interessant is dat infusies 2 of 4 uren na de sessie geen effect hadden; anisomycine had ook geen effect tijdens een prestatietest of een voedingstest. Nogmaals, het lijkt erop dat we de belangrijkste kenmerken hebben blootgelegd van een strak gecontroleerd, temporeel en contextueel, leersysteem met meerdere structuren, receptoren, signaleringsmechanismen en nu, eiwitsynthese.

Het vinden van de afhankelijkheid van de eiwitsynthese van operant leren was misschien wel een van de belangrijkste in ons laboratorium, maar het stelde een grote vraag met open einde over de specificiteit van deze eiwitsynthese. We hebben daarom verschillende experimenten uitgevoerd om te identificeren welke genen kunnen worden gesynthetiseerd / opgereguleerd tijdens operant learning. Standaard gebruiken in situ hybridisatiemethoden waarbij ratten behandeld werden zoals die werden gebruikt voor de pERK Western-onderzoeken, vonden we dat de directe vroege genen (IEG's) Homer1a en egr1 (ZIF-268) werden opgereguleerd, vergeleken met controleratten, onmiddellijk na de 3^rd operante training in discrete cortico-limbisch-striatale knooppunten. Genexpressie was wijdverbreid door de cortex en het striatum en in sommige gevallen de hippocampus, maar verrassend, niet in het ventrale striatum (dwz NAc). In tegenstelling tot de "early learning group", ervoer een tweede groep ratten 23 operante leersessies. Nog Homer1a en egr1 de expressie was nu verminderd in vergelijking met de vroege leergroep, in bijna alle onderzochte kernen, wat suggereert dat deze genen betrokken zijn bij plasticiteitsgerelateerde functies tijdens vroege blootstelling, maar niet later blootstelling, aan operante onvoorziene gebeurtenissen. De enige uitzondering was het ventrolaterale striatum (VLS), dat genetisch gezien "on line" blijft, zelfs tijdens uitgebreide operandeblootstelling. Hoewel veel wetenschappers lange operante trainingen hebben genoemd als "gewoontevorming", blijven deze antwoorden flexibel en flexibel (denk aan het "tijdelijke" effect van versterking of de reductie die men zou zien als operante onvoorziene gebeurtenissen worden geëlimineerd of gedoofd): het is interessant om te speculeren dat de VLS kan deze bewakingsfunctie behouden.

Andere glutamaatreceptoren helpen ook bij de plasticiteit geassocieerd met operant leren

Homer1a wordt gedacht dat het de regulerende en verkeersgroep 1-metabotrofe glutamaatreceptoren reguleert (mGluR1 en mGluR5). mGluR5s versterken de activiteit van NMDARs door hun permeabiliteit voor Ca te wijzigen²⁺ (Pisani et al., 2001), wat de interessante mogelijkheid vergroot dat één mechanisme van NMDAR-geïnduceerde plasticiteit sterk kan afhangen van mGluR5-activiteit. Onlangs hebben we de rol van mGluR5-activiteit op operant leren direct getest door hun activiteit te blokkeren met het medicijn 3 - ((2-methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP). Onze voorlopige resultaten suggereren dat blokkering van mGluR5-activiteit in de DMS operant leren nadelig beïnvloedt, hoewel vervolgexperimenten op deze bevinding aan de gang zijn.

AMPA-receptoractivatie en operant leren is ook onderzocht in ons laboratorium. Hernandez et al. (2002) toonde een tijd beperkte rol voor AMPAR-activering in het NAc tijdens operant leren. Het effect bleef echter gedurende vele sessies achter en was mogelijk het gevolg van enige neerwaartse regulatie of langdurige internalisatie van glutamaatreceptoren. Hoewel deze bewering extra empirische ondersteuning behoeft, vonden we het zeer verrassend dat blokkering van AMPAR door de pre-session zo'n langetermijneffect zou hebben ten opzichte van blokkering na de sessie, wat geen verandering in operant-leren veroorzaakte.

