NIEUWS EN UITZICHTEN
19 december 2018
Hersencircuits van compulsieve drugsverslaving geïdentificeerd
Een studie bij muizen identificeert een hersenaanpassing die ten grondslag ligt aan het dwangmatige gedrag dat samenhangt met drugsverslaving, en die zou kunnen verklaren waarom sommige drugsgebruikers zich dwangmatig gedragen, terwijl anderen dat niet doen.
Drugs van misbruik hebben complexe farmacologische effecten die veel veranderingen in de hersenfunctie teweegbrengen. Een van deze effecten, de directe of indirecte activering van neuronen die de neurotransmitter dopamine vrijmaken, komt veel voor bij alle drugs en wordt al lang verondersteld bij te dragen aan de ontwikkeling van verslaving. Schrijven in NATUUR, Pascoli et al.1 verslag uitbrengen over de neurobiologische mechanismen geïnduceerd door de herhaalde activering van dopamine-neuronen die zouden kunnen verklaren waarom sommige drugsgebruikers een beloning zoeken ondanks negatieve gevolgen - een soort dwangmatig gedrag dat een bepalend kenmerk is van menselijke verslaving2.
De auteurs hebben een optogenetica-benadering gevolgd om de activering van de dopaminesystemen van de hersenen na te bootsen door misbruiktegenmiddelen: ze gebruikten laserlicht dat door een optische vezel werd afgeleverd om dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) van de hersenen van genetisch gemanipuleerde muizen te activeren. De muizen konden deze neuronen zelf direct stimuleren door op een hendel te drukken en deden deze actie gretig gedurende een testperiode van 40 minuten per dag gedurende bijna 2 weken.
Op de daaropvolgende dagen kregen de muizen een korte elektrische schok op hun voeten op een derde van de hefboom-indrukkende gelegenheden, willekeurig. Hun gedrag onder deze omstandigheden onthulde een intrigerende variabiliteit: 40% van de muizen (genoemd verzakers) verminderde de frequentie van het indrukken van de hendel aanzienlijk bij het geven van voetschokken (Fig. 1a), terwijl de resterende 60% (volharders) bereid waren om pijnlijke te ontvangen straf voor de mogelijkheid om zelf hun dopamine-neuronen te stimuleren (Fig. 1b). Zoals sommige van deze auteurs eerder hebben getoond3, de volhoudende muizen bieden een model voor persistent drugsgebruik, ondanks de negatieve gevolgen, en parallel aan de subset van drugsgebruikers van mensen wiens drugsgebruik dwangmatig wordt.
Figuur 1 | Compulsieve activering van dopamine-neuronen in de hersenen. In de studie van Pascoli c.s..1, muizen drukten op een hendel om dopamine-vrijmakende neuronen te activeren door middel van laserlicht dat door een optische vezel werd geleid. Deze neuronen, die vanuit het ventrale tegmentale gebied (VTA) naar het ventrale striatum in de hersenen projecteren, worden geassocieerd met beloning. a, Bepaalde muizen, die verzakers genoemd worden, verminderden het hefboom-aandrukgedrag toen het werd geassocieerd met een pijnlijke elektrische schok aan hun voeten. De sterkte van de verbindingen tussen de neuronen van de orbitofrontale cortex (OFC) die naar het dorsale striatum projecteren, was laag in deze muizen. b, Andere muizen, aangeduid als volharders, bleven ondanks de straf de hendel indrukken - een kenmerk van dwangmatig gedrag. De neurale verbindingen tussen de OFC en het dorsale striatum waren sterker in deze muizen dan in verzakers. Toen de auteurs deze verbindingen verzwakten bij volhardende muizen, nam het dwangmatige gedrag van de dieren af (niet getoond).
De auteurs probeerden vervolgens te bepalen wat er anders was tussen de hersenen van volhouders en verzakers. Ze maten de activiteit van neuronen die verschillende hersengebieden in realtime met elkaar verbinden om te bepalen welke netwerken actief waren wanneer muizen op de hendel drukten. Communicatie tussen de orbitofrontale cortex (OFC), een gebied dat betrokken is bij de besluitvorming, en het dorsale striatum, dat zich bezighoudt met vrijwillige actie, nam toe vooraleer het drukken op de hefboom bij muizen die bereid waren om schokken te verkrijgen samen met dopamine zelfstimulatie. Optogenetische remming van deze neurale route veranderde doorzettende muizen in het afzweren van muizen. Deze bevinding toont aan dat de verhoogde activiteit van neuronen die van de OFC naar het dorsale striatum projecteren noodzakelijk was voor deze vorm van compulsieve activering van dopamine-neuronen.
Deze gedragswisseling was echter slechts tijdelijk: toen optogenetische inhibitie werd uitgeschakeld, werd het dwangmatige gedrag hervat in volhoudende muizen. De auteurs redeneerden dat langdurige veranderingen aan de synapsen - de kruispunten tussen neuronen - die OFC en dorsale striatum-neuronen verbinden, kunnen ontstaan als gevolg van de vele dagen van zelfstimulering van dopamine-neuronen. Als deze veranderingen alleen bij volgehouden muizen zouden voorkomen, zou dit hun aanhoudend compulsief gedrag verklaren.
