Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van ΔFosB (2008)

OPMERKINGEN: Eric Nestler legt veel details uit over DeltaFosB en verslaving. (Sindsdien is er meer ontdekt.) Simpel gezegd, DeltaFosB stijgt in het beloningscircuit als reactie op chronisch gebruik van drugsmisbruik en bepaalde natuurlijke beloningen. Het evolutionaire doel ervan is dat u het krijgt terwijl het krijgen goed is (voedsel en seks) - dat wil zeggen, het beloningscentrum gevoelig maken. Supernormale versies van natuurlijke beloningen kunnen echter leiden tot overconsumptie en accumulatie van DeltaFosB… en hersenveranderingen die meer onbedwingbare trek en meer eetbuien veroorzaken. Interessant is dat tieners veel meer DeltaFosB produceren dan volwassenen, wat een reden is waarom ze vatbaarder zijn voor verslaving.

DE VOLLEDIGE STUDIE

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktober 2008 vol. 363-nr. 1507 3245-3255

+ Auteur Affiliations Afdeling Neurowetenschappen, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

Abstract

Regulatie van genexpressie wordt beschouwd als een plausibel mechanisme van drugsverslaving, gezien de stabiliteit van gedragsafwijkingen die een verslaafde toestand definiëren. Van de vele transcriptiefactoren waarvan bekend is dat ze het verslavingsproces beïnvloeden, is een van de best gekarakteriseerde ΔFosB, dat wordt geïnduceerd in de beloningsregio's van de hersenen door chronische blootstelling aan vrijwel alle misbruiktegeneesmiddelen en overgevoelige reacties op blootstelling aan geneesmiddelen veroorzaakt. Omdat ΔFosB een zeer stabiel eiwit is, vertegenwoordigt het een mechanisme waarmee geneesmiddelen langdurige veranderingen in genexpressie produceren lang na het stoppen met drugsgebruik. Er zijn studies gaande om de gedetailleerde moleculaire mechanismen te onderzoeken waarmee ΔFosB doelgenen reguleert en zijn gedragseffecten produceert. We benaderen deze vraag met behulp van DNA-expressie-arrays gekoppeld aan de analyse van chromatine-hermodellering-veranderingen in de posttranslationele modificaties van histonen op door geneesmiddelen gereguleerde genpromoters - om genen te identificeren die worden gereguleerd door drugs van misbruik via de inductie van ΔFosB en om inzicht te krijgen in de gedetailleerde betrokken moleculaire mechanismen. Onze bevindingen leggen chromatinormodellering vast als een belangrijk regulerend mechanisme dat ten grondslag ligt aan door drugs veroorzaakte gedragsplasticiteit en beloven fundamenteel nieuw inzicht te onthullen in hoe ΔFosB bijdraagt ​​aan verslaving door de expressie van specifieke doelgenen in hersenbeloningsroutes te reguleren.

1. Inleiding

De studie van transcriptionele mechanismen van verslaving is gebaseerd op de hypothese dat regulatie van genexpressie één belangrijk mechanisme is waarmee chronische blootstelling aan een misbruikend medicijn langdurige veranderingen in de hersenen veroorzaakt, die ten grondslag liggen aan gedragsafwijkingen die een verslavingstoestand bepalen (Nestler 2001). Een uitvloeisel van deze hypothese is dat door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in dopaminerge en glutamaterge transmissie en in de morfologie van bepaalde neuronale celtypen in de hersenen, die gecorreleerd zijn met een verslaafde toestand, gedeeltelijk worden gemedieerd via veranderingen in genexpressie.

Het werk van de afgelopen 15 jaar heeft steeds meer bewijs opgeleverd voor een rol van genexpressie bij drugsverslaving, aangezien verschillende transcriptiefactoren - eiwitten die binden aan specifieke responselementen in de promotorregio's van doelwitgenen en de expressie van die genen reguleren - betrokken zijn bij drug actie. Belangrijke voorbeelden zijn ΔFosB (een Fos familie-eiwit), cAMP-response element-bindingseiwit (CREB), induceerbare cAMP vroege repressor (ICER), activerende transcriptiefactoren (ATF's), early growth response proteins (EGR's), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), nucleaire factor KB (NFKB) en glucocorticoïde receptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Deze review concentreert zich op ΔFosB, dat een unieke rol lijkt te spelen in het verslavingsproces, als een manier om de soorten experimentele benaderingen te illustreren die zijn gebruikt om transcriptiemechanismen van verslaving te onderzoeken.

2. Inductie van ΔFosB in nucleus accumbens door drugsmisbruik

ΔFosB wordt gecodeerd door het fosB-gen (figuur 1) en deelt de homologie met andere transcriptiefactoren van de Fos-familie, waaronder c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2 (Morgan & Curran 1995). Deze Fos-familie-eiwitten heterodimeriseren met Jun-familie-eiwitten (c-Jun, JunB of JunD) en vormen actieve activator-eiwit-1 (AP-1) -transcriptiefactoren die binden aan AP-1-plaatsen (consensussequentie: TGAC / GTCA) aanwezig in de promotors van bepaalde genen om hun transcriptie te reguleren. Deze Fos-familie-eiwitten worden snel en voorbijgaand geïnduceerd in specifieke hersenregio's na acute toediening van veel drugsmisbruik (figuur 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Deze reacties komen het meest naar voren in nucleus accumbens en dorsale striatum, die belangrijke bemiddelaars zijn van de belonende en locomotorische acties van de geneesmiddelen. Al deze Fos-familie-eiwitten zijn echter zeer onstabiel en keren terug naar basale niveaus binnen enkele uren na toediening van het geneesmiddel.

Figuur 1

Biochemische basis van de unieke stabiliteit van ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r ong. 38 kD) en (b) ΔFosB (237 aa, M_r ongeveer. 26 kD) worden gecodeerd door het fosB-gen. ΔFosB wordt gegenereerd door alternatieve splitsing en mist de C-terminale 101 aminozuren die aanwezig zijn in FosB. Er zijn twee mechanismen bekend die verantwoordelijk zijn voor de stabiliteit van ΔFosB. Ten eerste mist ΔFosB twee degron-domeinen die aanwezig zijn in de C-terminus van FosB van volledige lengte (en ook in alle andere Fos-familie-eiwitten). Een van deze degron-domeinen is gericht op FosB voor ubiquitinatie en degradatie in het proteasoom. Het andere degron-domein richt zich op FosB-afbraak door een ubiquitine- en proteasoom-onafhankelijk mechanisme. Ten tweede wordt ΔFosB gefosforyleerd door caseïnekinase 2 (CK2) en waarschijnlijk door andere proteïnekinasen (?) Aan de N-terminus, wat het proteïne verder stabiliseert. 