Epigenetische veranderingen tijdens operant leren

Naast het activeren van transcriptiefactoren induceert NMDAR en D1R-activiteit ook modificaties, zoals histonacetylering, tot chromatine, het eiwit dat genomisch DNA organiseert en condenseert. Deze modificaties verschaffen wervingssignalen die betrokken zijn bij gentranscriptie / silencing en beïnvloeden de toegang tot DNA door de transcriptionele machinerie. NMDAR-activering en bijbehorende intracellulaire signaalcascades, inclusief histon 3 (H3) acetylatie, bepalen langdurige gedragsverandering, pavloviaanse angstconditionering en instrumentale Morris Water Maze-leerprocessen (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). We zijn recentelijk gaan onderzoeken of operant learning chromatine modificeert. Inderdaad, Histone H3-acetylatie-expressie nam in bepaalde structuren toe tijdens het uitvoeren van een operant gedrag, versus controles van de sucrosevoeding. In dit experiment werden rattenhendrukken op een RI-30 "-schema 30 minuten na een sessie opgeofferd. Hersenen werden verzameld, verwerkt en geïncubeerd met anti-acetyl-histon H3 (Lysine 14) met behulp van standaard protocollen.

Interessant genoeg zagen we, vergeleken met de jukbesturing, verhoogde histon H3-acetylering in het DMS, een structuur die algemeen wordt beschouwd als een belangrijke bijdrager voor operant leren. Dit zijn enkele van de eerste gegevens waarvan we weten dat deze histon-aanpassingen vertonen tijdens operant leren. Toename van het globale niveau van histon H3-acetylering zou echter een gevolg kunnen zijn van modificaties aan promoters van andere genen dan IEG's en verder hadden de ratten die in dit experiment werden gebruikt een uitgebreide training. Daarom is aanvullende informatie over de locus van die acetylatie tijdens operant leren noodzakelijk. Niettemin suggereren deze gegevens, in combinatie met vele andere rapporten, sterk dat epigenetische processen worden aangewend tijdens operant leren. Langdurige modificaties, zoals histonacetylatie, kunnen ons helpen de blijvende aard van operant gedrag, de weerstand tegen verandering en de recalcitrantie van bepaalde aandoeningen tot behandeling te begrijpen.

Epigenetische processen lijken ook te worden gemodificeerd tijdens toediening en leren van geneesmiddelen. Tijdens cocaïne zelftoediening, een D1R-afhankelijk instrumenteel paradigma, worden chromatin modificaties geïnduceerd in bepaalde regio's van het striatum op de promoters van veel plasticiteit-gerelateerde genen, zoals Cbp, NR2B, Psd95 en GluR2. Cbp is cruciaal voor stimulatie-geïnduceerde activering van CREB en heeft intrinsieke histonacetyltransferase (HAT) -activiteit (Shaywitz en Greenberg, 1999). Transgene muizen die een afgeknotte vorm van Cbp verschillende leerachterstanden hebben (Wood et al., 2005). NR2B, een subeenheid van het NMDAR-complex, bevat de glutamaat-bindingsplaats en is essentieel voor LTP, terwijl de subeenheid NR2A is niet (Foster et al., Foster et al., 2010). De NR2B subeenheid wordt gefosforyleerd door CaMKII, gedefosforyleerd door PP1 en bemiddelt NMDAR-internalisatie (Roche et al., 2001). Psd-95 remt NR2B-gemedieerde internalisatie van NMDAR (Roche et al., 2001) en regelt de synaptische lokalisatie en stabilisatie van NMDAR's (Li et al., 2003). GluR2 is een subeenheid van de AMPAR en bevat een cruciale fosforyleringsplaats die ook wordt gemoduleerd door intracellulaire proteïnekinase- en proteïnefosfatase-activiteit. Fosforylatie van GluR2 regelt gedeeltelijk de permeabiliteit van AMPAR voor calcium en andere kationen. Interessant is dat mGluR5-stimulatie in het dorsale striatum van de rat induceert GluR2 fosforylatie, een effect geblokkeerd door NMDAR-antagonisme (Ahn en Choe, 2009).