Als deze hypothese waar is, zou de sterkte van synaptische verbindingen tussen OFC en dorsale striatumneuronen groter moeten zijn in volhouders dan in verzakers, wat een betere activering van dorsale striatumneuronen door OFC-neuronen mogelijk maakt. Inderdaad, Pascoli et al. ging verder om aan te tonen dat de sterkte van de synapsen tussen OFC-neuronen en dorsale striatumneuronen was toegenomen bij volgehouden muizen (Fig. 1). Renouncers, samen met muizen die nooit waren blootgesteld aan de experimentele opzet en muizen die schokken hadden ontvangen maar niet de hendel mochten gebruiken, vertoonden allemaal een lage synaptische kracht tussen OFC en dorsale striatumneuronen.
Opmerkelijk genoeg vonden de auteurs dat dwangmatig gedrag kan worden onderdrukt of geïnduceerd door respectievelijk de kracht van deze neurale verbinding te verminderen of te verlagen. Verzwakking van de synaptische verbindingen tussen de OFC en het dorsale striatum bij volhoudende muizen verminderde hun bereidheid tot zelfstimulering in het gezicht van een mogelijke voetschok. Omgekeerd kunnen verzakers worden omgezet in volhouders door de kracht van deze synaptische verbindingen te vergroten. In tegenstelling tot de tijdelijke omkering waargenomen na optogenetische remming van OFC-neuronen die naar het dorsale striatum projecteren, veroorzaakten deze veranderingen in synaptische sterkte een gedragsschakeling die zes dagen aanhield.
Pascoli et al. een neuroadaptatie hebben ontdekt die muizen toestaat een pijnlijke stimulus te onderdrukken om hun dopamineneuronen te blijven activeren. De chronische consumptie van drugs van misbruik bij mensen leidt tot herhaalde activering van hetzelfde dopamine-versterkingscircuit, dus een vergelijkbare neuroadaptatie kan ervoor zorgen dat ze ondanks de negatieve gevolgen doorgaan met het nemen van medicijnen. Om deze propositie te testen, moeten we bepalen of veranderingen in de sterkte van de verbindingen tussen OFC en dorsale striatum-neuronen dwangmatig gedrag mediëren in muizen die op een hendel drukken om cocaïne, amfetaminen of opioïden te ontvangen in het gezicht van een mogelijke voetschok.
Stimuleert de optogenetische stimulatie van dopamine-neuronen nauwkeurig de activering van dopamine-neuronen door drugsgebruik? Er zijn duidelijke verschillen tussen het snel aan- en uitschakelen van een laser tijdens optogenetische stimulatie en het langzamere begin en de langere duur van de medicamenteuze werking. Niettemin, toonden de auteurs eerder4 dat cocaïne-inname en optogenetische activatie bijna identieke aanpassingen in dopamine-neuronen en hun directe stroomafwaartse targets induceren, wat een sterke reden is voor de experimentele benadering die in de huidige studie werd gebruikt.
Waarom leidt de zelfstimulering van dopamine-neuronen tot dwangmatig gedrag bij slechts een deel van de individuen? Het volhouden en afzweren van muizen zelfstimulerend voor ongeveer dezelfde tijd en met een vergelijkbaar aantal gebeurtenissen voordat voet-shock straffen begonnen, toch lijken de hersenen van de twee groepen op verschillende manieren te zijn veranderd. De door de muizen gestimuleerde VTA dopamine-neuronen verbinden niet rechtstreeks met de OFC of het dorsale striatum, dus de link tussen deze regio's moet meerdere synaptische verbindingen omvatten. Een multisynaptische route waardoor de activering van VTA dopamine-neuronen veranderingen in het dorsale striatum zou kunnen veroorzaken, is eerder beschreven5en is voorgesteld als basis voor overgangen van niet-compulsief naar dwangmatig drugsgebruik6,7. Reeds bestaande verschillen in dit multisynaptische circuit kunnen verklaren waarom dwangmatig gedrag en de daarmee samenhangende veranderingen in synaptische verbindingen alleen bij sommige muizen voorkomen.
Synaptische veranderingen kunnen dagen, jaren of zelfs een heel leven duren. Misschien de veranderingen ontdekt door Pascoli c.s.. de basis vormen voor een blijvende gedragsverandering die een kenmerk is van drugsverslaving? Om deze vraag op te lossen, is experimenteel bewijs nodig dat de zelftoediening van geneesmiddelen ondanks negatieve gevolgen plaatsvindt door versterking van de verbindingen tussen de OFC en het dorsale striatum, en dat het inderdaad de activering van dopamine-systemen is die een reeks neurale gebeurtenissen in gang zet die culmineren bij het nemen van compulsieve drugs.
NATUUR 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