Figuur 2

Schema dat de geleidelijke accumulatie van ΔFosB versus de snelle en voorbijgaande inductie van andere Fos-familie-eiwitten in reactie op misbruik drugs laat zien. (a) Het autoradiogram illustreert de differentiële inductie van Fos-familie-eiwitten in de nucleus accumbens door acute stimulatie (1-2 uur na een enkele cocaïneblootstelling) versus chronische stimulatie (1 dag na herhaalde blootstelling aan cocaïne). (b) (i) Verschillende golven van Fos-familie-eiwitten (omvattende c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD-isovorm) en mogelijk (?) Fra1, Fra2) worden geïnduceerd in nucleus accumbens en dorsale striatale neuronen door acute toediening van een drug van misbruik. Ook geïnduceerd zijn biochemisch gemodificeerde isovormen van AFosB (35-37 kD); ze worden op lage niveaus geïnduceerd door acute toediening van geneesmiddelen, maar blijven gedurende lange perioden in de hersenen aanwezig vanwege hun stabiliteit. (ii) Bij herhaalde (bijv. tweemaal daags) toediening van geneesmiddelen induceert elke acute stimulus een laag niveau van de stabiele ΔFosB-isovormen. Dit wordt aangegeven door de lagere reeks overlappende lijnen die ΔFosB indiceren die door elke acute stimulus wordt veroorzaakt. Het resultaat is een geleidelijke toename van de totale niveaus van ΔFosB met herhaalde stimuli tijdens een loop van chronische behandeling. Dit wordt aangegeven door de toenemende getrapte lijn in de grafiek.

Zeer verschillende responsen worden waargenomen na chronische toediening van drugsmisbruik (figuur 2). Biochemisch gemodificeerde isovormen van ΔFosB (M._r 35-37 kD) accumuleren in dezelfde hersenregio's na herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen, terwijl alle andere Fos-familieleden tolerantie vertonen (dwz verminderde inductie in vergelijking met initiële blootstelling aan geneesmiddelen; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Een dergelijke accumulatie van ΔFosB is waargenomen voor vrijwel alle drugsverslaving (tafel 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), hoewel verschillende geneesmiddelen enigszins verschillen in de relatieve inductie graad waargenomen in nucleus accumbens core versus shell en dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Ten minste voor sommige drugsmisbruik lijkt de inductie van ΔFosB selectief voor de dynorfine-bevattende subset van middelgrote stekelige neuronen die zich in deze hersengebieden bevinden (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), hoewel meer werk nodig is om dit met zekerheid vast te stellen. De 35-37 kD-isovormen van ΔFosB dimeriseren overwegend met JunD en vormen een actief en langdurig AP-1-complex in deze hersenregio's (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). De medicijninductie van ΔFosB in de nucleus accumbens lijkt een reactie te zijn op de farmacologische eigenschappen van het medicijn als zodanig en niet gerelateerd aan de inname van overvloedige geneesmiddelen, aangezien dieren die cocaïne zelf toedienen of injecties met jukmedicijnen krijgen, equivalente inductie van deze transcriptiefactor vertonen in deze hersenregio (Perrotti et al. 2008).

Tabel 1

Drugsmisbruik waarvan bekend is dat het ΔFosB induceert in nucleus accumbens na chronische toediening.

·       ↵een inductie gemeld voor zelf toegediend geneesmiddel naast door de onderzoeker toegediend medicijn. Geneesmiddelinductie van ΔFosB is aangetoond bij zowel ratten als muizen, behalve de volgende: alleen muis, cannabinoïden; alleen rat, methamphetamine, fencyclidine.

Thij 35-37 kD ΔFosB isovormen accumuleren met chronische blootstelling aan geneesmiddelen vanwege hun buitengewoon lange halfwaardetijden (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Daarentegen is er geen bewijs dat de splitsing van ΔFosB of de stabiliteit van zijn mRNA wordt gereguleerd door toediening van geneesmiddelen. Als een resultaat van zijn stabiliteit, blijft het FosB-proteïne dus in neuronen gedurende ten minste enkele weken na het stoppen van de blootstelling aan het geneesmiddel. We weten nu dat deze stabiliteit het gevolg is van de volgende twee factoren (figuur 1): (i) de afwezigheid van twee degron-domeinen in ΔFosB, die aanwezig zijn aan het C-uiteinde van FosB van volledige lengte en alle andere Fos-familie-eiwitten en die eiwitten richten op snelle afbraak en (ii) de fosforylatie van ΔFosB op de N-terminus door caseïnekinase 2 en misschien andere proteïnekinasen (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TDe stabiliteit van de ΔFosB-isovormen biedt een nieuw moleculair mechanisme waardoor geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in genexpressie kunnen aanhouden ondanks relatief lange perioden van medicijnontwenning. We hebben daarom voorgesteld dat ΔFosB functioneert als een aanhoudende 'moleculaire switch' die helpt bij het initiëren en vervolgens handhaven van een verslaafde toestand (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. De rol van ΔFosB in nucleus accumbens bij het reguleren van gedragsreacties op misbruik drugs

Inzicht in de rol van ΔFosB bij drugsverslaving is grotendeels het gevolg van de studie van bitransgene muizen waarin ΔFosB selectief kan worden geïnduceerd in de nucleus accumbens en het dorsale striatum van volwassen dieren (Kelz et al. 1999). Belangrijk is deze muizen overexpress ΔFosB selectief in de dynorfine-bevattende middelgrote stekelige neuronen, waarbij wordt aangenomen dat de geneesmiddelen het eiwit induceren. Het gedragsfenotype van de ΔFosB-tot overexpressie komende muizen, die in bepaalde opzichten op dieren lijken na chronische blootstelling aan geneesmiddelen, is samengevat in tafel 2. De muizen vertonen verhoogde respons na een acute en chronische toediening aan cocaïne (Kelz et al. 1999). Ze vertonen ook een verhoogde gevoeligheid voor de belonende effecten van cocaïne en morfine in place-conditioningtests (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) en zelf lagere doses cocaïne toe te dienen dan nestgenoten die ΔFosB niet tot overexpressie brengen (Colby et al. 2003). Evenzo overdrijft ABosB-overexpressie in nucleus accumbens de ontwikkeling van opiaat-fysieke afhankelijkheid en bevordert opiaat-pijnstillende tolerantie (Zachariou et al. 2006). Daarentegen zijn AFosB tot expressie brengende muizen normaal in verschillende andere gedragsdomeinen, waaronder ruimtelijk leren zoals bepaald in het Morris-waterlabyrint (Kelz et al. 1999).

Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van ΔFosB

Tabel 2

Gedragsfenotype bij ΔFosB-inductie in dynorphin + neuronen van nucleus accumbens en dorsale striatum^a.

·       ↵a De fenotypes beschreven in deze tabel zijn vastgesteld na induceerbare overexpressie van ΔFosB in bitransgene muizen, waarbij ΔFosB-expressie is gericht op dynorphin + neuronen van de nucleus accumbens en dorsale striatum; een aantal keer lagere niveaus van ΔFosB worden gezien in de hippocampus en de frontale cortex. In veel gevallen is het fenotype direct gekoppeld aan ΔFosB-expressie in nucleus accumbens per se door gebruik van virale gemedieerde genoverdracht.

Specifieke targeting van ΔFosB-overexpressie naar de nucleus accumbens, door middel van virale gemedieerde genoverdracht, heeft equivalente gegevens opgeleverd (Zachariou et al. 2006), wat aangeeft dat dit specifieke hersengebied verantwoordelijk kan zijn voor het fenotype dat wordt waargenomen in de bitransgene muizen, waar AFosB ook tot expressie wordt gebracht in dorsaal striatum en in mindere mate in bepaalde andere hersengebieden. Bovendien, gericht op de enkefaline-bevattende medium stekelige neuronen in nucleus accumbens en dorsale striatum in verschillende lijnen van bitransgene muizen die niet de meeste van deze gedragsfenotypen vertonen, impliceert in het bijzonder dynorphin + nucleus accumbens neuronen in deze verschijnselen.