Een intracellulair convergentie-model van operant learning

Tegen deze achtergrond van dynamisch en interessant werk creëerden we een model van NMDAR-DA D1R-convergentie dat een beter begrip van de neurale plasticiteit bij het leren van operanten zou kunnen bevorderen. Figuur 4 illustreert de heersende hypothese dat met glutamaat gecodeerde sensorische / informatieverwerkingssignalen NMDAR activeren, en AMPAR, leidend tot Ca²⁺ instroom in de cel. DA-activering van D1R's activeert adenylcyclase (AC, aangeduid met een zwarte pijl), en op zijn beurt, cAMP. De twee signaalroutes werken op verschillende plaatsen samen, bijvoorbeeld omdat CaM, geïnduceerd door NMDAR-activering, AC beïnvloedt (hoewel dit een enigszins versimpelde weergave is). PKA activeert MEK, maar remt ook Ras / Raf (aangeduid met een bar-headed lijn), wat suggereert dat niet alleen de paden convergeren, maar ook kunnen concurreren voor signaaldominantie.

 

Figuur 4

Een intracellulair signaleringsmodel van operante leatning. De functionele en structurele veranderingen die betrokken zijn bij neurale plasticiteit impliceren gecoördineerde NMDAR- en DA D1R-activering door corticaal-striataal-limbische netwerken. Dit cijfer vat de overheersende samen ...

Verschillende punten van mogelijke convergentie worden aangetoond, met name de activering van CREB, MEK en ERK. Kritieke plasticiteit-gerelateerde effecten zijn ook aangetoond, zoals de CREB-afhankelijke transcriptie van IEG's Arc, Homer1a, en egr1. Homer1a trafficks mGluR5-receptoren (weergegeven door een grijze pijl), die vervolgens Ca versterken²⁺ influx via Gαq-proteïne gekoppelde fosfolipase C (PLC) activiteit (deze potentiëring wordt weergegeven met een gele pijl en bliksemschichten); mGluR5-activiteit versterkt ook DA D1R-activering. Boog wordt getransporteerd naar recentelijk geactiveerde synapsen, die waarschijnlijk een soort van "tagging" -rol uitvoeren. Onlangs suggereren opkomende gegevens een belangrijke rol voor Boog en ERK in AMPAR-subeenheid invoeging en regeling van L-type spanningsafhankelijke calciumkanalen. DARPP-32, geactiveerd door PKA-activiteit, hoopt zich op in de kern, remt eiwitfosfatase 1 (PP1) -activiteit, die direct betrokken is bij chromatine-modificaties via intrinsieke defosforylatieactiviteit (gesymboliseerd door een pijl met een halve cirkel met pijl, een fosfaatgroep "vastgrijpend") ). Histon-deactylease (HDAC's) -acties worden weergegeven met een omgekeerde pijlgeleide lijn die acetylgroepen "grijpt" van Histone 3 (H3). Deze histon-modificaties ontspannen of compact chromatine waardoor gentranscriptie mogelijk wordt gemaakt of onderdrukt (de specifieke modificaties die in de figuur worden aangegeven, vertegenwoordigen niet noodzakelijkerwijs de feitelijke modificaties die bij de promoters van de IEG's voor transcriptie vereist zijn) (Figuur 4 is gebaseerd op (Sweatt, 2001, Kelley en Berridge, 2002, Haberny en Carr, 2005, Ostlund en Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Daarom verschaft de neuromoleculaire convergentie van informatie uit cortico-striataal-limbisch NMDAR en DA D1R een mogelijk substraat voor plasticiteit bij op beloning gebaseerd leren. De specifieke hersenkernen en neuronen die in dit model worden weergegeven, komen nu pas in beeld, maar omvatten waarschijnlijk belangrijke striatale, limbische en corticale locaties. Onze sterke verdenking is dat middelgrote stekelige neuronen, met name in het striatum, goed geschikt kunnen zijn voor aan plasticiteit gerelateerde functies vanwege hun ongewoon hoge dichtheid van spanningsafhankelijke ionkanalen die uitzonderlijke toestandsovergangen produceren (Houk en Wise, 1995) in combinatie met de convergentie van wijdverbreide, glutamaat-gecodeerde corticale, limbische en thalamische afferenten, evenals monoaminerge inputs van de middenhersenen.

