J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abt T3, Rudenko G4, Nooit5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Abstract
Stabiele veranderingen in neuronale genexpressie zijn bestudeerd als bemiddelaars van verslaafde toestanden. Van bijzonder belang is de transcriptiefactor ΔFosB, een afgeknot en stabiel FosB-genproduct waarvan de expressie in nucleus accumbens (NAc), een belangrijk beloningsgebied, wordt veroorzaakt door chronische blootstelling aan vrijwel alle misbruikte drugs en hun psychomotorische en belonende effecten reguleert.
Fosforylering op Ser(27) draagt bij aan de stabiliteit en accumulatie van ΔFosB na herhaalde blootstelling aan medicijnen, en oOns recente werk toont aan dat het eiwitkinase CaMKIIα ΔFosB op Ser(27) fosforyleert en de stabiliteit ervan in vivo reguleert.
Hier identificeren we twee extra sites op ΔFosB die in vitro worden gefosforyleerd door CaMKIIα, Thr(149) en Thr(180), en demonstreren hun regulatie in vivo door chronische cocaïne. We laten zien dat fosfomimetische mutatie van Thr(149) (T149D) de transcriptionele activiteit van AP-1 drastisch verhoogt, terwijl alaninemutatie geen invloed heeft op de transcriptionele activiteit in vergelijking met wildtype (WT) ΔFosB.
Met behulp van in vivo viraal gemedieerde genoverdracht van ΔFosB-T149D of ΔFosB-T149A in muis NAc hebben we vastgesteld dat overexpressie van ΔFosB-T149D in NAc leidt tot grotere locomotorische activiteit als reactie op een initiële lage dosis cocaïne dan WT ΔFosB, terwijl overexpressie van ΔFosB-T149A produceert niet de psychomotorische sensibilisatie voor chronische lage dosis cocaïne die wordt waargenomen na overexpressie van WT ΔFosB en heft de sensibilisatie op die wordt waargenomen bij controledieren bij hogere doses cocaïne.
We tonen verder aan dat mutatie van Thr(149) geen invloed heeft op de stabiliteit van ΔFosB tot overexpressie gebracht in muis-NAc, wat suggereert dat de gedragseffecten van deze mutaties worden aangestuurd door hun veranderde transcriptie-eigenschappen.
Copyright © 2014 de auteurs 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
trefwoorden:
CaMKII; accumbens; cocaïne; fosforylering; transcriptie; δFosB
;