In tegenstelling tot de overexpressie van ΔFosB produceert overexpressie van een mutant Jun-eiwit (ΔcJun of ΔJunD) -die fungeert als een dominante negatieve antagonist van AP-1-gemedieerde transcriptie - door het gebruik van bitransgene muizen of door virussen gemedieerde genoverdracht het tegenovergestelde gedragseffecten (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TDeze gegevens geven aan dat de inductie van ΔFosB in dynorfine-bevattende medium stekelige neuronen van de nucleus accumbens de gevoeligheid van een dier voor cocaïne en andere drugs van misbruik verhoogt, en een mechanisme kan zijn voor relatief langdurige sensibilisatie voor de medicijnen.

De effecten van ΔFosB kunnen veel verder reiken dan de regulatie van de geneesmiddelgevoeligheid op zich tot meer complexe gedragingen die verband houden met het verslavingsproces. Muizen die overFosB tot overexpressie brengen, werken harder om zichzelf toe te dienen cocaïne in progressieve ratio zelftoedieningstesten, wat suggereert dat ΔFosB dieren kan sensibiliseren voor de incentive motiverende eigenschappen van cocaïne en daardoor kan leiden tot een neiging tot recidief na medicijnontwenning (Colby et al. 2003). ΔFosB-totexpressie-muizen vertonen ook versterkte anxiolytische effecten van alcohol (Picetti et al. 2001), een fenotype dat is geassocieerd met verhoogde alcoholinname bij mensen. Samen suggereren deze vroege bevindingen dat ΔFosB, naast het verhogen van de gevoeligheid voor drugs van misbruik, kwalitatieve gedragsveranderingen produceert die drugszoekgedrag bevorderen, en het hierboven vermelde beeld ondersteunen dat ΔFosB functioneert als een aanhoudende moleculaire switch voor de verslaafde staat. Een belangrijke vraag in het huidige onderzoek is of ΔFosB-accumulatie tijdens blootstelling aan drugs het zoeken naar drugs na langdurige wachttijden bevordert, zelfs nadat ΔFosB-niveaus zijn genormaliseerd (zie hieronder).

4. Inductie van ΔFosB in nucleus accumbens door natuurlijke beloningen

Aangenomen wordt dat de nucleus accumbens normaal functioneert door reacties op natuurlijke beloningen te reguleren, zoals voedsel, drank, seks en sociale interacties. Dientengevolge is er veel belangstelling voor een mogelijke rol van dit hersengebied in zogenaamde natuurlijke verslavingen (bijv. Pathologische overeten, gokken, sporten, enz.). Diermodellen van dergelijke aandoeningen zijn beperkt; niettemin hebben wij en anderen geconstateerd dat hoge niveaus van consumptie van verschillende soorten natuurlijke beloningen leiden tot de accumulatie van de stabiele 35-37 kD-isovormen van ΔFosB in nucleus accumbens. Dit is te zien na een hoog wielrennen (Werme et al. 2002) evenals na chronische consumptie van sucrose, vetrijk voedsel of seks (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. in de pers). In sommige gevallen is deze inductie selectief voor de dynorphin + subset van middelgrote stekelige neuronen (Werme et al. 2002). Studies van induceerbare, bitransgene muizen en van virale gemedieerde genoverdracht hebben aangetoond dat overexpressie van ΔFosB in nucleus accumbens de drive en het verbruik van deze natuurlijke beloningen verhoogt, terwijl de overexpressie van een dominant negatief Jun-eiwit het tegenovergestelde effect uitoefent.t (tafel 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Deze bevindingen suggereren dat ΔFosB in dit hersengebied dieren niet alleen sensibiliseert voor geneesmiddelenbeloningen, maar ook voor natuurlijke beloningen, en kan bijdragen aan toestanden van natuurlijke verslaving.

5. Inductie van ΔFosB in nucleus accumbens door chronische stress

Gezien het substantiële bewijs dat ΔFosB wordt geïnduceerd in nucleus accumbens door chronische blootstelling aan geneesmiddelen en natuurlijke beloningen, was het interessant om te zien dat ΔFosB ook sterk wordt geïnduceerd in dit hersengebied na verschillende vormen van chronische stress, waaronder beperking van stress, chronische onvoorspelbare stress en sociale nederlaag (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). In tegenstelling tot geneesmiddelen en natuurlijke beloningen wordt deze inductie echter breder gezien in dit hersengebied, doordat het prominent wordt waargenomen in zowel dynorphin + en enkefaline + subsets van middelgrote stekelige neuronen. Vroeg bewijs suggereert dat deze inductie van AFosB een positieve copingsreactie kan zijn die een individu helpt zich aan te passen aan de stress. Deze hypothese wordt ondersteund door voorlopige bevindingen dat overexpressie van ΔFosB in nucleus accumbens, door het gebruik van induceerbare, bitransgene muizen of virale gemedieerde genoverdracht, antidepressivum-achtige responsen in verschillende gedragstesten (bijv. Sociale nederlaag, geforceerde zwemtest) veroorzaakt, ACJUN-expressie veroorzaakt pro-depressie-achtige effecten (Vialou et al. 2007). Bovendien oefent de chronische toediening van standaard antidepressiva medicatie een effect uit dat vergelijkbaar is met stress en ΔFosB induceert in dit hersengebied. Hoewel verdere werkzaamheden nodig zijn om deze bevindingen te valideren, zou een dergelijke rol in overeenstemming zijn met de observaties die ΔFosB verhoogt de gevoeligheid van het beloningscircuit van de hersenen en kan daardoor dieren helpen het hoofd te bieden aan periodes van stress. Interessant is dat deze hypothetische rol voor ΔFosB in nucleus accumbens vergelijkbaar is met die welke recent is aangetoond voor periaqueductaal grijs, waarbij de transcriptiefactor ook wordt geïnduceerd door chronische stress (Berton et al. 2007).

6. Doelgenen voor ΔFosB in nucleus accumbens

Omdat ΔFosB een transcriptiefactor is, produceert het vermoedelijk dit interessante gedragsfenotype in nucleus accumbens door de expressie van andere genen te versterken of te onderdrukken.. Zoals getoond in figuur 1, ΔFosB is een ingekort product van het fosB-gen dat het grootste deel van het C-terminale transactiveringsdomein dat aanwezig is in FOSB van volledige lengte mist maar de dimerisatie- en DNA-bindende domeinen behoudt. ΔFosB bindt aan Jun-familieleden en het resulterende dimeer bindt AP-1-plaatsen in DNA. Sommige in vitro studies suggereren dat omdat ΔFosB een groot deel van zijn transactivatiedomein mist, het als een negatieve regulator van AP-1-activiteit fungeert, terwijl verschillende andere laten zien dat ΔFosB transcriptie op AP-1-sites kan activeren (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu en Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Met behulp van onze induceerbare, bitransgene muizen die ΔFosB tot overexpressie brengen of zijn dominante negatieve ΔcJun, en het analyseren van genexpressie op Affymetrix-chips, hebben we aangetoond dat in de nucleus accumbens in vivo, ΔFosB functioneert voornamelijk als een transcriptionele activator, terwijl het wel als repressor dient voor een kleinere subset van genen (McClung en Nestler 2003). IkIn feite is deze differentiële activiteit van ΔFosB een functie van de duur en de graad van ΔFosB-expressie, met korte termijn lagere niveaus die leiden tot meer genrepressie en lange termijn hogere niveaus die leiden tot meer genactivering. Dit is consistent met de bevinding dat kortetermijn en lange termijn ΔFosB-expressies tot tegenovergestelde effecten op het gedrag leiden: kortetermijn ΔFosB-expressie, zoals de expressie van ΔcJun, vermindert cocaïnevoorkeur, terwijl ΔFosB-expressie op langere termijn cocaïnevoorkeur verhoogt (McClung en Nestler 2003). Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor deze verschuiving wordt momenteel onderzocht; een nieuwe mogelijkheid, die speculatief blijft, is dat ΔFosB, op hogere niveaus, homodimeren kan vormen die AP-1-transcriptie activeren (Jorissen et al. 2007).