Kelley en collega's (Kelley et al., 1997) spraken aanvankelijk een cruciale rol uit voor het NAc in neurale plasticiteit en operant leren. Inderdaad, ons laboratorium heeft de rol van nucleus accumbens in een verscheidenheid aan gedragsparadigma's onderzocht met behulp van een deskundig opgestelde multidisciplinaire benadering (bijv. De experimentele analyse van gedrag, gedragsneurowetenschappen, moleculaire en cellulaire neurowetenschappen, enz.). Dr. Kelley was een van de experts op het gebied van de structuur, fysiologie, connectiviteit en functie van nucleus accumbens. Verschillende van onze eigen experimenten lijken echter in tegenspraak met Dr. Kelley's aanvankelijke uitspraak. Het overtuigende gebrek aan MEK / ERK-betrokkenheid bij het NAc tijdens operant leren en het gebrek aan genexpressie dienen als twee gewaagde uitzonderingen op de bewering dat plasticiteit in het NAc cruciaal is voor operant leren. Ten eerste kan het zijn dat de MEK / ERK nergens in de hersenen betrokken is bij operant leren. Onze studies van 12 andere sites leverden heel weinig verschil op tussen operant leren en jukcontroles. Misschien is de MEK / ERK-route betrokken tijdens de ‘kritieke periode’ of het ‘omslagpunt’ wanneer ratten het ‘begrijpen’ en onze studies hadden niet de tijdelijke oplossing om dit effect te detecteren, vooral omdat ERK-activering een dynamische en relatief snelle gebeurtenis. Misschien waren onze doses U0126 te laag om ERK-activering te remmen. Een even waarschijnlijke hypothese is echter dat CREB-gemedieerde transcriptie van genen die betrokken zijn bij neurale plasticiteit direct wordt geactiveerd door andere signaalroutes, zoals PKAc of CAM (zie Figuur 4), voorbijgaand aan het MEK / ERK-pad. En misschien hebben we de kritische plasticiteitsgerelateerde genen of de talloze mogelijke epigenetische modificaties van NAc-neuronen die actiegedrag mogelijk maken en veroorzaken, niet geïdentificeerd. We hopen deze vragen met dezelfde strengheid en enthousiasme aan te pakken als Ann.

Klinische implicaties

De heersende hypothese van deze beoordeling is dat het model gepresenteerd in Figuur 4 kan de behandeling van veel klinische problemen informeren. Van overduidelijke relevantie is drugsverslaving, want drugsmisbruik heeft grote invloed op veel van dezelfde moleculaire processen die door operant leren worden gebruikt. In de afgelopen jaren zijn enkele van de meest opmerkelijke bevindingen in onderzoek naar verslaving die opmerkelijke overlap vertonen tussen de mechanismen die drugsverslaving mediëren en normale beloningsgerelateerde leerprocessen (Hyman en Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). We zijn er zeker van dat veel van de recensies in deze speciale editie de relatie tussen drugsverslaving en normaal leren op basis van beloning op elegante wijze hebben benadrukt. Toegegeven, deze relatie is cruciaal gebleken in ons begrip van verslaving, maar we willen graag enkele belangrijke nieuwe verbanden noemen tussen het werk van Dr. Kelley over operant leren met nieuwe gegevens en bevindingen over andere klinische problemen. Die implicaties vallen uiteen in twee algemene thema's: 1) klinische problemen met bijbehorende leerstoornissen die kunnen worden gediend door een beter begrip van hoe operant leren verloopt via neuromoleculaire mechanismen van plasticiteit en 2) klinische problemen geassocieerd met lopende, al geleerd, en mogelijk zeer resistent, operant gedrag en zijn neuromoleculaire bestanddelen. In dit laatste geval wordt het verslavingsprobleem onderkend, denken we, omdat het correct wordt gezien als voortgaand operatiegedrag met zeer schadelijke en langdurige bijwerkingen.