Verschillende doelwitgenen van ΔFosB zijn vastgesteld met behulp van een kandidaatgennadering (tafel 3). Eén kandidaat-gen is GluR2, een alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionzuur (AMPA) glutamaatreceptorsubeenheid (Kelz et al. 1999). ΔFosB-overexpressie in induceerbare bitransgene muizen verhoogt selectief GluR2-expressie in nucleus accumbens, zonder effect waargenomen op verschillende andere geanalyseerde AMPA-glutamaatreceptorsubeenheden, terwijl de ΔcJun-expressie het vermogen van cocaïne om GluR2 op te heffen (Peakman et al. 2003). AP-1-complexen die ΔFosB (en waarschijnlijk JunD) omvatten, binden een consensus AP-1-plaats die aanwezig is in de GluR2-promotor. Bovendien verhoogt GluR2 overexpressie via virale gemedieerde genoverdracht de belonende effecten van cocaïne, net als langdurige ΔFosB-overexpressie (Kelz et al. 1999). Omdat GluR2-bevattende AMPA-kanalen een lagere totale geleiding hebben in vergelijking met AMPA-kanalen die deze subeenheid niet bevatten, zou de door cocaïne en ΔFosB gemedieerde upregulatie van GluR2 in nucleus accumbens, althans gedeeltelijk, kunnen verklaren voor de verminderde glutamaterge reacties in deze neuronen na blootstelling aan chronische drugs (Kauer & Malenka 2007; tafel 3).

Voorbeelden van gevalideerde doelen voor ΔFosB in nucleus accumbens^a.

·       ↵a Hoewel ΔFosB de expressie van talrijke genen in de hersenen reguleert (bijv. McClung & Nestler 2003), vermeldt de tabel alleen die genen die voldoen aan ten minste drie van de volgende criteria: (i) verhoogde (↑) of verlaagde (↓) expressie op ΔFosB overexpressie, (ii) wederkerige of gelijkwaardige regulatie door ΔcJun, een dominante negatieve remmer van AP-1-gemedieerde transcriptie, (iii) ΔFosB-bevattende AP-1-complexen binden aan AP-1-plaatsen in het promotorgebied van het gen, en ( iv) ΔFosB veroorzaakt een vergelijkbaar effect op de activiteit van de genpromotor in vitro als in vivo.

·       ↵b Ondanks het bewijs dat ΔFosB het dynorphin-gen onderdrukt in modellen voor drugsgebruik (Zachariou et al. 2006), is er ander bewijs dat het kan werken om het gen onder verschillende omstandigheden te activeren (zie Cenci 2002).

Tabel 3

Voorbeelden van gevalideerde doelen voor ΔFosB in nucleus accumbensa.

Een ander kandidaat-doelwitgen van AFosB in nucleus accumbens is het opioïde peptide, dynorfine. Herinner dat ΔFosB lijkt te worden geïnduceerd door drugs van misbruik, met name in dynorfine producerende cellen in dit hersengebied. Drugsmisbruik heeft complexe effecten op de dynorfine-expressie, met stijgingen of dalingen gezien afhankelijk van de gebruikte behandelingsomstandigheden. Het dynorphin-gen bevat AP-1-achtige sites die ΔFosB-bevattende AP-1-complexen kunnen binden. Bovendien hebben we aangetoond dat de inductie van AFosB de dynorphin-genexpressie in nucleus accumbens onderdrukt (Zachariou et al. 2006). Dynorphin wordt verondersteld om K-opioïde receptoren op VTA dopamine neuronen te activeren en dopaminerge transmissie te remmen en daardoor beloningsmechanismen te verlagen (Shippenberg en Rea 1997). HDaarom zou de ΔFosB-onderdrukking van dynorfine-expressie kunnen bijdragen aan de versterking van beloningsmechanismen die worden gemedieerd door deze transcriptiefactor. Er is nu direct bewijs dat de betrokkenheid van dynorfine-genrepressie bij het gedragsfenotype van ΔFosB ondersteunt (Zachariou et al. 2006).

Recent bewijs heeft aangetoond dat ΔFosB ook het c-fos-gen onderdrukt dat helpt bij het creëren van de moleculaire switch - van de inductie van verschillende kortlevende Fos-familie-eiwitten na blootstelling aan acute geneesmiddelen aan de overheersende accumulatie van ΔFosB na chronische blootstelling aan geneesmiddelenEerder aangehaald (Renthal et al. in de pers). Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor ΔFosB-repressie van c-fos-expressie is complex en wordt hieronder behandeld.

Een andere benadering die wordt gebruikt voor het identificeren van doelwitgenen van AFosB heeft de genexpressie-veranderingen gemeten die optreden bij de induceerbare overexpressie van AFosB (of AcJun) in nucleus accumbens met behulp van DNA-expressiearrays, zoals eerder is beschreven. Deze benadering heeft geleid tot de identificatie van veel genen die omhoog of omlaag zijn gereguleerd door ΔFosB-expressie in dit hersengebied (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung en Nestler 2003). Ttwee genen die lijken te worden geïnduceerd door de acties van ΔFosB als transcriptieactivator zijn cycline-afhankelijke kinase-5 (Cdk5) en zijn cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung en Nestler 2003). Cdk5 wordt ook geïnduceerd door chronische cocaïne in de nucleus accumbens, een effect dat wordt geblokkeerd door de ΔcJun-expressie, en ΔFosB bindt aan en activeert het Cdk5-gen via een AP-1-site in zijn promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 is een belangrijk doelwit van ΔFosB omdat de expressie ervan direct is gekoppeld aan veranderingen in de fosforylatietoestand van talrijke synaptische eiwitten, inclusief glutamaatreceptorsubeenheden (Bibb et al. 2001), evenals toenamen in de dichtheid van de dendritische wervelkolom (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), in de nucleus accumbens, die geassocieerd zijn met chronisch cocaïnebeheer (Robinson en Kolb 2004). Onlangs is de regulering van Cdk5-activiteit in nucleus accumbens direct gekoppeld aan veranderingen in de gedragseffecten van cocaïne (Taylor et al. 2007).

Een ander ΔFosB-doel geïdentificeerd door gebruik van microarrays is NFκB. Deze transcriptiefactor wordt geïnduceerd in nucleus accumbens door ΔFosB-overexpressie en chronische cocaïne, een effect dat wordt geblokkeerd door ΔcJun-expressie (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Recent bewijs heeft gesuggereerd dat de inductie van NFκB ook kan bijdragen aan het vermogen van cocaïne om dendritische stekels in nucleus accumbens-neuronen te induceren (Russo et al. 2007). Bovendien is NFκB betrokken bij enkele neurotoxische effecten van methamfetamine in striatale regio's (Asanuma & Cadet 1998). De waarneming dat NFκB een doelwitgen is voor AFosB benadrukt de complexiteit van de mechanismen waardoor AFosB de effecten van cocaïne op genexpressie medieert. Dus, naast de genen die door AFosB rechtstreeks via AP-1-plaatsen op de genpromoters worden gereguleerd, zou van AFosB verwacht worden dat het veel additionele genen reguleert via veranderde expressie van NFκB en vermoedelijk ander transcriptioneel regulerend eiwits.

De DNA-expressiearrays bieden een rijke lijst van vele extra genen die direct of indirect door AFosB kunnen worden gericht. Onder deze genen bevinden zich aanvullende neurotransmitterreceptoren, eiwitten die betrokken zijn bij pre- en postsynaptische functies, vele soorten ionkanalen en intracellulaire signaaleiwitten, evenals eiwitten die het neuronale cytoskelet en de celgroei reguleren (McClung en Nestler 2003). Verder werk is nodig om elk van deze talrijke eiwitten te bevestigen als bonafide doelen van cocaïne die werken via ΔFosB en om de precieze rol vast te stellen die elk eiwit speelt bij het bemiddelen van de complexe neurale en gedragsaspecten van cocaïnewerking. Uiteindelijk zal het natuurlijk cruciaal zijn om verder te gaan dan de analyse van individuele doelgenen naar de regulatie van groepen genen waarvan de gecoördineerde regulatie waarschijnlijk nodig is om de verslaafde toestand te bemiddelen.

7. Inductie van ΔFosB in andere hersengebieden

De discussie tot nu toe was uitsluitend gericht op nucleus accumbens. Hoewel dit een belangrijke regio voor de beloning van de hersenen is en belangrijk voor de verslavende acties van cocaïne en andere drugs van misbruik, zijn veel andere hersenregio's ook cruciaal in de ontwikkeling en instandhouding van een staat van verslaving. Een belangrijke vraag is dan of ΔFosB in andere hersenregio's buiten de nucleus accumbens ook drugsverslaving kan beïnvloeden. ikndeed, er is nu toenemend bewijs dat stimulerende en opiaat drugs van misbruik ΔFosB induceren in verschillende hersengebieden die betrokken zijn bij verschillende aspecten van addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Een recente studie heeft systematisch IFosB-inductie vergeleken in deze verschillende hersengebieden in vier verschillende drugsverslaafden: cocaïne; morfine; cannabinoïden; en ethanol (tafel 4; Perrotti et al. 2008). Alle vier de geneesmiddelen induceren de transcriptiefactor in verschillende mate in nucleus accumbens en dorsale striatum alsook in prefrontale cortex, amygdala, hippocampus, bedkern van de stria-terminus en interstitiële kern van de achterste ledemaat van de voorste commissuur. Cocaïne en ethanol alleen induceren ΔFosB in het laterale septum, alle medicijnen behalve cannabinoïden induceren ΔFosB in het periaqueductale grijs en cocaïne is uniek in het induceren van ΔFosB in gamma-aminoboterzuur (GABA) ergische cellen in het achterste ventrale tegmentale gebied (Perrotti et al. 2005, 2008). Bovendien is aangetoond dat morfine ΔFosB induceert in ventrale pallidum (McDaid et al. 2006a). In elk van deze regio's zijn het de 35-37 kD-isovormen van ΔFosB die accumuleren met chronische blootstelling aan geneesmiddelen en die gedurende relatief lange perioden tijdens ontwenning blijven bestaan.

Tabel 4

Vergelijking van hersengebieden die ΔFosB-inductie vertonen na chronische blootstelling aan representatieve drugsmisbruik^a.

·       ↵a De tabel toont niet de relatieve niveaus van ΔFosB-inductie door de verschillende geneesmiddelen. Zie Perrotti et al. (2008) voor deze informatie.

·       ↵b Het effect van cocaïne, ethanol en cannabinoïden op ΔFosB-inductie in ventrale pallidum is nog niet onderzocht, maar een dergelijke inductie is waargenomen als reactie op methamfetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c ΔFosB-inductie wordt gezien in verschillende subregio's van de prefrontale cortex, inclusief infralimbic (mediale prefrontale) en orbitofrontale cortex.

Een belangrijk doel voor toekomstig onderzoek is het uitvoeren van studies, analoog aan die hierboven beschreven voor nucleus accumbens, om de neurale en gedragsfenotypen gemedieerd door ΔFosB voor elk van deze hersengebieden af ​​te bakenen. Dit vertegenwoordigt een enorme onderneming, maar het is cruciaal om de wereldwijde invloed van ΔFosB op het verslavingsproces te begrijpen.

We hebben onlangs een belangrijke stap gezet in dit opzicht door virale gemedieerde genoverdracht te gebruiken om de acties van ΔFosB te karakteriseren in een subregio van de prefrontale cortex, namelijk orbitofrontale cortex. Deze regio is sterk betrokken bij verslaving, in het bijzonder door bij te dragen aan de impulsiviteit en compulsiviteit die kenmerkend zijn voor een verslaafde staat (Kalivas & Volkow 2005). Interessant is dat in tegenstelling tot de nucleus accumbens waar zelf toegediende en ingespoten cocaïne vergelijkbare niveaus van ΔFosB induceert, zoals eerder opgemerkt, we hebben vastgesteld dat cocaïne zelftoediening een meervoudig grotere inductie van ΔFosB in de orbitofrontale cortex veroorzaakt, wat suggereert dat deze respons gerelateerd kan zijn aan volitional aspecten van medicijntoediening (Winstanley et al. 2007). Vervolgens gebruikten we knaagdiertests van aandacht en besluitvorming (bijv. Vijf-keuze seriële reactietijd en vertragingsdiscontoetests) om te bepalen of ΔFosB binnen de orbitofrontale cortex bijdraagt ​​aan medicatie-geïnduceerde veranderingen in cognitie. We vonden dat chronische cocaïnebehandeling tolerantie produceert voor de cognitieve stoornissen veroorzaakt door acute cocaïne. Virale gemedieerde overexpressie van ΔFosB binnen deze regio bootste de effecten na van chronische cocaïne, terwijl overexpressie van de dominante negatieve antagonist, ΔJunD, deze gedragsaanpassing voorkomt. DNA-expressie microarray-analyses identificeerden verschillende potentiële moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan deze gedragsverandering, waaronder een door cocaïne en ΔFosB gemedieerde toename in transcriptie van de metabotrofe glutamaatreceptor mGluR5 en GABA_A receptor en stof P (Winstanley et al. 2007). De invloed van deze en vele andere vermeende ΔFosB-doelen moet verder worden onderzocht.

Deze bevindingen wijzen erop dat ΔFosB helpt bij het mediëren van tolerantie voor de cognitieve-verstorende effecten van cocaïne. Gebruikers die tolerantie ervaren voor de schadelijke effecten van cocaïne, lopen meer kans om afhankelijk te worden van cocaïne, terwijl degenen die het middel op het werk of op school disruptiever vinden, minder snel verslaafd raken (Shaffer & Eber 2002). Tolerantie voor de cognitieve verstoring veroorzaakt door acute cocaïne bij door cocaïne ervaren personen kan daarom het behoud van verslaving vergemakkelijken. Op deze manier kan ΔFosB-inductie in de orbitofrontale cortex een verslaafde toestand bevorderen, vergelijkbaar met zijn acties in de nucleus accumbens, waar ΔFosB verslaving bevordert door de stimulerende en belonende effecten van het medicijn te vergroten.