Zoals opgemerkt in de inleiding, wordt nu aangenomen dat autismespectrumstoornissen 1 op de 88 kinderen treffen. Communicatiestoornissen, sociale interactieproblemen en stereotiepe gedragspatronen zijn kenmerkend voor autisme, hoewel communicatieve vaardigheden typisch kunnen zijn bij kinderen met Asperger. Vroege intensieve gedragstherapie (EIBT), gebaseerd op operante principes, vormt de ruggengraat van uitgebreide behandelingsregimes die ongelooflijke resultaten opleveren. Deze vroege therapie, die sterk geïndividualiseerd en gecontextualiseerd is, omvat doorgaans ten minste 40 uur één-op-één therapie per week, vaak gedurende vele jaren. Gegevens geven aan dat hoe eerder de interventie begint, hoe beter het slagingspercentage. In veel van deze gevallen (sommige schattingen liggen tussen de 40-50%) is volledige mainstreaming in reguliere klaslokalen mogelijk met minimale of geen extra ondersteuning (Lovaas, 1987, Sallows en Graupner, 2005, LeBlanc en Fagiolini, 2011). Deze bevindingen leggen de neurale plasticiteit in als een drijvende component in het succes van EIBT. Onderzoekers in de autismebehandelingsgemeenschap speculeren wijd en zijd over "kritieke perioden" van ontwikkeling die samenvallen met verhoogde neurale plasticiteit (LeBlanc en Fagiolini, 2011). Ons onderzoek naar operant leren kan dus twee mogelijke implicaties hebben: 1) het is mogelijk dat de autistische "hersenen" een verminderd plasticpotentieel hebben, en alleen door intensieve oefening en therapie zijn deze reducties overwonnen en 2) kan het mogelijk zijn, met een vollediger begrip van operant leren, om perioden van plasticiteit te induceren, zodat oudere kinderen baat kunnen hebben bij therapie.

Hoewel het een zeer speculatieve bewering is dat operant learning, EIBT en neurale plasticiteit ten grondslag liggen aan ASS, zijn er verschillende bronnen van convergerend ondersteunend bewijsmateriaal. Om te beginnen is de belangrijkste erfelijke oorzaak van ASS het Fragile X-syndroom (FXS), een probleem met trinucleotideherhaling bij één enkel gen met het FMR1-gen. FXS wordt geassocieerd met leerstoornissen, sociale gedragstekorten en enkele fysieke (voornamelijk gezichts) afwijkingen. Het FMR1-gen codeert voor het Fragile X mentale retardatie-eiwit (FMRP), dat nodig is voor normale neurale ontwikkeling (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Bovendien moduleert FMRP de 1 mGluR-activiteit van de groep sterk, en het gebrek aan FMRP-activiteit maakt NMDAR LTP ontregeld (Antar et al., 2004). Ons recente werk met de mGluR5-remmer MTEP suggereert een rol in operant leren voor deze receptor onder "normale" omstandigheden. Farmacotherapieën op basis van modulerende mGluR5-activiteit worden nu onderzocht voor gebruik bij mensen met FXS (Hagerman et al., 2012).