8. Epigenetische mechanismen van ΔFosB-actie

Tot voor kort waren alle onderzoeken naar transcriptionele regulatie in de hersenen gebaseerd op metingen van steady-state mRNA-niveaus. De zoektocht naar ΔFosB-doelgenen omvatte bijvoorbeeld het identificeren van mRNA's die omhoog of omlaag waren gereguleerd na overexpressie van ΔFosB of ΔcJun, zoals eerder vermeld. Dit niveau van analyse is zeer nuttig geweest bij het identificeren van vermeende doelen voor ΔFosB; het is echter inherent beperkt in het verschaffen van inzicht in de onderliggende mechanismen. Integendeel, alle studies van mechanismen zijn gebaseerd op in vitro maatregelen zoals ΔFosB-binding aan de promotersequenties van een gen in gelverschuivingsassays of ΔFosB-regulatie van de promoteractiviteit van een gen in celkweek. Dit is onbevredigend omdat mechanismen van transcriptieregulatie dramatische variaties vertonen van celtype tot celtype, waardoor het vrijwel volledig onbekend is hoe een drug van misbruik, of ΔFosB, zijn specifieke genen in de hersenen in vivo reguleert.

Studies van epigenetische mechanismen maken het voor het eerst mogelijk om de envelop een stap verder te duwen en direct transcriptionele regulatie in de hersenen van dieren te onderzoeken (Tsankova et al. 2007). Historisch gezien beschrijft de term epigenetica mechanismen waardoor cellulaire eigenschappen kunnen worden overgenomen zonder een verandering in de DNA-sequentie. We gebruiken de term breder om 'de structurele aanpassing van chromosomale gebieden te omvatten om veranderde activiteitstoestanden te registreren, signaleren of bestendigen' (Vogel 2007). We weten nu dus dat de activiteit van genen wordt gecontroleerd door de covalente modificatie (bv. Acetylering, methylering) van histonen in de nabijheid van de genen en de rekrutering van verschillende soorten co-activatoren of corepressoren van transcriptie. Chromatine-immunoprecipitatie (ChIP) -testen maken het mogelijk om te profiteren van deze groeiende kennis van de chromatinebiologie om de activeringstoestand van een gen in een bepaald hersengebied van een dier dat is behandeld met een misbruikend medicijn te bepalen.

Voorbeelden van hoe studies van chromatineregulering ons kunnen helpen de gedetailleerde moleculaire mechanismen van de werking van cocaïne en ΔFosB te begrijpen, zijn te vinden in figuur 3. Zoals hierboven vermeld, kan ΔFosB functioneren als een transcriptionele activator of repressor, afhankelijk van het betrokken doelwitgen. Om inzicht te krijgen in deze acties, analyseerden we de chromatine-toestand van twee representatieve gen-targets voor ΔFosB, cdk5 die wordt opgewekt door ΔFosB en c-fos die wordt onderdrukt in nucleus accumbens. Chromatin immunoprecipitatiestudies hebben aangetoond dat cocaïne het cdk5-gen in dit hersengebied activeert door middel van de volgende cascade: ΔFosB bindt aan het cdk5-gen en werft vervolgens histonacetyltransferasen (HAT; welke dichtbij histonen acetyleren) en SWI-SNF-factoren; beide acties bevorderen gentranscriptie (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Chronische cocaïne verhoogt verder histonacetylatie door de fosforylering en remming van histondeacetylasen (HDAC; die normaliter deacetylaten en repressie-genen; Renthal et al. 2007). Daarentegen onderdrukt cocaïne het c-fos-gen: wanneer ΔFosB aan dit gen bindt, werpt het een HDAC en mogelijk histon-methyltransferasen (HMT; methylaat nabij histonen) in en remt daardoor c-fos-transcriptie (figuur 3; Renthal et al. in de pers). Een centrale vraag is: wat bepaalt of ΔFosB een gen activeert of onderdrukt wanneer het zich bindt aan de promotor van dat gen?

Figuur 3

Epigenetische mechanismen van ΔFosB-actie. De figuur illustreert de zeer verschillende gevolgen wanneer ΔFosB bindt aan een gen dat het activeert (bijv. Cdk5) versus onderdrukken (bijv. C-fos). (a) Bij de cdk5-promotor werft ΔFosB HAT- en SWI-SNF-factoren, die genactivering bevorderen. Er zijn ook aanwijzingen voor uitsluiting van HDAC's (zie tekst). (b) Daarentegen werpt ΔFosB bij de c-fos-promotor zowel HDAC1 als mogelijk HMT's aan die de expressie van genen onderdrukken. A, P en M geven respectievelijk histonacetylering, fosforylering en methylering weer.

Deze vroege onderzoeken naar epigenetische mechanismen van drugsverslaving zijn opwindend omdat ze beloven fundamenteel nieuwe informatie te onthullen over de moleculaire mechanismen waarmee misbruiktegenstanders genexpressie reguleren in nucleus accumbens en andere hersenregio's. Het combineren van DNA-expressiearrays met zogenaamde ChIP-op-chipassays (waarbij veranderingen in chromatinestructuur of transcriptiefactorbinding genoombreed kunnen worden geanalyseerd) zal leiden tot de identificatie van geneesmiddel- en AFosB-doelgenen met veel grotere niveaus van vertrouwen en volledigheid. Bovendien zijn epigenetische mechanismen bijzonder aantrekkelijke kandidaten om de zeer langlevende verschijnselen te mediëren die centraal staan ​​in een verslavingstoestand. Op deze manier verschaffen geneesmiddel- en ΔFosB-geïnduceerde veranderingen in histon-modificaties en gerelateerde epigenetische veranderingen potentiële mechanismen waardoor transcriptieveranderingen kunnen aanhouden lang nadat blootstelling aan geneesmiddel ophoudt en misschien zelfs nadat ΔFosB degradeert tot normale niveaus.

9. conclusies

Het patroon van inductie van ΔFosB in nucleus accumbens door chronische blootstelling aan natuurlijke beloningen, stress of misbruik van drugs roept een interessante hypothese op over de normale werking van het eiwit in dit hersengebied. Zoals afgebeeld in figuur 2, is er een aanzienlijk niveau van ΔFosB in nucleus accumbens onder normale omstandigheden. Dit is uniek voor striatale regio's, aangezien ΔFosB vrijwel niet detecteerbaar is elders in de hersenen bij aanvang. We veronderstellen dat niveaus van ΔFosB in nucleus accumbens een uitlezing vertegenwoordigen van de blootstelling van een individu aan emotionele stimuli, zowel positief als negatief, geïntegreerd gedurende relatief lange tijdsperioden, gezien de temporele eigenschappen van het eiwit. De gedeeltelijke verschillen in de cellulaire specificiteit van ΔFosB-inductie door belonende versus aversieve stimuli worden slecht begrepen en er is verder werk nodig om de functionele gevolgen van deze verschillen op te helderen. We veronderstellen verder dat naarmate hogere niveaus van emotionele stimulatie meer ΔFosB induceren in nucleus accumbens-neuronen, het functioneren van de neuronen wordt veranderd, zodat ze gevoeliger worden voor belonende stimuli. Op deze manier zou inductie van ΔFosB het beloningsgerelateerde (dwz emotionele) geheugen bevorderen via afferente projecten van de nucleus accumbens. Onder normale omstandigheden zou de inductie van gematigde niveaus van ΔFosB door belonende of aversieve stimuli adaptief zijn door de aanpassingen van een dier aan omgevingsuitdagingen te verbeteren. De overmatige inductie van ΔFosB die wordt waargenomen onder pathologische omstandigheden (bijv. Chronische blootstelling aan een drug of misbruik) zou echter leiden tot overmatige sensibilisatie van het nucleus accumbens-circuit en uiteindelijk bijdragen tot pathologisch gedrag (bijv. Compulsief zoeken naar en nemen van drugs) geassocieerd met drugsverslaving. ΔFosB-inductie in andere hersenregio's zou vermoedelijk bijdragen aan verschillende aspecten van een verslaafde toestand, zoals is gesuggereerd door recente bevindingen van ΔFosB-actie in de orbitofrontale cortex.