Een andere vorm van autisme, aangeduid als "regressief autisme" omdat kinderen met deze vorm zich meestal gedurende een bepaalde periode ontwikkelen en vervolgens "normale" communicatie en sociale vaardigheden verliezen, is onlangs in verband gebracht met verminderde activiteit van PKA en de katalytische subeenheid van PKA, namelijk de c-isovorm. Wanneer post-mortem vergeleken werd met niet-regressieve autistische controles, toonden regressieve autisme frontale cortices verminderde activiteit en expressie van PKA (Ji et al., 2011). Er werden geen verschillen opgemerkt in andere corticale regio's, noch was er een verschil tussen niet-regressief autisme en niet-autistische controles. Regressief autisme kan dus worden gekoppeld aan PKA-gemedieerde fosforylering van eiwitten en afwijkende intracellulaire signalering. Nogmaals, ons werk heeft een cruciale rol aangetoond voor PKA bij operant leren, wat mooi aansluit bij dit recente werk over regressief autisme.

Rubenstein-Taybi-syndroom (RTS) is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties van het CREB-bindende eiwit (CREBBP) -gen. Korte gestalte, brede duimen, kenmerkende gelaatstrekken en matige tot ernstige leerproblemen kenmerken RTS (Bartsch et al., 2010). Van cruciaal belang hierbij is de voor de hand liggende koppeling tussen operant leren, CREB-functie en RTS. Misschien kunnen kinderen met RTS profiteren van EIBT of een farmacologische therapie die CREB-modulatie van gentranscriptie mogelijk maakt, aanvult of vervangt. CREB-fosforylatie lijkt de IEG-functie en de synthese van nieuwe eiwitten te regelen en reguleert waarschijnlijk de neurale plasticiteit die geassocieerd is met operant leren.

Ten slotte impliceren onze gegevens en intracellulaire modellen dat epigenetische processen verantwoordelijk zijn voor de blijvende aard van operant gedrag. Onze gemeenschappelijke overweging van operant gedrag als 'gewoonheidsvorming', herhaalde demonstraties van spontaan herstel en de schijnbaar onbeperkte recall-periode geassocieerd met operante repertoires dragen sterk bij aan dit idee. Veel ernstig probleemgedrag is inderdaad buitengewoon recalcitrant gebleken voor behandeling, wat leidt tot beperkte sociale kansen, chemische beperkingen, ziekenhuisopname en institutionalisering. Er is echter een brede klasse van diagnostische hulpmiddelen ontwikkeld, vaak aangeduid als de "functionele analyse van probleemgedrag" of "functioneel gedragsbeoordeling (FBA)", om de controlerende relaties voor deze ernstige gedragingen te identificeren. Over het algemeen worden deze gedragsklassen als operant beschouwd, versterkt door aandacht, toegang tot gewenste items / activiteiten of ontsnapping / vermijding van ongewenste omstandigheden (Lerman en Iwata, 1993). Met deze informatie in de hand kan de therapie zodanig worden gericht dat alternatieve versterkingsbronnen of alternatieve geschikte operatoren worden geboden die de gewenste omstandigheden produceren, mogelijk zelfs lang nadat de oorspronkelijke gebruiker heeft geïnformeerd over het ongepaste gedrag. Is het mogelijk dat een beter begrip van operant leren farmacotherapeutische doelen zou kunnen bieden, zoals histonacetylatie, die de operante extinctie verhogen en / of nieuwe operant leren bevorderen?

Hoewel veel van deze begrippen zeer speculatief zijn, is het waarschijnlijk dat het werk van Dr. Ann Kelley en collega's op het gebied van operant leren op zijn minst de aard en het verloop van drugsverslaving zullen informeren. We willen ook onze theorie en bevindingen uitbreiden om de leertekorten te helpen begrijpen die geassocieerd zijn met ASS, FXS en RTS, evenals de moeilijk te associëren met de sterkte van bepaalde ernstige problematische operante repertoires.

voetnoten

Referenties