Als deze hypothese correct is, werpt dit de interessante mogelijkheid op dat niveaus van ΔFosB in nucleus accumbens of misschien andere hersenregio's kunnen worden gebruikt als een biomarker om de staat van activering van het beloningscircuit van een individu te beoordelen, evenals de mate waarin een individu 'verslaafd' is, zowel tijdens het ontstaan ​​van een verslaving als het geleidelijk afnemen ervan tijdens langdurige ontwenning of behandeling. Het gebruik van ΔFosB als een marker van een toestand van verslaving is aangetoond in diermodellen. Adolescente dieren vertonen een veel grotere inductie van ΔFosB in vergelijking met oudere dieren, in overeenstemming met hun grotere kwetsbaarheid voor verslaving (Ehrlich et al. 2002). Bovendien, verzwakking van de lonende effecten van nicotine met een GABA_B receptor positieve allostere modulator is geassocieerd met de blokkering van nicotine-inductie van ΔFosB in nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Hoewel het zeer speculatief is, is het denkbaar dat een PET-ligand met een klein molecuul, met een hoge affiniteit voor ΔFosB, kan worden gebruikt om verslavende aandoeningen te diagnosticeren en de voortgang tijdens de behandeling te volgen.

Ten slotte vertegenwoordigen ΔFosB zelf of een van de vele genen die het reguleert - geïdentificeerd door middel van DNA-expressie-arrays of ChIP op chip-assays - potentiële doelen voor de ontwikkeling van fundamenteel nieuwe behandelingen voor drugsverslaving. Wij zijn van mening dat het absoluut noodzakelijk is om verder te kijken dan traditionele geneesmiddeldoelen (bijv. Neurotransmitterreceptoren en transporteiwitten) voor mogelijke behandelingsmiddelen voor verslaving. De genoombrede transcriptiekaarten die geschikt zijn voor de geavanceerde technologieën van vandaag, bieden een veelbelovende bron van dergelijke nieuwe doelen in onze inspanningen om verslavende aandoeningen beter te behandelen en uiteindelijk te genezen.

Dankwoord

Disclosure. De auteur meldt geen belangenconflicten bij het voorbereiden van deze beoordeling.

voetnoten

· Een bijdrage van 17 aan een discussiebijeenkomst-kwestie 'De neurobiologie van verslaving: nieuwe vergezichten'.

· © 2008 The Royal Society

Referenties

1.    ↵

1. Alibhai BINNEN,

2. Groene TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Regulering van de mRNA-expressie van fosB en ΔfosB: in vivo en in vitro studies. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Inductie van NFKB in nucleus accumbens door chronische toediening van cocaïne. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

1998 Metamphetamine-geïnduceerde toename in striatale NFκB DNA-bindende activiteit wordt verzwakt in superoxide dismutase transgene muizen. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 Inductie van ΔFosB in het periaqueductale grijs door stress bevordert actieve copingreacties. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Effecten van chronische blootstelling aan cocaïne worden gereguleerd door het neuronale eiwit Cdk5. Natuur. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Vogel A

2007 Percepties van epigenetica. Natuur. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai BINNEN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Afwezigheid van geconserveerd C-terminaal degron-domein draagt ​​bij aan de unieke stabiliteit van ΔFosB. EUR. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 De vele gezichten van CREB. Trends Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de pathogenese van l-DOPA-geïnduceerde dyskinesie in een ratmodel van de ziekte van Parkinson. Aminozuren. 23, 105-109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HIJ,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hoop BT,

7. Nestler EJ

1995 Regulatie van ΔFosB en FosB-achtige eiwitten door behandelingen met elektroconvulsieve aanvallen (ECS) en cocaïne. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstract

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hoop BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 Chronische FRA's: stabiele varianten van ΔFosB geïnduceerd in hersenen door chronische behandelingen. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Abstract / GRATIS volledige tekst

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Inductie van cycline-afhankelijk kinase 5 in hippocampus door chronische elektroconvulsieve aanvallen: rol van ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Abstract / GRATIS volledige tekst

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulatie van het CCAAT-enhancer-bindend eiwit bèta in ΔFosB-transgene muizen en door elektroconvulsieve aanvallen. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefWeb van wetenschap

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Zelf DW

2003 ΔFosB verbetert de incentive voor cocaïne. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Abstract / GRATIS volledige tekst

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 De glucocorticoïde receptor als een potentieel doelwit om cocaïnegebruik te verminderen. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Abstract / GRATIS volledige tekst

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Beide producten van het fosB-gen, FosB en de korte vorm ervan, FosB / SF, zijn transcriptieactivatoren in fibroblasten. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.

Abstract / GRATIS volledige tekst

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolescente muizen vertonen verhoogde ΔFosB-opregulatie als reactie op cocaïne en amfetamine. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Abstract / GRATIS volledige tekst

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amfetamine en cocaïne induceren geneesmiddel-specifieke activering van het c-fos-gen in striosoom-matrixcompartimenten en limbische onderverdelingen van het striatum. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstract / GRATIS volledige tekst

19. ↵

1. Groene TA,

2. Alibhai BINNEN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Inductie van ICER-expressie in nucleus accumbens door stress of amfetamine verhoogt gedragsreacties op emotionele stimuli. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Abstract / GRATIS volledige tekst

20. ↵

1. Groene TA,

2. Alibhai BINNEN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Inductie van activerende transcriptiefactoren (ATF's) ATF2, ATF3 en ATF4 in de nucleus accumbens en hun regulatie van emotioneel gedrag. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstract / GRATIS volledige tekst

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Bruin J,

3. Haile C,

4. Ja,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB-mutante muizen: verlies van chronische cocaïne-inductie van Fos-gerelateerde eiwitten en verhoogde gevoeligheid voor de psychomotorische en belonende effecten van cocaïne. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 94, 10-397. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Bruin J,

3. Ja,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Essentiële rol van het fosB-gen in moleculaire, cellulaire en gedragsmatige acties van elektroconvulsieve aanvallen. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Abstract / GRATIS volledige tekst

23. ↵

1. Hoop B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Regulatie van IEG-expressie en AP-1-binding door chronische cocaïne in de rattenucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstract / GRATIS volledige tekst

24. ↵

1. Hoop BT,

2. Nye HIJ,

3. Kelz MB,

4. Zelf DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerisatie en DNA-bindende eigenschappen van de transcriptiefactor ΔFosB. Biochemie. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstract / GRATIS volledige tekst

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptische plasticiteit en verslaving. Nat. Rev Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Expressie van de transcriptiefactor ΔFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 Chromatine-hermodellering is een sleutelmechanisme dat ten grondslag ligt aan door cocaïne geïnduceerde plasticiteit in striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Cocaïne-geïnduceerde vorming van dendritische wervels in D1 en D2 dopamine receptor-bevattende middelgrote stekelige neuronen in nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstract / GRATIS volledige tekst

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB-bindend eiwit reguleert de reactie op cocaïne door histonen te acetyleren op de fosB-promotor in het striatum van de muis. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Micro-injectie van M (5) muscarinereceptor antisense oligonucleotide in VTA remt FosB-expressie in de NAc en de hippocampus van heroïne-gesensibiliseerde ratten. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 is een POZ / BTB-eiwit uit de hersenen dat door cocaïne geïnduceerde sensibilisatie bij de rat kan voorkomen. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Abstract / GRATIS volledige tekst

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: een moleculaire schakelaar voor langdurige aanpassing in de hersenen. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Veranderingen in accumaal en pallidal pCREB en ΔFosB in morfine-gesensitiseerde ratten: correlaties met receptor-opgewekte elektrofysiologische metingen in het ventrale pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Methamphetamine-geïnduceerde sensitisatie verandert op een verschillende manier pCREB en ΔFosB in het gehele limbische circuit van de hersenen van zoogdieren. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstract / GRATIS volledige tekst

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB-receptor-positieve modulatie-geïnduceerde blokkade van de belonende eigenschappen van nicotine gaat gepaard met een afname van de accumulatie van nucleus accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Behandeling. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Veranderingen op netwerkniveau in de expressie van induceerbare Fos-Jun-eiwitten in het striatum tijdens chronische behandeling met cocaïne en onthouding. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Onmiddellijke vroege genen: tien jaar later. Trends Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1-dopaminereceptoren moduleren ΔFosB-inductie in rattenstriatum na intermitterende toediening van morfine. J. Pharmacol. Exp. Behandeling. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Een van nature voorkomende ingekorte vorm van FosB die de transcriptionele activiteit van Fos / Jun remt. Cel. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Moleculaire basis van onderliggende verslavingsproblemen op de lange termijn. Nat. Rev Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Zelf DW

2001 ΔFosB: een aanhoudende moleculaire switch voor verslaving. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Cocaïne-geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in nucleus accumbens is afhankelijk van de activiteit van cycline-afhankelijk kinase-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

46. ↵

1. Nye HIJ,

2. Nestler EJ

1996 Inductie van chronische Fras (Fos-gerelateerde antigenen) in de hersenen van ratten door toediening van chronische morfine. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Abstract

47. ↵

1. Nye H,

2. Hoop BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Farmacologische studies van de regulatie door cocaïne van chronische Fra (Fos-gerelateerd antigeen) inductie in het striatum en nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Behandeling. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 De EGR-familie van transcriptie-regulerende factoren: vooruitgang op het raakvlak van moleculaire en systeemneurowetenschappen. Trends Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB in de nucleus accumbens reguleert voedselversterkt instrumentaal gedrag en motivatie. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstract / GRATIS volledige tekst

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Induceerbare, hersenregio-specifieke expressie van een dominante negatieve mutant van c-Jun in transgene muizen verlaagt de gevoeligheid voor cocaïne. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonisme gaat gepaard met aanhoudende expressie van een Δ-FosB-achtig eiwit in dopaminerge routes. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Inductie van ΔFosB in beloningsgerelateerde hersenregio's na chronische stress. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB accumuleert in een GABAergische celpopulatie in de achterste staart van het ventrale tegmentale gebied na behandeling met psychostimulantia. EUR. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Verschillende patronen van ΔFosB-inductie in de hersenen door misbruik door drugs. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Ethanoleffecten in ΔFosB-transgene muizen. Soc. Neurosci. Buikspieren. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Gemeenschappelijke neurale substraten voor de verslavende eigenschappen van nicotine en cocaïne. Wetenschap. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstract / GRATIS volledige tekst

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histone deacetylase 5 controleert epigenetisch gedragsaanpassingen op chronische emotionele stimuli. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In druk. ΔFosB bemiddelt epigenetische desensibilisatie van het c-fos-gen na chronische amfetamine. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Structurele plasticiteit in verband met blootstelling aan misbruikt drugs. Neurofarmacologie. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. 2007 NFKB-signalering reguleert door cocaïne geïnduceerde gedrags- en cellulaire plasticiteit. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporele progressie van cocaïneverslaving in de Amerikaanse nationale comorbiditeitsenquête. Verslaving. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensibilisatie voor de gedragseffecten van cocaïne: modulatie door dynorfine en kappa-opioïde receptoragonisten. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Remming van Cdk5 in de nucleus accumbens verbetert de locomotoractiverende en stimulerende motivatie-effecten van cocaïne. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstract / GRATIS volledige tekst

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Baal TL

2007 Verlagen van de voedingsvoorkeur zorgt voor verhoogde emotionaliteit en risico op terugval van het eten. Biol. Psychiatrie. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In druk. ΔFosB-gemedieerde veranderingen in dopamine-signalering worden genormaliseerd door een smakelijk vetrijk dieet. Biol. Psychiatrie.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetische regulatie bij psychiatrische stoornissen. Nat. Rev Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Regulering van ΔFosB-stabiliteit door fosforylatie. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstract / GRATIS volledige tekst

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rol van ΔFosB in de nucleus accumbens bij chronische sociale nederlagen. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 De invloed van ΔFosB in de nucleus accumbens op natuurlijk beloningsgedrag. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB regelt het loopwiel. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Abstract / GRATIS volledige tekst

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosB-inductie in orbitofrontale cortex medieert tolerantie voor door cocaïne geïnduceerde cognitieve stoornissen. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. yen J,

2. Wijsheid RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Een alternatieve gesplitste vorm van FosB is een negatieve regulator van transcriptionele activering en transformatie door Fos-eiwitten. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstract / GRATIS volledige tekst

73. ↵

1. Jonge ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Cocaïne induceert striatale c-fos-immunoreactieve eiwitten via dopaminerge D1-receptoren. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstract / GRATIS volledige tekst

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Een essentiële rol voor ΔFosB in de nucleus accumbens bij morfineactie. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineWeb van wetenschap

·       CiteULike

·       Complore

·       connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Wat is dit?

Artikelen die dit artikel citeren

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o en SC Ekker

Zebravis voor de studie van de biologische effecten van nicotine nicotine Tob Res mei 1, 2011 13: 301-312

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o en JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents bij Stress-Induced Reinstatement: de rol van cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. December 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o V. Vialou,

o I. Doolhof,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o en EJ Nestler

Serumresponsfactor bevordert veerkracht tegen chronische sociale stress door de inductie van {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o en PV Piazza

Overgang naar verslaving gaat gepaard met persistente beperkingen in Synaptic PlasticityScience June 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o en Z. Wang

Nucleus accumbens dopamine bemiddelt door amfetamine geïnduceerde verslechtering van sociale binding in een monogame knaagdiersoortProc. Natl. Acad. Sci. VS januari 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o I. Doolhof,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mechanic,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o en EJ Nestler

Essentiële rol van de Histon Methyltransferase G9a in door cocaïne geïnduceerde plasticiteit Wetenschappelijk januari 8, 2010 327: 213-216

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Doolhof,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Groen,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o en EJ Nestler

Nuclear Factor {kappa} B-signalering reguleert neuronale morfologie en cocaïne-opbrengstJ. Neurosci. Maart 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o en P. Greengard

Door methylfenidaat geïnduceerde dendritische wervelkolomvorming en {Delta} FosB-expressie in nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. VS Februari 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o en ND Volkow

Drugsmisbruik en -verslaving in het strafrechtsysteem behandelen: volksgezondheid en veiligheid verbeterenJAMA januari 14, 2009 301: 183-190

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Groen,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o en CA Bolanos-Guzman

De invloed van {Delta} FosB in de Nucleus Accumbens op natuurlijk beloningsgerelateerd gedragJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstract

o   Volledige tekst

o   Volledige tekst (PDF)